ピロール−オキシインドール誘導体を含むプロゲステロン受容体モジュレータ及びその使用
本発明では、プロゲステロン受容体拮抗薬として有用なピロール−オキシインドール誘導体を提供する。かかる誘導体を含む医薬組成物が開示されており、かかる組成物を避妊及びホルモンに関連する状態に使用する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロール−オキシインドール誘導体を含むプロゲステロン受容体モジュレータ及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン受容体（ＰＲ）作用薬及び拮抗薬は、ＰＲモジュレータと称されることもあり、避妊及び種々の他の適応症で用いる場合について記載されてきた。
【０００３】
米国特許第６，５６２，８５７Ｂ２号公報には、ＰＲ作用薬である化合物について記載されている。その属（genus）は、式：
【化２】
［但し、ＴがＯ又は存在せず；
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、水素、アルキル又は置換アルキルを表すか、或いは
Ｒ1及びＲ2が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−を含み；
ｎが０〜５を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ4が水素又はハロゲンを表し；
Ｒ5が水素又はアルキルを表し；
Ｒ6が水素又はアルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩により特徴付けられる。
【０００４】
必要とされているのは、プロゲスチン作用薬又はエストロゲン作用薬を必要としない避妊薬として有用な新規のＰＲモジュレータである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の化合物は、避妊及び種々の他の用途で効用を有しているプロゲステロン受容体モジュレータである。このＰＲ拮抗薬型（antagonist mode）の作用は、避妊において有利であり、且つ化合物は、プロゲスチン作用薬又はエストロゲン作用薬を併用投与することなく投与されても良く、これらの薬剤による副作用は生じない。
【０００６】
一実施形態において、本発明の化合物（但し、式Ｉ中のＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。）は、良好な効能の点で優位性を示す。
【０００７】
本発明の他の態様及び利点については、その好ましい実施形態についての以下の詳細な説明に更に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
［但し、Ｒ1が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、又はＣ3〜Ｃ6アルキニルを表し；
Ｒ2及びＲ3が独立して、水素、アルキル及び置換アルキルから選択され、或いは
Ｒ2及びＲ3が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み、且つｎが０（すなわち、化学結合）、１又は２を表し；
Ｒ4が水素を表し；
Ｒ5が水素を表し；
Ｒ6が水素を表し；
Ｒ7が水素又はアルキルを表し；
Ｒ8が水素を表し；
Ｒ9が水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAを表し、
ＲAがアルキル又は置換アルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、そのプロドラッグ又はその互変異性体を含む組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態において、Ｒ1は水素又はアルキルを表し、Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み且つｎは１又は２を表す。別の実施形態において、Ｒ2又はＲ3或いは両方がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。例えば、Ｒ2又はＲ3のいずれか或いは両方がエチルであっても良い。別の例示において、Ｒ2又はＲ3或いは両方がメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。例えば、Ｒ9はメチルであっても良い。更に別の実施形態において、Ｒ9はＣＯＯＲAを表す。一例として、ＲAはｔｅｒｔ−ブチルである。しかしながら、本発明は、このように限定されるものではない。
【００１０】
一実施形態において、Ｒ1及び／又はＲ9が置換アルキルを表す場合、アルキルは、ハロゲン、ニトリル又はベンゼン環で置換されている。別の実施形態において、Ｒ1がシクロアルキルを表す場合、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択される。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬としての作用を低用量で提供する場合、これにより乳房及び卵巣組織の刺激を含む作用薬の副作用を回避する、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造（Ｉ）（但し、Ｒ9は置換又は無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換又は無置換のＣ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。）を含む。本発明者らは、この式で示される化合物が特に望ましい拮抗作用を有することを見出した。例えば、以下の表中の２番目、４番目及び６番目の化合物としてそれぞれ列挙された１−アルキルピロール誘導体は、表中の１番目、３番目及び５番目の化合物としてそれぞれ列挙された対応の１−無置換ピロール誘導体より良好な効能を示す。
【００１３】
一実施形態において、Ｒ1は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素を表す。Ｒ2及びＲ3は、独立して水素及びＣ1〜Ｃ6アルキル、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素、メチル及びエチルから選択される。或いは、Ｒ2及びＲ3は−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を表し且つｎは１又は２を表す。Ｒ4は水素を表す。Ｒ5は水素を表す。Ｒ6は水素を表す。Ｒ7は水素又はアルキル、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素を表す。Ｒ8は水素を表す。Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。
【００１４】
本発明により利用される化合物は、１個以上の非対称中心を含むことが可能であるので、光学異性体及びジアステレオマーを生じさせることが可能である。原子の空間的配置を考慮せずに示すが、化合物は、光学異性体及びジアステレオマー；ラセミ化合物で且つ分解された鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；Ｒ及びＳ立体異性体の他の混合物；並びにその医薬的に許容可能な塩を含んでいても良い。
【００１５】
本明細書で用いられる“アルキル”なる用語は、炭素原子数約１〜約８個、好ましくは炭素原子数約１〜約６個（すなわち、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6）の、直鎖及び分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１６】
本明細書で用いられる“アルケニル”なる用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し且つ炭素原子数約３〜約８個の、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を指す。アルケニルなる用語は、１又は２個の炭素−炭素二重結合を有し且つ炭素原子数３〜約６個のアルキル基を指す。“アルキニル”基なる用語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し且つ炭素原子数３〜約８個の、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を指すために本明細書で用いられる。アルキニルなる用語は、１又は２個の炭素−炭素三重結合を有し且つ炭素原子数３〜約６個のアルキル基を指すのが好ましい。
【００１７】
“置換アルキル”、“置換アルケニル”及び“置換アルキニル”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環式基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含むが、これらに限定されない１個以上の置換基を有するアルキル、アルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。
【００１８】
本明細書で用いられる“アシル”なる用語は、カルボニル置換基、すなわちＣ（Ｏ）（Ｒ）基［但し、Ｒは直鎖及び分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、非限定例として、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基が挙げられる。］を指す。Ｒ基は、１〜約８個の炭素原子を有するのが好ましく、１〜約６個の炭素原子を有するのがより好ましい。“置換アシル”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＮＯ2を含む１個以上の基で置換されたアシル基を指す。
【００１９】
本明細書で用いられる“アリール”なる用語は、単一の環或いは一緒に縮合又は結合した複数の芳香族環（この場合、縮合又は結合した環の少なくとも一部は、共役（conjugated）芳香族系を形成する。）を含んでいても良い芳香族系を指す。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル及びカルバゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
“置換アリール”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含む１個以上の置換基で置換されたアリール基を指す。置換アリール基は、１〜約４個の置換基で置換されているのが好ましい。
【００２１】
本明細書で用いられる“複素環式”なる用語は、安定な４〜７員の単環又は多環式の複素環であり、飽和、部分不飽和又は完全に不飽和である複素環を指す。複素環は、その骨格内に、炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄原子を含む１個以上のヘテロ原子を有している。複素環は、環の骨格に約１〜約４個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。複素環が環の骨格に窒素又は硫黄原子を含む場合、窒素又は硫黄原子は酸化されても良い。更に、“複素環式”なる用語は、複素環がアリール環に縮合された多環式の環を指す。複素環は、得られる複素環構造が化学的に安定となるようにヘテロ原子又は炭素原子によってアリール環に結合することが可能である。
【００２２】
