【課題】Ａ２ａレセプターの選択的アンタゴニスト、及び本化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置に有用な薬学的組成物を提供する。
【解決手段】置換ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩、、及び本化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、置換ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト、この化合物の中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の処置における使用、およびこの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは多くの生理学的機能の内因性モジュレーターであることが知られている。心臓血管系レベルにおいて、アデノシンは強力な血管拡張物質および心臓抑制物質である。中枢神経系に対して、アデノシンは、鎮静効果、抗不安効果および抗痙攣効果を誘導する。呼吸器系に対して、アデノシンは気管支収縮を誘導する。腎臓レベルでは、低濃度での血管収縮および高用量での血管拡張等の二相性作用を及ぼす。アデノシンは脂肪細胞に対してはリポリーシスインヒビターとして働き、血小板に対しては抗凝集剤として働く。
【０００３】
アデノシン作用は、Ｇタンパク質に結合するレセプターファミリーに属する種々の膜特異的レセプターと相互作用することにより仲介される。生化学的研究および薬理学的研究は、分子生物学の発展とともに、少なくとも４つのサブタイプのアデノシンレセプター（Ａ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３）の同定を可能とした。Ａ_１およびＡ_３は高親和性であり、酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、Ａ_２ａおよびＡ_２ｂは低親和性であり、同酵素の活性を促進する。アンタゴニストとしてＡ_１、Ａ_２ａ、Ａ_２ｂおよびＡ_３レセプターと相互作用することのできるアデノシンのアナログも同定されている。
【０００４】
Ａ_２ａレセプターの選択的アンタゴニストは副作用の減少したレベルに起因して、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ_２ａアンタゴニストは抗うつ特性を有し、認知機能を刺激することができる。さらに、データは、運動の制御に重要であると知られている基底神経節にＡ_２ａレセプターが高密度で存在することを示している。したがって、Ａ_２ａアンタゴニストは、パーキンソン病、アルツハイマー病等の老年痴呆、および精神病等の神経変性疾患による運動障害を改善させることができる。
【０００５】
いくつかのキサンチン関連化合物はＡ_１レセプター選択的アンタゴニストであることが見出されており、キサンチンおよび非キサンチン化合物はＡ_２ａ対Ａ_１選択性の程度が様々でありながら高いＡ_２ａ親和性を有することが見出されている。トリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５および特許文献６に既に開示されている。
【０００６】
アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストは、２００３年１２月１７日出願の特許文献７において、錐体外路症候群、失調、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠中の周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）の処置または予防に有用であると開示されており、特許文献８において注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に有用であると開示されている。
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／９２２６４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０３２９９６号パンフレット
【特許文献７】国際出願ＵＳ０３／４０４５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０５５０８３号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
以下の構造式Ｉ：
【化１】


を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｒは、Ｒ^６−フェニル、Ｒ^６−フラニル、Ｒ^６−チエニル、Ｒ^６−ピリジル、Ｒ^６−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ^６−オキサゾリル、Ｒ^６−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^７Ｒ^８、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アルキルＣ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ_２−であり；
Ｚは、Ｒ^９、Ｒ^１０−アリールまたはＲ^９、Ｒ^１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、シアノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１６）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ^１９−ヘテロアリール、ＣＦ_３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ_３−ヒドロキシアルキル、（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルキル、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１６）、Ｒ^１９−ヘテロアリール、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ_３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ_３−ヒロドキシアルキル、（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−ＣＦ_３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここで該Ｒ^９およびＲ^１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環はＲ^１６により置換されるか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−またはＮ（Ｒ^１２）−（ＣＨ_２）_２−を形成するか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＲ^１８）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−または−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−を形成し、ここで該Ｒ^９およびＲ^１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環は、必要に応じて炭素原子上でヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルにより置換され；
各Ｒ^１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または２個のＲ^１５置換基が、それら両方が結合する炭素とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^１８は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）および−Ｎ（Ｒ^１１）_２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
ＲがＲ^６−フェニル、Ｒ^６−フラニル、Ｒ^６−チエニル、Ｒ^６−ピリジルまたはＲ^６−オキサゾリルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^６がＨ、ハロゲンまたはアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれＨである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＺがＲ^９、Ｒ^１０−フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^９がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ^１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ^１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^１０が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびシアノアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ＲがＲ^６−フラニルまたはＲ^６−ピリジルであり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれＨであり；そしてＺがＲ^９、Ｒ^１０−フェニルであり；Ｒ^９がヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ^１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ^１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり；そしてＲ^１０がｏ−フルオロである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
以下：
【化２】


からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
薬学的に受容可能なキャリア中に、治療的に有効量の項目１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１０）
うつ病、パーキンソン病、老年痴呆、器官起源の精神病、注意欠陥障害、錐体外路症候群、失調、不穏下肢症候群または睡眠中の周期的四肢運動を処置するための医薬の調製のための項目１に記載の化合物の使用。
（項目１１）
項目１に記載の化合物と、パーキンソン病の処置に有用な１〜３個の他の因子の組み合わせの治療的な有効量を薬学的に受容可能なキャリア中に含有する、薬学的組成物。
（項目１２）
パーキンソン病を処置するための、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動性アゴニスト、ＭＡＯ−Ｂインヒビター、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビターおよびＣＯＭＴインヒビターからなる群より選択される１〜３個の他の因子と組み合わせた項目１に記載の化合物の使用。
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式Ｉ：
【０００８】
【化３−１】


を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、
Ｒは、Ｒ^６−フェニル、Ｒ^６−フラニル、Ｒ^６−チエニル、Ｒ^６−ピリジル、Ｒ^６−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ^６−オキサゾリル、Ｒ^６−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^７Ｒ^８、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^８は、Ｈ、アルキル、アルキルＣ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ_２−であり；
Ｚは、Ｒ^９、Ｒ^１０−アリールまたはＲ^９、Ｒ^１０−ヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、シアノアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１６）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル）、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ^１９−ヘテロアリール、ＣＦ_３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ_３−ヒドロキシアルキル、（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルキル−、（ジ−アルコキシ）−アルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１５−シクロアルキルアルキル、シクロアルキル−オキシ、シクロアルキル−Ｏ−アルコキシ、アルキル−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ−、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルキル、Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１３）（Ｒ^１６）、Ｒ^１９−ヘテロアリール、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルキル、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ、Ｒ^１５−ヘテロシクロアルキル−オキシ、ＣＦ_３−アルキレン−Ｏ−アルキル、ＣＦ_３−ヒロドキシアルキル、（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシ、シアノ−アルコキシ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＳＯ_２−Ｎ（アルキル）_２、（シクロアルキル）ヒドロキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、（ジヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−アルキルおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ^１７）−ＣＦ_３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_３−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここでこのＲ^９およびＲ^１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環はＲ^１６により置換されるか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−またはＮ（Ｒ^１２）−（ＣＨ_２）_２−を形成するか；または
隣接炭素環原子上のＲ^９基およびＲ^１０基はともに−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ（ＯＲ^１８）−、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＯＲ^１８）−または−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＲ^１８）ＣＨ_２−を形成し、ここでこのＲ^９およびＲ^１０置換基ならびにそれらが結合した環炭素原子により形成される環は、必要に応じて炭素原子上でヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルにより置換され；
各Ｒ^１１は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
各Ｒ^１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（アルコキシ）ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２アルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）アルキルおよび−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、アルキルまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であるか；または２個のＲ^１５置換基が、それら両方が結合する炭素とともに、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し；
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ＯＨまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^１８は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ^１９は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）（Ｒ^１２）および−Ｎ（Ｒ^１１）_２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。
【０００９】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリア中に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を少なくとも一種含有する薬学的組成物である。
【００１０】
本発明のさらに別の局面は、少なくとも一種の式Ｉの化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、うつ病、認知疾患および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、老年痴呆または精神病）および脳卒中などの中枢神経系疾患の処置方法である。
【００１１】
本発明はまた、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）などの注意関連障害の処置に関する。本発明はまた、錐体外路症候群（例えば、失調、静座不能、偽振せん麻痺および遅発性ジスキネジー）の処置または予防、原発性（特発性）失調の処置、ならびに三環系抗うつ薬、リチウムまたは抗けいれん薬を用いた処置の結果、失調を示す患者、またはコカインを使用した患者における失調の処置または予防において、式Ｉの少なくとも一種の化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。本発明は、さらに、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）または睡眠中の周期的四肢運動（ＰＬＭＳ）などの異常な運動障害の処置において、式Ｉの少なくとも一種の化合物の治療的に有効量をそのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００１２】
特に、本発明は、パーキンソン病の処置方法において、式Ｉの少なくとも一種の化合物をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、式Ｉの少なくとも一種の化合物と、パーキンソン病の処置に有用な一種以上の因子、例えば、ドーパミン；ドーパミン作動性アゴニスト；モノアミンオキシダーゼのインヒビター、タイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）；ＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター（ＤＣＩ）；またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビターとの組み合わせを用いたパーキンソン病の処置方法である。薬学的に受容可能なキャリア中に、式Ｉの少なくとも一種の化合物およびパーキンソン病の処置に有用であることが知られている一種以上の因子を含有する薬学的組成物も特許請求される。
【００１４】
本発明は、式Ｉの少なくとも一種の化合物と、ＲＬＳまたはＰＬＭＳの処置に有用な別の因子、例えば、レボドーパ／カルビドーパ、レボドーパ／ベネセルアジド、ドーパミンアゴニスト、ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗けいれん薬または鉄との組み合わせをその処置を必要とする患者に投与する工程を包含するＲＬＳまたはＰＬＭＳを処置する方法も包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ^６−フェニル、Ｒ^６−フラニル、Ｒ^６−チエニル、Ｒ^６−ピリジルまたはＲ^６−オキサゾリルであり、さらに好ましくはＲ^６−フラニルまたはＲ^６−ピリジルである化合物である。Ｒ^６は好ましくはＨ、ハロゲンまたはアルキル、特にＨ、Ｆまたはメチルである。
【００１６】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ好ましくはＨである。
【００１７】
Ｚの好ましい定義は、Ｒ^９、Ｒ^１０−アリール、より好ましくはＲ^９、Ｒ^１０−フェニルである。ＺがＲ^９、Ｒ^１０−フェニルである場合、Ｒ^９は好ましくはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ^１５−シクロアルキル、シアノアルキル、Ｒ^１９−ヘテロアリールまたは（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１０は好ましくはＨ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキルおよびシアノアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。より好ましくは、Ｒ^９はヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシエチル）、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ（例えば、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ））、Ｒ^１５−シクロアルキル、シアノアルキル（例えば、シアノメチル）、Ｒ^１９−ヘテロアリールまたは（シクロアルキル）−ヒドロキシアルキルであり、Ｒ^１０は好ましくはＨ、ハロおよびアルコキシからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基である。特に好ましいのは、１個のＲ^１０置換基が存在し、特にそのＲ^１０置換基がフルオロ、さらに特にｏ−フルオロである化合物である。Ｒ^９がＲ^１５−シクロアルキルである場合、シクロアルキルは好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ^１５は好ましくはＯＨ（例えば、
【００１８】
【化３−２】


