ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体
【課題】ＰＰＡＲγモデュレーター活性を有する新規なピリジン-5-カルボキサミド誘導体又はその薬理学上許容される塩を提供する。
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
で表されるピリジン-5-カルボキサミド誘導体又はその塩［具体例：４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド］に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対する医薬として有用である。
【解決手段】 一般式（１）
【化１】
で表されるピリジン-5-カルボキサミド誘導体又はその塩［具体例：４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド］に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対する医薬として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲγモデュレーター活性を有する新規なピリミジン−５−カルボン酸誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソームプロリフェレータ活性化受容体（peroxisome proliferator
activated receptor: ＰＰＡＲ）は核内レセプターファミリーの一員である。
【０００３】
一般に核内レセプター群には、アゴニスト、アンタゴニスト以外に部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニスト（これらは、総称して「モジュレーター」と言われる）が存在することが知られている。他の核内レセプターファミリーのモジュレーターの例としては、エストロゲンレセプターに対する部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニストであるラロキシフェンやタモキシフェンが知られている。部分的アゴニストはアゴニストに比較して、転写活性量が小さいという性質がある。又、部分的アンタゴニストはアゴニスト存在時に同時に存在させると、アゴニストによる転写活性化を抑制するが、その抑制の程度がアンタゴニストに比べて小さいことが特徴である。又、一般的に部分的アゴニストは部分的アンタゴニストの性質を示すことが多い。
【０００４】
これら部分的アゴニスト及び部分的アンタゴニストは、アゴニスト及びアンタゴニストが示す組織特異的な望ましくない作用を抑制し、組織特異的な望ましい作用を引き出すことを意図して作製される場合が多い。
【０００５】
ところで、種々のチアゾリジンジオン誘導体は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ:
non-insulin-dependent diabetes mellitus）のモデル動物で血糖低下作用を示し、インスリン抵抗性解除作用を有する新しいＮＩＤＤＭとして期待されている。これらチアゾリジンジオン誘導体はまた、ＰＰＡＲγモジュレーターとして作用し、ＰＰＡＲγを特異的に活性化することが最近の研究で明らかとなった（非特許文献１）。このようなチアゾリジンジオン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能と遺伝性肥満マウスにおける血糖低下作用には強い相関が見られることから、ＰＰＡＲγがチアゾリジンジオン誘導体の薬理作用の標的分子であろうと考えられている（非特許文献２）。
【０００６】
又、ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に深く関与する因子であるとされている（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
更に、ＰＰＡＲγは細胞分化及び脂質代謝を転写レベルで調節し（非特許文献５、文献６）、又、ＰＰＲＥ（Peroxisomal
Proliferator-activated receptor Responsive Element（ＰＰＡＲが認識するＤＮＡ配列））はａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ａ−１（非特許文献７）遺伝子やｌｉｐｉｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ（非特許文献８、非特許文献９）等であり、血清脂質プロファイルに影響を及ぼす脂質代謝関連遺伝子プロモータである。
【０００８】
これらの知見から、ＰＰＡＲγは、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症などの病態に深く関与していると考えられる。従って、上記のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用の少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
【０００９】
現在、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。
【００１０】
（１）特許文献１の明細書には式：
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル及びＣ1−Ｃ10アルコキシ；Ａｒ1及びＡｒ2はアリール及びヘテロアリール；Ｘ，Ｗ1及びＷ2は単結合、Ｙ又はＹ（ＣＨ2）nＹ1；Ｙ及びＹ1は単結合、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2及びＮＲ；ＲはＨ，Ｃ1−Ｃ3アルキル及びＣ2−Ｃ3アルケニルを示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１３】
（２）特許文献２の明細書には式：
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、置換可アリール基を示し、Ｂは置換可アリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可複素環基を示し、ＲaはＨ又はアルキル基を示し、Ｘは結合手、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＯＣＨ2基を示し、ｎは０又
は１を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１６】
（３）特許文献３の明細書には式：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｘ及びＹは同一または異なって結合手等を；Ｑは炭素数ｑ乃至２０の２価の炭化水素残基を；環Ａは１乃至３個の置換基をさらに有していてもよい含窒素５員複素環を；Ｗは炭素数１乃至２０の２価の炭化水素残基を；Ｖは結合手等を；Ｒ2は置換されていてもよい複素環基等を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１９】
（４）特許文献４の明細書には式：
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、ＸはＯ又はＳ；Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、カルボキシル基等；Ａｒは芳香環
又はヘテロ環；Ｒ4はＨ等；Ｒ5はＨ等；Ｒ6はＨ等；Ｒ7はＨ等；Ｙは酸素原子又は窒素原子；ｎは１〜４を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００２２】
しかしながら、上記の公報のいずれにも、ピリミジン−５−カルボン酸誘導体に関する具体的開示はない。
【００２３】
一方、特許文献５の明細書にはＰＤＥＶ阻害作用を有する化合物として式：
【００２４】
【化５】
【００２５】
（式中、Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−；Ｙは−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−等；Ｒ１は低級アルコキシ基等；Ｒ２は低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基；Ｒ３はアリール基等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００２６】
特許文献６の明細書にはプロテインキナーゼＣ阻害作用を有する化合物として式：
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、−Ｘ＝Ｙ−は−Ｃ（Ａ３Ｒ２）＝Ｎ−等；Ｄは置換基を有しても良いアリール基等；Ｒ１はＮ（Ｒ５）Ｒ６等；Ａ１及びＡ２は同一又は異なって置換基を有しても良い低級アルキレン鎖等；Ａ３はＮＲ７等；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されている。この公報ではピリミジン−５−カルボン酸誘導体の具体例として下記化合物
【００２９】
【化７】
【００３０】
が開示されているが、ＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３１】
特許文献７の明細書にはＮＫ１アンタゴニスト作用を有する化合物として式：
【００３２】
【化８】
【００３３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基等；Ｒ２は水素原子等；Ｒ３及びＲ３‘はそれぞれ独立して水素原子等；Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子等；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等；Ｙは酸素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３４】
特許文献８の明細書にはＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有する化合物として式：
【００３５】
【化９】
【００３６】
（式中、Ｒ１は水素原子等；Ｒ２は水素原子等；Ｒ３はインダゾール−５−イル等；ｎは０−４を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３７】
特許文献９の明細書には式：
【００３８】
【化１０】
【００３９】
（式中、Ｒは置換していてもよいアミノ基等；Ｒ１はアルコキシ基等；Ｒ２及びＲ３は水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４０】
特許文献１０の明細書にはＶＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として式：
【００４１】
【化１１】
【００４２】
（式中、ＡはＮＲ７；Ｗは酸素原子等；Ｚは結合等；Ｒ１は置換していてもよいアリール基等；Ｒ２は置換していてもよいアリール基等；Ｒ７は水素原子等；Ｒ９は水素原子等；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは窒素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４３】
特許文献１１の明細書には式：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（式中、ＲはＮＲ５Ｒ６等；Ｒ１はアリール基等；Ｒ２はアルキル基等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ５及びＲ６は水素原子等；Ｚは硫黄原子等；Ｚ１は酸素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４６】
特許文献１２の明細書にはＰＤＥＶ阻害作用を有する化合物として式：
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（式中、Ａは含窒素へテロ環等；Ｒ１はＮＨＱＲ３（Ｒ３は含窒素ヘテロ環、Ｑは低級アルキレン鎖等）等；Ｒ２はアリール基；Ｙ及びＺは異なってＣＨ又はＮを示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４９】
特許文献１３の明細書にはＶＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として式：
【００５０】
【化１４】
【００５１】
（式中、ＡはＮＲ７；Ｗは酸素原子等；Ｚは結合等；Ｒ１は置換していてもよいアリール基等；Ｒ２はヘテロ環等；Ｒ７は水素原子等；Ｒ９は水素原子等；Ｄは窒素原子等；ＥはＣＲ４等；Ｆは窒素原子等；ＥはＣＲ６等；Ｒ４及びＲ６はハロゲン原子、アルコキシ基等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物に該当する具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【特許文献１】ＷＯ０１／３０３４３号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３／０３５６０２号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０３／０００６８５号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ９９／０８５０１号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０１／８３４６０号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ００／７６９８０号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ０２／４２２８０号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０１／３８３０８号パンフレット
【特許文献９】ＤＥ２９０６４６１号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０１／８５７１５号パンフレット
【特許文献１１】ＤＥ３３３８８５９号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０１／０１９８０２号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０１／０８５６７１号パンフレット
【非特許文献１】Lehmannら、Journalof Biological Chemistry, 1995年、第270巻、p. 12953-12956．
【非特許文献２】Willsonら、Journal ofMedicinal Chemistry, 1996年、第39巻、p. 665-668．
【非特許文献３】Tontonozら、Genes andDevelopment、 1994年、第8巻、p. 1224-1234．
【非特許文献４】Tontonozら、Cell、 1994年、第79巻、p.1147-1156.
