ピロリルへプタン酸誘導体の合成中間体及び新規合成中間体を利用した製造方法。
【課題】
血中コレステロールの抑制効果のある（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を製造するのに用いられる中間体、およびそれから製造されるピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】
本発明によれば、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体は１つの（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を含むピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体として提供される。したがって、（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体をカルボニル誘導体から温和な条件で高収率で短時間で製造することができる。
血中コレステロールの抑制効果のある（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を製造するのに用いられる中間体、およびそれから製造されるピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】
本発明によれば、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体は１つの（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を含むピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体として提供される。したがって、（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体をカルボニル誘導体から温和な条件で高収率で短時間で製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症への治療効果を表す（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を含む、ピロールヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体、およびこれを利用したピロールヘプタン酸誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（以下「化１誘導体」という。）は、米国特許公報第４，６８１，８９３号および米国特許公報第５，２７３，９９５号に記載されており、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制作用およびアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（Ａｃｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＣＡＴ）抑制効能があるため高脂血症治療に広く使われている。また、下記化１の構造を有するカルシウム塩の形態で市販される薬品である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
前記化１誘導体の製造方法は、米国特許公報第４，６８１，８９３号、第５，１２４，４８２号、第５，２１６，１７４号および大韓民国特許公開番号第２００６−８０１５号など、数多くの特許と文献に開示されており、一般的には下記の式１に表した通り、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミド誘導体と（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート誘導体のピロール化反応で中間体の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを製造した後、脱エステル保護反応させて、カルシウムアセテート一水和物と反応させる段階を経て式１の化１が製造される。
【式１】
【０００５】
【０００６】
前記式１で化１誘導体を製造するための出発物質で使われる４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドは下記式２の方法により合成されることができる。
【式２】
【０００７】
【０００８】
ところで、前記製造方法は無水条件が必要で収率が低いだけでなく、副産物が多い工程であり、２４時間またはそれ以上反応させなければならないなど製造工程に長時間が必要で、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルジアゾニウムブロミドのような高価の触媒を使わなければならないので、製剤学的製造に難しい短所がある。
【０００９】
また、式１で化１誘導体を製造するための出発物質で使われる４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドは国際公開特許公報第０３／００４４５７号および大韓民国特許公開公報第２００４−１４３５号に他の製造方法が開始されていて、その製造方法は式３に表した通りである。
【式３】
【００１０】
【００１１】
前記式３で２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１−オン誘導体は式１に記載された化１誘導体を製造するための出発物質の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドを製造するための反応物質として使われる。しかしながら、前記反応物質で使われる２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１−オン誘導体は、製造する過程が２４時間またはそれ以上という長時間の反応時間が必要で大量生産が難しく、特に有毒な臭素を使うため作業者にだけでなく、環境的にも非常に有害という短所がある。
【００１２】
上記のように、従来の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミド誘導体を製造する方法は、低い収率と多くの副産物が生成されるという問題点があり、また、長時間の反応が必要で無水条件などの難しい反応工程が要求され、環境的にも有害で工業化に問題がある。
【００１３】
したがって、公知の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドの問題点を克服してピロリルヘプタン酸誘導体を製造できる、新しい中間体を用いた製造方法が要求されてきた。
【００１４】
そこで、本発明者らはピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体を開発し、従来の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドの問題点の低い収率と多くの副産物が生成されることと、無水条件などの難しい反応工程が要求される問題点を解決し、中間体からピロリルヘプタン酸誘導体を製造することによって本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許公報第４，６８１，８９３号
【特許文献２】米国特許公報第５，２７３，９９５号
【特許文献３】米国特許公報第４，６８１，８９３号
【特許文献４】米国特許公報第５，１２４，４８２号
【特許文献５】米国特許公報第５，２１６，１７４号
【特許文献６】大韓民国特許公開番号第２００６−８０１５号