）である。Ｒ^９がＲ^１９−ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは好ましくはオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであり、Ｒ^１９は好ましくはアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキル、例えばメチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨまたはメトキシメチルである。
【００１９】
ＺがＲ^９、Ｒ^１０−ヘテロアリールである場合、ヘテロアリール部分は好ましくはピリジルである。Ｒ^９は好ましくはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシまたはシアノアルキルであり、そしてＲ^１０は好ましくはＨ、ハロおよびアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基である。
【００２０】
好ましい実施形態は、式ＩにおいてＲがＲ^６−フラニルまたはＲ^６−ピリジルであり；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれＨであり；そしてＺがＲ^９、Ｒ^１０−フェニルであり、ここで、Ｒ^９がヒドロキシアルキル、シアノアルキル、（ヒドロキシアルキル）アルコキシ、Ｒ^１５−シクロアルキル、Ｒ^１９−ヘテロアリール、または（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルであり、そしてＲ^１０がｏ−フルオロである化合物である。
【００２１】
上記定義において、「Ｒ^９、Ｒ^１０−アリール」および「Ｒ^９、Ｒ^１０−ヘテロアリール」とは、Ｒ^９置換基とＲ^１０置換基の両方を有するアリール基およびヘテロアリール基をいう。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、アルキルとの用語は、１〜６炭素原子の直鎖または分鎖の脂肪族炭化水素鎖（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）を包含する。
【００２３】
「アリール」は６〜約１４炭素原子、好ましくは６〜約１０炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。適当なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２４】
ヘテロアリールは、２〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０原子の単環、二環またはベンゾ融合ヘテロ芳香族基を意味する（但し、この環は隣接する酸素および／または硫黄原子を含まない）。環窒素のＮ−オキシドも包含される。単環ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環ヘテロアリール基の例はナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。ベンゾ融合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾフラザニルである。すべての位置異性体、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが企図される。（Ｒ^９，Ｒ^１０）−、Ｒ^１１およびＲ^１９−置換ヘテロアリールとの用語は置換可能な環炭素原子が上記置換基を有する基をいう。ヘテロアリール基がベンゾ融合環である場合、置換基はフェニル環部分およびヘテロ芳香族環部分のいずれかまたは両方に結合させることができ、ヘテロアリール基は、フェニル環部分またはヘテロ芳香族環部分のいずれかを経て分子の残りの部分に結合させることができる。
【００２５】
ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の環メンバーがＯ、ＳおよびＮＲ^１３からなる群より選択され、残りの原子が炭素である４〜７個の原子、好ましくは５個または６個の環原子の飽和環を意味する。環中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルである。
【００２６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは既に定義されている通りである。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでアルキル基は既に記載された通りである。適当なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合はエーテル酸素を介する。
【００２８】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は既に記載された通りである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。親部分に対する結合は硫黄を介する。
【００２９】
「シクロアルキル」は、３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族性の単環式環系を意味する。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。従って、「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族性の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００３１】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００３２】
「（ジ−アルコキシ）−アルキル」との用語は、２個のアルコキシ基により置換されたアルキル鎖を意味する。同様に、「（ヒドロキシ）−アルコキシアルキル」は、ヒドロキシ基およびアルコキシ基により置換されたアルキル鎖を意味し；（ＣＦ_３）（ヒドロキシ）アルコキシはＣＦ_３基およびヒドロキシ基により置換されたアルコキシ基を意味し；（シクロアルキル）ヒドロキシアルキルはシクロアルキル基により置換されたヒドロキシアルキル基を意味し；（ジヒドロキシ）アルキルは２つのヒドロキシ基により置換されたアルキル鎖を意味し；そして（ジヒドロキシ）アルコキシは２つのヒドロキシ基により置換されたアルコキシ基を意味する。これらの置換基のそれぞれにおいて、アルキル鎖は分枝鎖であってもよい。
【００３３】
隣接するＲ^９基およびＲ^１０基が、それらが結合するフェニル環またはヘテロアリール環上の炭素と環を形成する場合に形成される部分の例は、以下：
【００３４】
【化４】


である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」との用語は、利用可能な１つ以上の位置において、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００３６】
他に定義しない限り、化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、「１つ以上」および「少なくとも１つ」との語句は化学的に許容される多くの部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大数の決定は十分に当業者の知識の範囲内である。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「組成物」との用語は特定の成分を特定の量で含有する生成物ならびに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
【００３８】
例えば、
【００３９】
【化５】


のように環系の内部に引かれる線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００４０】
当該分野で周知であるように、結合の末端に何の部分も示されていない特定の原子から引かれた結合は、他に特記しなければ、この結合によりこの原子に結合したメチル基を示す。例えば、
【００４１】
【化６】


は、
【００４２】
【化７】


を表す。
【００４３】
また、本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表中の不飽和の結合価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、結合価を満たすように１つ以上の水素原子を有すると見なされるべきであることが注意されるべきである。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で企図される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、被験体に投与されると、代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも本明細書中で参考として援用される）において提供されている。
【００４５】
「溶媒和物」とは本発明の化合物と１つ以上の溶媒和分子との物理学的な会合物を意味する。この物理学的会合は、水素結合等の多様な程度のイオン結合および共有結合をともなう。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるときに単離され得る。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート類、メタノレート類などが挙げられる。「水和物」とは溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。
【００４６】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多様な形が本発明に包含されることが意図される。
【００４７】
「有効量」または「治療的に有効量」とは、アデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニストとして効果的であり、従って適当な患者で望ましい治療効果を生じる本発明の化合物または組成物の量を示すことを意味する。
【００４８】
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００４９】
「哺乳動物」とはヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５０】
式Ｉの化合物は本発明の範囲である塩を形成する。本明細書中で式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を包含すると理解される。本明細書中で用いられる場合、「塩」との用語は、無機酸および／または有機酸とともに形成された酸性塩ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成された塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの、しかし、これらに限定されない塩基部分、およびカルボン酸などの、しかし、これらに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これらは本明細書中で用いられる「塩」との用語に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、酸または塩基のある量、例えば等価量とを、媒体、例えば塩が沈殿する媒体中または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥することにより形成され得る。
【００５１】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に述べられるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる）、ウンデカン酸塩等が挙げられる。さらに、塩基性薬学化合物から薬学的に有用な塩の形成に一般的に適切と考えられる酸が知られる。
【００５２】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンとともに形成された）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などが挙げられる。
【００５３】
そのようなすべての酸性塩および塩基性塩が本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、本発明の目的のために、すべての酸性塩および塩基性塩が、対応する化合物の遊離形に等しいと見なされる。
【００５４】
式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグはそれらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。そのようなすべての互変異性形態は、本明細書中では本発明の一部として企図される。
【００５５】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）、例えば、（非対称炭素がなくても存在しうる）鏡像異性形態、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの多様な置換基上の対称炭素に起因して存在しうる立体異性体が本発明の範囲内にあることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば他の異性体を実質的に含まないか、または例えばラセミ化合物として混合されるか、または他のすべての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４勧告で定義されたＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００５６】
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の出発材料または当該分野で公知の方法により調製された出発材料から公知の方法により調製することができる；例えば、ＷＯ９５／０１３５６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６）１１６４−１１７１およびＷＯ０１／９２２６４を参照のこと。
【００５７】
本発明の化合物いくつかの方法により調製することができる。適当な方法の非限定的な例をスキーム１に示す。
【００５８】
（スキーム１）
【００５９】
【化８】


アルデヒド２をヒドラジンと反応させて、好ましくはＤＭＦ中で室温で３を得る。臭化物４などのアルキル化剤との３の反応により塩化物５を得る。この変換は、室温でＤＭＦなどの溶媒中でＮａＨなどの塩基の存在下で実施される。５をヒドラジンの保護形態の６と反応させて７を得る。この反応は８０〜１００℃の高温で、ＤＭＦ中で最もよく実施される。保護基Ｑは好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。化合物７をピペラジン８と反応させることにより９に変換する。この反応は、好ましくは、ＤＭＦ中、８０〜１００℃の高温で触媒のＫＩを用いて実施する。９の保護基ＱがＢｏｃである場合、ＨＣｌ／ジオキサンによる処理によりヒドラジン１０を得る。カルボン酸による１０のアシル化は、例えば、酸およびカルボジイミドまたは予め形成した混合無水物（例えば、クロロ蟻酸イソプロピルとの混合無水物）を用いて達成される。ヒドラジド１１を環化してＩとする。この環化はＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドにより１２０℃で達成することができ、または他の公知の環化方法を用いることができる。
【００６０】
特定の場合、初期のＲ基は保護基（例えば、アセチレンに対してはトリメチルシリルまたはアルコールに対してはｔ−ブチルジメチルシリル）を含み得る。式Ｉの化合物への変換後、保護基は周知の方法を用いて除去され得る。
【００６１】
別の経路をスキーム２に示す。
【００６２】
（スキーム２）
【００６３】
【化９】


化合物７は９に関して脱保護され、１２は１０に関してアシル化される。ヒドラジド１３は１１に関して環化される。Ｉを生じる１４のアミノ化は１００〜１６０℃の温度で、好ましくはＤＭＦ中で、かつＫＩの存在下で起こる。加熱は１９０〜２１０℃の温度を生じる密閉容器中でマイクロ波照射により達成され得る。
【００６４】
別の方法をスキーム３に示す。
【００６５】
（スキーム３）
【００６６】
【化１０】


当該分野で周知の方法により調製されたヒドロキシアルキルピラゾール１５を８によってアミノ化する。このアミノ化は、塩化メタンスルホニルまたは塩化チオニルなどの試薬と塩基（代表的に、アミン）とによるアルコールの活性化をともなう。この活性化アルコールを８と反応させてピペラジン１６を提供する。メタンスルホン酸などの酸の存在下で１６をオルト蟻酸トリアルキルと反応させて１７を提供する。アニソールなどの溶媒中で、イソ酪酸などの酸の存在下で１７をヒドラジド１８とともに加熱して三環系１９を得る。１９を酸水溶液、代表的に、塩酸で処理してアミン２０を提供する。好ましくは４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒およびアセトニトリル水溶液などの溶媒の存在下で、２０を臭化シアンによって環化してＩを得る。
【００６７】
別の方法をスキーム４に示す。
【００６８】
（スキーム４）
【００６９】
【化１１】


Ｉを生じる２１のアミノ化は、１００〜１６０℃の温度で、好ましくはＤＭＦ中で、かつＫＩの存在下で起こる。加熱は１９０〜２１０℃の温度を生じる密閉容器中でマイクロ波照射によって達成され得る。
【００７０】
上記スキームにおいて、式Ｉの一化合物は、ケトンのＮａＢＨ_４によるアルコールへの還元などの周知の方法により式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
【００７１】
これらの材料の調製に適用可能な他の合成経路は、ＵＳ０９／８６５０７１と等価である、公開番号２００２／００９９０６１のＷＯ０１／９２２６４に記載され、これらは、本明細書中に参考として援用される。
【００７２】
本明細書に使用される略語は以下の通りである：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＲＴ（室温）；ＢＳＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミド；ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；ＰＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）；ＥＤＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩）；Ｍｓ（メタンスルホン酸塩）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；およびＴＢＳ（ｔ−ブチルジメルシリル）。
【００７３】
（調製１）
【００７４】
【化１２】


工程１：ＰＯＣｌ_３（８４ｍｌ、０．９ｍｏｌ）を攪拌し、ＤＭＦ（１７．８ｍｌ、０．２３ｍｏｌ）を滴下しながら５〜１０℃に冷却する。この混合物を室温（ＲＴ）まで温め、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンＶＩ（１４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴下する。１００℃で５時間加熱する。減圧下で過剰なＰＯＣｌ_３を除去し、残留物を氷水に注ぎ、一晩攪拌する。固体をろ過により集め、その乾燥させた物質を、ろ過された酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）溶液から再結晶化して、アルデヒド、ＶＩＩ、融点２３０℃（分解）を得る。質量スペクトル：Ｍ＋＝１９２。ＰＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．６（δ，２Ｈ）；δ１０．１（ｓ，１Ｈ）。
工程２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）中で工程１の生成物（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−フロン酸ヒドラジド（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物から溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を除去し、残留物をＣＨ_３ＣＮから再結晶化して所望の化合物ＶＩＩＩを得る。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２８２。
工程３：ヒドラジン水和物（７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、工程２の生成物（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の熱いＣＨ_３ＣＮ溶液に添加する。１時間還流する。室温に冷却し、黄色生成物ＩＸを収集する。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２６０。
工程４：ヘキサメチルジシラジン（１００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３５ｍｌ）の混合物中の工程３の生成物（５．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を１２０℃で一晩加熱する。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を熱水中でスラリーとし、固体沈殿物を得る。８０％酢酸水溶液から再結晶化して、表題化合物を得る。融点＞３００℃。質量スペクトル：ＭＨ＋＝２４２。
【００７５】
（調製２）
【００７６】
【化１３】