種々の複素環が当該分野で知られており、非限定例として、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、及びこれらの組み合わせが挙げられる。酸素含有環としては、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル及びジオキシニル環が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有環としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、及びアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。硫黄含有環としては、チエニル及びジチオリル（dithiolyl）環が挙げられるが、これらに限定されない。混合ヘテロ原子含有環としては、オキサチオリル（oxathiolyl）、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル（oxatriazolyl）、ジオキサゾリル（dioxazolyl）、オキサチアゾリル（oxathiazolyl）、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロ原子含有環としては、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンアザゾリル（benazazonyl）、プリンジニル（purindinyl）、ピラノピロリル（pyranopyrrolyl）、イソインダゾリル（isoindazolyl）、インドオキサジニル（indoxazinyl）、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル（anthranilyl）、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル（benzodiazonyl）、ナフチルリジニル（napthylridinyl）、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニル及びプリニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられる“置換複素環式”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含む１個以上の置換基を有する複素環式基を指す。置換複素環式基は、１〜４個の置換基を有するのが好ましい。
【００２４】
本明細書で用いられる“アリールチオ”なる用語は、結合点が硫黄原子であり且つアリール基が任意に置換されていても良いＳ（アリール）基を指す。本明細書で用いられる“アルコキシ”なる用語は、結合点が酸素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＯ（アルキル）基を指す。本明細書で用いられる“アリールオキシ”なる用語は、結合点が酸素原子であり且つアリール基が任意に置換されていても良いＯ（アリール）基を指す。
【００２５】
本明細書で用いられる“アルキルカルボニル”なる用語は、結合点がカルボニル部分の炭素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＣ（Ｏ）（アルキル）基を指す。
【００２６】
本明細書で用いられる“アルキルカルボキシ”なる用語は、結合点がカルボキシ部分の炭素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
【００２７】
本明細書で用いられる“アミノアルキル”なる用語は、結合点が窒素原子であり且つアルキル基が任意に置換されている第２級及び第３級アミンの両方を指す。アルキル基は、同一でも又は異なっていても良い。
【００２８】
本明細書で用いられる“ハロゲン”なる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、図示した構造の生理活性により特徴付けられる、本明細書において提供される構造の互変異性型を包含する。更に、本発明の化合物は、医薬的に又は生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から誘導された塩の形で使用可能である。
【００３０】
医薬的に許容可能な塩は、有機及び無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、及び類似の公知の許容可能な酸から形成されても良い。塩は、無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウム、有機塩基、例えばアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリプロピルアンモニウム（イソ及びノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−及びトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム等から形成されても良い。
【００３１】
生理学的に許容可能なアルカリ塩及びアルカリ土類金属塩としては、エステルの形態のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、並びにカルバメートが挙げられるが、これに限定されない。他の一般的な“プロドラッグ”の形態を利用しても良く、かかる形態で送達された場合、生体内で活性部位に転化する。
【００３２】
これらの塩、並びに本発明の他の化合物は、エステル、カルバメート及び他の一般的な“プロドラッグ”の形態であっても良く、かかる形態で投与された場合、生体内で活性部位に転化する。現在のところ好ましい実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照。
【００３３】
本明細書で記載したように、式Ｉで示される化合物及び／又はその塩、そのプロドラッグ又はその互変異性体は、避妊又は他の治療／予防の処方計画において送達される。
【００３４】
本明細書で検討された化合物は、細胞又は患者により本発明の化合物が加工されることによって形成される特有の生成物である“代謝物質”も包含する。代謝物質は、生体内で形成されるのが好ましい。
【００３５】
本発明の化合物は、市販の出発材料又は文献に記載の方法を用いて調製可能な出発材料から以下のスキームに従って当業者により容易に調製される。これらのスキームでは、本発明の代表的な化合物の調製について示している。これらの方法の変法、又は当該分野で公知の他の方法を、本明細書に示された情報に基づき当業者は容易に利用可能である。
【化４】
【００３６】
［スキーム１］
スキーム１によれば、適切に置換されたオキシインドール（１）を、好適な塩基（通常、２モル等量以上）及びアルキル化剤で処理して、置換オキシインドール（２）を得る。好適な塩基の範囲には、アルキルリチウム塩基、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及び類似の塩基が含まれる。塩基を添加剤と共に用いても良い。一般に、本発明の化合物は、塩化リチウム又は臭化銅の存在下、無水ＴＨＦ中において、塩基としてのｎ−ブチルリチウムを使用して調製される。アルキル化剤は、通常、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化物又はヨウ化物）であるが、トリフレート、トシレート又はメシレートであっても良い。１等量のアルキル化剤を使用する場合、これにより得られるオキシインドールは、モノ置換されている。２等量を使用する場合、オキシインドールは、ジ置換されている。アルキル化剤が二官能性である場合（例えば、アルキル鎖の両端におけるハロゲン化物又は他の脱離基）、スピロ環を形成する。
【００３７】
その後、オキシインドール（２）を臭素化して、化合物（３）を得る。臭素化は、酢酸ナトリウム等の添加剤と緩衝され得る溶剤、例えば塩化メチレン又は酢酸中において臭素を用いて行われるのが一般的である。臭素化は、臭化物毎にＮ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムブロミドを用いて達成しても良い。その後、化合物（３）は、パラジウム触媒及び適切なカップリングパートナーの作用下に化合物（４）に転化する。カップリングパートナーは、ピロール（５）並びにリチウムジイソプロピルアミド及びトリアルキルボレートからその場で形成されても良く、或いは予め形成されたボロン酸（６）であっても良い。パラジウム源は、通常、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）か、又は別の好適な供給源、例えば、トリブチルホスフィン（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）の存在下におけるパラジウムジベンジリデンアセトンである（Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020, 他の触媒システムの場合には、Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553を参照。）。塩基は、反応で必要とされることもあり、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム又は第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンを選択するのが一般的である。溶剤として、特に、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水及びトルエンを選択する。カップリングパートナー及び試薬の反応性に応じて、反応は、溶剤の沸点以下で行われても良く、又は必要により、反応をマイクロ波照射下で実際に促進させても良い。
【００３８】
或いは、化合物（１）〜（３）を、米国特許仮出願番号第６０／６７６，１４９号及び６０／６７６，３８１号（両方共に、２００５年４月２９日に出願）の明細書に記載の経路に従って調製可能であり、これらの明細書は、その全体を参照することによって本明細書に取り込まれる。
【化５】
【００３９】
［スキーム２］
Ｒ9が水素の場合、他の方法を用いても良い（スキーム２）。これにより、臭化物（３）を、上述の条件下に式（７）で示されるピロールボロン酸とカップリングさせる。その後、化合物（８）はニトリル（９）に転化し得る。他の方法も利用可能であるが、上記の方法は、クロロスルホニルイソシアネートを作用させ、その後にＤＭＦで処理することによって最も都合良く達成される。その後、ｔ−ブチルカルボネート保護基を除去して、Ｒ9がＨの生成物（４）を得る。
【００４０】
Ｒ1が置換アルキル基を表す場合、化合物（４）を、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶剤中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸セシウム）で処理し、次に、適切なアルキル化剤で処理する。アルキル化剤は、アルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、トシレート、メシレート又はトリフレート）であるのが一般的である。
【００４１】
本発明は、１種以上の本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を包含する。更に本発明は、医薬的に有効量の、プロゲステロン受容体の拮抗薬として上述したような１種以上の化合物を哺乳動物に対して投与することを含む処置方法を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、避妊、ホルモン補充療法及び良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療及び／又は予防の方法に利用可能である。本発明の化合物及び医薬組成物の特定の使用としては、子宮筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫並びに他のホルモン依存性腫瘍の治療及び／又は予防を含む。本発明のプロゲステロン受容体拮抗薬の更なる使用は、家畜の発情期の同調、月経困難症の治療、不正子宮出血の治療、無月経の誘発、及び月経前症候群及び月経前不快気分障害の症状の治療である。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬としての作用を低用量で提供する場合、これにより乳房及び卵巣組織の刺激を含む作用薬の副作用を回避する、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００４４】