【特許文献７】国際公開特許公報第０３／００４４５７号
【特許文献８】大韓民国特許公開公報第２００４−１４３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、以上のような前記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、ピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体およびこれを利用したピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様によれば、ピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体として下記化２と表示される誘導体を提供する。
【００１８】
【化２】
【００１９】
式中、Ｒはハロゲンに置換されている、また置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。
【００２０】
以下、本発明についてより詳しく説明する。
本発明は、ピロリルヘプタン酸誘導体製造に有用な新規合成中間体の前記化２で表示される５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体に関するものである。
本発明の実施形態に係る新規合成中間体の化２の誘導体を製造する概略的な製造方法を下記式４に示した。
【式４】
【００２１】
【００２２】
本発明に係る新規合成中間体の前記化２の誘導体は下記化３のジオン誘導体と下記化４の誘導体を酸性条件下で０ないし１３０℃の温度範囲で酢酸アンモニウムまたは、水酸化アンモニウムの中で一つまたは両方を使って製造する。
【００２３】
【化３】
【００２４】
【化４】
【００２５】
前記化３の誘導体は、アルキルイソブチリルアセテートから製造することができ、特に残基Ｒがフェニルアミノの場合は一般的に使われる公示の方法（米国特許公報第５，１２４，４８２号；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ，１９７８，４３，２０８７）でアルキルイソブチリルアセテートとアニリンを反応させて製造し、、また５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸からも製造することができる。
【００２６】
また、本発明で反応に使われる化４の１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン誘導体は下記化５の１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン誘導体から製造されるし、化４の誘導体は下記化５の誘導体を零下の温度条件でリチウムジイソプロピルアミド、カンファリルスルホニルオキサジリジンと反応させて得ることができる。下記化５の誘導体は公示の方法（国際公開特許公報第０３／４４５７号）で２−フェニルアセチルクロリドから高い収率で製造することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
また、本発明は化１誘導体を製造するための新規合成中間体の化２と表示される５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を利用したピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００２９】
本発明による新規合成中間体の化２誘導体の５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を利用したピロリルヘプタン酸誘導体の概略的な製造方法を下記式５に示した。
【式５】
【００３０】
【００３１】
式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基で、Ｘはハロゲンである。
【００３２】
前記式５からわかるように、本発明は化２で表示される誘導体と下記化６の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ハロエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを反応させた後、化１誘導体の核心中間体である化７の誘導体を脱エステル保護反応させる段階を含んで化１誘導体を製造することができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】
【化７】
【００３５】
本発明で化２の誘導体と化６の誘導体は、アセトニトリル、トルエン、ヘプタン、 ジメチルホルムアミドの中で選択された一種以上の溶媒下で、５０ないし１２０℃の温度範囲で触媒として１８−クラウン−６またはヨウ化カリウムを一つまたは両方選択して反応を進行する。
【００３６】
本発明の一実施態様に係るピロリルヘプタン酸誘導体製造に必要な前記化６の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ハロエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートは、よく研究され商業的に供給されている中間体を利用して製造することができる。
【００３７】
本発明では、化６誘導体は公知の方法を応用し下記式６の方法で、中間体（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートから製造した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４（５），７９３〜８０５）。
【式６】
【００３８】
【００３９】
本発明の一実施態様によるピロリルヘプタン酸誘導体中間体および上記の段階を含む中間体の製造方法は、反応が簡単かつ反応収率が優秀で、高脂血症治療薬製造に有用に使われることができる。
【発明の効果】
【００４０】
前記の説明のごとく、本発明の一態様は新規合成中間体の化２の５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を提供することによって、これを利用する段階を含む化１誘導体の核心中間体の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造方法は簡単で温和な反応条件で、短時間で製造することができ、ピロリルヘプタン酸誘導体製造に有用に使われることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明の実施例を通して発明の内容を詳しく説明する。下記実施例は本発明の例示のために記述されており、本発明の範囲を逸脱することなしに多様な変形、追加および代替がなされることを理解されたい。
【実施例１】
【００４２】
１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンの製造