無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で、調製物１の生成物（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジトシレート（１１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（オイル中６０％、１．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合する。Ｎ_２下で２４時間攪拌し、ろ過して表題化合物をクリーム色の固体として得る（ＤＭＳＯ中ＰＭＲ：δ４．４７＋４．５１三重線、８．０３ｓ）。さらなる物質をろ過物のクロマトグラフィーにより単離する。
【００７７】
（調製３）
【００７８】
【化１４】


工程１：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサアルデヒド（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加し、次にヒドラジン水和物（６．３２ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）を添加する。最初の発熱反応後、２４時間攪拌し、減圧下で約５０ｇになるまで濃縮する。水（５０ｍｌ）を添加し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、一塩化物を褐色の固体として得る。
工程２：ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１５．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）に鉱油中の６０％ＮａＨ（４．２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加する。１−ブロモ−２−クロロエタン（２２．１ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより二塩化物を灰色がかった白色の固体として得る。
工程３：工程２の生成物（１２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルカルバゼート（８．３３ｇ、６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中で混合する。８０℃で２４時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーで表題カルバゼートを白色固体として得る。
【００７９】
（調製４）
【００８０】
【化１５】


工程１：調製３の生成物（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）に溶解する。４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間放置する。水性ＮＨ_３でｐＨ１１まで塩基性化し、濃縮し、水（５０ｍｌ）で処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥してヒドラジンを黄色固体として得る。
工程２：工程２の生成物（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、５−メチルフラン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。１．５時間攪拌し、濃縮し、ＰＬＣにより精製し、ヒドラジドを黄色油状物として得る。
工程３：工程３の生成物（０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＢＳＡ（６ｍｌ）と混合する。１２０℃で２４時間加熱し、冷却する。濃縮し、残留物をＣＨ_３ＯＨで処理する。ＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。
【００８１】
同様の様式で、適当なカルボン酸を用いて調製物４−２から調製物４−２０を得る：
【００８２】
【化１６】


（調製５）
【００８３】
【化１７】


４−ブロモベンジルアルコール（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５．５２ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔＢｕ（１．４４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、±ＢＩＮＡＰ（０．４０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中で混合する。１００℃で１８時間加熱し、窒素下で攪拌する。冷却し、２ＮのＨＣｌで抽出する。その水性溶液をＮａＯＨでｐＨ＝１４まで塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを黄色固体として得る。
【００８４】
同様の様式で、調製物５−２、５−３、５−４および５−５を得る。調製物５−６については、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ_２ＣＯ_３を用い、溶媒としてジオキサンを用いる。調製物５−７については、クロロピリジンを用い、ＮａＯ−ｔＢｕの代わりにＣｓ_２ＣＯ_３および溶媒としてＤＭＳＯを用いる。ＤＭＳＯ中のＫ_２ＣＯ_３を含むブロモピリジンから調製物５−８を得る。調製物５に関して、薄緑の固体である調製物５−９および黄色油状物である調製物５−１０を生成する。
【００８５】
【化１８】


（調製６）
【００８６】
【化１９】


（臭化４−ブロモベンジルおよび２−メトキシエタノールを水素化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させることにより調製した）２−メトキシエチル−（４−ブロモフェニルメチル）エーテルを、調製５にしたがってピペラジンと反応させる。粗製生成物のシリカクロマトグラフィーにより表題ピペラジンを黄色油状物として得る。
【００８７】
同様の様式で調製物６−２を生成する。
【００８８】
【化２０】


（調製７）
【００８９】
【化２１】


工程１：トルエン（２０ｍｌ）中のｔ−ブチル４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキレート（２．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ、アリール−ピペラジンをＢｏｃ−無水物に反応させて調製した）にＤＩＢＡＨ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（トルエン中１．０Ｍ、１２．８ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で１．５時間加熱し、冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加する。ろ過し、濃縮する。残留物のシリカクロマトグラフィーによりＢｏｃ−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５．０ｍｌ）を添加する。０．７５時間攪拌し、濃縮して、調製物７のＴＦＡ塩を赤色の油状物として得る。
【００９０】
（調製８）
【００９１】
【化２２】


ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ_４（０．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加する。還流下に４時間加熱し、冷却し、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を白色固体として得る。
【００９２】
（調製９）
【００９３】
【化２３】


工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の調製物７の工程１の生成物（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（０．８１ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）を添加する。ＮａＣＮＢＨ_３（０．４６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３時間加熱する。冷却し、０．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアミンを白色固体として得る。
工程２：調製７の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護する。ＴＦＡ塩を１．０Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して表題ピペラジンを黄色油状物として得る。
【００９４】
（調製１０）
【００９５】
【化２４】


ＴＦＡ（５ｍｌ）中の調製５−１０の生成物（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（０．０４ｍｌ）を添加する。５０℃で２時間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、１時間攪拌し、濃縮する。メタノール性ＮＨ_３で塩基性とし、ＰＬＣにより精製して表題ピペラジンを黄色固体として得る。
【００９６】
（調製１１）
【００９７】
【化２５】


工程１：エーテル（１５ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（４．３０ｇ、２５ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（２．７０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴で冷却しながら、エーテル（１０ｍｌ）中のクロロ蟻酸２−クロロエチル（３．８２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下する。０．５時間攪拌し、ろ過する。エーテルを１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、固体を残す。ヘキサン中で加熱し、冷却し、カルバメートをクリーム色の固体として収集する。
工程２：工程１の生成物（４．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＫＯＨ（１．１９ｇ、８５％、１８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２８ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の溶液に添加する。水浴に代えて、１．５時間攪拌し、濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈する。ろ過して、表題化合物をクリーム色の固体として得る。
工程３：調製５の手順にしたがって、工程２の生成物を黄色固体である表題のアリールピペラジンに変換する。
【００９８】
（調製１２）
【００９９】
【化２６】


工程１：３，４−ジフルオロ安息香酸エチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸（２．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合する。１００℃に７２時間加熱し、冷却する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却する。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．３ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で２時間攪拌する。氷水およびクエン酸（３．０ｇ）を添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してアルコールを黄色油状物として得る。
工程３：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の工程２の生成物（１．４７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ_３Ｎ（０．８０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｓＣｌ（０．６５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、次いで室温で１時間攪拌する。濃縮して、粗製メシレートを得る。
工程４：工程２の粗製メシレートのすべてをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。ＮａＯＭｅ（０．７７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１．５時間加熱し、冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、メチルエーテルを黄色油状物として得る。
工程５：工程４の生成物（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。０℃で２．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１００】
（調製１３）
【０１０１】
【化２７】


３，４−ジフルオロアセトフェノン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５．５２ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で混合する。１１０℃で２０時間加熱し、冷却する。ＮａＯＨでｐＨ１３になるまで塩基性にする。ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して表題化合物を黄色固体として得る。
【０１０２】
同様の様式で、２’，４’−ジフルオロアセトフェノンから、黄色油状物の調製物１３−２を生成し；５−フルオロ−１−インダノンから、黄色固体の調製物１３−３を生成し；２’−メトキシ−４’−フルオロアセトフェノンから、黄色固体の調製物１３−４を生成する。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−クロロベンゾオキサゾールとＥｔ_３Ｎから、白色固体の調製物１３−５を生成する。２’，４’−ジフルオロベンズアルデヒドから、調製物１３−６を生成する。
【０１０３】
【化２８】


（調製１４）
【０１０４】
【化２９】


工程１：５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏをエチレングリコール（１５ｍｌ）中で混合する。８０℃で３時間加熱し、冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してベンジルエーテルを黄色の油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．５２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）の溶液を０℃に冷却する。ピリジン（１．７３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した後に、ＳＯＣｌ_２（１．１４ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加する。室温に温め、３時間攪拌し、ピリジン（１．７３ｍｌ）およびＳＯＣｌ_２（１．１４ｍｌ）を添加し、２０時間攪拌する。水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。シリカクロマトグラフィーにより塩化物を黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（２．６４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．８３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で混合する。１２０時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。濃縮してベンゾジオキセピンを黄色油状物として得る。
工程４：調製５の手順にしたがって、工程３の生成物を淡褐色油状物のアリール−ピペラジンに変換する。
【０１０５】
調製物１４−２に関しては、調製４８の工程２および３の手順にしたがって４−フロロサリチル酸エチルを臭化し、還元する。調製物１４と同じように続けてアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１０６】
【化３０】


調製物１４−３に関しては、調製４８の工程３にしたがって４−ブロモサリチル酸を還元し、同じように続けてアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１０７】
【化３１】


（調製１５）
【０１０８】
【化３２】


工程１：１，２−ジクロエタン（２５０ｍｌ）中の２−アリル−４−ブロモフェノール（３．１３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、３．５９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。７０℃に加熱し、４時間攪拌し、さらに過酸（２．５０ｇ）を添加する。さらに２時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと１Ｎ ＮａＯＨを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、アルコールを黄色油状物として得る。
工程２：ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（２．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１５分間攪拌し、０℃に冷却し、ＣＨ_３Ｉ（１．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、温め、エーテルと０．５Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、少量の鉱油を含有する黄色油状物としてメチルエーテルを得る。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物を黄色油状物の表題化合物に変換する。
【０１０９】
同様に、調製３４の工程１にしたがって工程１の生成物をＴＢＳエーテルに変換し、調製５の手順にしたがってピペラジンと反応させて調製物１５−２を黄色油状物として得る。
【０１１０】
【化３３】


（調製１６）
【０１１１】
【化３４】


工程１：塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中で混合し、０℃に冷却する。Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（０．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌し、温め、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してアミドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．２４ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混合する。１２０℃、Ｎ_２下で、２０時間加熱し、冷却する。ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌとの間で分配する。水性層をＮａ_２ＣＯ_３で塩基性とし、ＮａＣｌ（５ｇ）を添加し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して表題化合物を濃厚な黄色油状物として得る。
【０１１２】
同様の様式で、適当なアミンから、調製物１６−２〜調製物１６−５を生成する。
【０１１３】
【化３５】


（調製１７）
【０１１４】
【化３６】


工程１：３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．００ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１０．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中で混合する。還流下に２４時間加熱し、冷却して、１Ｎ ＨＣｌで抽出する。水溶液をＮａＯＨでｐＨ１３になるまで塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．５１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（１．１２ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ_２Ｏ（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、カルバメートを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（２．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１：１のＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）を添加する。５５ｐｓｉで、１．５時間水素化し、セライトでろ過し、濃縮してアリールアミンを褐色の油状物として得る。
工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（１．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）に無水トリフルオロ酢酸（０．５７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、二回目のＤＩＰＥＡおよび無水物をそれぞれ添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで水で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してアミドを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（０．７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（８ｍｌ）中で混合する。ＣＨ_３Ｉ（０．１２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間攪拌し、次いで６０℃で２時間加熱する。濃縮し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してメチルアミドを黄色油状物として得る。
工程６：工程５の生成物（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）に溶解する。水（３．５ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミンを黄色固体として得る。
工程７：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程６の生成物（０．７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）にＡｃＣｌ（０．２２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程８：工程７の生成物（０．９０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶解する。ＴＦＡ（６．０ｍｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および１Ｎ ＮａＯＨを用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１１５】
工程７でクロロ蟻酸エチルを用いる以外は同様の様式で、調製物１７−２を黄色油状物として調製する：
【０１１６】
【化３７】


（調製１８）
【０１１７】
【化３８】


工程１：１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン（１．５７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．２８ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中で混合し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．６７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製カルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．７３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（３０ｍｌ）に溶解する。ＨＯＡｃ（２．６ｍｌ）、次いでＰｔＯ_２（０．６０ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで、１８時間水素化する。セライトでろ過し、１Ｎ ＮａＯＨ（６ｍｌ）を添加する。濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミンを無色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中で混合する。ＡｃＣｌ（０．３５ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水を用いて分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程４：工程３の生成物（１．３８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に溶解する。ＴＦＡ（８．０ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および１Ｎ ＮａＯＨを用いて分配し、ＮａＣｌで飽和する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。ＰＬＣで精製して、ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１１８】
同様の様式で、クロロ蟻酸エチルを工程３に用いて、調製物１８−２を黄色油状物として生成する：
【０１１９】
【化３９】