【非特許文献５】Spiegelman, Eur. J. Med. Res., 1997年、第2巻、p. 457-464．
【非特許文献６】Tontonoz & Nagy, Curr. Opin. Lipidol,1999年、第10巻、p.485-490．
【非特許文献７】Steal, Atherosclerosis, 1998年、第137巻（suppulo）、S19-S23．
【非特許文献８】Schhnjans, EMBO J., 1996年、第15巻（suppulo）、p.5536-5548．
【非特許文献９】Lefebvre, Arterio Thrombo Vasc. Biol., 1997年、第17巻、p.17 56-1764．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
【００５３】
本発明の目的は、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００５４】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体がＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００５５】
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。）を示し（当該Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の中から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい。）；
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【００５８】
【化１６】
【００５９】
を示し；
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【００６０】
【化１７】
【００６１】
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基（当該Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示す。）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩、
【００６２】
２）前記一般式（１）において、Ｒ２が
【００６３】
【化１８】
【００６４】
である前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６５】
３）下記一般式（１ａ）
【００６６】
【化１９】
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６８】
４）前記一般式（１ａ）において、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６９】
５）前記一般式（１ａ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７０】
６）下記一般式（１ｂ）
【００７１】
【化２０】
【００７２】
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７３】
７）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓである前記６）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７４】
８）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ａ１及びＡ２が同一又は異なってアリール基である前記６）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７５】
９）下記一般式（１ｃ）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ３、Ａ１及びＡ３は上記に同じ。）で表される前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７８】
１０）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨである前記９）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７９】
１１）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨであり、Ａ１及びＡ３が共にフェニル基である前記９）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００８０】
１２）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤、
【００８１】
１３）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤、
【００８２】
１４）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤、
【００８３】
１５）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８４】
１６）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８５】
１７）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８６】
１８）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤、
【００８７】
１９）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８８】
２０）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤、
【００８９】
２１）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤に関する。
【発明の効果】
【００９０】
本発明は新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【００９１】
さらに又、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００９３】
Ｒ1について
Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置換基は、置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基等が挙げられる。
【００９４】
ここで、「Ｃ1〜Ｃ１０のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
【００９５】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基のような縮環していても良い３〜１０員の飽和炭化水素基等を挙げることができる。
【００９６】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数５〜１４個の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。
【００９９】
「アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【０１００】
「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０１０１】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【０１０２】
「モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、４−メトキシブチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、４−アミノブチルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基等が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１０４】
「Ｒ５及びＲ６が互いに結合して環を形成する」場合のＮＲ５Ｒ６としては、例えば、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、ホモピペラジノ基、２−オキソピロリジノ基、３−オキソモルホリノ基、２−オキソモルホリノ基等が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ２について
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
を示す。ここで、 「ハロゲン原子」としては、前記と同様である。
【０１０８】
Ｒ３について
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
を示す。
【０１１１】
Ｒ２及びＲ３の組み合わせについて
Ｒ２が、ハロゲン原子である場合、Ｒ３は、
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】
であるのが好ましい。
【０１１４】
又、Ｒ２が、
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
である場合、Ｒ３は水素原子であるのが好ましい。
【０１１７】
Ｗ１及びＷ２について
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示す。Ｗ２はＳであるのが好ましい。
【０１１８】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３について
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示す。
ここで、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖」としては、メチレン鎖、エチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、ヘキシレン等が挙げられる。好ましいＹ１、Ｙ２及びＹ３として、単結合、メチレン鎖、エチレン鎖及びプロピレン鎖が挙げられる。更に好ましいＹ１、Ｙ２及びＹ３として、単結合及びメチレン鎖が挙げられる。
【０１１９】
Ａ１及びＡ２について
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基を示す。Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ１及びＡ２の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基等が挙げられる。
【０１２０】
ここで、「アリール基」、「シクロアルキル基」、「ハロゲン原子」及び「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、前記と同様である。
【０１２１】
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、等の芳香族複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、等の基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
【０１２２】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【０１２３】
「１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基」としては、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１２４】
「モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、４−メトキシブチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、４−アミノブチルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基等が挙げられる。
【０１２５】
「隣接する２個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」としては、環を形成する２個の置換基が共に同一の炭素上に存在する場合、例えば、
【０１２６】
【化２６】
【０１２７】
等が挙げられ、環を形成する２個の置換基が互いに隣同士に存在する場合、例えば、
【０１２８】
【化２７】
等が挙げられる。
【０１２９】
好ましいＡ１として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ１として、フェニル基等が挙げられる。
【０１３０】
好ましいＡ２として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ２として、フェニル基等が挙げられる。
【０１３１】
Ａ３について
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基を示す。Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、置換基を有していてもよい。置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ３の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が挙げられる。
【０１３２】
ここで、「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基」、「アリール基」、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基」としては、前記と同様である。好ましいＡ３として、例えば、フェニル基、カルボキシル基等が挙げられる。
【０１３３】
本発明の好ましい化合物として、例えば
４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−（カルボキシルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−（カルボキシルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４、６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−シクロヘキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（２−フェネチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−メチルベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−フェネチルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニル−４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−６−フェネチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド等が例示できる。
【０１３４】
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が例示できる。非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
【０１３５】
さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【０１３６】
本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
【０１３７】
本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
【０１３８】
（Ａ法）
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】
（第一工程）
本工程は、エステル化反応により、化合物（ａ）から化合物（ｂ）（Ｒ１は前記に同じ。Ｒ７はアルキル基又はアリール基を示す。）を製造する工程である。
【０１４１】
本反応は、有機合成化学において周知のエステル結合を形成させる方法であり、通常の溶媒の存在下で好適に行われる。
【０１４２】
本反応は、塩基性条件下において、アルキルハライド等と反応させることにより行うことができる。本反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩が例示できる。本反応において用いられるアルキルハライドとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から１００℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１４３】
又、本反応は、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒を用いて、硫酸を触媒として用いることによっても達成される。
【０１４４】
更に又、本反応は、対応するカルボン酸クロリド等のアシルハライドをメタノール、エタノール等と反応させることによっても達成される。
【０１４５】
化合物（ａ）は、例えばＷＯ２００１０８３４６０等に記載の方法、或いはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
【０１４６】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｂ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｃ）で置換して化合物（ｄ）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１４７】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｄ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ）で置換して化合物（ｆ）を製造する工程である。本工程は、前記第二工程に準じて行うことができる。
【０１４８】
（第四工程）
本工程は、化合物（ｆ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｇ）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０１４９】
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。
【０１５０】
（第五工程）
本工程は、化合物（ｇ）（Ｒ1は前記に同じ。）のカルボキシル基をカルバモイル基に変換して化合物（ｈ）を製造する工程である。
【０１５１】
本工程において、化合物（ｇ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒存在下又は非存在下において室温〜１５０℃、好適には５０〜１００℃で３０分から４８時間処理することによりカルボン酸のハライドに導いた後、アンモニアガス或いは、水、メタノール、テトラヒドロフラン等のアンモニア溶液と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、水等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１５２】
本工程を、縮合剤添加により行う場合、用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
【０１５３】
（Ｂ法）
【０１５４】
【化２９】
【０１５５】
（第一工程）
本工程は、化合物（ｉ）（Ｒ1は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｃ）で置換して化合物（ｊ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第二工程に準じて行うことができる。
【０１５６】
化合物（ｉ）は、例えばＷＯ２００００７６９８０等に記載の方法、或いはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
【０１５７】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｊ）（Ｒ1は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ）で置換して化合物（ｈ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第三工程に準じて行うことができる。
【０１５８】
（Ｃ法）
【０１５９】
【化３０】
【０１６０】
（第一工程）
【０１６１】
本工程は、化合物（ａ）と化合物（ｅ）を縮合させて化合物（ｌ）（Ｒ１は前記に同じ。）を製造する工程である。本反応は、副反応生成物として化合物（ｍ）が生成する場合がある。
【０１６２】
本工程において、化合物（ａ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒存在下又は非存在下において、室温〜１５０℃、好適には５０〜１００℃で３０分から４８時間処理することによりカルボン酸のハライドに導いた後、化合物（ｅ）と縮合反応を行う場合では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１６３】
又、化合物（ａ）をカルボン酸のハライドに導く方法以外に、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル（４−ニトロフェノキシカルボニル、コハク酸イミドイルオキシカルボニル等）に導く方法においても、同様に実施することができる。
【０１６４】
本工程を、縮合剤添加により行う場合、用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
【０１６５】
なお、化合物（ｌ）及び化合物（ｍ）は、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等により、分離することができる。有機合成化学において周知の分離精製方法であり、通常の溶媒の存在下で好適に行われる。
【０１６６】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｌ）（Ｒ１は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ‘）で置換して化合物（ｎ）（Ｒ１は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１６７】
本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法或いはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【０１６８】