１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした後、０℃ 以下まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１．８ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、０℃ 以下で冷却させた１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン溶液に滴加した。適加３０分後カンファリルスルホニルオキサジリジン１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、０℃ 以下で冷却させた１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン溶液に加えた後０℃に常温で保った。３０分後飽和アンモニウムクロリド溶液で反応を終結させた後、エチルアセテートを加えて抽出した。抽出したエチルアセテートを水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製した後白色結晶０．３８ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ５．９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）： ２３１
【実施例２】
【００４３】
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−アミルベンゼンアミドの製造
エチルイソブチリルアセテート１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶かした後、アニリン６．５ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加え３時間還流させた。反応終結後１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを、得られた反応香合仏に加え、撹拌して有機層を分離した。有機層を５０ｍｌエチルアセテートで薄めて蒸留水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得た茶色オイルを核酸で洗浄して１０．５ｇ（収率８１％）の茶色オイルを得た。
＊１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｄ、６Ｈ），２．７１（ｍ、１Ｈ），３．５８（ｓ、２Ｈ），７．０９（ｍ、１Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ、２Ｈ），７．５３（ｄ、２Ｈ），９．２０（ｂ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：２０６
【実施例３】
【００４４】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
実施例２で製造された４−メチル−３−オキソ−Ｎ−アミルベンゼンアミド誘導体３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶かした後、実施例１で製造された１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン誘導体３．３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を得られた反応混合液に加えた。反応混合液に酢酸アンモニウム１２ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を加え１１０〜１２０℃ 温度で２時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し蒸留水で薄めた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製し白色の固体表題誘導体４．７ｇ（収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｄ、６Ｈ），４．０８（ｍ、１Ｈ），６．９０〜７．２３（ｍ、１０Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ、５Ｈ），８．３８（ｂ、１Ｈ），
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３９９
【実施例４】
【００４５】
エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−３−カルボキシラートの製造
エチルイソブチリルアセテート１ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶かした後実施例１で得た１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン１．６ｇ（７ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸アンモニウム４．８ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し蒸留水で薄めた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体１．６ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｔ、３Ｈ），１．３８（ｄ、６Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０８（ｑ、２Ｈ），６．９０〜６．９８（ｍ、２Ｈ），７．０３〜７．１２（ｍ、２Ｈ），７．２１〜７．３５（ｍ、５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３５２
【実施例５】
【００４６】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
実施例４で得たエチル５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした後、水酸化ナトリウム１．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）水溶液を加え２４時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し１Ｎ ＨＣｌで中和させた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体０．５ｇ（収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｄ、６Ｈ），３．９０（ｍ、１Ｈ），６．９１〜７．１２（ｍ、４Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ、５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３２４
【実施例６】
【００４７】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
実施例５で得た５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした後０℃で冷却した。トリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた後クロロリン酸ジエチル０．２７４ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。３０分後アニリン０．２２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加えて常温で４時間撹拌した。反応終了後有機層を５０ｍｌエチルアセテートで薄めて蒸留水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して誘導体を得た。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体０．５２ｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｄ、６Ｈ），４．０８（ｍ、１Ｈ），６．９０〜７．２３（ｍ、１０Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ、５Ｈ），８．３８（ｂ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３９９