（調製１９）
【０１２０】
【化４０】


工程１：５−ブロモインドリン（３．５６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．９２ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中で混合する。氷浴で冷却し、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．１４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、２時間攪拌し、さらにＢｏｃ_２Ｏ（０．５０ｇ）を添加する。２時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。固形物をヘキサンとともに加熱し、冷却し、ろ過して、カルバメート（融点１２４〜６℃）を灰色がかった白色結晶として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を黄色油状物である表題化合物に変換する。
【０１２１】
（調製２０）
【０１２２】
【化４１】


工程１：調製１２の工程３の生成物（１．４０ｇ、４５ｍｍｏｌの出発アルコールからのもの）のＣＨ_３ＯＨ中の溶液にＫＣＮ（１．０３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃に１時間加熱し、冷却し、エーテルと０．５Ｎ ＮａＯＨとを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでニトリルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、７Ｎメタノール性ＮＨ_３で塩基性にする。濃縮し、ＰＬＣによる精製を行なって、表題化合物を黄色固体として得る。
【０１２３】
（調製２１）
【０１２４】
【化４２】


調製１２の工程２の生成物から、調製９の工程２の手順にしたがって、Ｂｏｃ基を除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１２５】
（調製２２）
【０１２６】
【化４３】


工程１：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（０．１０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＮＨ_４Ｃｌ（０．６ｇ）を添加して、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アルコールを無色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を氷中で冷却し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．３３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣＨ_３Ｉ（１．００ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製メチルエーテルを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１２７】
（調製２３）
【０１２８】
【化４４】


工程１：調製１７の工程３の生成物（１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロ蟻酸２−クロロエチル（０．７６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、カルバメートを褐色の固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．０５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して粗製オキサゾリノンを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２の手順にしたがって工程２の生成物からＢｏｃ基を除去して、粗製表題化合物を黄色固体として得る。
【０１２９】
塩化アセチルおよび塩化メタンスルホニルを用いて、工程１および３を同様の様式で用いて、調製物２３−２および調製物２３−３を生成する。
【０１３０】
【化４５】


（調製２４）
【０１３１】
【化４６】


工程１：調製１７の工程３の生成物（１．５３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１０ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。塩化４−ブロモブチリル（１．０１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、カルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（２．３０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して粗製ラクタムを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２の手順にしたがって工程２の生成物からＢｏｃ基を除去して、粗製表題化合物を黄色固体として得る。
【０１３２】
（調製２５）
【０１３３】
【化４７】


工程１：調製１７の工程２の手順にしたがって、調製１３の生成物を黄色固体のＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．７７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ_４（０．０４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ＮａＢＨ_４（０．０２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、同量を添加する。１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してアルコールを淡黄色の固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。７２時間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．０６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＮａＨ（オイル中６０％、０．０３４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して粗製メチルエーテルを黄色固体として得る。
工程４：調製９の工程２の手順にしたがって工程３の生成物を変換して、ＰＬＣ精製後に表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１３４】
（調製２６）
【０１３５】
【化４８】


工程１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１．９７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．８１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（１．３９ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配する。１Ｎ ＮａＯＨ、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製ジエーテルを黄色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を褐色の固体であるアリール−ピペラジンに変換する。
【０１３６】
（調製２７）
【０１３７】
【化４９】


工程１：濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１０ｍｌ）を、氷中で冷却されたＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）に添加する。ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中の（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下する。６５℃で１８時間加熱し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を添加し、冷却する。エーテルと水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、異性体ベンジルアルコールを微量成分として含む黄色油状物として粗製生成物を得る。
工程２：調製５の手順にしたがって、工程１の生成物を黄色油状物のアリール−ピペラジンに変換する。
【０１３８】
（調製２８）
【０１３９】
【化５０】


工程１：調製２７の工程１の粗製生成物（１．７０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（１．３６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌する。エーテルとブラインとの間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ベンジルアルコールを微量成分として含む黄色油状物として粗製生成物を得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をアリール−ピペラジンに変換する。クロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として、および副産物であるベンジルアルコールモノ−エーテル２８Ａを黄色固体として単離する。
【０１４０】
（調製２９）
【０１４１】
【化５１】


工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジエステル（３．０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１３．２ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＬｉＡｌＨ_４を滴下する。６０℃で２時間加熱し、冷却し、水（０．５０ｍｌ）、次いで１５％ＮａＯＨ（０．５０ｍｌ）、次いで水（０．５０ｍｌ）を添加する。ろ過し、濃縮して、ジオールを白色固体として得る。
工程２：調製２６の工程１と同じようにジオールを無色油状物のジエーテルに変換する。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを褐色油状物として得る。
【０１４２】
同様の様式で、無水４−ブロモフタル酸から調製物２９−２を得る。
【０１４３】
【化５２】


（調製３０）
【０１４４】
【化５３】


工程１：濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．０８ｍｌ）を、氷中で冷却されたエチレングリコール（１．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）に添加する。（４−ブロモフェニル）オキシラン（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加する。１３５℃で２．５時間加熱し、冷却する。エーテルと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。シリカクロマトグラフィーによりジオキサンを黄色固体として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物を黄色固体であるアリール−ピペラジンに変換する。
【０１４５】
（調製３１）
【０１４６】
【化５４】


工程１：０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の調製２２の工程１の生成物（１．５０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％、０．３５ｇ、０．２１ｇ ＮａＨ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で１８時間加熱し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ）、ＫＩ（１．２１ｇ）およびさらなるブロモ−エーテル（１．２２ｇ）を添加する。１００℃で１８時間加熱し、冷却し、エーテルと水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製生成物を黄色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１４７】
（調製３２）
【０１４８】
【化５５】


工程１：ベンゼン（４０ｍｌ）中の調製１２の工程２の生成物（０．３１ｇ）およびＡＤＤＰ（０．５１ｇ）にＢｕ_３Ｐ（０．５ｍＬ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＨ（０．７２ｍＬ）を滴下する。１時間後、水で洗浄し、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮して、シリカクロマトグラフィーによりエーテルを得る。
工程２：調製９の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１４９】
（調製３３）
【０１５０】
【化５６】


工程１：２Ｍ メタノールＣＨ_３ＮＨ_２（５０ｍｌ）中の調製１８の工程１の生成物（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）にラネーニッケル（約０．５ｇ）を添加する。６０ｐｓｉで１８時間水素化し、セライトろ過し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２および水との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製生成物を無色油状物として得る。
工程２および工程３：調製１８の工程３および工程４にしたがって実施してアミンを無色油状物として得る。
【０１５１】
調製１８−２と同様の様式で、工程１の生成物を調製物３３−２に変換する。
【０１５２】
【化５７】


（調製３４）
【０１５３】
【化５８】


工程１：０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の調製２２の工程１の生成物（５．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）に塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．１７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、１：１のエーテル−ヘキサンと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物を無色油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１５４】
（調製３５）
【０１５５】
【化５９】


工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の調製１７の工程６の生成物（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（０．２６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、濃縮する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分配して、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物を淡黄色の固体として得る。
工程２：調製９の工程２におけるように工程１の生成物を処理して、生成物を黄色油状物として得る。
【０１５６】
工程１でＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌの代わりに塩化メトキシアセチルを用いる以外は同様の様式で調製物３５−２を得る。
【０１５７】
【化６０】


（調製３６）
【０１５８】
【化６１】


工程１：調製１８の工程１にしたがって調製３４の生成物をＢｏｃ誘導体の溶液に変換する。
工程２：調製３５の工程１と同じように工程１の生成物を油状物の粗製メタンスルホン酸エステルの溶液に変換する。
工程３：工程２の生成物を、５：１のＥｔＯＨ−水中の３当量のＫＣＮにより処理する。１８時間還流し、濃縮し、エーテルと水との間で分配する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより生成物を黄色油状物として得る。
工程４：調製物９の工程２にしたがって工程４の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１５９】
（調製３７）
【０１６０】
【化６２】


工程１：（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，２３の手順により得られた）アルコールを、調製２２の工程２にしたがってメチルエーテルに変換する。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンにより処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１６１】
（調製３８）
【０１６２】
【化６３】


工程１：ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（３．１ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロ蟻酸アリル（１．６７ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してカルバメートを黄色油状物として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（４．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（約７０％、５．３８ｇ、約２０ｍｍｏｌ）で処理する。１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（＋２ｇ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して黄色固体を得る。２：１ヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、エポキシドを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（３．５２ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）中で還流下に１０分間加熱する。濃縮して、ＣＨ_２Ｃｌ_２と１Ｎ ＨＣｌとの間で分配する。１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアルコールを黄色固体として得る。
工程４：調製２２の工程２にしたがって工程３の生成物をＣＨ_３Ｉで処理してエーテルを黄色固体として得る。
工程５：調製５の手順にしたがって工程４の生成物をピペラジンで処理する。生成物をクロマトグラフィーで分離して、アルコールを黄色固体として得る。
【０１６３】
（調製３９）
【０１６４】
【化６４】


工程１：調製１８の工程１にしたがって調製１３−６の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．５ｇ）の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１ｍＬ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（０．４ｍＬ）を添加する。１時間後、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）によりクエンチする。１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、アルコールを黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１６５】
同様に、４−フルオロベンズアルデヒドから、Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジンを調製物４７と同じように進めて、調製物３９−２を黄色油状物として生成する。
【０１６６】
【化６５】


（調製４０）
【０１６７】
【化６６】


工程１および工程２：調製２２の工程１および工程２の手順にしたがってケトンを還元し、アルキル化する。
工程３：調製５の手順にしたがって工程２の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペリジンを黄色油状物として得る。
【０１６８】
（調製４１）
【０１６９】
【化６７】


工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（０．２４ｇ）の懸濁液に、ジエトキシホスホリル−酢酸エチルエステル（１．２ｍｌ）を添加する。０．５時間後、０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の調製３９の工程１の生成物（０．９３ｇ）を添加する。温めて、２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりエステルを得る。
工程２：ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．３ｇ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加する。１気圧で１時間水素化し、セライトろ過し、濃縮し、還元エステルを油状物として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１７０】
（調製４２）
【０１７１】
【化６８】


工程１：調製１７の工程３の生成物（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および２−クロロエチルイソシアネート（０．６４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製尿素を黄色固体として得る。
工程２：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の上記工程１の粗製生成物にＮａＨ（オイル中６０％、０．３８ｇ、０．２３ｇ ＮａＨ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。６０℃で７２時間加熱し、冷却し、濃縮し、水で洗浄して、環状尿素を黄色固体として得る。
工程３：調製９の工程２にしたがって工程２の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７２】
（調製４３）
【０１７３】
【化６９】


調製３９の工程１の生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中でデスマーチンペルヨージナンにより酸化し、得られたケトンを調製９の工程２にしたがって脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１７４】
（調製４４）
【０１７５】
【化７０】


工程１：エーテル（３０ｍｌ）中のグリシドール（０．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中１．８５Ｍ、５．８ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、ろ過し、濃縮する。エーテル（５０ｍｌ）に溶解し、調製１７の工程３の生成物（２．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してカルバメートを黄色固体として得る。
工程２：工程１の生成物を調製３８の工程３と同じように処理し、シリカクロマトグラフィーによりアルコールを黄色固体として得る。
工程３：工程２の生成物を調製物３８の工程４と同じように処理し、エーテルを黄色油状物として得る。
工程４：調製９の工程２にしたがって、工程３の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７６】
（調製４５）
【０１７７】
【化７１】


調製９の工程２にしたがって調製４４の工程２の生成物を脱保護し、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１７８】
（調製４６）
【０１７９】
【化７２】


工程１：２’，４’，５’−トリフルオロアセトフェノン（２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．８７ｇ、１４５．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合する。４０℃で４時間加熱し、冷却し、６４時間攪拌する。エーテルと水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
工程２：調製９の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護して、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１８０】
同様に、調製物４６−２を無色の油状物として生成する。
【０１８１】
【化７３】