用いられる有効成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与の形態及び治療する状態の重症度に応じて異なり得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物は、約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与するか、或いは１日に１回〜４回に分ける分割投与か、又は持続放出形態で投与する場合、満足のいく結果が得られる。かかる持続放出処方は、当業者等に知られている。殆どの大型哺乳動物の場合、１日投与量の合計は、約０．２ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．５〜８０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜５０ｍｇである。かかる用法を調節して、最適な治療効果を提供することが可能である。例えば、数回に分けた投与量を連日投与しても良く、又はその投与量を、治療状況の緊急性に応じて比例的に少なくしても良い。
【００４５】
化合物を上記の効用（utilities）に用いる場合、これを１種以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤、例えば溶剤、希釈剤等と組み合わせても良く、そしてタブレット、カプセル、分散性粉末、顆粒、又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含む懸濁液、例えば例えば約１０〜５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０〜５０％のエタノールを含むエリキシル等の形態で経口投与しても良く、或いは約０．０５〜５％の懸濁化剤を等浸透圧の媒体に含む注射可能な滅菌溶液又は懸濁液の形態で非経口的に投与しても良い。かかる医薬製剤は、例えば約２５〜約９０％の有効成分を担体と一緒に含んでいても良く、より一般的には約５〜６０質量％の範囲で含む。
【００４６】
これらの有効化合物は経口投与するだけでなく、静脈内、筋肉内、又は皮下の経路によって投与しても良い。有効成分の性質及び望ましい投与の特定の形態に応じて適宜、固体の担体は、デンプン、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微結晶性セルロース、スクロース及びカオリンを含んでおり、一方、液体の担体は、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤及び食用油、例えばトウモロコシ、ピーナツ及びゴマ油を含む。医薬組成物の調製に一般に用いられる補助剤を含むのが有利な場合があり、例えば、着香料、着色剤、防腐剤、及び酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡが挙げられる。
【００４７】
調製及び投与を容易にする観点から好ましい医薬組成物は、固体の組成物であり、特にタブレット及び硬カプセル又は液体入りカプセルである。化合物を経口投与するのが望ましい。これらの有効化合物は、非経口又は腹腔内投与することも可能である。遊離塩基又は医薬的に許容可能な塩としてのこれらの有効化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合した水中で調製可能である。分散液についても、グリセロール、液体のポリエチレングリコール及び油中におけるこれらの混合物において調製可能である。保存及び使用についての一般的な条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を抑制する防腐剤を含む。
【００４８】
注射用として使用するために好適な剤形としては、滅菌水溶液又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の用時調製に用いられる滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌である必要があり、そして容易に注射可能な程度に流動的である必要がある。剤形は、製造及び保存条件下で安定である必要があり、そして細菌及び菌類等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体のポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物性油を含む溶剤又は分散媒であっても良い。
【００４９】
かかる開示内容において、抗黄体ホルモン薬、抗プロゲスチン及びプロゲステロン受容体拮抗薬（ＰＲ拮抗薬）なる用語は、同義であると理解される。同様に、プロゲスチン、黄体ホルモン薬及びプロゲステロン受容体作用薬（ＰＲ作用薬）は、同一の活性の化合物を指すと理解される。
【００５０】
本発明の使用は、本発明のＰＲ拮抗薬のみの投与に関する周期的な処方計画を含む。別の実施形態において、周期的な処方計画は、本発明のＰＲ拮抗薬をエストロゲン若しくはプロゲスチン又はこれらの両方と組み合わせて投与することに関する。特に望ましいプロゲスチンは、米国特許第６，３５５，６４８号、第６，５２１，６５７号、第６，４３６，９２９号、第６，５４０，７１０号及び第６，５６２，８５７号並びに米国特許出願公開第２００４−０００６０６０−Ａ１号に記載されているものから選択し得る。さらに他のプロゲスチンは、当該分野で公知であり、これを容易に選択可能である。一実施形態において、併用処方計画では、ＰＲ作用薬（すなわち、プロゲスチン）である５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（タナプロゲット（tanaproget））を含む。
【００５１】
更に本発明は、連続２８日間に亘って行われる処方計画を含む。これらの処方計画は、連続的であっても良く、又は周期における最後の数日間、例えば、プロゲスチン、エストロゲン又は抗プロゲスチンを投与しない０〜７日間を含んでいても良い。
【００５２】
本明細書に記載の処方計画は避妊に利用しても良く、又は本明細書に記載の他の適応症に利用しても良い。投与が避妊に対して行われる場合、組成物は、経口投与単位で処方されても良い。
【００５３】
避妊に利用する場合、妊娠適齢期の女性に対して、本発明のＰＲ拮抗薬は、単独で、又はエストロゲンと一緒に投与しても良い。周期の最初の１４〜２４日間に関しては、プロゲスチンを投与するが、１日あたり、プロゲステロン活性の点で約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい投与量範囲、望ましくは１日あたり、活性の点で約３５μｇ〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい投与量範囲で投与する。次に、ＰＲ拮抗薬は、単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、１〜１１日間に亘って投与しても良く、これにより１４〜２４日の周期日で始まる。このような組み合わせにおけるＰＲ拮抗薬は、１日あたり約２μｇ〜約５０μｇの１投与量で投与されても良く、エストロゲンは、１日あたり、約１０μｇ〜約３５μｇの１投与量で投与されても良い。経口投与において、２８個のタブレットを含むパッケージ又はキットは、本発明のＰＲ拮抗薬又はプロゲスチン若しくはエストロゲンが投与されない日数のためのプラシーボタブレットを包含し得る。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、２８日周期の最初の１８〜２１日間に亘って投与し、次に、本発明の化合物を単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、１〜７日間に亘って投与しても良い。本発明の組み合わせ及び処方で用いられるエストロゲンは、エチニルエストラジオールであるのが望ましい。
【００５５】
本発明で有用な黄体ホルモン薬としては、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、又は（１７−デアセチル）ノルゲスチメートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組み合わせで用いる場合に望ましいプロゲスチンの中で、レボノルゲストレル、ゲストデン、トリメゲストン及びタナプロゲットが望ましい。
【００５６】
本発明で２８日周期に亘る経口投与の処方計画例では、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて、黄体ホルモン薬を単独で最初の２１日間に亘って投与することが含まれる。その後、本発明のＰＲ拮抗化合物を、２２〜２４日目に約２〜５０ｍｇの１日投与量で投与し、次に２５〜２８日目に亘ってプラシーボを投与しないか、又は投与しても良い。関連する各々の有効成分の１日投与量を、組み合わせの１日投与単位に組み込み、合計して、２８日周期に対して２８日単位とするのが最も望ましい。
【００５７】
別の処方計画において、黄体ホルモン薬を、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールと一緒に、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて、最初の２１日間に亘って併用投与しても良く、活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて併用投与するのが望ましい。これに続いて、上述したように、約２〜５０ｍｇの１日投与量で投与される本発明のＰＲ拮抗薬と一緒に２２〜２４日目に投与し、その後、プラシーボを２５〜２８日目に投与しないか、又は投与しても良い。
【００５８】
さらに本発明の範囲内に含まれる別の処方計画では、黄体ホルモン薬、好ましくは、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量で投与されるレボノルゲストレルと、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールとを１〜２１日目に併用投与することを含む。次に、本発明のＰＲ拮抗薬（２〜５０ｍｇ／日）及び約１０〜約３５μｇの１日投与量のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールを２２〜２４日目に併用投与する。その後、２５〜２８日目に、かかる処方計画では、プラシーボを投与しないか、又は投与しても良い。
【００５９】
更に本発明は、本明細書に記載の処方計画で用いるために設計された医薬製剤のキット又はパッケージを含む。これらのキットは、２８日周期に亘る連日経口投与に用いるように設計するのが望ましく、１日１回の経口投与に用いるように設計するのが好ましく、そして単回経口製剤又は経口製剤の組み合わせを２８日周期で毎日服用することを指示するように作製する。各々のキットは、特定の各日に服用する経口タブレットを含むのが望ましく、１個の経口タブレットは、指示される各々の１日投与量の組み合わせを含んでいるのが好ましい。
【００６０】
上述の処方計画によれば、１個の２８日キットは、（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しく、好ましくはプロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２４日投与単位（daily dosage units）の黄体ホルモン薬による最初の段階；（ｂ）１〜１１日投与単位の、本発明のＰＲ拮抗化合物（各１日投与単位は、約２〜５０ｍｇの１日投与量にて抗プロゲスチン化合物を含む。）による第２段階；及び（ｃ）必要により、抗プロゲスチン、プロゲスチン又はエストロゲンが投与されない周期の残りの日に亘る経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を含み得る。