【実施例７】
【００４８】
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート誘導体５ｇ（１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かした後トリフェニルホスフィン５．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。ジメチルホルムアミドに溶かしたヨウ素５．２ｇ （２０ｍｍｏｌ）を加えた後常温で６時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して無色のオイル誘導体０．９８ｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ、３Ｈ），１．４２（ｓ、９Ｈ），１．４９（ｓ、３Ｈ），１．０５〜１．５８（ｍ、２Ｈ），１．８５（ｍ、２Ｈ），２．２３〜２．４８（ｍ、２Ｈ），３．２６（ｍ、２Ｈ），３．９７（ｍ、１Ｈ），４．２５（ｍ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：４０７
【実施例８】
【００４９】
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造
実施例３または、実施例６で製造した５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３） ０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ），１８−クラウン−６（１８−ｃｒｏｗｎ−６） ０．３３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。実施例７で製造した（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート１．２ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた後、還流させて一晩撹拌した。反応終結後、室温まで冷却した後、飽和クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮して得た茶色オイルをカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の表題誘導体１．１ｇ（収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ、３Ｈ），１．３５（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ、９Ｈ），１．５３（ｄ、６Ｈ），１．０５〜１．７０（ｍ、４Ｈ），２．２０〜２．４４（ｍ、２Ｈ），３．５７（ｍ、１Ｈ），３．６８（ｍ、１Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０７（ｍ、１Ｈ），４．１５（ｍ、１Ｈ），６．８０〜７．３０（ｍ、１４Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：６７７
【実施例９】
【００５０】
エチル１−（２−（（４Ｒ、６Ｒ）−６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートの製造
エチル５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート誘導体０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３） ０．０７９ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１８−ｃｒｏｗｎ−６） ０．０３７ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。実施例７で製造した（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、還流させて徹夜で撹拌した。反応終結後、室温で冷却させた後、飽和クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮して得たオイルをカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の表題誘導体０．１１ｇ（収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ、３Ｈ），１．３０（ｓ、３Ｈ），１．３５（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ、９Ｈ），１．５３（ｄ、６Ｈ），１．０〜１．７０（ｍ、４Ｈ），２．２０〜２．４４（ｍ、２Ｈ），３．５７（ｍ、１Ｈ），３．６８（ｍ、１Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０５（ｍ、３Ｈ），４．１５（ｍ、１Ｈ），６．９１〜７．１５（ｍ、９Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：６３０
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症への治療効果を表す（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体を含む、ピロールヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体、およびこれを利用したピロールヘプタン酸誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（３Ｒ、５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（以下「化１誘導体」という。）は、米国特許公報第４，６８１，８９３号および米国特許公報第５，２７３，９９５号に記載されており、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制作用およびアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（Ａｃｙｌ−ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ａ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＡＣＡＴ）抑制効能があるため高脂血症治療に広く使われている。また、下記化１の構造を有するカルシウム塩の形態で市販される薬品である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
前記化１誘導体の製造方法は、米国特許公報第４，６８１，８９３号、第５，１２４，４８２号、第５，２１６，１７４号および大韓民国特許公開番号第２００６−８０１５号など、数多くの特許と文献に開示されており、一般的には下記の式１に表した通り、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミド誘導体と（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート誘導体のピロール化反応で中間体の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを製造した後、脱エステル保護反応させて、カルシウムアセテート一水和物と反応させる段階を経て式１の化１が製造される。