（調製４７）
【０１８２】
【化７４】


工程１：３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（０．２５ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．８４ｍｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ）の混合物をトルエン（４ｍｌ）中でマイクロ波により１５０℃で０．５時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりアリール−ピペラジンを得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．３５ｇ）にピロリジン（０．３７ｇ）を添加した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を添加する。４８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（Ｋ_２ＣＯ_３）、濃縮し、ＰＬＣにより精製してアミンを得る。
工程３：実施例４１の工程２（１６時間）にしたがって工程２の生成物を水素化して、ピペラジンを油状物として得る。
【０１８３】
２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを用いて開始して、ＤＭＦを工程１の溶媒として用いて、Ｎ−Ｃｂｚアリール−ピペラジンを生成し、工程３にしたがって脱保護して調製物４７−２を提供する。
【０１８４】
【化７５】


（調製４８）
【０１８５】
【化７６】


工程１：４−フルオロサリチル酸メチル（１．４２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中でＮａＨ（オイル中６０％、０．４６ｇ、０．２８ｇ ＮａＨ、１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（０．６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）により処理する。１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸とを用いて分配する。１Ｎ ＮａＯＨ、次にブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、エーテルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（１．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および鉄粉末（０．０１８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中で混合する。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のＢｒ_２（０．４４ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下する。１８時間攪拌し、水により、次いで１Ｎ ＮａＯＨにより洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、臭化物を黄色固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．１５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却する。ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下する。６０℃で１８時間加熱し、冷却し、メタノールでクエンチし、濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アルコールを黄色油状物として得る。
工程４：調製３４の工程１にしたがって工程３の生成物をＴＢＳエーテルに変換して、無色油状物を得る。
工程５：調製５の手順にしたがって工程４の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色の固体として得る。
【０１８６】
調製物４８−２に関して、５−ブロモサリチル酸エチルをメチル化し、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓにより還元する。得られたアルコールを上記の工程４および工程５にしたがって処理して、アリール−ピペラジンを褐色油状物として得る。
【０１８７】
【化７７】


（調製４９）
【０１８８】
【化７８】


調製４６の生成物を調製２２の工程１と同じように還元して、アリール−ピペラジンを黄色の固体として得る。
【０１８９】
（調製５０）
【０１９０】
【化７９】


工程１：調製２２の工程２の手順にしたがって２−ブロモ−５−フルオロフェノールをメチル化して、エーテルを無色油状物として得る。
工程２：エーテル（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（５．３６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を−４０℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．６ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、ＣｕＩ（２．４８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間以上攪拌する。臭化アリル（３．８０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、１８時間攪拌し、セライトろ過する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アリル化合物を黄色油状物として得る。
工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中の工程２の生成物（４．１７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を℃に冷却する。ＢＢｒ_３（５．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。温めて、還流下１８時間加熱する。氷上に注ぎ、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりフェノールを黄色油状物として得る。
工程４〜５：調製１５の工程１および工程２の手順にしたがって実施して、シリカクロマトグラフィー後にエーテルを無色の油状物として得る。
工程６：調製４８の工程２の手順にしたがって工程５の生成物を臭素化して、臭化物を黄色油状物として得る。
工程７：調製５の手順にしたがって工程６の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９１】
（調製５１）
【０１９２】
【化８０】


（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，２３の手順で得られた）アルコールを調製３４にしたがって変換してアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９３】
（調製５２）
【０１９４】
【化８１】


（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００１，２７８３の手順で得られた）アルコールを調製３４にしたがって変換してアリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０１９５】
調製物５２−２に関して、この材料を調製１８の工程１にしたがってＢｏｃ保護し、調製２２の工程２にしたがってメチル化する。得られた材料を調製９の工程２にしたがって脱保護し、調製物５５−２を黄色固体として得る。
【０１９６】
【化８２】


（調製５３）
【０１９７】
【化８３】


工程１：調製２５の工程１の生成物（２．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中でＥｔ_３Ｎ（１．５３ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）と混合する。０℃に冷却し、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．２１ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してエノール−エーテルを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）に溶解する。０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、２．００ｇ、約９ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを白色固体として得る。
工程３：ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程２の生成物（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ_４（０．０９０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。３時間攪拌し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製アルコールを黄色油状物として得る。
工程４：上記の工程３の粗製生成物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＮａＨ（オイル中６０％、０．１３３ｇ、０．０８０ｇ ＮａＨ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、ＣＨ_３Ｉ（０．１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、エーテルと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製エーテルを黄色油状物として得る。
工程５：上記の工程４の粗製生成物を０℃のＴＦＡ（１５ｍｌ）に溶解する。０．５時間攪拌し、濃縮する。アンモニア水溶液で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０１９８】
（調製５４）
【０１９９】
【化８４】


工程１：３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．３ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）中で混合する。水を分離しながら４時間還流し（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）、冷却し、ヘキサンと１Ｎ ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してケタールを無色の油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、アリール−ピペラジンをロゼット（融点５３〜６℃）として得る。
【０２００】
同様の様式で、３’−ブロモアセトフェノンを調製物５４−２に変換する。
【０２０１】
【化８５】


（調製５５）
【０２０２】
【化８６】


調製３４にしたがって１−（３−ブロモフェニル）エタノールを処理して、アリールピペラジンを灰色がかった白色の固体として得る。
【０２０３】
（調製５６）
【０２０４】
【化８７】


工程１：（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１．０Ｍ、７．１ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）にＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、−７８℃に冷却する。３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（１．５０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃まで温め、−２０℃で５時間攪拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくりと添加する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより、アルコールを無色の油状物として得る。
工程２および工程３：工程１の生成物を調製３４にしたがってアリール−ピペラジンに変換し、濃縮することによりピペラジン反応のワークアップを修正し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して生成物ＴＢＳ−エーテルを黄色油状物として得る。
【０２０５】
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロジジンを用いて同様の様式で、鏡像異性体である調製物５６−２を黄色油状物として生成する。
【０２０６】
【化８８】


３’−ブロモアセトフェノンを用いて開始して、同様の様式で、鏡像異性体である調製物５６−３と調製物５６−４の対を黄色油状物として調製する。
【０２０７】
【化８９】


（調製５７）
【０２０８】
【化９０】


３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、ＨＣｌによるワークアップを行なわない以外は調製３９にしたがってトリフルオロメチルトリメチルシランで処理して、トリメチルシリルエーテルを得る。調製５にしたがってエーテルをピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを得る。
【０２０９】
（調製５８）
【０２１０】
【化９１】


調製２２の工程１にしたがって調製物１３−３の生成物をＮａＢＨ_４により処理して表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２１１】
（調製５９）
【０２１２】
【化９２】


工程１：調製３６の工程２にしたがって、１−（３−ブロモフェニル）エタノールを淡いオレンジ色の油状物であるメタンスルホン酸エステルに変換する。
工程２：工程１の生成物（３．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．３１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合する。８０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮し、エーテルと水とを用いて分配する。１Ｎ ＨＣｌで抽出し、水性物をＮａ_２ＣＯ_３で塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物を淡いオレンジ色の油状物として得る。
【０２１３】
（調製６０）
【０２１４】
【化９３】


工程１：０℃のエーテル（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸メチル（３．０２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）にＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、１１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、氷上に注ぐ。１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、エーテルを分離し、１Ｎ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して生成物を無色の油状物として得る。
工程２：調製５の手順にしたがって工程１の生成物をピペラジンで処理して、表題アリールピペリジンを灰色がかった白色の結晶（融点１７１〜４℃）として得る。
【０２１５】
３’−ブロモアセトフェノンから、類似の様式で、黄色固体である調製物６０−２を生成する。
【０２１６】
【化９４】


（調製６１）
【０２１７】
【化９５】


調製３４にしたがって調製物５０の工程４の生成物を処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色の油状物として得る。
【０２１８】
（調製６２）
【０２１９】
【化９６】


（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９４，２２７７にしたがって調製された）４−ブロモ−１−インダノンを調製２２の工程１にしたがって還元する。ＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させる。ＴＢＳ保護アリール−ピペラジンを実施例２の工程２にしたがって脱保護して、アルコールを褐色の油状物として得る。
【０２２０】
（調製６３）
【０２２１】
【化９７】


調製２２の工程１にしたがって１−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノンを還元して、ＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させてアリール−ピペラジンを黄色の油状物として得る。
【０２２２】
同様に、１−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノンを黄色固体である調製物６３−２に変換する。同様にして、３−ブロモ−５−アセチルピリジンを黄色油状物である調製物６３−３に変換する。
【０２２３】
【化９８】


（調製６４）
【０２２４】
【化９９】


工程１：−７８℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．２６ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１５．１ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加する。０．５時間攪拌して、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモフルオロ−ベンゼン（６．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、塩化トリメチルシリル（４．９２ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、温めて、１８時間攪拌する。濃縮し、ヘキサンと水とを用いて分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、シランを黄色油状物として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ）中のＡｌＣｌ_３（４．５７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、塩化アセチル（２．４４ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（７．７０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加する。５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加する。ＣＨ_２Ｃｌ_２を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），濃縮して、ケトンを黄色油状物として得る。
工程３および工程４：工程２の生成物を調製５３の工程１にしたがってシリルエノール−エーテルに変換し、次いで調製５にしたがってピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２２５】
同様の様式で、２，６−ジフルオロブロモベンゼンプロパンを用いて開始して、黄色固体である調製物６４−２を調製する。
【０２２６】
【化１００】


（調製６５）
【０２２７】
【化１０１】


工程１〜４：調製５３の工程１〜４にしたがって３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを処理して臭化物を得る。
工程５：調製５にしたがって工程４の生成物をピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２２８】
（調製６６）
【０２２９】
【化１０２】


工程１：２，４−ジブロモフルオロベンゼン（６．００ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ_３（１０．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃に加熱する。塩化アセチル（３．６６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を滴下する。９５℃に１．５時間加熱し、０℃に冷却し、氷水、次いで濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを褐色油状物として得る。
工程２および工程３：調製６４の工程３および工程４にしたがって工程１の生成物を処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３０】
（調製６７）
【０２３１】
【化１０３】


調製２２の工程１の手順にしたがって調製物６６の生成物をＮａＢＨ_４で処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３２】
（調製６８）
【０２３３】
【化１０４】


工程１：エーテル（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、４．９ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加する。エーテルをブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、アルコールを無色油状物として得る。
工程２および工程３：アルコールをＴＢＳエーテルに変換し、調製３４にしたがってピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２３４】
同様の様式で、３−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドをＭｅＭｇＢｒと反応させ、得られたアルコールを粘性固体の調製物６８−２に変換する。
【０２３５】
【化１０５】


（調製６９）
【０２３６】
【化１０６】


３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドを、調製６８の工程１の条件下で臭化シクロプロピルマグネシウムと反応させ、アルコールを調製５６の工程２および工程３にしたがって処理して、表題アリール−ピペラジンを黒色の油状物として得る。
【０２３７】
同様の様式で、調製物６９−２を黄色油状物として得る。
【０２３８】
【化１０７】


（調製７０）
【０２３９】
【化１０８】


調製６５の工程２の生成物を調製６８の工程１にしたがってＭｅＭｇＢｒで処理し、次いで調製５６の工程３の条件下でピペラジンで処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２４０】
（調製７１）
【０２４１】
【化１０９】


工程１：１０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の臭素（２．４３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を滴下する。１５分間攪拌し、濃縮して、粗製臭化物を黄色油状物として得る。
工程２：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のサマリウム粉末（６．２４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却する。上記の工程１の粗製生成物をＴＨＦ（６０ｍｌ）中でＣＨ_２Ｉ_２（１１．１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と混合し、懸濁液に滴下する。０．５時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）をゆっくりと添加する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりシクロプロパノールを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、シリカクロマトグラフィーにより、表題プロピオフェノンを黄色油状物として得る。
【０２４２】
（調製７２）
【０２４３】
【化１１０】