本発明化合物（１）もしくはその塩は、単独で、又は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【０１６９】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１７０】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤でありうる。有機系賦経済は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等でありうる。無機賦形剤は、例えば、軽質無機珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【０１７１】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【０１７２】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１７３】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１７４】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【０１７５】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
投与量は本発明化合物（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（１）又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【０１７６】
以下、実施例、参考例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
【０１７７】
＜実施例１＞
【化３１】
【０１７８】
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）に４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１の化合物；３９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。３０％アンモニア水溶液に、溶媒を留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した後、さらに１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２９８ｍｇ、７５％）。
MS(FAB+)m/z:397(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H21N4OS2として計算値:397.1157
実測値:397.1135
【０１７９】
＜実施例２＞
【化３２】
【０１８０】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（７０．０ｍｇ、８５％）。
MS(FAB+)m/z:397(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20N3OS3として計算値:414.0769
実測値:414.0736
【０１８１】
＜実施例３＞
【化３３】
【０１８２】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びグリシン（４５．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−カルボキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（６６．０ｍｇ、７０％）。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H22N3O3S3として計算値:472.0823
実測値:472.0804
【０１８３】
＜実施例４＞
【化３４】
【０１８４】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びβ―アラニン（５３．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−カルボキシルエチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（８０．０ｍｇ、８２％）。
MS(FAB+)m/z:486(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H24N3O3S3として計算値:486.0980
実測値:486.0957
【０１８５】
＜実施例５＞
【化３５】
【０１８６】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｏｌ/Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（７５．０ｍｇ、８８％）。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H22N3OS3として計算値:428.0925
実測値:428.0962
【０１８７】
＜実施例６＞
【化３６】
【０１８８】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例５の化合物；４５．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３０．０ｍｇ、６６％）。
MS(FAB+)m/z:456(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H26N3OS3として計算値:456.1238
実測値:456.1276
【０１８９】
＜実施例７＞
【化３７】
【０１９０】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；６３．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２９．０ｍｇ、４４％）。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H25N4OS2として計算値:437.1470
実測値:437.1455３
【０１９１】
＜実施例８＞
【化３８】
【０１９２】
実施例1と同様の方法により、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１の化合物；７９．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５８．５ｍｇ、７１％）。
MS(FAB+)m/z:411(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H23N4OS2として計算値:411.1313
実測値:411.1279
【０１９３】
＜実施例９＞
【化３９】
【０１９４】
４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；９６．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルアミン（５０．０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて０．５時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、４−ベンジルチオ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１２２ｍｇ、９６％）。
MS(FAB+)m/z:431(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20ClN4OS2として計算値:431.0767
実測値:431.0798
【０１９５】
＜実施例１０＞
【化４０】
【０１９６】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメチルアミン（１５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−シクロヘキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３２．４ｍｇ、６５％）。
MS(EI)m/z:402(M+)
HRMS(EI):C20H26N4OS2として計算値:402.1548
実測値:402.1556
【０１９７】
＜実施例１１＞
【化４１】
【０１９８】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びアニリン（１２．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１８．０ｍｇ、３８％）。
MS(EI)m/z:382(M+)
HRMS(EI):C19H18N4OS2として計算値:382.0922
実測値:382.0939
【０１９９】
＜実施例１２＞
【化４２】
【０２００】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び２−フェネチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（２−フェネチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２１．０ｍｇ、４２％）。
MS(EI)m/z:410(M+)
HRMS(EI):C21H22N4OS2として計算値:410.1235
実測値:410.1210
【０２０１】
＜実施例１３＞
【化４３】
【０２０２】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（１８．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４３．０ｍｇ、８２％）。
MS(EI)m/z:424(M+)
HRMS(EI):C22H24N4OS2として計算値:424.1392
実測値:424.1404
【０２０３】
＜実施例１４＞
【化４４】
【０２０４】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１７．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２２．５ｍｇ、４４％）。
MS(EI)m/z:414(M+)
HRMS(EI):C20H19FN4OS2として計算値:414.0984
実測値:414.0942
【０２０５】
＜実施例１５＞
【化４５】
【０２０６】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２４．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３７．５ｍｇ、６６％）。
MS(EI)m/z:464(M+)
HRMS(EI):C21H19F3N4OS2として計算値:464.0952
実測値:464.0967
【０２０７】
＜実施例１６＞
【化４６】
【０２０８】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンジルアミン（１６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−メチルベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３９．０ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:410 (M+)
HRMS(EI):C21H22N4OS2として計算値:410.1235
実測値:410.1229
【０２０９】
＜実施例１７＞
【化４７】
【０２１０】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（１９．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２４．８ｍｇ、４７％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C21H22N4O2S2として計算値:426.1184
実測値:426.1203
【０２１１】
＜実施例１８＞
【化４８】
【０２１２】
塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でアニリン（２２４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２３７ｍｇ、３２％）。
MS(FAB+)m/z:371(M+H+)
HRMS(FAB+):C18H16ClN4OSとして計算値:371.0733
実測値:371.0754
【０２１３】
＜実施例１９＞
【化４９】
【０２１４】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１９０ｍｇ、２４％）。
MS(FAB+)m/z:399(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20ClN4OSとして計算値:399.1046
実測値:399.1073
【０２１５】
＜実施例２０＞
【化５０】
【０２１６】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−フェネチル−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１９３ｍｇ、３０％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1287
【０２１７】
＜実施例２１＞
【化５１】
【０２１８】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２２０ｍｇ、３２％）。
MS(EI)m/z:454(M+)
HRMS(EI):C24H27ClN4OSとして計算値:454.1594
実測値:454.1601
【０２１９】
＜実施例２２＞
【化５２】
【０２２０】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１３の化合物；１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２３．５ｍｇ、９％）。
MS(EI)m/z:395(M+)
HRMS(EI):C21H22ClN5Oとして計算値:395.1513
実測値:395.1484
【０２２１】
＜実施例２３＞
【化５３】
【０２２２】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（参考例１４の化合物；１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１４３ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:382(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4O2として計算値:382.1197
実測値:382.1178
【０２２３】
＜実施例２４＞
【化５４】
【０２２４】
４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（４４．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２０．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４２．０ｍｇ、６９％）。
MS(EI)m/z:384(M+)
HRMS(EI):C19H17ClN4OSとして計算値:384.0812
実測値:384.0805
【０２２５】
＜実施例２５＞
【化５５】
【０２２６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２３．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から、４−フェネチルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４５．０ｍｇ、７１％）。
MS(EI)m/z:398(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4OSとして計算値:398.0968
実測値:398.0963
【０２２７】
＜実施例２６＞
【化５６】
【０２２８】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２５．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から、６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニル−４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３４．０ｍｇ、５２％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1122
【０２２９】
＜実施例２７＞
【化５７】
【０２３０】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びアニリン（１５．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４０．０ｍｇ、６８％）。
MS(EI)m/z:384(M+)
HRMS(EI):C19H17ClN4OSとして計算値:384.0812
実測値:384.0837
【０２３１】
＜実施例２８＞
【化５８】
【０２３２】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２０．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５６．５ｍｇ、９０％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1122
【０２３３】
＜実施例２９＞
【化５９】
【０２３４】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２３．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５４．０ｍｇ、８３％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1314
【０２３５】
＜実施例３０＞
【化６０】
【０２３６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びアニリン（１６．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３２．０ｍｇ、５５％）。
MS(EI)m/z:398(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4OSとして計算値:398.0968
実測値:398.0977
【０２３７】
＜実施例３１＞
【化６１】
【０２３８】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１８．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４９．０ｍｇ、８１％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1143
【０２３９】
＜実施例３２＞
【化６２】
【０２４０】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２３．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５２．０ｍｇ、８１％）。
MS(EI)m/z:440(M+)
HRMS(EI):C23H25ClN4OSとして計算値:440.1438
実測値:440.1434
【０２４１】
＜実施例３３＞
【化６３】
【０２４２】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びアニリン（１５．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド得られた（３３．０ｍｇ、５７％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1161
【０２４３】
＜実施例３４＞
【化６４】
【０２４４】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１８．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４５．０ｍｇ、７５％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1288
【０２４５】
＜実施例３５＞
【化６５】
【０２４６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２０．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−６−フェネチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４８．０ｍｇ、７８％）。
MS(EI)m/z:440(M+)
HRMS(EI):C23H25ClN4OSとして計算値:440.1438
実測値:440.1423
【０２４７】
＜実施例３６＞
【化６６】
【０２４８】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２２．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４４．１ｍｇ、７０％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1132
【０２４９】
＜実施例３７＞
【化６７】
【０２５０】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１９．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５．０ｍｇ、８％）。
MS(EI)m/z:399(M+)
HRMS(EI):C20H18ClN3O2Sとして計算値:399.0808
実測値:399.0800
【０２５１】
＜実施例３８＞
【化６８】
【０２５２】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２４の化合物；７４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２２５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（６７９ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:442(M+)
HRMS(EI):C21H19ClN4O3Sとして計算値:442.0866
実測値:442.0901
【０２５３】
＜実施例３９＞
【化６９】
【０２５４】
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１９の化合物；３００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸（３２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２００ｍｇ、６２％）。
MS(EI)m/z:430(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4O3Sとして計算値:430.0866
実測値:430.0851
【０２５５】
＜参考例１＞
【化７０】
【０２５６】
４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例２の化合物；１０８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、析出した結晶をろ取すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（８０．０ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:397(M+)