【式１】
【０００５】
【０００６】
前記式１で化１誘導体を製造するための出発物質で使われる４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドは下記式２の方法により合成されることができる。
【式２】
【０００７】
【０００８】
ところで、前記製造方法は無水条件が必要で収率が低いだけでなく、副産物が多い工程であり、２４時間またはそれ以上反応させなければならないなど製造工程に長時間が必要で、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルジアゾニウムブロミドのような高価の触媒を使わなければならないので、製剤学的製造に難しい短所がある。
【０００９】
また、式１で化１誘導体を製造するための出発物質で使われる４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドは国際公開特許公報第０３／００４４５７号および大韓民国特許公開公報第２００４−１４３５号に他の製造方法が開始されていて、その製造方法は式３に表した通りである。
【式３】
【００１０】
【００１１】
前記式３で２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１−オン誘導体は式１に記載された化１誘導体を製造するための出発物質の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドを製造するための反応物質として使われる。しかしながら、前記反応物質で使われる２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタン−１−オン誘導体は、製造する過程が２４時間またはそれ以上という長時間の反応時間が必要で大量生産が難しく、特に有毒な臭素を使うため作業者にだけでなく、環境的にも非常に有害という短所がある。
【００１２】
上記のように、従来の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミド誘導体を製造する方法は、低い収率と多くの副産物が生成されるという問題点があり、また、長時間の反応が必要で無水条件などの難しい反応工程が要求され、環境的にも有害で工業化に問題がある。
【００１３】
したがって、公知の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドの問題点を克服してピロリルヘプタン酸誘導体を製造できる、新しい中間体を用いた製造方法が要求されてきた。
【００１４】
そこで、本発明者らはピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体を開発し、従来の化１誘導体を製造するための中間体の４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチリル−３−フェニル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−ブチルアミドの問題点の低い収率と多くの副産物が生成されることと、無水条件などの難しい反応工程が要求される問題点を解決し、中間体からピロリルヘプタン酸誘導体を製造することによって本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許公報第４，６８１，８９３号
【特許文献２】米国特許公報第５，２７３，９９５号
【特許文献３】米国特許公報第４，６８１，８９３号
【特許文献４】米国特許公報第５，１２４，４８２号
【特許文献５】米国特許公報第５，２１６，１７４号
【特許文献６】大韓民国特許公開番号第２００６−８０１５号
【特許文献７】国際公開特許公報第０３／００４４５７号
【特許文献８】大韓民国特許公開公報第２００４−１４３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、以上のような前記従来の問題点に鑑みてなされたものであり、ピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体およびこれを利用したピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様によれば、ピロリルヘプタン酸誘導体を製造するための新規合成中間体として下記化２と表示される誘導体を提供する。
【００１８】
【化２】
【００１９】
式中、Ｒはハロゲンに置換されている、また置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。
【００２０】
以下、本発明についてより詳しく説明する。
本発明は、ピロリルヘプタン酸誘導体製造に有用な新規合成中間体の前記化２で表示される５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体に関するものである。
本発明の実施形態に係る新規合成中間体の化２の誘導体を製造する概略的な製造方法を下記式４に示した。
【式４】
【００２１】
【００２２】
本発明に係る新規合成中間体の前記化２の誘導体は下記化３のジオン誘導体と下記化４の誘導体を酸性条件下で０ないし１３０℃の温度範囲で酢酸アンモニウムまたは、水酸化アンモニウムの中で一つまたは両方を使って製造する。
【００２３】
【化３】
【００２４】
【化４】
【００２５】
前記化３の誘導体は、アルキルイソブチリルアセテートから製造することができ、特に残基Ｒがフェニルアミノの場合は一般的に使われる公示の方法（米国特許公報第５，１２４，４８２号；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ，１９７８，４３，２０８７）でアルキルイソブチリルアセテートとアニリンを反応させて製造し、、また５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸からも製造することができる。
【００２６】
また、本発明で反応に使われる化４の１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン誘導体は下記化５の１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン誘導体から製造されるし、化４の誘導体は下記化５の誘導体を零下の温度条件でリチウムジイソプロピルアミド、カンファリルスルホニルオキサジリジンと反応させて得ることができる。下記化５の誘導体は公示の方法（国際公開特許公報第０３／４４５７号）で２−フェニルアセチルクロリドから高い収率で製造することができる。
【００２７】
【化５】
【００２８】
また、本発明は化１誘導体を製造するための新規合成中間体の化２と表示される５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を利用したピロリルヘプタン酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００２９】
本発明による新規合成中間体の化２誘導体の５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を利用したピロリルヘプタン酸誘導体の概略的な製造方法を下記式５に示した。
【式５】
【００３０】
【００３１】