工程１：水性ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の１：１のシャープレス酸化混合物ＡＤ−ｍｉｘ−β（１５．３ｇ）を０℃に冷却する。ｍ−ブロモスチレン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で８時間攪拌し、１８時間にわたって温める。Ｎａ_２ＳＯ_３（１６．０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加する。０．５時間攪拌し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりジオールを黄色油状物として得る。
工程２：調製３４の工程１にしたがって工程１の生成物を１．０当量のＴＢＳ−Ｃｌで処理して、ＴＢＳエーテルを黄色油状物として得る。
工程３：調製２２の工程２にしたがって工程２の生成物をメチル化して、メチルエステルを黄色油状物として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、シリカクロマトグラフィーにより表題アリール−ピペラジンを黒い油状物として得る。
【０２４４】
同様に、ＡＤ−ｍｉｘ−αを用いて、鏡像異性体である調製物７２−２を黒い油状物として得る。
【０２４５】
【化１１１】


同様の様式で、４−ブロモスチレンから、調製物７２−３および調製物７２−４を生成する。
【０２４６】
【化１１２】


調製５６の工程３の条件下で上記の工程３の生成物をピペラジンで処理して、調製物７２−５を黄色油状物として得る。
【０２４７】
【化１１３】


（調製７３）
【０２４８】
【化１１４】


調製３４の工程１にしたがって調製７１の工程２の生成物を変換してＴＢＳエーテルを得て、次いで調製５６の工程３の条件下でピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２４９】
（調製７４）
【０２５０】
【化１１５】


工程１：調製１７の工程２にしたがって調製５−５の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：調製４８の工程３にしたがって工程１の生成物をＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓにより還元し、シリカクロマトグラフィーによりアミンを黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．１５ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中で０℃に冷却する。クロロ蟻酸メチル（０．５３ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、カルバメートを黄色油状物として得る。
工程４：調製１７の工程８にしたがって、工程３の生成物を脱保護して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５１】
調製物７４−２に関して、調製５にしたがって３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを１−（３−シアノ−６−フルオロフェニル）ピペラジンに変換することにより開始する。上記手順にしたがってこの物質を変換して、黄色油状物である調製物７４−２を得る。
【０２５２】
【化１１６】


（調製７５）
【０２５３】
【化１１７】


工程１：調製６９のシクロプロピルカルビノール中間体（４．９０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）中で酢酸ビニル（９．２６ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）およびＡｍａｎｏリパーゼＣ−ＩＩ（２．５０ｇ）と混合する。２７℃で１８時間攪拌する。ろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーで（Ｒ）酢酸塩を（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤを用いたＨＰＬＣによる分析）無色の油状物として得る。
工程２：工程１の酢酸塩を調製５にしたがってピペラジンと反応させ、シリカクロマトグラフィーにより表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５４】
（調製７６）
【０２５５】
【化１１８】


調製５６の工程２および工程３の手順にしたがって調製７５の工程１のクロマトグラフィーにより得られた（Ｓ）アルコールを処理して、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５６】
（調製７７）
【０２５７】
【化１１９】


工程１および工程２：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００３，１６１１の手順にしたがって３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンを２−（２，４−ジニトロベンゼン−スルホニルオキシ）誘導体に変換し、これをＣＨ_３ＣＮ中のアセトアミドと反応させて（１８時間還流）シリカクロマトグラフィー後にオキサゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２５８】
同様の様式で、３’−ブロモ−４’−フルオロプロピオフェノンから、調製物７７−２を生成する。
【０２５９】
【化１２０】


同様の様式で、調製６４の工程２のケトンから、調製物７７−３を生成する。
【０２６０】
【化１２１】


（調製７８）
【０２６１】
【化１２２】


工程１：２，３’−ジブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とチオアセトアミド（１．００、１３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン中で混合し、８０℃で２時間加熱する。冷却し、濃縮し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりチアゾールを黄色固体として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させてアリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２６２】
（調製７９）
【０２６３】
【化１２３】


工程１：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）にクロロ蟻酸イソプロピル（トルエン中１．０Ｍ、２２．８ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した後に、Ｎ−メチルモルホリン（２．７６ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．４９ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加する。０．７５時間攪拌し、エーテルと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物（３．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をイートン試薬（ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ中の１０％Ｐ_２Ｏ_５、３０ｍｌ）と混合する。１１０℃で１８時間加熱して、冷却し、氷上に注ぎ、０．５時間攪拌する。固体を収集して、オキサゾールを灰色粉末として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２６４】
（調製８０）
【０２６５】
【化１２４】


工程１：アセトニトリル（１４０ｍｌ）中のヨードベンゼンジアセテート（５．３４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸（５．５ｍｌ、６２ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間攪拌し、３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加する。還流下に２時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２６６】
（調製８１）
【０２６７】
【化１２５】


工程１：ホルムアルデヒド（１０ｍｌ）中の３’−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）に臭素（０．８３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で２時間加熱し、次いで１３５℃で５時間加熱する。冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２６８】
（調製８２）
【０２６９】
【化１２６】


工程１および工程２：調製７７の工程１および工程２の方法を用いて、３’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノンをアリールオキサゾールに変換する。
工程３：調製５０の工程３の方法にしたがって工程２の生成物をＢＢｒ_３により脱メチル化して、フェノールを黄色固体として得る。
工程４：工程３の生成物（１．７３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．５ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下する。２時間攪拌し、０℃まで温め、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してトリフレートを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（１．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（０．２０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合する。９０℃で１８時間加熱し、冷却し、ろ過し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配する。水性液をｐＨ１３まで塩基性とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して表題化合物を黄色固体として得る。
【０２７０】
（調製８３）
【０２７１】
【化１２７】


工程１：調製１７工程２にしたがって調製５４の生成物をＢｏｃ誘導体に変換する。
工程２：ＫＯ−ｔＢｕ（１．００ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中で５０℃まで加熱し、工程１の生成物（２．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および蟻酸エチル（１．５ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物を滴下する。２時間後に、冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。水性層を合わせ、ＮＨ_４ＣｌによりｐＨ７〜８まで酸性とする。ＥｔＯＡｃにより抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製ホルミル化合物を黄色固体として得る。
工程３：工程２の粗製生成物（２．１０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．２８ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．６９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中で混合する。還流下で２時間加熱し、濃縮する。ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨとの間で分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピラゾールを黄色固体として得る。
工程４：調製５３の工程５にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２７２】
同様の様式で、工程１の生成物をＥｔＯＡｃで処理し（４時間加熱し）、工程３および工程４と同じように続けて、調製物８３−２を黄色固体として得る。
【０２７３】
【化１２８】


（調製８４）
【０２７４】
【化１２９】


工程１：調製８３−２のジケトン中間体（１．５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で混合する。還流下で５時間加熱して、冷却し、濃縮し、７Ｎメタノール性アンモニアで処理し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーでイソキサゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製５３の工程５にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２７５】
（調製８５）
【０２７６】
【化１３０】


工程１：エタノール（１２５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（１６．１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドオキシムを白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物に無水酢酸（２０ｍｌ）を添加する。還流下に２時間加熱する。水で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨによりｐＨを８に調整する。Ｅｔ_２Ｏと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０２７７】
同様に、３−ブロモベンゾニトリルを調製物８５−２に変換する。
【０２７８】
【化１３１】


（調製８６）
【０２７９】
【化１３２】


工程１：ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２．５０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）に、酢酸ヒドラジド（１．０２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（１．８５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌する。ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ヒドラジドを黄色油状物として得る。
工程２：工程１の生成物にオキシ塩化リン（３０ｍｌ）を添加する。還流下に１７時間加熱し、冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンにより再結晶化して、１，３，４−オキサジアゾールを褐色の固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２８０】
（調製８７）
【０２８１】
【化１３３】


工程１：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌ）中の塩化３−ブロモベンゾイル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）にピリジン（３．７ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）および酢酸ヒドラジド（２．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。１時間攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ヒドラジドを白色固体として得る。
工程２：調製８６の工程２にしたがって工程１の生成物をオキシ塩化リンと反応させて、１，３，４−オキサジアゾールを白色固体として得る。
工程３：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２８２】
（調製８８）
【０２８３】
【化１３４】


工程１：ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、水（３００ｍｌ）を添加する。ろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥してアリール−ピペラジンを白色固体として得る。
工程２：エタノール（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（１．０ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃に加熱し、２４時間攪拌する。冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドオキシムを白色固体として得る。
工程３：工程２の生成物に無水酢酸（１２ｍｌ）を添加する。還流下、２時間加熱する。水で希釈し、ＮＨ_４ＯＨでｐＨを８に調整する。Ｅｔ_２Ｏと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを黄色固体として得る。
工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．６４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、ＮＨ_４ＯＨでｐＨを１１に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０２８４】
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて、同様の様式で、褐色の固体である調製物８８−２を生成する。
【０２８５】
【化１３５】


（調製８９）
【０２８６】
【化１３６】


工程１：エーテル（１０ｍｌ）中で３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（４．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と混合する。エーテル中の１ＭのＨＣｌ（１１０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１２日間保つ。ろ過して、イミダート塩酸塩を白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を７Ｍ ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）に溶解する。４日間５℃に保ち、濃縮してアミジン塩酸塩を白色固体として得る。
工程３：工程２の生成物（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（０．４８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）中で混合する。５０℃まで加熱し、ＣＨ_３ＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＯＭｅ（０．４３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間加熱し、冷却し、濃縮する。水に溶解し、ＡｃＯＨによりｐＨ７に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりピリミジンを白色固体として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて表題化合物を褐色の油状物として得る。
【０２８７】
（調製９０）
【０２８８】
【化１３７】


ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４．１９ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却する。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。４０分間攪拌し、２−フロニトリル（４．９ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間−７８℃で攪拌する。ドライアイスを添加し、１時間−７８℃で攪拌する。室温まで温め、水（１５０ｍｌ）を添加する。エーテルで抽出し、次いで濃ＨＣｌでｐＨ＝２まで水性相を酸性化する。エーテルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題の酸を黄色固体として得る。
【０２８９】
（調製９１）
【０２９０】
【化１３８】


工程１：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４．９０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にＫ_２ＣＯ_３（６．６６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホニルメチルイソシアネート（５．４２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。還流下３時間加熱し、冷却し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色固体として得る。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９１】
（調製９２）
【０２９２】
【化１３９】


工程１：ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（±）乳酸メチル（８．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）にＴＢＳ−Ｃｌ（１１．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加する。４時間攪拌し、次いで５０℃で０．５時間加熱する。冷却し、水を添加し、エーテルで抽出する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗製生成物を無色の油状物として得る。
工程２：工程１の生成物を７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）と混合し、５０℃で１８時間加熱する。３日間放置し、濃縮して、粗製アミドを黄色油状物として得る。
工程３：工程２の生成物（１４．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、アセトフェノンの６．０ｇからの調製７７の工程１の生成物の溶液と混合する。還流下に４０時間加熱し、冷却し、７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色固体として得る。
工程４：工程３の生成物（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をクロロクロム酸ピリジニウム（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中で混合する。１８時間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）を添加する。セライトろ過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりケトンを黄色固体として得る。
工程５：工程４の生成物（１．１３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、２．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、１００ｍｌの８％ＮＨ_４Ｃｌを添加する。エーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ_３により洗浄し、次いでブラインにより洗浄する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物を白色固体として得る。
工程６：調製５にしたがって工程５の生成物をピペラジンと反応して、表題アリール−ピペラジンを黒い油状物として得る。
【０２９３】
（調製９３）
【０２９４】
【化１４０】


工程１：調製９２の工程１にしたがって調製物９２の工程３の生成物をＴＢＳエーテルに変換する。
工程２：調製５にしたがって工程１の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色固体として得る。
【０２９５】
（調製９４）
【０２９６】
【化１４１】


工程１：０℃に冷却された濃ＮＨ_４ＯＨ（４０ｍｌ）に塩化メトキシアセチル（１０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間攪拌し、濃縮し、９：１エーテル／ＭｅＯＨで処理し、ろ過し、濃縮してアミドを白色固体として得る。
工程２：工程１の生成物を、調製９２の工程３に記載されたようにスルホニルオキシ−ケトンで処理する。濃縮し、シリカクロマトグラフィーによりオキサゾールを黄色油状物として得る。
工程３：調製５にしたがって工程２の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９７】
（調製９５）
【０２９８】
【化１４２】