HRMS(EI):C20H19N3O2S2として計算値:397.0919
実測値:397.0944
【０２５７】
＜参考例２＞
【化７１】
【０２５８】
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例７の化合物；１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８５．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（４２．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１２６ｍｇ、９９％）。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H22N3O2S2として計算値:412.1153
実測値:412.1112
【０２５９】
＜参考例３＞
【化７２】
【０２６０】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１８０ｍｇ、８６％）。
MS(FAB+)m/z:415(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H19N2O2S3として計算値:415.0609
実測値:415.0578
【０２６１】
＜参考例４＞
【化７３】
【０２６２】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１１の化合物；９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とフェニルメタンチオール（９３８ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１．４４ｇ、９６％）。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H24N3O2S2として計算値:438.1310
実測値:438.1317
【０２６３】
＜参考例５＞
【化７４】
【０２６４】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１２の化合物；８４．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）とフェニルメタンチオール（９５．０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１２０ｇ、８８％）。
MS(FAB+)m/z:457(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H25N2O2S3として計算値:457.1078
実測値:457.1093
【０２６５】
＜参考例６＞
【化７５】
【０２６６】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例９の化合物；４０７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（２１３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４３３ｍｇ、７８％）。
MS(FAB+)m/z:326(M+H+)
HRMS(FAB+):C13H13ClN3OS2として計算値:326.0189
実測値:326.0188
【０２６７】
＜参考例７＞
【化７６】
【０２６８】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例８の化合物；９００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３８１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた後、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１．１０ｇ、９５％）。
MS(EI)m/z:323(M+)
HRMS(EI):C14H14ClN3O2Sとして計算値:323.0495
実測値:323.0500
【０２６９】
＜参考例８＞
【化７７】
【０２７０】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１６．７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．５０ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた後、氷冷下０．５時間、続いて室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１７．６ｇ、９９％）。
MS(EI)m/z:252(M+)
HRMS(EI):C7H6Cl2N2O2Sとして計算値:251.9527
実測値:251.9538
【０２７１】
＜参考例９＞
【化７８】
【０２７２】
塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。３０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に、溶媒を留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を０℃で滴下して１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４６９ｍｇ、９８％）。
MS(FAB+)m/z:238(M+H+)
HRMS(FAB+):C6H6Cl2N3OSとして計算値:237.9609
実測値:237.9626
【０２７３】
＜参考例１０＞
【化７９】
【０２７４】
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（３．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈して、−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（１３．６ｍＬ、２０．７ｍｏｌ、１．５２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を加えた後、−２０℃で１時間撹拌して調整した。）に、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．７０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた後、３時間撹拌した。反応液に炭酸ガスを１０分間バブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエンで洗浄すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が（１．９３ｇ、５８％）得られた。
MS(EI)m/z:238(M+)
HRMS(EI):C6H4Cl2N2O2Sとして計算値:237.9371
実測値:237.9383
【０２７５】
＜参考例１１＞
【化８０】
【０２７６】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−ピロリジニルピリミジン（参考例１５の化合物；３６．０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボン酸が（２７．４ｇ、６３％）得られた。
MS(EI)m/z:261(M+)
HRMS(EI):C9H9Cl2N3O2として計算値:261.0072
実測値:261.0029
【０２７７】
＜参考例１２＞
【化８１】
【０２７８】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン（参考例１６の化合物；１．５９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が（１．４０ｇ、７４％）得られた。
MS(EI)m/z:280(M+)
HRMS(EI):C9H10Cl2N2O2Sとして計算値:279.9840
実測値:279.9844
【０２７９】
＜参考例１３＞
【化８２】
【０２８０】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（参考例１７の化合物；２８．３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸が（２３．１ｇ、６７％）得られた。
MS(EI)m/z:235(M+)
HRMS(EI):C7H7Cl2N3O2として計算値:234.9915
実測値:234.9927
【０２８１】
＜参考例１４＞
【化８３】
【０２８２】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（参考例１８の化合物；２７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸が（２１９ｍｇ、６９％）得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 4.01(3H, s), 14.5(1H, br)
【０２８３】
＜参考例１５＞
【化８４】
【０２８４】
ピロリジン（２１．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、１０％塩化水素−メタノール（５００ｍＬ）を加えて、０℃で０．５時間、続いて室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にシアナミド（１５．２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）及びブタノール（２０ｍＬ）を加えて１０時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解して、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６７．８ｇ、０．６０４ｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５８．０ｇ、０．３６２ｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸を加えてｐＨ＝４とした後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にオキシ塩化リン（４００ｍＬ、４．２９ｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン（３６．０ｇ、５５％）が得られた。
MS(EI)m/z:217(M+)
HRMS(EI):C8H9Cl2N3として計算値:217.0174
実測値:217.0181
【０２８５】
＜参考例１６＞
【化８５】
【０２８６】
チオバルビツール酸（５．２２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び３ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。続いて４−ヨウ化ブチル（４．２０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えて更に２時間加熱還流した。反応液を冷却して、析出した結晶を濾取して、水及びエタノールで洗浄した。得られた結晶をオキシ塩化リン（１５．０ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）に加えて、ジメチルアニリン（５．２０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン（１．６１ｇ、１９％）が得られた。
MS(FAB+)m/z:237(M+H+)
HRMS(FAB+):C8H11Cl2N2Sとして計算値:237.0020
実測値:236.9995
【０２８７】
＜参考例１７＞
【化８６】
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２０．０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン硫酸塩（１２．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１５．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を加えて５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に１０％塩化水素−メタノール（２００ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にオキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水及び炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（９．１４ｇ、５４％）が得られた。
MS(EI)m/z:191(M+)
HRMS(EI):C6H7Cl2N3として計算値:191.0017
実測値:190.9992
【０２８９】
＜参考例１８＞
【化８９】
【０２９０】
オキシ塩化リン（３．０４ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）に４，５−ジヒドロキシ−２−メトキシピリミジン（４５７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（２８２ｍｇ、４９％）が得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 3.96(3H, s), 7.64(1H, s)
【０２９１】
＜参考例１９＞
【化８８】
【０２９２】
ナトリウム（１．１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、硫酸Ｏ−メチルイソ尿素（２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（２．４７ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えて７時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水（５０ｍＬ）を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝４として、０℃で０．５時間攪拌した。析出した結晶をろ取すると、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（７８０ｍｇ、３４％）が得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 3.84(3H, s), 4.98(1H, s)
【０２９３】
＜参考例２０＞
【化８９】
【０２９４】
塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でアニリン（２２４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４４．７ｍｇ、７％）。
MS(EI)m/z:313(M+)
HRMS(EI):C12H9Cl2N3OSとして計算値:312.9843
実測値:312.9815
【０２９５】
＜参考例２１＞
【化９０】
【０２９６】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２５６ｍｇ、３９％）。
MS(EI)m/z:327(M+)
HRMS(EI):C13H11Cl2N3OSとして計算値:327.0000
実測値:326.9986
【０２９７】
＜参考例２２＞
【化９１】
【０２９８】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２４７ｍｇ、４８％）。
MS(EI)m/z:341(M+)
HRMS(EI):C14H13Cl2N3OSとして計算値:341.0156
実測値:341.0166
【０２９９】
＜参考例２３＞
【化９２】
【０３００】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２７７ｍｇ、５２％）。
MS(EI)m/z:355(M+)
HRMS(EI):C15H15Cl2N3OSとして計算値:355.0313
実測値:355.0304
【０３０１】
＜参考例２４＞
【化９３】
【０３０２】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１．２０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びアントラニル酸メチル（８００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１．２５ｇ、６７％）。
MS(EI)m/z:371(M+)
HRMS(EI):C14H11Cl2N3O3Sとして計算値:370.9896
実測値:370.9863
【０３０３】
＜参考例２５＞
【化９４】
【０３０４】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１３の化合物；１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１８０ｍｇ、８２％）。
MS(EI)m/z:324(M+)
HRMS(EI):C14H14Cl2N4Oとして計算値:324.0545
実測値:324.0560
【０３０５】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
【０３０６】
＜試験例１＞
ＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam's F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARγのリガンド結合領域（Biochemistry, 1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド（pM-hPPARγLBD）及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用いて無血清状態にて３７℃で２時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's F12培地中で被験化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した値を用いて、用量依存曲線を描いた。被験化合物のEC50値及びME値は次のように定義する。ポジティブコントロール群（添加濃度１μｍｏｌ/Ｌのロシグリタゾン単独処理）のＰＰＡＲγ転写活性値を１００％、コントロール群のＰＰＡＲγ転写活性値を０％としたとき、被験化合物単独でのＰＰＡＲγ転写活性値の最大値をME(%)とする。このとき、ME/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50値として算出する。このようにして算出されたEC50値及びME値の結果をＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価に用いた。測定結果を表１に示す。
【０３０７】
【表１】
【０３０８】
表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＰＰＡＲγモジュレーター活性を示すことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０３０９】
本発明は新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【０３１０】
さらに、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬を提供するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＰＡＲγモデュレーター活性を有する新規なピリミジン−５−カルボン酸誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソームプロリフェレータ活性化受容体（peroxisome proliferator
activated receptor: ＰＰＡＲ）は核内レセプターファミリーの一員である。
【０００３】
一般に核内レセプター群には、アゴニスト、アンタゴニスト以外に部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニスト（これらは、総称して「モジュレーター」と言われる）が存在することが知られている。他の核内レセプターファミリーのモジュレーターの例としては、エストロゲンレセプターに対する部分的アゴニスト或いは部分的アンタゴニストであるラロキシフェンやタモキシフェンが知られている。部分的アゴニストはアゴニストに比較して、転写活性量が小さいという性質がある。又、部分的アンタゴニストはアゴニスト存在時に同時に存在させると、アゴニストによる転写活性化を抑制するが、その抑制の程度がアンタゴニストに比べて小さいことが特徴である。又、一般的に部分的アゴニストは部分的アンタゴニストの性質を示すことが多い。
【０００４】
これら部分的アゴニスト及び部分的アンタゴニストは、アゴニスト及びアンタゴニストが示す組織特異的な望ましくない作用を抑制し、組織特異的な望ましい作用を引き出すことを意図して作製される場合が多い。
【０００５】
ところで、種々のチアゾリジンジオン誘導体は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ:
non-insulin-dependent diabetes mellitus）のモデル動物で血糖低下作用を示し、インスリン抵抗性解除作用を有する新しいＮＩＤＤＭとして期待されている。これらチアゾリジンジオン誘導体はまた、ＰＰＡＲγモジュレーターとして作用し、ＰＰＡＲγを特異的に活性化することが最近の研究で明らかとなった（非特許文献１）。このようなチアゾリジンジオン誘導体のＰＰＡＲγ活性化能と遺伝性肥満マウスにおける血糖低下作用には強い相関が見られることから、ＰＰＡＲγがチアゾリジンジオン誘導体の薬理作用の標的分子であろうと考えられている（非特許文献２）。
【０００６】
又、ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に深く関与する因子であるとされている（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
更に、ＰＰＡＲγは細胞分化及び脂質代謝を転写レベルで調節し（非特許文献５、文献６）、又、ＰＰＲＥ（Peroxisomal
Proliferator-activated receptor Responsive Element（ＰＰＡＲが認識するＤＮＡ配列））はａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ａ−１（非特許文献７）遺伝子やｌｉｐｉｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｐａｓｅ（非特許文献８、非特許文献９）等であり、血清脂質プロファイルに影響を及ぼす脂質代謝関連遺伝子プロモータである。
【０００８】
これらの知見から、ＰＰＡＲγは、糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症などの病態に深く関与していると考えられる。従って、上記のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用の少ない等、医薬として優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。
【０００９】