【００６１】
このキットの一実施形態において、最初の段階では、先の一節に記載したように２１日投与単位を含み、第２段階では、２２〜２４日目に亘って３日投与単位の本発明のＰＲ拮抗化合物を含み、任意の第３段階では、２５〜２８日目の各日のための４日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを含む。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の２８日周期パッケージ処方計画又はキットは、１８〜２１日投与単位、更に好ましくは先の一節に記載されたように２１日投与単位で、更に、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲にてエストロゲンとして、エチニルエストラジオールを含む第１段階；１〜７日投与単位、好ましくは上述したように４日投与単位による第
２段階；並びに２８日周期のうち、黄体ホルモン薬、エストロゲン又は抗プロゲスチンが投与されない残りの０〜９日、又は約４日間の各日のための任意のプラシーボを含む。
【００６３】
さらに本発明の２８日パッケージ処方計画又はキットは、（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しく、好ましくは活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１日投与量の本発明の黄体ホルモン薬と、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエチニルエストラジオールとをそれぞれ含む１８〜２１日投与単位の第１段階；（ｂ）１〜７日投与単位（各々の１日投与単位が、２〜５０ｍｇの濃度の本発明の抗プロゲスチン、及び約１０〜約３５μｇの濃度のエチニルエストラジオールを含む。）による第２段階；及び（ｃ）必要により、２８日周期のうち、黄体ホルモン薬、エストロゲン又は抗プロゲスチンが投与されない残りの０〜９日の各日のための経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを含む。
【００６４】
一実施形態において、上述のパッケージ又はキットは、２１日投与単位の第１段階；２２〜２４日目に亘る３日投与単位（各投与単位は、２〜５０ｍｇの濃度の本発明の抗プロゲスチン、及び約１０〜約３５μｇの濃度のエチニルエストラジオールを含む。）による第２段階；及び必要により、２５〜２８日目の各日のための４日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を含む。
【００６５】
上述の各処方計画、キット及びパッケージにおいて、処方計画における各医薬的に有効な成分の１日投与量は、それが投与される各特定の段階で固定されたままであるのが望ましい。更に、上述の１日投与単位は、上述の順序で投与され、すなわち第１段階に続いて、第２段階及び第３段階の順に投与されると理解される。各処方計画を順守し易くするために、キットは、周期の最後の数日間で上述のプラシーボを含んでいるのが望ましい。更に、各々のパッケージ又はキットは、２８日周期の各日についての表示を有する医薬的に許容可能なパッケージ、例えば当該分野で公知の、ラベルを貼付したブリスター・パッケージ又はダイアルディスペンサーパッケージ（dial dispenser package）を含んでいるのが望ましい。
【００６６】
このような処方計画を調節して、最適な治療効果を提供することが可能である。例えば、数回に分けた投与量の各成分を連日投与しても良く、又はその投与量を、治療状況の緊急性に応じて比例的に増やし若しくは少なくしても良い。本明細書の記載において、１日投与単位についての言及は、意図された周期の各日に亘って投与される分割単位を含んでいても良い。
【００６７】
調製及び投与を容易にする観点から望ましい医薬組成物は、固体の組成物であり、特にタブレット及び硬カプセル又は液体入りカプセルである。化合物を経口投与するのが望ましい。
【００６８】
これらの有効化合物は、膣リングを介して投与されても良い。膣リングの使用は２８日周期に合わせるのが好適である。一実施形態において、リングを膣に挿入して、そこに３週間に亘って残す。４週間目の期間に、膣リングを取り除き、そして月経が起こる。翌週には、新たなリングを挿入して、新たな処方計画とする。別の実施形態において、膣リングを週単位で挿入し、そして３週間連続してリングを交換する。次に、リング無しで１週間経過後、新たなリングを挿入して、新たな処方計画を開始する。更に別の実施形態において、膣リングをより長期又はより短期に亘って挿入する。
【００６９】
ＰＲ拮抗化合物は、膣リングで使用する場合、膣リングを介して送達される上述の避妊用化合物について記載された手法に類似の手法で処方される。例えば、米国特許第５，９７２，３７２号、第６，１２６，９５８号及び第６，１２５，８５０号を参照。
【００７０】
本発明の更に別の態様において、ＰＲ拮抗化合物は、経皮パッチを介して送達される。好適には、パッチの使用を２８日周期に合わせる。一実施形態において、パッチは、適切な接着剤によって皮膚に施し、これを１週間に亘って残し、合計で３週間に亘って週に１回交換する。４週間目の期間は、パッチを施さず、月経が起こる。翌週には、新たなパッチを施し、新たな処方計画を開始するために装着する。更に別の実施形態において、パッチをより長期又はより短期に亘って残しておく。
【００７１】
更に本発明は、本明細書に記載されているような種々の他の治療上の使用、例えばホルモン補充療法、良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のために本発明の化合物を含むキット及び送達手段（delivery devices）を提供する。かかるキットは、本発明の化合物に加えて、例えば、本発明の化合物の送達のための説明書、希釈剤、バイアル、注射器、包装等の構成要素を含んでいる。かかるキットは、必要により、選択した用途、例えばホルモン補充療法、子宮筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大の治療及び／又は予防；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫並びに他のホルモン依存性腫瘍の治療及び／又は予防、又は家畜の発情期の同調に適合させても良い。
【００７２】
以下の実施例は、本発明の説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、特定の試薬及び条件の概略を以下の実施例で説明したとしても、本発明の趣旨及び範囲に含まれることを意味するような変更が形成可能であることを認識するであろう。
【実施例】
【００７３】
［実施例１］
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．３ｇ、２１．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（５．０ｍｌ、２１．５ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（１４ｍｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、２８ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸ナトリウム（４．５ｇ、４３ミリモル）及び５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４０ｇ、１０ミリモル、ＣＡＳ１２０９０２−４５−６、国際特許出願公開第ＷＯ／６６５５６号に従って調製）を添加した。混合物を窒素ガス流によって脱気し、その後、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．２５ｇ）を添加し、そして混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、その後、有機層を集めて水洗し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、５：１〜３：２）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを白色粉末として得た（０．１３１ｇ、０．４９ミリモル、５％）：ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏに対する計算値、２６５．１２１５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２６６．１２９８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４。
【００７４】
ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウ（wiindow）にて不純物は検出されなかった。２９０ｎｍ（最大吸収波長（max. abs））にて不純物は検出されず、Xterra（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μｌ。
【００７５】
［実施例２］
１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２５ｇ、１１．８７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（２．７３ｍｌ、１１．８ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（７．６ｍｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、１５．２ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ミリモル）及び５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３８ｇ、５．４９ミリモル、ＣＡＳ３０４８７６−３９−９、国際特許出願公開第ＷＯ／６６５５６号に従って調製）を添加した。混合物を窒素ガス流によって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．３０ｇ）を添加し、そして混合物を窒素雰囲気下に加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、その後、有機層を集めて水洗し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、勾配溶出）によって精製して、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを白色の粉末として得た（０．０９６ｇ、０．３４ミリモル、６．２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏについての計算値、２７７．１２１５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２７８．１２９５；メジャー（major）＝２１０〜３７０ｎｍのウィンドウ（window）にて９９．６％及び２９０ｎｍ（最大吸収波長（max. abs））にて９９．７％、ＲＴ＝８．９、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持。
【００７６】
［実施例３］
５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