式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基で、Ｘはハロゲンである。
【００３２】
前記式５からわかるように、本発明は化２で表示される誘導体と下記化６の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ハロエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを反応させた後、化１誘導体の核心中間体である化７の誘導体を脱エステル保護反応させる段階を含んで化１誘導体を製造することができる。
【００３３】
【化６】
【００３４】
【化７】
【００３５】
本発明で化２の誘導体と化６の誘導体は、アセトニトリル、トルエン、ヘプタン、 ジメチルホルムアミドの中で選択された一種以上の溶媒下で、５０ないし１２０℃の温度範囲で触媒として１８−クラウン−６またはヨウ化カリウムを一つまたは両方選択して反応を進行する。
【００３６】
本発明の一実施態様に係るピロリルヘプタン酸誘導体製造に必要な前記化６の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ハロエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートは、よく研究され商業的に供給されている中間体を利用して製造することができる。
【００３７】
本発明では、化６誘導体は公知の方法を応用し下記式６の方法で、中間体（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートから製造した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９３，４（５），７９３〜８０５）。
【式６】
【００３８】
【００３９】
本発明の一実施態様によるピロリルヘプタン酸誘導体中間体および上記の段階を含む中間体の製造方法は、反応が簡単かつ反応収率が優秀で、高脂血症治療薬製造に有用に使われることができる。
【発明の効果】
【００４０】
前記の説明のごとく、本発明の一態様は新規合成中間体の化２の５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル誘導体を提供することによって、これを利用する段階を含む化１誘導体の核心中間体の（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造方法は簡単で温和な反応条件で、短時間で製造することができ、ピロリルヘプタン酸誘導体製造に有用に使われることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下、本発明の実施例を通して発明の内容を詳しく説明する。下記実施例は本発明の例示のために記述されており、本発明の範囲を逸脱することなしに多様な変形、追加および代替がなされることを理解されたい。
【実施例１】
【００４２】
１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンの製造
１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かした後、０℃ 以下まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１．８ｍｌ（３．５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、０℃ 以下で冷却させた１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン溶液に滴加した。適加３０分後カンファリルスルホニルオキサジリジン１ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした後、０℃ 以下で冷却させた１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノン溶液に加えた後０℃に常温で保った。３０分後飽和アンモニウムクロリド溶液で反応を終結させた後、エチルアセテートを加えて抽出した。抽出したエチルアセテートを水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製した後白色結晶０．３８ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ５．９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．４０（ｍ，５Ｈ），７．９２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）： ２３１
【実施例２】
【００４３】
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−アミルベンゼンアミドの製造
エチルイソブチリルアセテート１０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶かした後、アニリン６．５ｇ（７０ｍｍｏｌ）を加え３時間還流させた。反応終結後１Ｎ ＨＣｌ ５０ｍｌを、得られた反応香合仏に加え、撹拌して有機層を分離した。有機層を５０ｍｌエチルアセテートで薄めて蒸留水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して得た茶色オイルを核酸で洗浄して１０．５ｇ（収率８１％）の茶色オイルを得た。
＊１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｄ、６Ｈ），２．７１（ｍ、１Ｈ），３．５８（ｓ、２Ｈ），７．０９（ｍ、１Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ、２Ｈ），７．５３（ｄ、２Ｈ），９．２０（ｂ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：２０６
【実施例３】
【００４４】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
実施例２で製造された４−メチル−３−オキソ−Ｎ−アミルベンゼンアミド誘導体３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶かした後、実施例１で製造された１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン誘導体３．３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を得られた反応混合液に加えた。反応混合液に酢酸アンモニウム１２ｇ（１４６ｍｍｏｌ）を加え１１０〜１２０℃ 温度で２時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し蒸留水で薄めた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製し白色の固体表題誘導体４．７ｇ（収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｄ、６Ｈ），４．０８（ｍ、１Ｈ），６．９０〜７．２３（ｍ、１０Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ、５Ｈ），８．３８（ｂ、１Ｈ），
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３９９
【実施例４】
【００４５】