現在、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。
【００１０】
（１）特許文献１の明細書には式：
【００１１】
【化１】
【００１２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル及びＣ1−Ｃ10アルコキシ；Ａｒ1及びＡｒ2はアリール及びヘテロアリール；Ｘ，Ｗ1及びＷ2は単結合、Ｙ又はＹ（ＣＨ2）nＹ1；Ｙ及びＹ1は単結合、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2及びＮＲ；ＲはＨ，Ｃ1−Ｃ3アルキル及びＣ2−Ｃ3アルケニルを示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１３】
（２）特許文献２の明細書には式：
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、置換可アリール基を示し、Ｂは置換可アリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可複素環基を示し、ＲaはＨ又はアルキル基を示し、Ｘは結合手、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＯ、ＮＨ、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ又はＯＣＨ2基を示し、ｎは０又
は１を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１６】
（３）特許文献３の明細書には式：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ1は置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｘ及びＹは同一または異なって結合手等を；Ｑは炭素数ｑ乃至２０の２価の炭化水素残基を；環Ａは１乃至３個の置換基をさらに有していてもよい含窒素５員複素環を；Ｗは炭素数１乃至２０の２価の炭化水素残基を；Ｖは結合手等を；Ｒ2は置換されていてもよい複素環基等を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００１９】
（４）特許文献４の明細書には式：
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、ＸはＯ又はＳ；Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は水素原子、カルボキシル基等；Ａｒは芳香環
又はヘテロ環；Ｒ4はＨ等；Ｒ5はＨ等；Ｒ6はＨ等；Ｒ7はＨ等；Ｙは酸素原子又は窒素原子；ｎは１〜４を示す。）で表される化合物等が開示されている。
【００２２】
しかしながら、上記の公報のいずれにも、ピリミジン−５−カルボン酸誘導体に関する具体的開示はない。
【００２３】
一方、特許文献５の明細書にはＰＤＥＶ阻害作用を有する化合物として式：
【００２４】
【化５】
【００２５】
（式中、Ｘは＝ＣＨ−又は＝Ｎ−；Ｙは−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−等；Ｒ１は低級アルコキシ基等；Ｒ２は低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基；Ｒ３はアリール基等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００２６】
特許文献６の明細書にはプロテインキナーゼＣ阻害作用を有する化合物として式：
【００２７】
【化６】
【００２８】
（式中、−Ｘ＝Ｙ−は−Ｃ（Ａ３Ｒ２）＝Ｎ−等；Ｄは置換基を有しても良いアリール基等；Ｒ１はＮ（Ｒ５）Ｒ６等；Ａ１及びＡ２は同一又は異なって置換基を有しても良い低級アルキレン鎖等；Ａ３はＮＲ７等；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されている。この公報ではピリミジン−５−カルボン酸誘導体の具体例として下記化合物
【００２９】
【化７】
【００３０】
が開示されているが、ＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３１】
特許文献７の明細書にはＮＫ１アンタゴニスト作用を有する化合物として式：
【００３２】
【化８】
【００３３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基等；Ｒ２は水素原子等；Ｒ３及びＲ３‘はそれぞれ独立して水素原子等；Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子等；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等；Ｙは酸素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３４】
特許文献８の明細書にはＨＩＶ逆転写酵素阻害作用を有する化合物として式：
【００３５】
【化９】
【００３６】
（式中、Ｒ１は水素原子等；Ｒ２は水素原子等；Ｒ３はインダゾール−５−イル等；ｎは０−４を示す。）で表される化合物等が開示されているが、実施例等において本特許記載化合物の具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００３７】
特許文献９の明細書には式：
【００３８】
【化１０】
【００３９】
（式中、Ｒは置換していてもよいアミノ基等；Ｒ１はアルコキシ基等；Ｒ２及びＲ３は水素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４０】
特許文献１０の明細書にはＶＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として式：
【００４１】
【化１１】
【００４２】
（式中、ＡはＮＲ７；Ｗは酸素原子等；Ｚは結合等；Ｒ１は置換していてもよいアリール基等；Ｒ２は置換していてもよいアリール基等；Ｒ７は水素原子等；Ｒ９は水素原子等；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇは窒素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４３】
特許文献１１の明細書には式：
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（式中、ＲはＮＲ５Ｒ６等；Ｒ１はアリール基等；Ｒ２はアルキル基等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ５及びＲ６は水素原子等；Ｚは硫黄原子等；Ｚ１は酸素原子等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４６】
特許文献１２の明細書にはＰＤＥＶ阻害作用を有する化合物として式：
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（式中、Ａは含窒素へテロ環等；Ｒ１はＮＨＱＲ３（Ｒ３は含窒素ヘテロ環、Ｑは低級アルキレン鎖等）等；Ｒ２はアリール基；Ｙ及びＺは異なってＣＨ又はＮを示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物とは構造が全く異なり、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【００４９】
特許文献１３の明細書にはＶＥＧＦＲ阻害作用を有する化合物として式：
【００５０】
【化１４】
【００５１】
（式中、ＡはＮＲ７；Ｗは酸素原子等；Ｚは結合等；Ｒ１は置換していてもよいアリール基等；Ｒ２はヘテロ環等；Ｒ７は水素原子等；Ｒ９は水素原子等；Ｄは窒素原子等；ＥはＣＲ４等；Ｆは窒素原子等；ＥはＣＲ６等；Ｒ４及びＲ６はハロゲン原子、アルコキシ基等を示す。）で表される化合物等が開示されているが、本特許記載化合物に該当する具体的開示はなく、さらにＰＰＡＲγモジュレーター作用については何ら記載も示唆もない。
【特許文献１】ＷＯ０１／３０３４３号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３／０３５６０２号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０３／０００６８５号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ９９／０８５０１号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０１／８３４６０号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ００／７６９８０号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ０２／４２２８０号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０１／３８３０８号パンフレット
【特許文献９】ＤＥ２９０６４６１号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０１／８５７１５号パンフレット
【特許文献１１】ＤＥ３３３８８５９号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０１／０１９８０２号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０１／０８５６７１号パンフレット
【非特許文献１】Lehmannら、Journalof Biological Chemistry, 1995年、第270巻、p. 12953-12956．
【非特許文献２】Willsonら、Journal ofMedicinal Chemistry, 1996年、第39巻、p. 665-668．
【非特許文献３】Tontonozら、Genes andDevelopment、 1994年、第8巻、p. 1224-1234．
【非特許文献４】Tontonozら、Cell、 1994年、第79巻、p.1147-1156.
【非特許文献５】Spiegelman, Eur. J. Med. Res., 1997年、第2巻、p. 457-464．
【非特許文献６】Tontonoz & Nagy, Curr. Opin. Lipidol,1999年、第10巻、p.485-490．
【非特許文献７】Steal, Atherosclerosis, 1998年、第137巻（suppulo）、S19-S23．
【非特許文献８】Schhnjans, EMBO J., 1996年、第15巻（suppulo）、p.5536-5548．
【非特許文献９】Lefebvre, Arterio Thrombo Vasc. Biol., 1997年、第17巻、p.17 56-1764．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬のような種々の病態の予防及び治療薬として、優れたＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
【００５３】
本発明の目的は、ＰＰＡＲγのモジュレーター作用を有する新規な化合物を見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００５４】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体がＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出し、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００５５】
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）
【００５６】
【化１５】
【００５７】
（式中、Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。）を示し（当該Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の中から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい。）；
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【００５８】
【化１６】
【００５９】
を示し；
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【００６０】
【化１７】
【００６１】
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基（当該Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示す。）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩、
【００６２】
２）前記一般式（１）において、Ｒ２が
【００６３】
【化１８】
【００６４】
である前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６５】
３）下記一般式（１ａ）
【００６６】
【化１９】
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６８】
４）前記一般式（１ａ）において、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００６９】
５）前記一般式（１ａ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７０】
６）下記一般式（１ｂ）
【００７１】
【化２０】
【００７２】
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される前記３）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７３】
７）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓである前記６）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７４】
８）前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ａ１及びＡ２が同一又は異なってアリール基である前記６）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７５】
９）下記一般式（１ｃ）
【００７６】
【化２１】
【００７７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ３、Ａ１及びＡ３は上記に同じ。）で表される前記１）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７８】
１０）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨである前記９）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００７９】
１１）前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨであり、Ａ１及びＡ３が共にフェニル基である前記９）に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩、
【００８０】
１２）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤、
【００８１】
１３）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤、
【００８２】
１４）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤、
【００８３】
１５）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８４】
１６）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８５】
１７）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８６】
１８）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤、
【００８７】
１９）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤、
【００８８】
２０）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤、
【００８９】
２１）前記１）〜１１）のいずれかに記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤に関する。
【発明の効果】
【００９０】
本発明は新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【００９１】
さらに又、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９２】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００９３】
Ｒ1について
Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置換基は、置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基等が挙げられる。
【００９４】
ここで、「Ｃ1〜Ｃ１０のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
【００９５】
「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基のような縮環していても良い３〜１０員の飽和炭化水素基等を挙げることができる。
【００９６】
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数５〜１４個の芳香族炭化水素基等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。
【００９７】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基」としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、tert−ブチルカルボニル基等が挙げられる。
【００９８】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。
【００９９】
「アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【０１００】
「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０１０１】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
【０１０２】
「モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、４−メトキシブチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、４−アミノブチルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基等が挙げられる。
【０１０３】
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、tert−ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１０４】
「Ｒ５及びＲ６が互いに結合して環を形成する」場合のＮＲ５Ｒ６としては、例えば、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、ホモピペラジノ基、２−オキソピロリジノ基、３−オキソモルホリノ基、２−オキソモルホリノ基等が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ２について
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【０１０６】
【化２２】
【０１０７】
を示す。ここで、 「ハロゲン原子」としては、前記と同様である。
【０１０８】
Ｒ３について
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【０１０９】
【化２３】
【０１１０】
を示す。
【０１１１】
Ｒ２及びＲ３の組み合わせについて
Ｒ２が、ハロゲン原子である場合、Ｒ３は、
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】
であるのが好ましい。
【０１１４】
又、Ｒ２が、
【０１１５】
【化２５】
【０１１６】
である場合、Ｒ３は水素原子であるのが好ましい。
【０１１７】
Ｗ１及びＷ２について
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示す。Ｗ２はＳであるのが好ましい。
【０１１８】
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３について
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示す。
ここで、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖」としては、メチレン鎖、エチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、ヘキシレン等が挙げられる。好ましいＹ１、Ｙ２及びＹ３として、単結合、メチレン鎖、エチレン鎖及びプロピレン鎖が挙げられる。更に好ましいＹ１、Ｙ２及びＹ３として、単結合及びメチレン鎖が挙げられる。
【０１１９】
Ａ１及びＡ２について
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基を示す。Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、置換基を有していてもよい。置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ１及びＡ２の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基等が挙げられる。
【０１２０】
ここで、「アリール基」、「シクロアルキル基」、「ハロゲン原子」及び「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、前記と同様である。
【０１２１】
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、等の芳香族複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、等の基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
【０１２２】
「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
【０１２３】
「１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基」としては、アミノスルホニル基、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
【０１２４】
「モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、４−ヒドロキシブチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、４−メトキシブチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、３−アミノプロピルアミノ基、４−アミノブチルアミノ基、メトキシカルボニルメチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基等が挙げられる。
【０１２５】
「隣接する２個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」としては、環を形成する２個の置換基が共に同一の炭素上に存在する場合、例えば、
【０１２６】
【化２６】
【０１２７】
等が挙げられ、環を形成する２個の置換基が互いに隣同士に存在する場合、例えば、
【０１２８】
【化２７】
等が挙げられる。
【０１２９】
好ましいＡ１として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ１として、フェニル基等が挙げられる。
【０１３０】
好ましいＡ２として、例えば、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。さらに好ましいＡ２として、フェニル基等が挙げられる。
【０１３１】
Ａ３について
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基を示す。Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、置換基を有していてもよい。置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。又、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ３の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基が挙げられる。
【０１３２】
ここで、「ハロゲン原子」、「ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基」、「アリール基」、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基」としては、前記と同様である。好ましいＡ３として、例えば、フェニル基、カルボキシル基等が挙げられる。
【０１３３】
本発明の好ましい化合物として、例えば
４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−（カルボキシルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−（カルボキシルエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４、６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−シクロヘキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（２−フェネチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−メチルベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルチオ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−フェネチルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド、
６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニル−４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−クロロ−２−メチルチオ−６−フェネチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド等が例示できる。
【０１３４】
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が例示できる。非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
【０１３５】
さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【０１３６】
本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
【０１３７】
本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
【０１３８】
（Ａ法）
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】
（第一工程）
本工程は、エステル化反応により、化合物（ａ）から化合物（ｂ）（Ｒ１は前記に同じ。Ｒ７はアルキル基又はアリール基を示す。）を製造する工程である。
【０１４１】
本反応は、有機合成化学において周知のエステル結合を形成させる方法であり、通常の溶媒の存在下で好適に行われる。
【０１４２】
本反応は、塩基性条件下において、アルキルハライド等と反応させることにより行うことができる。本反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩が例示できる。本反応において用いられるアルキルハライドとしては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ベンジルブロミド、ベンジルクロリド等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から１００℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１４３】
又、本反応は、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒を用いて、硫酸を触媒として用いることによっても達成される。
【０１４４】
更に又、本反応は、対応するカルボン酸クロリド等のアシルハライドをメタノール、エタノール等と反応させることによっても達成される。
【０１４５】
化合物（ａ）は、例えばＷＯ２００１０８３４６０等に記載の方法、或いはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
【０１４６】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｂ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｃ）で置換して化合物（ｄ）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１４７】
（第三工程）
本工程は、化合物（ｄ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ）で置換して化合物（ｆ）を製造する工程である。本工程は、前記第二工程に準じて行うことができる。
【０１４８】
（第四工程）
本工程は、化合物（ｆ）（Ｒ1及びＲ７は前記に同じ。）のエステル基を加水分解することにより化合物（ｇ）を製造する工程である。本工程は、定法に従い、塩基存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０１４９】
塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間である。
【０１５０】
（第五工程）
本工程は、化合物（ｇ）（Ｒ1は前記に同じ。）のカルボキシル基をカルバモイル基に変換して化合物（ｈ）を製造する工程である。
【０１５１】
本工程において、化合物（ｇ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒存在下又は非存在下において室温〜１５０℃、好適には５０〜１００℃で３０分から４８時間処理することによりカルボン酸のハライドに導いた後、アンモニアガス或いは、水、メタノール、テトラヒドロフラン等のアンモニア溶液と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、水等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１５２】
本工程を、縮合剤添加により行う場合、用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
【０１５３】
（Ｂ法）
【０１５４】
【化２９】
【０１５５】
（第一工程）
本工程は、化合物（ｉ）（Ｒ1は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｃ）で置換して化合物（ｊ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第二工程に準じて行うことができる。
【０１５６】
化合物（ｉ）は、例えばＷＯ２００００７６９８０等に記載の方法、或いはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
【０１５７】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｊ）（Ｒ1は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ）で置換して化合物（ｈ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法第三工程に準じて行うことができる。
【０１５８】
（Ｃ法）
【０１５９】
【化３０】
【０１６０】
（第一工程）
【０１６１】
本工程は、化合物（ａ）と化合物（ｅ）を縮合させて化合物（ｌ）（Ｒ１は前記に同じ。）を製造する工程である。本反応は、副反応生成物として化合物（ｍ）が生成する場合がある。
【０１６２】
本工程において、化合物（ａ）をオキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒存在下又は非存在下において、室温〜１５０℃、好適には５０〜１００℃で３０分から４８時間処理することによりカルボン酸のハライドに導いた後、化合物（ｅ）と縮合反応を行う場合では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１６３】
又、化合物（ａ）をカルボン酸のハライドに導く方法以外に、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル（４−ニトロフェノキシカルボニル、コハク酸イミドイルオキシカルボニル等）に導く方法においても、同様に実施することができる。
【０１６４】
本工程を、縮合剤添加により行う場合、用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。
【０１６５】
なお、化合物（ｌ）及び化合物（ｍ）は、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等により、分離することができる。有機合成化学において周知の分離精製方法であり、通常の溶媒の存在下で好適に行われる。
【０１６６】
（第二工程）
本工程は、化合物（ｌ）（Ｒ１は前記に同じ。）のクロロ原子を化合物（ｅ‘）で置換して化合物（ｎ）（Ｒ１は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
【０１６７】
本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法或いはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
【０１６８】
本発明化合物（１）もしくはその塩は、単独で、又は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤として経口的に、又は注射剤若しくは座剤等の製剤として非経口的に医薬組成物として投与することができる。
【０１６９】
これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１７０】
賦形剤は、有機系賦形剤又は無機系賦形剤でありうる。有機系賦経済は、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等でありうる。無機賦形剤は、例えば、軽質無機珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。
【０１７１】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガムのようなワックス類；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は上記デンプン誘導体であり得る。
【０１７２】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記賦形剤と同様の化合物であり得る。
【０１７３】
崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；又はカルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。
【０１７４】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなクレゾール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又はソルビン酸であり得る。
【０１７５】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料であり得る。
投与量は本発明化合物（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（１）又はその塩として０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
【実施例】
【０１７６】
以下、実施例、参考例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
【０１７７】
＜実施例１＞
【化３１】
【０１７８】
塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）に４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１の化合物；３９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。３０％アンモニア水溶液に、溶媒を留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃で滴下した後、さらに１時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２９８ｍｇ、７５％）。
MS(FAB+)m/z:397(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H21N4OS2として計算値:397.1157
実測値:397.1135
【０１７９】
＜実施例２＞
【化３２】
【０１８０】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（７０．０ｍｇ、８５％）。
MS(FAB+)m/z:397(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20N3OS3として計算値:414.0769
実測値:414.0736
【０１８１】
＜実施例３＞
【化３３】
【０１８２】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びグリシン（４５．０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−カルボキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（６６．０ｍｇ、７０％）。
MS(FAB+)m/z:472(M+H+)
HRMS(FAB+):C22H22N3O3S3として計算値:472.0823
実測値:472.0804
【０１８３】
＜実施例４＞
【化３４】
【０１８４】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びβ―アラニン（５３．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−カルボキシルエチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（８０．０ｍｇ、８２％）。
MS(FAB+)m/z:486(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H24N3O3S3として計算値:486.0980
実測値:486.0957
【０１８５】
＜実施例５＞
【化３５】
【０１８６】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；８３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｏｌ/Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、４，６−ビス（ベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（７５．０ｍｇ、８８％）。
MS(FAB+)m/z:428(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H22N3OS3として計算値:428.0925
実測値:428.0962
【０１８７】
＜実施例６＞
【化３６】
【０１８８】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例５の化合物；４５．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３０．０ｍｇ、６６％）。
MS(FAB+)m/z:456(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H26N3OS3として計算値:456.1238
実測値:456.1276
【０１８９】
＜実施例７＞
【化３７】
【０１９０】
実施例1と同様の方法により、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；６３．１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びアンモニアから、４，６−ビス（ベンジルチオ）−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２９．０ｍｇ、４４％）。
MS(FAB+)m/z:437(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H25N4OS2として計算値:437.1470
実測値:437.1455３
【０１９１】
＜実施例８＞
【化３８】
【０１９２】
実施例1と同様の方法により、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１の化合物；７９．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５８．５ｍｇ、７１％）。
MS(FAB+)m/z:411(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H23N4OS2として計算値:411.1313
実測値:411.1279
【０１９３】
＜実施例９＞
【化３９】
【０１９４】
４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；９６．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルアミン（５０．０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えて０．５時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、４−ベンジルチオ−６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１２２ｍｇ、９６％）。
MS(FAB+)m/z:431(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20ClN4OS2として計算値:431.0767
実測値:431.0798
【０１９５】
＜実施例１０＞
【化４０】
【０１９６】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメチルアミン（１５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−シクロヘキシルメチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３２．４ｍｇ、６５％）。
MS(EI)m/z:402(M+)
HRMS(EI):C20H26N4OS2として計算値:402.1548
実測値:402.1556
【０１９７】
＜実施例１１＞
【化４１】
【０１９８】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びアニリン（１２．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１８．０ｍｇ、３８％）。
MS(EI)m/z:382(M+)
HRMS(EI):C19H18N4OS2として計算値:382.0922
実測値:382.0939
【０１９９】
＜実施例１２＞
【化４２】
【０２００】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び２−フェネチルアミン（１６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（２−フェネチル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２１．０ｍｇ、４２％）。
MS(EI)m/z:410(M+)
HRMS(EI):C21H22N4OS2として計算値:410.1235
実測値:410.1210
【０２０１】
＜実施例１３＞
【化４３】
【０２０２】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（１８．５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４３．０ｍｇ、８２％）。
MS(EI)m/z:424(M+)
HRMS(EI):C22H24N4OS2として計算値:424.1392
実測値:424.1404
【０２０３】
＜実施例１４＞
【化４４】
【０２０４】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（１７．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２２．５ｍｇ、４４％）。
MS(EI)m/z:414(M+)
HRMS(EI):C20H19FN4OS2として計算値:414.0984
実測値:414.0942
【０２０５】
＜実施例１５＞
【化４５】