臭素（０．１３ｍＬ、２．６ミリモル）及び酢酸（０．３ｍｌ）を、室温条件下、３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５ｇ、２．６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．６ミリモル）を乾燥クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。１時間後、反応物をクロロホルムで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、６００ｍｇ（８５％）の５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。この化合物は更に精製することなく使用した。
【００７７】
Ｂ． ５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中における１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ、１１．３ミリモル）を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（２．６ｍｌ、１１．３ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミン（７．３ｍＬ、２．０Ｍ、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼンにおいて１４．７ミリモル）を添加した。暗褐色の混合物を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応は、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で停止（quench）し、そして酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、ボロン酸を得た。
【００７８】
真空下で蒸発させ、そして窒素でパージ処理した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２ミリモル）を、５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｍｇ、２．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。２０分後、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｇ、１１．１ミリモル）及び上述したように調製されたボロン酸を添加し、その後、水（１３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで濯いだセライトに通過させてろ過した。ろ液を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン、勾配溶出）によって精製して、５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを黄色の固体として得た（３２０ｍｇ、４９％）。融点２３３〜２３５℃。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏについての計算値、２９３．１５２８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２９４．１６１６；ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウにて不純物は検出されず；そして２８８ｎｍ（最大吸収波長）にて不純物は検出されず、ＲＴ＝７．４、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００７９】
［実施例４］
１−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５ｇ、４．８ミリモル）及びトリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（１．１ｍＬ、４．８ミリモル）を、氷浴温度条件下、ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解させた。リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（２．５ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン／ジエチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、５ミリモル）を１０分間でゆっくり添加した。３０分後、混合物を室温まで暖めた。分離フラスコ中で、５−ブロモインドリン−２−オン（０．３０ｇ、１．４２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した。かかる溶液に、上述したように調製された反応混合物を移し（ピペットにより）、その後、炭酸カリウム（０．７ｇ、５ミリモル）及び水（６ｍＬ）を移した。混合物を加熱還流した（３時間）。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。８／２、その後に６／４のヘキサン／酢酸エチルのフラッシュＳｉＯ2カラムにより、１１％の０．０３５ｇを得た。
【００８０】
ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏについての計算値、２３７．０９０２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２３８．０９８５。ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウにて不純物は検出されず；そして２８８ｎｍ（最大吸光波長）にて不純物は検出されず、ＲＴ＝７．４、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００８１】
［実施例５］
５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
オキシインドール（１４．０ｇ、０．１０モル）を、−７８℃の条件下、４５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中における１４．０ｇ（０．２２モル）の臭化リチウムと撹拌した。８９ｍＬ（０．３３モル；ヘキサン中において２．５Ｍ）のｎ−ブチルリチウムを１時間で添加した。これにより得られる黄色の沈殿を−７８℃で３時間撹拌した。１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のヨードエタン（１８．０ｍＬ、０．２２モル）を滴下し、そして反応物を室温まで暖めて、一晩撹拌した。反応は飽和塩化アンモニウムで停止し、半分の体積まで濃縮した。橙色の残留物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、１８．０ｇの橙色の油を得た。粗生成物を、１０：１〜６：１のヘキサン：酢酸エチルによる段階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（２．４ｇ、１２％）。
【００８２】
Ｂ． ５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．２ｇ、７．４ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．６１ｇ、７．４ミリモル）及び酢酸（０．４２ｍＬ、７．４ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、０℃の条件下、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（０．３８ｍＬ、７．４ミリモル）を滴下した。０℃で３時間後、反応混合物を５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチング処理し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、２．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８：１〜３：１のヘキサン：酢酸エチルによる勾配溶出）によって精製して、５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（０．８ｇ、４４％）。
【００８３】
Ｃ． ５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物については、１１ｍＬの水中における８００ｍｇ（３．３ミリモル）の５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８０ｇ、３．３ミリモル）、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（１．０ｇ、６．６ミリモル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８ｇ、０．３ミリモル）及び２．３ｇ（１６．６ミリモル）の炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ミリモル）を用い、５５ｍＬのＴＨＦと共に、５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製で使用された手順と同じ手順にて調製された。粗生成物を、シリカ上において、６：１〜２：１のヘキサン：酢酸エチルによる段階勾配によって精製して、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルをエナンチオマーの混合物として回収した（０．４２ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６、２６４。
【００８４】
［実施例６］
５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、３５℃、１００バールの条件下、５０ｍＬ／分の速度で、２０％のエタノールを含むＳＦＣ−ＣＯ2のＡＤ−Ｈカラムを用い、ラセミ体の５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのキラル分離により調製して、エナンチオマーを回収した（２１０ｍｇ、４２％）。融点１４４〜１４６℃。αD＝−３７、ＤＭＳＯ中でｃ＝０．１１、５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとして任意に同定(assign)した。
【００８５】
［実施例７］
５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、エナンチオマーにおける５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２９０ｍｇ、５８％）として上述と同一のキラル調製方法に基づき単離して、回収した。融点１４５〜１４７℃。αD＝＋２７、ＤＭＳＯ中でｃ＝０．０１、５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとして任意に同定した。
【００８６】
［実施例８］
１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