エチル−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−３−カルボキシラートの製造
エチルイソブチリルアセテート１ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を酢酸５０ｍｌに溶かした後実施例１で得た１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン１．６ｇ（７ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸アンモニウム４．８ｇ（６３ｍｍｏｌ）を加えて２時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し蒸留水で薄めた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体１．６ｇ（収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｔ、３Ｈ），１．３８（ｄ、６Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０８（ｑ、２Ｈ），６．９０〜６．９８（ｍ、２Ｈ），７．０３〜７．１２（ｍ、２Ｈ），７．２１〜７．３５（ｍ、５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３５２
【実施例５】
【００４６】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造
実施例４で得たエチル５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶かした後、水酸化ナトリウム１．２ｇ（２８ｍｍｏｌ）水溶液を加え２４時間還流させた。反応終了後反応液を冷却し１Ｎ ＨＣｌで中和させた後エチルアセテートで３回抽出した。抽出した溶液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体０．５ｇ（収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｄ、６Ｈ），３．９０（ｍ、１Ｈ），６．９１〜７．１２（ｍ、４Ｈ），７．２０〜７．３５（ｍ、５Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３２４
【実施例６】
【００４７】
５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの製造
実施例５で得た５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした後０℃で冷却した。トリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）を加えた後クロロリン酸ジエチル０．２７４ｍｌ（３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。３０分後アニリン０．２２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加えて常温で４時間撹拌した。反応終了後有機層を５０ｍｌエチルアセテートで薄めて蒸留水と飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮して誘導体を得た。得られた誘導体をカラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体表題誘導体０．５２ｇ（収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｄ、６Ｈ），４．０８（ｍ、１Ｈ），６．９０〜７．２３（ｍ、１０Ｈ），７．３８〜７．５１（ｍ、５Ｈ），８．３８（ｂ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋１）：３９９
【実施例７】
【００４８】
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヒドロキシエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート誘導体５ｇ（１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶かした後トリフェニルホスフィン５．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。ジメチルホルムアミドに溶かしたヨウ素５．２ｇ （２０ｍｍｏｌ）を加えた後常温で６時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して無色のオイル誘導体０．９８ｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ、３Ｈ），１．４２（ｓ、９Ｈ），１．４９（ｓ、３Ｈ），１．０５〜１．５８（ｍ、２Ｈ），１．８５（ｍ、２Ｈ），２．２３〜２．４８（ｍ、２Ｈ），３．２６（ｍ、２Ｈ），３．９７（ｍ、１Ｈ），４．２５（ｍ、１Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：４０７
【実施例８】
【００４９】
（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの製造
実施例３または、実施例６で製造した５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ、４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かした後炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３） ０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ），１８−クラウン−６（１８−ｃｒｏｗｎ−６） ０．３３ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。実施例７で製造した（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート１．２ｇ（３ｍｍｏｌ）を加えた後、還流させて一晩撹拌した。反応終結後、室温まで冷却した後、飽和クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮して得た茶色オイルをカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の表題誘導体１．１ｇ（収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ、３Ｈ），１．３５（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ、９Ｈ），１．５３（ｄ、６Ｈ），１．０５〜１．７０（ｍ、４Ｈ），２．２０〜２．４４（ｍ、２Ｈ），３．５７（ｍ、１Ｈ），３．６８（ｍ、１Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０７（ｍ、１Ｈ），４．１５（ｍ、１Ｈ），６．８０〜７．３０（ｍ、１４Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：６７７
【実施例９】
【００５０】
エチル１−（２−（（４Ｒ、６Ｒ）−６−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラートの製造