【０２０６】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（２４．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−２−メチルチオ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３７．５ｍｇ、６６％）。
MS(EI)m/z:464(M+)
HRMS(EI):C21H19F3N4OS2として計算値:464.0952
実測値:464.0967
【０２０７】
＜実施例１６＞
【化４６】
【０２０８】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンジルアミン（１６．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−メチルベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３９．０ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:410 (M+)
HRMS(EI):C21H22N4OS2として計算値:410.1235
実測値:410.1229
【０２０９】
＜実施例１７＞
【化４７】
【０２１０】
実施例９と同様の方法により、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例６の化合物；４０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（１９．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２４．８ｍｇ、４７％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C21H22N4O2S2として計算値:426.1184
実測値:426.1203
【０２１１】
＜実施例１８＞
【化４８】
【０２１２】
塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でアニリン（２２４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２３７ｍｇ、３２％）。
MS(FAB+)m/z:371(M+H+)
HRMS(FAB+):C18H16ClN4OSとして計算値:371.0733
実測値:371.0754
【０２１３】
＜実施例１９＞
【化４９】
【０２１４】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１９０ｍｇ、２４％）。
MS(FAB+)m/z:399(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H20ClN4OSとして計算値:399.1046
実測値:399.1073
【０２１５】
＜実施例２０＞
【化５０】
【０２１６】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−（メチルチオ）−Ｎ−フェネチル−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１９３ｍｇ、３０％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1287
【０２１７】
＜実施例２１＞
【化５１】
【０２１８】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２２０ｍｇ、３２％）。
MS(EI)m/z:454(M+)
HRMS(EI):C24H27ClN4OSとして計算値:454.1594
実測値:454.1601
【０２１９】
＜実施例２２＞
【化５２】
【０２２０】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１３の化合物；１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２３．５ｍｇ、９％）。
MS(EI)m/z:395(M+)
HRMS(EI):C21H22ClN5Oとして計算値:395.1513
実測値:395.1484
【０２２１】
＜実施例２３＞
【化５３】
【０２２２】
実施例１８と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（参考例１４の化合物；１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１０６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１４３ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:382(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4O2として計算値:382.1197
実測値:382.1178
【０２２３】
＜実施例２４＞
【化５４】
【０２２４】
４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した後、炭酸カリウム（４４．０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２０．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えて１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４２．０ｍｇ、６９％）。
MS(EI)m/z:384(M+)
HRMS(EI):C19H17ClN4OSとして計算値:384.0812
実測値:384.0805
【０２２５】
＜実施例２５＞
【化５５】
【０２２６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２３．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から、４−フェネチルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４５．０ｍｇ、７１％）。
MS(EI)m/z:398(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4OSとして計算値:398.0968
実測値:398.0963
【０２２７】
＜実施例２６＞
【化５６】
【０２２８】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２０の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２５．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から、６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニル−４−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３４．０ｍｇ、５２％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1122
【０２２９】
＜実施例２７＞
【化５７】
【０２３０】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びアニリン（１５．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−Ｎ−ベンジル−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４０．０ｍｇ、６８％）。
MS(EI)m/z:384(M+)
HRMS(EI):C19H17ClN4OSとして計算値:384.0812
実測値:384.0837
【０２３１】
＜実施例２８＞
【化５８】
【０２３２】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２０．５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（フェネチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５６．５ｍｇ、９０％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1122
【０２３３】
＜実施例２９＞
【化５９】
【０２３４】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２３．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５４．０ｍｇ、８３％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1314
【０２３５】
＜実施例３０＞
【化６０】
【０２３６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びアニリン（１６．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（３２．０ｍｇ、５５％）。
MS(EI)m/z:398(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4OSとして計算値:398.0968
実測値:398.0977
【０２３７】
＜実施例３１＞
【化６１】
【０２３８】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１８．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４９．０ｍｇ、８１％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1143
【０２３９】
＜実施例３２＞
【化６２】
【０２４０】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２２の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２３．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチル−６−（３−フェニルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５２．０ｍｇ、８１％）。
MS(EI)m/z:440(M+)
HRMS(EI):C23H25ClN4OSとして計算値:440.1438
実測値:440.1434
【０２４１】
＜実施例３３＞
【化６３】
【０２４２】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びアニリン（１５．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−アニリノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド得られた（３３．０ｍｇ、５７％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1161
【０２４３】
＜実施例３４＞
【化６４】
【０２４４】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１８．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４５．０ｍｇ、７５％）。
MS(EI)m/z:426(M+)
HRMS(EI):C22H23ClN4OSとして計算値:426.1281
実測値:426.1288
【０２４５】
＜実施例３５＞
【化６５】
【０２４６】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２３の化合物；５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２０．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）から、４−クロロ−２−メチルチオ−６−フェネチルアミノ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４８．０ｍｇ、７８％）。
MS(EI)m/z:440(M+)
HRMS(EI):C23H25ClN4OSとして計算値:440.1438
実測値:440.1423
【０２４７】
＜実施例３６＞
【化６６】
【０２４８】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２２．２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４４．１ｍｇ、７０％）。
MS(EI)m/z:412(M+)
HRMS(EI):C21H21ClN4OSとして計算値:412.1125
実測値:412.1132
【０２４９】
＜実施例３７＞
【化６７】
【０２５０】
実施例２４と同様の方法により、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２１の化合物；５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１９．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（５．０ｍｇ、８％）。
MS(EI)m/z:399(M+)
HRMS(EI):C20H18ClN3O2Sとして計算値:399.0808
実測値:399.0800
【０２５１】
＜実施例３８＞
【化６８】
【０２５２】
実施例２４と同様の方法により、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例２４の化合物；７４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２２５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（６７９ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:442(M+)
HRMS(EI):C21H19ClN4O3Sとして計算値:442.0866
実測値:442.0901
【０２５３】
＜実施例３９＞
【化６９】
【０２５４】
Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１９の化合物；３００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸（３２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、Ｎ−ベンジル−４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２００ｍｇ、６２％）。
MS(EI)m/z:430(M+)
HRMS(EI):C20H19ClN4O3Sとして計算値:430.0866
実測値:430.0851
【０２５５】
＜参考例１＞
【化７０】
【０２５６】
４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例２の化合物；１０８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物に水及び２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、析出した結晶をろ取すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（８０．０ｍｇ、７７％）。
MS(EI)m/z:397(M+)
HRMS(EI):C20H19N3O2S2として計算値:397.0919
実測値:397.0944
【０２５７】
＜参考例２＞
【化７１】
【０２５８】
４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例７の化合物；１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８５．５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（４２．５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−ベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１２６ｍｇ、９９％）。
MS(FAB+)m/z:412(M+H+)
HRMS(FAB+):C21H22N3O2S2として計算値:412.1153
実測値:412.1112
【０２５９】
＜参考例３＞
【化７２】
【０２６０】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１２０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（１２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１８０ｍｇ、８６％）。
MS(FAB+)m/z:415(M+H+)
HRMS(FAB+):C20H19N2O2S3として計算値:415.0609
実測値:415.0578
【０２６１】
＜参考例４＞
【化７３】
【０２６２】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１１の化合物；９００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とフェニルメタンチオール（９３８ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１．４４ｇ、９６％）。
MS(FAB+)m/z:438(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H24N3O2S2として計算値:438.1310
実測値:438.1317
【０２６３】
＜参考例５＞
【化７４】
【０２６４】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１２の化合物；８４．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）とフェニルメタンチオール（９５．０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジベンジルチオ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１２０ｇ、８８％）。
MS(FAB+)m/z:457(M+H+)
HRMS(FAB+):C23H25N2O2S3として計算値:457.1078
実測値:457.1093
【０２６５】
＜参考例６＞
【化７５】
【０２６６】
参考例２と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（参考例９の化合物；４０７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンチオール（２１３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、４−ベンジルチオ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４３３ｍｇ、７８％）。
MS(FAB+)m/z:326(M+H+)
HRMS(FAB+):C13H13ClN3OS2として計算値:326.0189
実測値:326.0188
【０２６７】
＜参考例７＞
【化７６】
【０２６８】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチル（参考例８の化合物；９００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３８１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた後、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４−ベンジルアミノ−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１．１０ｇ、９５％）。
MS(EI)m/z:323(M+)
HRMS(EI):C14H14ClN3O2Sとして計算値:323.0495
実測値:323.0500
【０２６９】
＜参考例８＞
【化７７】
【０２７０】
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１６．７ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．５０ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた後、氷冷下０．５時間、続いて室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルが得られた（１７．６ｇ、９９％）。
MS(EI)m/z:252(M+)
HRMS(EI):C7H6Cl2N2O2Sとして計算値:251.9527
実測値:251.9538
【０２７１】
＜参考例９＞
【化７８】
【０２７２】
塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えて１時間加熱還流した。３０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）に、溶媒を留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を０℃で滴下して１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４６９ｍｇ、９８％）。
MS(FAB+)m/z:238(M+H+)
HRMS(FAB+):C6H6Cl2N3OSとして計算値:237.9609
実測値:237.9626
【０２７３】
＜参考例１０＞
【化７９】
【０２７４】
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（３．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈して、−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（１３．６ｍＬ、２０．７ｍｏｌ、１．５２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を加えた後、−２０℃で１時間撹拌して調整した。）に、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．７０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた後、３時間撹拌した。反応液に炭酸ガスを１０分間バブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をトルエンで洗浄すると、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が（１．９３ｇ、５８％）得られた。
MS(EI)m/z:238(M+)
HRMS(EI):C6H4Cl2N2O2Sとして計算値:237.9371
実測値:237.9383
【０２７５】
＜参考例１１＞
【化８０】
【０２７６】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−ピロリジニルピリミジン（参考例１５の化合物；３６．０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−ピロリジニルピリミジン−５−カルボン酸が（２７．４ｇ、６３％）得られた。