オキシインドール（１０．０ｇ、７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（９．０ｇ、０．２モル、鉱油中において６０％）を徐々に添加した。１５分後、反応物を０℃に冷却し、１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中における１，４−ジブロモエタンを１５分かけて添加した。暗褐色の反応物を室温まで暖めて、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水を添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、真空下で濃縮して、２０ｇの赤色油を得た。粗生成物を、シリカ上で１０〜２０％の酢酸エチル：ヘキサンによる段階勾配を用いて精製して、スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（２．３ｇ、１１％）。
【００８７】
臭素（０．１５ｍＬ、３．０ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中におけるスピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（４８６ｍｇ、３．０５ミリモル）、１７４μＬ（３．０ミリモル）の酢酸（０．１７４ｍＬ、３．０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２５０ｍｇ、３．０ミリモル）の混合物に滴下した。４時間後、反応物を５％のチオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを白色の固体として得た（０．７５ｇ、１００％）。かかる化合物を更に精製することなく使用した。
【００８８】
Ｂ． １−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製で記載された手順と同一の手順で調製した。
【００８９】
５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、３．１９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ミリモル）を添加し、室温で２０分間撹拌した。水（１８ｍＬ）中における（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（１．２ｇ、８．０ミリモル）及び５．５ｇ（４０ミリモル）の炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ミリモル）を添加し、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、粗反応物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカ上で１％〜６％のメタノール：塩化メチレンによる段階勾配を用い、その後に逆相予備（preparatory）ＨＰＬＣを用いて精製して、１３０ｍｇ（１５％）の１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを回収した。融点２２６〜２２９℃。ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８．３分、純度＝２１０〜３００ｎｍにて１００％、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、Xterra ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００９０】
［実施例９］
５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル及び５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
３−メチルオキシインドール（１．５ｇ、１０．２ミリモル）及び塩化リチウム（１．２６ｇ、３０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その後、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、ヘキサン中において２．５Ｍ、１０．５ミリモル）を１５分間に亘ってゆっくり添加した。ヨウ化エチル（４．１６ｍＬ、５０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温まで暖めた。２４時間後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９／１その後８／２）により、３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た（０．７５０ｇ、２５％）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+１７６．１０７６。
【００９１】
Ｂ． ５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．７０ｇ、４ミリモル）を、室温条件下、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。臭素（０．２１ｍＬ、４．１ミリモル）を添加し、そして溶液を２４時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物をヘキサン／酢酸エチル５％で粉末にして、５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た（０．６００、６０％）。ＨＲＭＳ［Ｍ−Ｈ］-２５４．０１８５。
【００９２】
Ｃ． ５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル及び５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３１ｍＬ、３ミリモル）及びトリイソプロピルボレート（０．６９ｍＬ、３ミリモル）を、氷浴温度でＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。２ＭのＬＤＡ（１．５ｍＬ、３ミリモル）を１０分間に亘ってゆっくり添加した。３０分後、混合物を室温まで暖めた。分離フラスコにおいて、５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５３ｇ、１ミリモル）及び０．１００ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そして１５分間撹拌した。かかる溶液に、ピロールトリイソプロピルボレート溶液を移し（ピペットによって）、その後、炭酸カリウム（０．４１４ｇ、３ミリモル）及び水（３ｍＬ）を添加した。混合物を三時間還流した。その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。４／１、その後３／２のヘキサン／ＴＨＦのフラッシュＳｉＯ2カラムにより、ラセミ生成物を得て、これをキラルｈｐｌｃによって分離した：Chiralpak OD-H、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：１０分間に亘って８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液. ｐＨ＝３．５／アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）、４分間保持。これにより、それぞれ０．０６２ｇ及び０．０６１ｇを得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+２８０．１４５０。
【００９３】
最初の溶出化合物（保持時間３．８分）を任意にＲ−エナンチオマーとした（arbitrarily assigned）。２番目の溶出化合物（保持時間４．３８分）を任意にＳ−エナンチオマーとした。
【００９４】
［実施例１０］
１−メチル−５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を、窒素雰囲気下の室温条件にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦにおいて１Ｍ、２．２５ｍｌ、２．２５ミリモル）で処理した。３０分後、ヨードメタン（０．１５５ｍｌ、２．５ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化して、標題の化合物を白色固体として得た（０．３７ｇ、１．２４ミリモル、６６％）。
【００９５】
ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ分析：保持時間９．４分、２１０〜３７０ｎｍ、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬの注入。
【００９６】
［実施例１１］ 薬理
３種類のアッセイを、本発明の化合物の活性に関する評価で使用するために本明細書で説明する。
【００９７】
Ａ． Ｔ４７Ｄ細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対するプロゲスチン及び抗プロゲスチンの効果（Ｔ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイ）
本発明の分子は、３μＭ以下の濃度のＴ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイに対して拮抗薬型で活性を有すると予想される。
【００９８】
１． 試薬：
培養培地：５％（ｖ／ｖ）の活性炭処理ウシ胎仔血清（加熱不活性ではない）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で補ったＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【００９９】
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液：Ｉ．０．２％のトリトンＸ−１００を含む、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ．４ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．８（Ｓｉｇｍａ）。
【０１００】
２． 細胞培養及び処置：
冷凍したＴ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培地中で２８，００００細胞／ｍＬに希釈する。９６ウェルプレート（Falcon, Becton Dickinson Labware）における各ウェルに対して、１８０μｌの希釈した細胞懸濁液を加える。その後、培地で希釈した２０μｌの対照又は試験化合物を各ウェルに加える。プロゲスチン拮抗薬活性に関して試験する場合、対照抗プロゲスチン又は試験化合物を１ｎＭのプロゲステロンの存在下で加える。細胞を５％のＣＯ2湿潤雰囲気下、３７℃にて２４時間培養する。ハイスループットスクリーニングの場合、各化合物のいずれかの濃度を０．３μｇ／ｍｌで試験する。実験室におけるその化合物の平均分子量が３００ｇ／モルであることに基づいた場合に、その濃度は約１μＭである。次いで、活性化合物は用量反応アッセイで試験して、ＥＣ50及びＩＣ50を測定する。
【０１０１】
３． アルカリホスファターゼ酵素アッセイ：
処置の最後に、培地をプレートから取り除く。５０μｌのアッセイ緩衝液Ｉを各ウェルに添加する。プレートをタイタープレート振盪器で１５分間振盪する。その後、１５０μｌのアッセイ緩衝液ＩＩを各ウェルに添加する。光学密度を、４０５ｎＭの試験波長で、５分間隔にて３０分間測定する。
【０１０２】
４． 用量反応データの分析