工程１：ＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣｌ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（３．７０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌する。溶液をゆっくりと１５分間にわたって０℃のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍｌ）中のヒドラジン溶液（１．４３ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加する。温め、１時間攪拌する。ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、ヒドラジドを白色固体として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）にピリジン（０．５２ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃に冷却し、塩化ジメチルカルバミル（０．４４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加する。４時間攪拌し、温め、１２時間攪拌する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮してヒドラジドを固体として得る。
工程３：工程２の生成物にオキシ塩化リン（１５ｍｌ）を添加する。還流下で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，３，４−オキサジアゾールをオレンジ色の固体として得る。
工程４：調製５にしたがって工程３の生成物をピペラジンと反応させて、表題アリール−ピペラジンを黄色油状物として得る。
【０２９９】
（調製９６）
【０３００】
【化１４３】


工程１：調製物５にしたがって３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルをピペラジンと反応させて、置換ピペラジンを褐色油状物として得る。
工程２：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍｌ）中の工程１の生成物（７．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（９．７ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して保護されたピペラジンを褐色の油状物として得る。
工程３：エタノール（１５０ｍｌ）中の工程２の生成物（１０．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（１２ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加する。７５℃で２０時間加熱し、冷却する。１Ｎ ＨＣｌを添加し、てｐＨを６に合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間を用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、アミドオキシムを黄色固体として得る。
工程４：ピリジン（１０ｍｌ）中の工程３の生成物（０．７９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に塩化メトキシアセチル（０．３２０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃で４時間加熱し、冷却する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを褐色の油状物として得る。
工程５：調製８８の工程４にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題化合物を黄色油状物として得る。
【０３０１】
（調製９７）
【０３０２】
【化１４４】


工程１：ピリジン（２０ｍｌ）中の調製９６の工程３の生成物（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテート（１．１ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加する。１１０℃で１８時間加熱し、冷却する。ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得る。
工程２：調製８８の工程４にしたがってＢｏｃ基を除去し、シリカクロマトグラフィーによりピペラジンを油状物として得る。
工程３：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の工程２の生成物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間攪拌する。濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とを用いて分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０３０３】
（調製９８）
【０３０４】
【化１４５】


工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中の調製９６の工程３の生成物（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にピリジン（０．９６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化エチルオキサリル（０．４３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と水とを用いて分配する。乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、１，２，４−オキサジアゾールを黄色油状物として得る。
工程２：ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）にシクロプロピルアミン（０．５０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮して、アミドを黄色油状物として得る。
工程３：調製８８の工程４にしたがって脱保護し、シリカクロマトグラフィーにより表題ピペラジンを黄色固体として得る。
【実施例】
【０３０５】
（実施例１）
【０３０６】
【化１４６】


調製２の生成物（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、調製物８の生成物（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４１ｍｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。８０℃で１８時間加熱し、冷却する。濃縮し、ＭｅＯＨとともに３回粉砕する。ろ過して、表題化合物を黄色固体として得る（ＭＳ ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋１））。
【０３０７】
同様の様式で、調製物２を適当なピペラジンとともに用いて、必要な場合、粗製生成物をＰＬＣで精製して下記化合物を生成する。
【０３０８】
【化１４７】

【０３０９】
【化１４８】

【０３１０】
【化１４９】

【０３１１】
【化１５０】

【０３１２】
【化１５１】

【０３１３】
【化１５２】

【０３１４】
【化１５３】

【０３１５】
【化１５４】


（実施例２）
【０３１６】
【化１５５】


工程１：調製４の生成物（０．１７３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、調製物５６の生成物（０．３６７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．０９０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）中で混合する。１２０℃で２４時間加熱し、濃縮する。ＰＬＣで精製して、ピペラジン生成物を黄色固体として得る。
工程２：ＴＨＦ（５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．１４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２９ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。１８時間攪拌し、濃縮する。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、攪拌し、ろ過し、固体をＭｅＯＨで洗浄する。乾燥し、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１）。
【０３１７】
同様の様式で、調製４からの適当な塩化物を調製物５６とともに用いて以下の化合物を調製する：
【０３１８】
【化１５６】


（実施例３）
【０３１９】
【化１５７】


実施例２の工程１および２にしたがって調製４−５の生成物を調製７２−５の生成物で処理して、表題化合物を灰色がかった白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３９（Ｍ＋１）。
【０３２０】
（実施例４）
【０３２１】
【化１５８】


実施例１−１８の生成物（０．１８１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＮａＢＨ_４（０．０７０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で２時間攪拌する。濃縮し、ＣＨ_３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加する。ろ過して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３２２】
（実施例５）
【０３２３】
【化１５９】


実施例１−２５の生成物（０．３５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却したＴＦＡ（８ｍｌ）に溶解する。１時間攪拌し、濃縮し、残留物を７Ｎメタノール性ＮＨ_３で処理する。濃縮し、ＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋１）。
【０３２４】
（実施例６）
【０３２５】
【化１６０】


ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例５の生成物（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２２ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、ろ過して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（実施例７）
【０３２７】
【化１６１】


調製６８（ＴＨＦ溶媒）にしたがって実施例１−５１を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋１）。
【０３２８】
同様に、実施例１−５３を臭化メチルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７−２を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋１）。
【０３２９】
【化１６２】


同様に、実施例１−２の２−フルオロアナログ（同様に調製したもの）を臭化シクロプロピルマグネシウムで処理し、ＰＬＣにより精製して、黄色固体である実施例７−３を得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。
【０３３０】
【化１６３】


臭化イソプロプロピルマグネシウムを用いて同様の様式で、黄色固体である実施例７−４を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５２０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
【化１６４】


（実施例８）
【０３３２】
【化１６５】


工程１：実施例１の手順にしたがって調製２の生成物を調製５６の生成物で処理して、シリルエーテルを黄色固体として得る。
工程２：実施例２の工程２にしたがって工程１の生成物を脱保護し、ＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３３３】
調製物５６−２から同様の様式で、鏡像異性体であり、白色固体である実施例８−２を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化１６６】


調製物６９から、黄色固体である実施例８−３を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。
【０３３５】
【化１６７】


調製物７０から、白色固体である実施例８−４を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１）。
【０３３６】
【化１６８】


調製６９−２の生成物から、黄色固体である実施例８−５を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋１）。
【０３３７】
【化１６９】


調製物５６−３から、黄色固体である実施例８−６を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３８】
【化１７０】


同様にして、調製物５６−４から、鏡像異性体であり黄色固体である実施例８−７を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３９】
【化１７１】


調製７５の生成物（ＴＢＳ保護なし）から、黄色固体である実施例８−８を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。
【０３４０】
【化１７２】


調製７６の生成物から、黄色固体である実施例８−９を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１８（Ｍ＋１）。
【０３４１】
【化１７３】


調製物４−６および調製物６９から、黄色固体である実施例８−１０を調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋１）。
【０３４２】
【化１７４】


（実施例９）
【０３４３】
【化１７５】


実施例１−７８の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中でデスマーチンペルヨージナンにより酸化する。得られたケトンをＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５４４（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例１０）
【０３４５】
【化１７６】


実施例９のケトンをピリジン中でヒドロキシルアミン塩酸塩により処理する（６０℃、１６時間）。ＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋１）。
【０３４６】
（実施例１１）
【０３４７】
【化１７７】


実施例４にしたがって実施例１−８９を還元する。ＰＬＣにより精製し、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４９２（Ｍ＋１）。
【０３４８】
同様に、実施例１−９７の生成物から、実施例１１−２を黄色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋１）。
【０３４９】
【化１７８】


同様にして、実施例１−１０７の生成物から、実施例１１−３を白色固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋１）。
【０３５０】
【化１７９】


（実施例１２）
実施例２の工程１と同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８０とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５１】
【化１８０】


調製物４からの適当な塩化物を調製物８１とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５２】
【化１８１】


同様にして、調製物７７−２から、実施例１２−１７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５３】
【化１８２】


調製物７７−３から、実施例１２−１８を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３５４】
【化１８３】


調製物８０から、実施例１２−１９を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５５】
【化１８４】


調製物４からの適当な塩化物を調製物８０とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３５６】
【化１８５】


調製物９１から、実施例１２−２３を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３５７】
【化１８６】


調製物８２から、実施例１２−２４を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３５８】
【化１８７】


調製物８２から、実施例１２−２５を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３５９】
【化１８８】


調製物８３から、実施例１２−２６を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
【０３６０】
【化１８９】


調製物８３−２から、実施例１２−２７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋１）。
【０３６１】
【化１９０】


調製物８４から、実施例１２−２８を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０（Ｍ＋１）。
【０３６２】
【化１９１】


調製物８４から、実施例１２−２９を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４（Ｍ＋１）。
【０３６３】
【化１９２】


調製物７８から、実施例１２−３０を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋１）。
【０３６４】
【化１９３】


調製物７９から、実施例１２−３１を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３６５】
【化１９４】


（実施例１３）
実施例１２と同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８５とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３６６】
【化１９５】


同様の様式で、調製物４からの適当な塩化物を調製物８６とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３６７】
【化１９６】


調製物８７から、実施例１３−１０を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３（Ｍ＋１）。
【０３６８】
【化１９７】


調製物８５−２から、実施例１３−１１を褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７（Ｍ＋１）。
【０３６９】
【化１９８】


調製物８８から、実施例１３−１２を褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５（Ｍ＋１）。
【０３７０】
【化１９９】


（実施例１４）
【０３７１】
【化２００】


実施例１２と同様の様式で、調製物４−６を調製物６５とともに用いて表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３（Ｍ＋１）。
【０３７２】
（実施例１５）
実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物８９とともに合わせて表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５（Ｍ＋１）。
【０３７３】
【化２０１】


（実施例１６）
実施例１２と同様に、調製物４−６を調製物９２と合わせて、表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７４】
【化２０２】


同様にして、調製物４−８から、実施例１６−２を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８（Ｍ＋１）。
【０３７５】
【化２０３】


同様にして、調製物４−６を調製物９３と合わせて、実施例１６−３を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋１）。
【０３７６】
【化２０４】


同様にして、調製物４−８から、実施例１６−４を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７７】
【化２０５】


同様にして、調製物４−６を調製物９４と合わせて、実施例１６−５を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０（Ｍ＋１）。
【０３７８】
【化２０６】


同様にして、調製物４−８から、実施例１６−６を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３７９】
【化２０７】


同様にして、調製物４−２０から、実施例１６−７を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋１）。
【０３８０】
【化２０８】


（実施例１７）
【０３８１】
【化２０９】


実施例１２と同様の様式で、調製物４−６を調製物９７に合わせて、表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８５（Ｍ＋１）。
【０３８２】
調製４からの適当な塩化物を調製物９７とともに用いて、下記の化合物を調製する：
【０３８３】
【化２１０】


同様にして、調製物４−６を調製物９６と合わせて、実施例１７−６を白色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋１）。
【０３８４】
【化２１１】


調製４からの適当な塩化物を調製物９６とともに用いて下記の化合物を調製する：
【０３８５】
【化２１２】


同様にして、調製物４−８を調製物８８−２と合わせて、実施例１７−１１を白色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５７（Ｍ＋１）。
【０３８６】
【化２１３】


同様にして、調製物４−８を調製物９８と合わせて、実施例１７−１２を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２４（Ｍ＋１）。
【０３８７】
【化２１４】


（実施例１８）
【０３８８】
【化２１５】


実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物９５と合わせて、表題化合物を黄褐色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４（Ｍ＋１）。
【０３８９】
（実施例１９）
【０３９０】
【化２１６】