MS(EI)m/z:261(M+)
HRMS(EI):C9H9Cl2N3O2として計算値:261.0072
実測値:261.0029
【０２７７】
＜参考例１２＞
【化８１】
【０２７８】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン（参考例１６の化合物；１．５９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が（１．４０ｇ、７４％）得られた。
MS(EI)m/z:280(M+)
HRMS(EI):C9H10Cl2N2O2Sとして計算値:279.9840
実測値:279.9844
【０２７９】
＜参考例１３＞
【化８２】
【０２８０】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（参考例１７の化合物；２８．３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸が（２３．１ｇ、６７％）得られた。
MS(EI)m/z:235(M+)
HRMS(EI):C7H7Cl2N3O2として計算値:234.9915
実測値:234.9927
【０２８１】
＜参考例１４＞
【化８３】
【０２８２】
参考例１０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（参考例１８の化合物；２７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸が（２１９ｍｇ、６９％）得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 4.01(3H, s), 14.5(1H, br)
【０２８３】
＜参考例１５＞
【化８４】
【０２８４】
ピロリジン（２１．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して、１０％塩化水素−メタノール（５００ｍＬ）を加えて、０℃で０．５時間、続いて室温で１時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にシアナミド（１５．２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）及びブタノール（２０ｍＬ）を加えて１０時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解して、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（６７．８ｇ、０．６０４ｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（５８．０ｇ、０．３６２ｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸を加えてｐＨ＝４とした後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶にオキシ塩化リン（４００ｍＬ、４．２９ｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（１−ピロリジニル）ピリミジン（３６．０ｇ、５５％）が得られた。
MS(EI)m/z:217(M+)
HRMS(EI):C8H9Cl2N3として計算値:217.0174
実測値:217.0181
【０２８５】
＜参考例１６＞
【化８５】
【０２８６】
チオバルビツール酸（５．２２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）及び３ｍｏｌ／ＬＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。続いて４−ヨウ化ブチル（４．２０ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えて更に２時間加熱還流した。反応液を冷却して、析出した結晶を濾取して、水及びエタノールで洗浄した。得られた結晶をオキシ塩化リン（１５．０ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）に加えて、ジメチルアニリン（５．２０ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（ブチルチオ）ピリミジン（１．６１ｇ、１９％）が得られた。
MS(FAB+)m/z:237(M+H+)
HRMS(FAB+):C8H11Cl2N2Sとして計算値:237.0020
実測値:236.9995
【０２８７】
＜参考例１７＞
【化８６】
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２０．０ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン硫酸塩（１２．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１５．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を加えて５時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に１０％塩化水素−メタノール（２００ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣にオキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水及び炭酸ナトリウムを加えてｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン（９．１４ｇ、５４％）が得られた。
MS(EI)m/z:191(M+)
HRMS(EI):C6H7Cl2N3として計算値:191.0017
実測値:190.9992
【０２８９】
＜参考例１８＞
【化８９】
【０２９０】
オキシ塩化リン（３．０４ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）に４，５−ジヒドロキシ−２−メトキシピリミジン（４５７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（２８２ｍｇ、４９％）が得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 3.96(3H, s), 7.64(1H, s)
【０２９１】
＜参考例１９＞
【化８８】
【０２９２】
ナトリウム（１．１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、硫酸Ｏ−メチルイソ尿素（２．００ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（２．４７ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えて７時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水（５０ｍＬ）を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ＝４として、０℃で０．５時間攪拌した。析出した結晶をろ取すると、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（７８０ｍｇ、３４％）が得られた。
1H-NMR(400Mz,
DMSO-d6)ppm: 3.84(3H, s), 4.98(1H, s)
【０２９３】
＜参考例２０＞
【化８９】
【０２９４】
塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃でアニリン（２２４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（４４．７ｍｇ、７％）。
MS(EI)m/z:313(M+)
HRMS(EI):C12H9Cl2N3OSとして計算値:312.9843
実測値:312.9815
【０２９５】
＜参考例２１＞
【化９０】
【０２９６】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；４７９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２５６ｍｇ、３９％）。
MS(EI)m/z:327(M+)
HRMS(EI):C13H11Cl2N3OSとして計算値:327.0000
実測値:326.9986
【０２９７】
＜参考例２２＞
【化９１】
【０２９８】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びフェネチルアミン（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−フェネチルピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２４７ｍｇ、４８％）。
MS(EI)m/z:341(M+)
HRMS(EI):C14H13Cl2N3OSとして計算値:341.0156
実測値:341.0166
【０２９９】
＜参考例２３＞
【化９２】
【０３００】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロピルアミン（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（２７７ｍｇ、５２％）。
MS(EI)m/z:355(M+)
HRMS(EI):C15H15Cl2N3OSとして計算値:355.0313
実測値:355.0304
【０３０１】
＜参考例２４＞
【化９３】
【０３０２】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１０の化合物；１．２０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びアントラニル酸メチル（８００ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）から、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１．２５ｇ、６７％）。
MS(EI)m/z:371(M+)
HRMS(EI):C14H11Cl2N3O3Sとして計算値:370.9896
実測値:370.9863
【０３０３】
＜参考例２５＞
【化９４】
【０３０４】
参考例２０と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例１３の化合物；１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１４３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から、Ｎ−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミドが得られた（１８０ｍｇ、８２％）。
MS(EI)m/z:324(M+)
HRMS(EI):C14H14Cl2N4Oとして計算値:324.0545
実測値:324.0560
【０３０５】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
【０３０６】
＜試験例１＞
ＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）γに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam's F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARγのリガンド結合領域（Biochemistry, 1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド（pM-hPPARγLBD）及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用いて無血清状態にて３７℃で２時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's F12培地中で被験化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した値を用いて、用量依存曲線を描いた。被験化合物のEC50値及びME値は次のように定義する。ポジティブコントロール群（添加濃度１μｍｏｌ/Ｌのロシグリタゾン単独処理）のＰＰＡＲγ転写活性値を１００％、コントロール群のＰＰＡＲγ転写活性値を０％としたとき、被験化合物単独でのＰＰＡＲγ転写活性値の最大値をME(%)とする。このとき、ME/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50値として算出する。このようにして算出されたEC50値及びME値の結果をＰＰＡＲγモジュレーター活性の評価に用いた。測定結果を表１に示す。
【０３０７】
【表１】
【０３０８】
表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＰＰＡＲγモジュレーター活性を示すことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０３０９】
本発明は新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に、優れたＰＰＡＲγモジュレーター作用を有することを見出したものである。
【０３１０】
さらに、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、ＰＰＡＲγが関与する種々の病態（糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、インスリン耐性、肥満、高脂血症、動脈硬化症、退行期骨粗鬆症等）の治療、予防又は抑制に対して有効な、有用性の高い医薬を提供するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。）を示し（当該Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の中から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい。）；
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【化２】
を示し；
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【化３】
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基（当該Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示す。）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ｒ２が
【化４】
である請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
下記一般式（１ａ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）において、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（１ａ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
下記一般式（１ｂ）
【化６】
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓである請求項６に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ａ１及びＡ２が同一又は異なってアリール基である請求項６に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
下記一般式（１ｃ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ３、Ａ１及びＡ３は上記に同じ。）で表される請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１０】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨである請求項９に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１１】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨであり、Ａ１及びＡ３が共にフェニル基である請求項９に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ1は、ＺＲ４（ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2を示し、Ｒ４は水素原子、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。）又はＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は互いに結合して環を形成するか或いは、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。）を示し（当該Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の中から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよい。）；
Ｒ２は、ハロゲン原子を示すか、或いは、
【化２】
を示し；
Ｒ３は、水素原子を示すか、或いは、
【化３】
を示し；
Ｗ１及びＷ２は同一又は異なってＳ又はＮＨを示し；
Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は同一又は異なって、単結合又はＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖を示し；
Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、アリール基、シクロアルキル基又は複素環基（当該Ａ１及びＡ２は同一又は異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、ニトロ基、１個又は２個の同一又は異なったＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換されていても良いアミノスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基、オキソ基、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示し；
Ａ３はアリール基、複素環基又はカルボキシル基（当該Ａ３がアリール基又は複素環基の場合、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、カルボキシル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい）を示す。）で表されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ｒ２が
【化４】
である請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
下記一般式（１ａ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）において、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（１ａ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ｙ１及びＹ２が同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖である請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
下記一般式（１ｂ）
【化６】
（式中、Ｒ４ａは、Ｃ1〜Ｃ１０アルキル基を示し、Ｗ１、Ｗ２、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１及びＡ２は上記に同じ。）で表される請求項３に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓである請求項６に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（１ｂ）において、Ｗ１＝Ｓであり、Ａ１及びＡ２が同一又は異なってアリール基である請求項６に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
下記一般式（１ｃ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｗ１、Ｙ１、Ｙ３、Ａ１及びＡ３は上記に同じ。）で表される請求項１に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１０】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨである請求項９に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１１】
前記一般式（１ｃ）において、Ｗ１がＮＨであり、Ａ１及びＡ３が共にフェニル基である請求項９に記載のピリミジン−５−カルボキサミド酸誘導体又はその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン非依存性糖尿病発病の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高血糖症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高脂血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高コレステロール血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高トリグリセリド血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするインスリン耐性の治療、予防又は抑制剤。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする高インスリン血症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする動脈硬化症の治療、予防又は抑制剤。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする退行性骨粗鬆症の治療、予防又は抑制剤。
【公開番号】特開２００６−３４２１１６（Ｐ２００６−３４２１１６Ａ）
【公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１７０４０９（Ｐ２００５−１７０４０９）
【出願日】平成１７年６月１０日（２００５．６．１０）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月２１日（２００６．１２．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１０日（２００５．６．１０）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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