対照及び試験化合物に関して、用量反応曲線を、酵素反応の速度に対する用量（傾き）について作成した。平方根に変換されたデータを、作用薬型（agonist mode）及び拮抗薬型の両方に適合する分散及び非線形用量反応曲線の分析に使用する。ヒューバーの重み付け（Huber weighting）を用いて、外れ値の影響をダウンウェイト（down-weight）する。ＥＣ50又はＩＣ50値は再変換された数値から計算する。ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute, Inc.）は、単回投与試験及び用量反応試験の両方における一元配置分散分析及び４種類の非線形用量反応分析（non-4 linear dose response analysis）の両方の場合に使用する。
【０１０３】
５． 対照化合物
プロゲステロン及びトリメゲストンは対照プロゲスチンであり、ＲＵ４８６は対照抗プロゲスチンである。全ての対照化合物を完全な（full）用量反応曲線で処理（run）し、そしてＥＣ50又はＩＣ50値を計算する。
【０１０４】
６． 比較研究
例えば、米国特許第６，５６２，８５７Ｂ２により得られる５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−オキソ−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリルは、Ｔ４７Ｄ細胞アルカリホスファターゼアッセイにおいてＥＣ50＝２．８ｎＭのプロゲステロン受容体作用薬である。対照的に、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、これと同じアッセイにおいて、ＩＣ50＝３０ｎＭのプロゲステロン受容体拮抗薬である。
【０１０５】
７． 結果
【表１】
【０１０６】
Ｂ． 成熟した卵巣切除ラットにおけるプロゲステロン活性及び抗プロゲステロン活性（ラット脱落膜化アッセイ）
このアッセイを用いて、ラットの子宮脱落膜化に対するプロゲスチン及び抗プロゲスチンの作用を評価し、そして種々の試験化合物の相対的効力を比較する。
【０１０７】
１． 方法及び試薬
試験化合物を１００％のエタノールに溶解し、そしてトウモロコシ油（賦形剤）と混合する。その後、混合物を加熱（〜８０℃）して、エタノールを蒸発させることによって試験化合物を油（Ｍａｚｏｌａ（登録商標））に溶解させた原液を調製する。次いで、試験化合物を１００％のトウモロコシ油又は１０％のエタノール含有トウモロコシ油で希釈した後、動物に処置する。脱落膜反応における差異は、これらの２種類の賦形剤を比較した場合に見出されない。
【０１０８】
２． 動物
卵巣除去したメスの成熟Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜６０日齢及び２３０ｇ）を、手術後Ｔａｃｏｎｉｃ（Taconic Farms, NY）から得る。卵巣除去は、循環性ステロイドを低減させるための処置の少なくとも１０日前に行われる。動物は、１２時間の明／暗サイクルの条件下で収容し、標準ラット用エサ及び水を自由に（ad libitum）摂食させる。
【０１０９】
３． 処置
ラットを秤量し、そして４又は５つのグループに無作為に割り当て、その後処置する。０．２ｍＬの賦形剤中における試験化合物を、襟首への皮下注射によって、又は０．５ｍｌを用いる強制飼養によって投与する。動物を１日１回７日間に亘って処置する。抗プロゲスチンを試験する場合、動物に対して、処置の全期間中に試験化合物及びＥＣ50投与量のプロゲステロン（５．６ｍｇ／ｋｇ）を与える。ＥＣ50投与量のプロゲステロンのみを受ける動物の一群は、陽性対照として用いる。
【０１１０】
４． 投薬
投与量は、ｍｇ／ｋｇ群平均体重に基づいて調製する。全ての研究において、賦形剤を受ける対照群が含まれる。用量反応曲線の決定は、半対数(half log)の増加率（例えば、０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ）で増加した投与量を用いて行う。
【０１１１】
５． 脱落膜誘導
３回目の注射の約２４時間後、尖っていない２１Ｇ注射針で子宮間膜側内腔上皮（antimesometrial luminal epithelium）を引っ掻くことによって、麻酔をかけたラットの子宮角のいずれかで脱落膜化を誘導する。反対側の角を引っ掻かず、非誘導対照として用いる。最終の処置の約２４時間後、ＣＯ窒息によってラットを屠殺し、体重を測定する。子宮を取り除き、そして脂肪組織を取り除く。脱落膜化された（Ｄ−角）及び対照（Ｃ−角）の子宮角をそれぞれ秤量する。
【０１１２】
６． 結果の分析
作用薬型において、脱落膜化子宮角の質量の増加を、Ｄ−角／Ｃ−角により計算し、対数変換を用いて、分散の正規性及び等分散性を最大にする。ヒューバーのＭ推定量を用いて、用量反応曲線のフィッティングと一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の両方の場合に変換異常値をダウンウェイトする。ＥＣ50を変換値から計算する。拮抗薬型において、未処理反応（raw responses）の平方根変換（Ｄ−角／Ｃ−角）は、最尤ボックス・コックス変換を用いる場合に推奨される。ヒューバーの重み（Huber weight）を用いて、用量反応曲線のフィッティングと一元配置ＡＮＯＶＡの両方の場合に変換異常値をダウンウェイトする。ＩＣ50を再変換値から計算する。ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute, Inc.）を一元配置ＡＮＯＶＡと非線形用量反応分析の両方に用いる。
【０１１３】
７． 対照化合物
全てのプロゲスチン又は抗プロゲスチン対照化合物は完全な用量反応曲線で処理し、脱落膜反応に関するＥＣ50又はＩＣ50を計算した。
【０１１４】
８． 結果
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、アルカリホスファターゼアッセイにおいてＰＲ拮抗薬であり（ＩＣ50＝１０ｎＭ）、ラットの脱落膜アッセイにおいて非常に強力である（ＥＤ50＝０．２ｍｇ／ｋｇのｐｏ）。
【０１１５】
本明細書で列挙された全ての特許、公開公報及び他の刊行物は、参照することによって本明細書に取り込まれる。本発明では特に好ましい実施形態に関して記載したが、本発明の趣旨から逸脱しない限り変更可能であることは認識されるだろう。かかる変更は添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロール−オキシインドール誘導体を含むプロゲステロン受容体モジュレータ及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲステロン受容体（ＰＲ）作用薬及び拮抗薬は、ＰＲモジュレータと称されることもあり、避妊及び種々の他の適応症で用いる場合について記載されてきた。
【０００３】
米国特許第６，５６２，８５７Ｂ２号公報には、ＰＲ作用薬である化合物について記載されている。その属（genus）は、式：
【化２】
［但し、ＴがＯ又は存在せず；
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して、水素、アルキル又は置換アルキルを表すか、或いは
Ｒ1及びＲ2が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2−を含み；
ｎが０〜５を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ4が水素又はハロゲンを表し；
Ｒ5が水素又はアルキルを表し；
Ｒ6が水素又はアルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩により特徴付けられる。
【０００４】
必要とされているのは、プロゲスチン作用薬又はエストロゲン作用薬を必要としない避妊薬として有用な新規のＰＲモジュレータである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の化合物は、避妊及び種々の他の用途で効用を有しているプロゲステロン受容体モジュレータである。このＰＲ拮抗薬型（antagonist mode）の作用は、避妊において有利であり、且つ化合物は、プロゲスチン作用薬又はエストロゲン作用薬を併用投与することなく投与されても良く、これらの薬剤による副作用は生じない。
【０００６】
一実施形態において、本発明の化合物（但し、式Ｉ中のＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。）は、良好な効能の点で優位性を示す。
【０００７】
本発明の他の態様及び利点については、その好ましい実施形態についての以下の詳細な説明に更に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
［但し、Ｒ1が水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、又はＣ3〜Ｃ6アルキニルを表し；
Ｒ2及びＲ3が独立して、水素、アルキル及び置換アルキルから選択され、或いは
Ｒ2及びＲ3が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み、且つｎが０（すなわち、化学結合）、１又は２を表し；
Ｒ4が水素を表し；
Ｒ5が水素を表し；
Ｒ6が水素を表し；
Ｒ7が水素又はアルキルを表し；
Ｒ8が水素を表し；
Ｒ9が水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAを表し、
ＲAがアルキル又は置換アルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩、そのプロドラッグ又はその互変異性体を含む組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態において、Ｒ1は水素又はアルキルを表し、Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み且つｎは１又は２を表す。別の実施形態において、Ｒ2又はＲ3或いは両方がＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。例えば、Ｒ2又はＲ3のいずれか或いは両方がエチルであっても良い。別の例示において、Ｒ2又はＲ3或いは両方がメチルを表す。別の実施形態において、Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキルを表す。例えば、Ｒ9はメチルであっても良い。更に別の実施形態において、Ｒ9はＣＯＯＲAを表す。一例として、ＲAはｔｅｒｔ−ブチルである。しかしながら、本発明は、このように限定されるものではない。
【００１０】
一実施形態において、Ｒ1及び／又はＲ9が置換アルキルを表す場合、アルキルは、ハロゲン、ニトリル又はベンゼン環で置換されている。別の実施形態において、Ｒ1がシクロアルキルを表す場合、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択される。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬としての作用を低用量で提供する場合、これにより乳房及び卵巣組織の刺激を含む作用薬の副作用を回避する、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、構造（Ｉ）（但し、Ｒ9は置換又は無置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換又は無置換のＣ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。）を含む。本発明者らは、この式で示される化合物が特に望ましい拮抗作用を有することを見出した。例えば、以下の表中の２番目、４番目及び６番目の化合物としてそれぞれ列挙された１−アルキルピロール誘導体は、表中の１番目、３番目及び５番目の化合物としてそれぞれ列挙された対応の１−無置換ピロール誘導体より良好な効能を示す。
【００１３】