実施例１２と同様の様式で、調製物４−８を調製物３６と合わせて、表題化合物を黄色固体として調製する。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
それらのアデノシンＡ_２ａレセプターアンタゴニスト活性に起因して、本発明の化合物はうつ病、認知機能病および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病などにおける老年痴呆、精神病、注意欠陥障害、ＥＰＳ、失調、ＲＬＳおよびＰＬＭＳの処置に有用である。特に、本発明の化合物は、パーキンソン病などの神経変性疾患による運動障害を改善し得る。
【０３９２】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るパーキンソン病の処置に有用であることが知られる他の因子としては、以下：Ｌ−ＤＯＰＡ；キノピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンなどのドーパミン作動性アゴニスト；デプレニルおよびセレジリンなどのＭＡＯ−Ｂインヒビター；カルビドーパおよびベンセラジドなどのＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター；およびトルカポンおよびエンタカポンなどのＣＯＭＴインヒビターが挙げられる。
【０３９３】
本明細書中で、「式Ｉの少なくとも１つの化合物」との用語は、式Ｉの１つから３つの異なる化合物が薬学的組成物または処置方法に用いられ得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が用いられる。同様に、「パーキンソン病の処置に有用な１つ以上の因子」とは１つから３つの異なる因子、好ましくは１つの因子が薬学的組成物または処置方法に用いられ得ることを意味する。好ましくは、１つの因子が式Ｉの１つの化合物と組み合わせて用いられる。
【０３９４】
本発明の化合物の薬理活性を、Ａ_２ａレセプター活性を測定するために、下記のインビトロアッセイおよびインビボアッセイにより決定した。
【０３９５】
（ヒトアデノシンＡ_２ａおよびＡ_１レセプター競合結合アッセイプロトコル）
（膜の供給源）
Ａ_２ａ：ヒトＡ_２ａアデノシンレセプター膜、カタログ＃ＲＢ−ＨＡ２ａ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ、ＭＤ。１７μｇ／１００μｌ膜希釈緩衝液（下記参照）に希釈する。
【０３９６】
（アッセイ緩衝液）
膜希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２。
【０３９７】
化合物希釈緩衝液：ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ）＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．６ｍｇ／ｍｌメチルセルロースおよび１６％ＤＭＳＯを補充。
【０３９８】
毎日新しく調製する。
【０３９９】
（リガンド）
Ａ_２ａ：［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、外注合成、ＡｍｅｒｓｈａｓｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。原液は膜希釈緩衝液中に１ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は０．５ｎＭである。
Ａ_１：［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ。原液は膜希釈緩衝液中に２ｎＭで調製する。最終アッセイ濃度は１ｎＭである。
【０４００】
（非特異的結合）
Ａ_２ａ：非特異的結合を決定するために、１００ｎＭのＣＧＳ１５９２３（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作用原液は化合物希釈緩衝液中に４００ｎＭで調製する。
【０４０１】
Ａ_１：非特異的結合を決定するために、１００μＭのＮＥＣＡ（ＲＢＩ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を添加する。作用原液は化合物希釈緩衝液中に４００μＭで調製する。
【０４０２】
（化合物希釈）
１００％ＤＭＳＯ中の化合物の１ｍＭ原液を調製する。化合物希釈緩衝液に希釈する。３μＭ〜３０ｐＭの範囲の１０濃度で試験する。作用溶液を化合物希釈緩衝液に４×最終濃度で調製する。
【０４０３】
（アッセイ手順）
アッセイを深いウエルの９６ウエルプレートで行なう。全アッセイ体積は２００μｌである。５０μｌの化合物希釈緩衝液（全リガンド結合）または５０μｌのＣＧＳ１５９２３作用溶液（Ａ_２ａ非特異的結合）または５０μｌのＮＥＣＡ作用溶液（Ａ_１非特異的結合）または５０μｌの薬物作用溶液を添加する。５０μｌのリガンド原液（Ａ_２ａに関しては［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１、Ａ_１に関しては［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ）を添加する。適当なレセプターを含む１００μｌの希釈膜を添加する。混合する。室温で９０分間インキュベートする。Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いて、Ｐａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに集める。４５μｌのマイクロシンチ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンターを用いて計測する。反復曲線適合プログラム（Ｅｘｃｅｌ）を用いて、変位曲線に適合させることによりＩＣ_５０値を決定する。Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて決定する。
【０４０４】
（ラットにおけるハロペリドール誘発性カタレプシー）
体重１７５〜２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、イタリア）を用いる。カタレプシー状態は、垂直グリッド試験での動物試験の９０分前に、ドーパミンレセプターアンタゴニストハロペリドールの皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）により誘発する。この試験のために、ベンチテーブルを用いて約７０度の角度で置かれた２５×４３プレキシグラスケージの金網カバー上にラットを置く。四本の足を外転させ、伸ばした状態で（「カエルの姿勢」）ラットをグリッド上に置く。そのような不自然な姿勢の使用はカタレプシーに関するこの試験の特異性に重要である。足を配置してから１つの足の最初の完全な除去までのタイムスパン（低下潜伏（ｄｅｓｃｅｎｔ ｌａｔｅｎｃｙ））は最大で１２０秒間測定する。
【０４０５】
評価下の選択的Ａ_２Ａアデノシンアンタゴニストは、動物評価の１時間前と４時間前に０．０３〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で経口投与する。
【０４０６】
別の実験において、参照化合物Ｌ−ＤＯＰＡ（２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）抗カタレプシー効果を測定した。
【０４０７】
（ラットの中間前脳束６−ＯＨＤＡ病変）
体重２７５〜３００ｇの成熟したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃａｌｃｏ、Ｃｏｍｏ、イタリア）をすべての実験で用いる。ラットを、調節温度下、１２時間の明暗サイクルで、１ケージあたり４匹のグループで収容し、餌と水に自由に摂れるようにする。手術前日、ラットは一晩絶食させるが、水は自由に与える。
【０４０８】
中間前脳束の片側だけの６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）病変をＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔらにより記載された方法（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４（１９７０），ｐ．４８５−４９３；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５（１９６８），ｐ．１０７−１１０）に僅かな改良を加えた方法にしたがって実施する。簡単に説明すれば、６−ＯＨＤＡ注射の３０分前に動物を抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、デシプラミン（１０ｍｐｋ、ｉｐ）で処置して、ノルアドレナリン作動性ターミナルによる毒素の取り込みをブロックする。次に、動物を定位固定フレームに置く。Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ｌ．，Ｊ．，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ Ａ．Ｓ． ａｎｄ Ｃｕｓｈｍａｎ Ａ．Ｊ．， Ａ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｂｒａｉｎ，１９７９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）のアトラスにしたがって、頭蓋骨上の皮膚を映し、定位固定座標（ブレグマから−２．２後部（ＡＰ）、ブレグマから＋１．５側面（ＭＬ）、硬膜から７．８腹部（ＤＶ）を取る。次に、バーホールを病変部位上の頭蓋骨に置き、ハミルトン注射器に取り付けた注射針を左ＭＦＢ内に下げる。次に、８μｇの６−ＯＨＤＡ−ＨＣｌを、抗酸化剤として０．０５％アスコルビン酸を含む４μｌのブラインに溶解し、輸液ポンプを用いて１μｌ／１分の定流速で注入する。さらに５分後、注射針を抜いて、外科創傷を閉じ、動物を放置して２週間回復させる。
【０４０９】
損傷の２週間後、ラットにＬ−ＤＯＰＡ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とベンセラジド（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を投与し、自動ロータメーターにより２時間の試験時間で定量された全対側回転の数に基づいてラットを選択する（プライミング試験）。少なくとも２００の完全な回転／２時間を示さないラットは研究に含めない。
【０４１０】
選択されたラットに、プライミング試験（最大ドーパミンレセプター過敏性）の３日後に試験医薬を投与する。Ｌ−ＤＯＰＡの亜閾値用量（４ｍｐｋ、ｉｐ）＋ベンセラジド（４ｍｐｋ、ｉｐ）の注射と回転挙動の評価前に、新規なＡ_２Ａレセプターアンタゴニストを異なる時間点（すなわち、１、６、１２時間）で０．１ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間の範囲の用量レベルで経口投与する。
【０４１１】
上記の試験手順を用いて、本発明の好適なおよび／または代表的な化合物の下記結果が得られた。
【０４１２】
本発明の化合物に関する結合アッセイの結果は、０．４〜１０ｎＭのＡ_２ａＫｉ値を示し、ここで、好ましい化合物は０．３ｎＭと５．０ｎＭとの間のＫｉ値を示した。例えば、実施例１２−３１の化合物は０．３ｎＭのＫｉを有する。
【０４１３】
選択性は、Ａ１レセプターに関するＫｉをＡ２ａレセプターに関するＫｉで割ることにより決定される。本発明の好ましい化合物は約１００〜約２０００の範囲の選択性を有する。
【０４１４】
好ましい化合物は、ラットにおける抗カタレプシー活性のために１ｍｇ／ｋｇで経口で試験された場合に、低下潜伏の４０〜７５％の減少を示す。
【０４１５】
６Ｈ−ＯＨＤＡ病巣試験において、１ｍｇ／ｋｇの好ましい化合物が経口投与されたラットは２時間のアッセイ時間中に１７０〜４４０回の回転を行なった。
【０４１６】
ハロペリドール誘発性カタレプシー試験において、亜閾値量の式Ｉの化合物と亜閾値量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせはカタレプシーの顕著な阻害を示し、相乗効果を示した。６−ＯＨＤＡ病変試験において、式Ｉの化合物と亜閾値量のＬ−ＤＯＰＡとの組み合わせが投与された試験動物は顕著に高い対側性の回転を示した。
【０４１７】
本発明で記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれであってよい。固体形態の調製物として、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬が挙げられる。粉剤および錠剤は約５〜約７０パーセントの有効成分からなってよい。適切な固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースは公知である。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体投薬形態として用いることができる。
【０４１８】
座薬を調製するために、最初に、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワックスを融解し、有効成分を攪拌等により均一に分散する。次に、融解均一混合物を便利な大きさの鋳型に注ぎ、冷却することにより凝固させる。
【０４１９】
液体形態調製物として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０４２０】
液体形態調製物として、鼻内投与用の溶液も挙げることができる。
【０４２１】
吸入用に適するエアロゾル調製物として、溶液および粉末形態の固体を挙げることができ、これらは不活性な圧縮気体等の薬学的に受容可能なキャリアと併用してよい。
【０４２２】
使用直前に経口または非経口のいずれかの投与の液体の形態の調製物に変換することが意図される固体の形態の調製物も挙げられる。そのような液体の形態として、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０４２３】
本発明の化合物は経皮的にも送達可能であり得る。経皮組成物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取ることができ、この目的のために当該分野で慣用的なマトリックスまたは容器タイプの経皮パッチ中に含めることができる。
【０４２４】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０４２５】
好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。そのような形態において、調製物は、有効成分の適当な量、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む単位用量にさらに分割される。
【０４２６】
調製物の単位用量中の式Ｉの活性化合物の量は、特定の適用にしたがって、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲で変更または調節してよい。
【０４２７】
使用される実際の投薬量は患者の要件および処置される状態の重症度に基づいて変えてよい。特別な状況に関する適当な投薬量の決定は当該分野の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適な用量未満の低投薬量から開始する。その後に、投薬量を、その状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加させる。便利なように、一日の全投薬量を分割し得、所望なら一日の間に分割量を投与し得る。
【０４２８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の量ならびに投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重症度等の因子を考慮しながら主治医による判断にしたがって調節される。式Ｉの化合物の典型的な推薦される投薬レジメンは、パーキンソン病等の中枢神経系疾患または上記の他の疾患または状態からの緩和を提供する２〜４分割用量で１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。
【０４２９】
ドーパミン作動性薬剤の用量および投薬レジメンは、患者の年齢、性別および状態と疾患の重症度とを考慮しながら、パッケージ挿入物中の承認用量および投薬レジメンを鑑みながら、担当医により決定される。式Ｉの化合物とドーパミン作動性薬剤との組み合わせが投与される場合、この成分の低用量が単一治療として投与された成分の用量に比較して効果的であることが予測される。
【０４３０】
本発明を上記の特定の実施形態と組み合わせて記載してきたが、その多くの代替、改変およびバリエーションは当業者に明らかであろう。そのような代替、改変およびバリエーションの全ては本発明の精神および範囲に入ることが意図される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載されるような化合物。

【公開番号】特開２００８−２３１１１１（Ｐ２００８−２３１１１１Ａ）
【公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１００７７３（Ｐ２００８−１００７７３）
【出願日】平成２０年４月８日（２００８．４．８）
【分割の表示】特願２００７−５０９５９４（Ｐ２００７−５０９５９４）の分割
【原出願日】平成１７年４月１９日（２００５．４．１９）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】