エチル５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシラート誘導体０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３） ０．０７９ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１８−ｃｒｏｗｎ−６） ０．０３７ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。実施例７で製造した（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−［２−ヨードエチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート０．１３ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、還流させて徹夜で撹拌した。反応終結後、室温で冷却させた後、飽和クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮して得たオイルをカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の表題誘導体０．１１ｇ（収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ、３Ｈ），１．３０（ｓ、３Ｈ），１．３５（ｓ、３Ｈ），１．４３（ｓ、９Ｈ），１．５３（ｄ、６Ｈ），１．０〜１．７０（ｍ、４Ｈ），２．２０〜２．４４（ｍ、２Ｈ），３．５７（ｍ、１Ｈ），３．６８（ｍ、１Ｈ），３．８５（ｍ、１Ｈ），４．０５（ｍ、３Ｈ），４．１５（ｍ、１Ｈ），６．９１〜７．１５（ｍ、９Ｈ）
Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｎａ）：６３０
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化２で表示されるカルボニル誘導体。
【化１】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項２】
Ｒがフェニルアミノまたは、エチルオキシである請求項１記載のカルボニル誘導体。
【請求項３】
下記化３で表示される誘導体と下記化４で表示される誘導体を反応させることを特徴とするカルボニル誘導体の製造方法であって、
【化２】
【化３】
【化４】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項４】
エチルイソブチリルアセテートから化３の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項３記載のカルボニル誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記化５で表示される誘導体から化４の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項３記載のカルボニル誘導体の製造方法。
【化５】
【請求項６】
下記化２の誘導体と下記化６の誘導体を反応させることを特徴とする下記化７の誘導体の製造方法。
【化６】
【化７】
【化８】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基であり、Ｘはハロゲンである。）
【請求項７】
下記化３の誘導体と下記化４の誘導体を反応させ化２の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項６記載の化７誘導体の製造方法。
【化９】
【化１０】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項８】
触媒として１８−クラウン−６または／およびヨウ化カリウムのうち一つまたは両方を使うことを特徴とする請求項６記載の化７誘導体の製造方法。
【請求項９】
下記化６で表示される誘導体。
【化１１】
（式中、残基Ｘはハロゲンである。）
【請求項１０】
Ｘはヨウ素（Ｉ）の誘導体であることを特徴とする請求項９記載の化６誘導体。
【請求項１】
下記化２で表示されるカルボニル誘導体。
【化１】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項２】
Ｒがフェニルアミノまたは、エチルオキシである請求項１記載のカルボニル誘導体。
【請求項３】
下記化３で表示される誘導体と下記化４で表示される誘導体を反応させることを特徴とするカルボニル誘導体の製造方法であって、
【化２】
【化３】
【化４】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項４】
エチルイソブチリルアセテートから化３の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項３記載のカルボニル誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記化５で表示される誘導体から化４の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項３記載のカルボニル誘導体の製造方法。
【化５】
【請求項６】
下記化２の誘導体と下記化６の誘導体を反応させることを特徴とする下記化７の誘導体の製造方法。
【化６】
【化７】
【化８】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基であり、Ｘはハロゲンである。）
【請求項７】
下記化３の誘導体と下記化４の誘導体を反応させ化２の誘導体を製造して反応させることを特徴とする請求項６記載の化７誘導体の製造方法。
【化９】
【化１０】
（式中、Ｒはハロゲン置換される、または置換されていない炭素数１ないし６のアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアミノからなる群から選択される残基である。）
【請求項８】
触媒として１８−クラウン−６または／およびヨウ化カリウムのうち一つまたは両方を使うことを特徴とする請求項６記載の化７誘導体の製造方法。
【請求項９】
下記化６で表示される誘導体。
【化１１】
（式中、残基Ｘはハロゲンである。）
【請求項１０】
Ｘはヨウ素（Ｉ）の誘導体であることを特徴とする請求項９記載の化６誘導体。
【公表番号】特表２０１１−５０７９４７（Ｐ２０１１−５０７９４７Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４０５６２（Ｐ２０１０−５４０５６２）
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８４８２７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０８１６５１５７）ドン−エー ファーム．カンパニー リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１２日（２００８．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００７３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８４８２７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５０８１６５１５７）ドン−エー ファーム．カンパニー リミテッド (3)
【Ｆターム（参考）】
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