一実施形態において、Ｒ1は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素を表す。Ｒ2及びＲ3は、独立して水素及びＣ1〜Ｃ6アルキル、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素、メチル及びエチルから選択される。或いは、Ｒ2及びＲ3は−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を表し且つｎは１又は２を表す。Ｒ4は水素を表す。Ｒ5は水素を表す。Ｒ6は水素を表す。Ｒ7は水素又はアルキル、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキル、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキル、又は水素を表す。Ｒ8は水素を表す。Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はメチルを表す。
【００１４】
本発明により利用される化合物は、１個以上の非対称中心を含むことが可能であるので、光学異性体及びジアステレオマーを生じさせることが可能である。原子の空間的配置を考慮せずに示すが、化合物は、光学異性体及びジアステレオマー；ラセミ化合物で且つ分解された鏡像異性的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；Ｒ及びＳ立体異性体の他の混合物；並びにその医薬的に許容可能な塩を含んでいても良い。
【００１５】
本明細書で用いられる“アルキル”なる用語は、炭素原子数約１〜約８個、好ましくは炭素原子数約１〜約６個（すなわち、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5又はＣ6）の、直鎖及び分岐鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１６】
本明細書で用いられる“アルケニル”なる用語は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し且つ炭素原子数約３〜約８個の、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を指す。アルケニルなる用語は、１又は２個の炭素−炭素二重結合を有し且つ炭素原子数３〜約６個のアルキル基を指す。“アルキニル”基なる用語は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し且つ炭素原子数３〜約８個の、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基を指すために本明細書で用いられる。アルキニルなる用語は、１又は２個の炭素−炭素三重結合を有し且つ炭素原子数３〜約６個のアルキル基を指すのが好ましい。
【００１７】
“置換アルキル”、“置換アルケニル”及び“置換アルキニル”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環式基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含むが、これらに限定されない１個以上の置換基を有するアルキル、アルケニル及びアルキニル基をそれぞれ指す。
【００１８】
本明細書で用いられる“アシル”なる用語は、カルボニル置換基、すなわちＣ（Ｏ）（Ｒ）基［但し、Ｒは直鎖及び分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、非限定例として、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基が挙げられる。］を指す。Ｒ基は、１〜約８個の炭素原子を有するのが好ましく、１〜約６個の炭素原子を有するのがより好ましい。“置換アシル”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＮＯ2を含む１個以上の基で置換されたアシル基を指す。
【００１９】
本明細書で用いられる“アリール”なる用語は、単一の環或いは一緒に縮合又は結合した複数の芳香族環（この場合、縮合又は結合した環の少なくとも一部は、共役（conjugated）芳香族系を形成する。）を含んでいても良い芳香族系を指す。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニル及びカルバゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
“置換アリール”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含む１個以上の置換基で置換されたアリール基を指す。置換アリール基は、１〜約４個の置換基で置換されているのが好ましい。
【００２１】
本明細書で用いられる“複素環式”なる用語は、安定な４〜７員の単環又は多環式の複素環であり、飽和、部分不飽和又は完全に不飽和である複素環を指す。複素環は、その骨格内に、炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄原子を含む１個以上のヘテロ原子を有している。複素環は、環の骨格に約１〜約４個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。複素環が環の骨格に窒素又は硫黄原子を含む場合、窒素又は硫黄原子は酸化されても良い。更に、“複素環式”なる用語は、複素環がアリール環に縮合された多環式の環を指す。複素環は、得られる複素環構造が化学的に安定となるようにヘテロ原子又は炭素原子によってアリール環に結合することが可能である。
【００２２】
種々の複素環が当該分野で知られており、非限定例として、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、及びこれらの組み合わせが挙げられる。酸素含有環としては、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル及びジオキシニル環が挙げられるが、これらに限定されない。窒素含有環としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、及びアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。硫黄含有環としては、チエニル及びジチオリル（dithiolyl）環が挙げられるが、これらに限定されない。混合ヘテロ原子含有環としては、オキサチオリル（oxathiolyl）、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル（oxatriazolyl）、ジオキサゾリル（dioxazolyl）、オキサチアゾリル（oxathiazolyl）、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニル環が挙げられるが、これらに限定されない。縮合ヘテロ原子含有環としては、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンアザゾリル（benazazonyl）、プリンジニル（purindinyl）、ピラノピロリル（pyranopyrrolyl）、イソインダゾリル（isoindazolyl）、インドオキサジニル（indoxazinyl）、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル（anthranilyl）、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル（benzodiazonyl）、ナフチルリジニル（napthylridinyl）、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニル及びプリニル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられる“置換複素環式”なる用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、及びアリールチオ（これらの基は、任意に置換されていても良い。）を含む１個以上の置換基を有する複素環式基を指す。置換複素環式基は、１〜４個の置換基を有するのが好ましい。
【００２４】
本明細書で用いられる“アリールチオ”なる用語は、結合点が硫黄原子であり且つアリール基が任意に置換されていても良いＳ（アリール）基を指す。本明細書で用いられる“アルコキシ”なる用語は、結合点が酸素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＯ（アルキル）基を指す。本明細書で用いられる“アリールオキシ”なる用語は、結合点が酸素原子であり且つアリール基が任意に置換されていても良いＯ（アリール）基を指す。
【００２５】
本明細書で用いられる“アルキルカルボニル”なる用語は、結合点がカルボニル部分の炭素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＣ（Ｏ）（アルキル）基を指す。
【００２６】
本明細書で用いられる“アルキルカルボキシ”なる用語は、結合点がカルボキシ部分の炭素原子であり且つアルキル基が任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を指す。
【００２７】
本明細書で用いられる“アミノアルキル”なる用語は、結合点が窒素原子であり且つアルキル基が任意に置換されている第２級及び第３級アミンの両方を指す。アルキル基は、同一でも又は異なっていても良い。
【００２８】
本明細書で用いられる“ハロゲン”なる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ基を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、図示した構造の生理活性により特徴付けられる、本明細書において提供される構造の互変異性型を包含する。更に、本発明の化合物は、医薬的に又は生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から誘導された塩の形で使用可能である。
【００３０】
医薬的に許容可能な塩は、有機及び無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、及び類似の公知の許容可能な酸から形成されても良い。塩は、無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム又はカリウム、有機塩基、例えばアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−及びトリプロピルアンモニウム（イソ及びノルマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−及びトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニルモノエタノールアンモニウム等から形成されても良い。
【００３１】
生理学的に許容可能なアルカリ塩及びアルカリ土類金属塩としては、エステルの形態のナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩、並びにカルバメートが挙げられるが、これに限定されない。他の一般的な“プロドラッグ”の形態を利用しても良く、かかる形態で送達された場合、生体内で活性部位に転化する。
【００３２】
これらの塩、並びに本発明の他の化合物は、エステル、カルバメート及び他の一般的な“プロドラッグ”の形態であっても良く、かかる形態で投与された場合、生体内で活性部位に転化する。現在のところ好ましい実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照。
【００３３】
本明細書で記載したように、式Ｉで示される化合物及び／又はその塩、そのプロドラッグ又はその互変異性体は、避妊又は他の治療／予防の処方計画において送達される。
【００３４】
本明細書で検討された化合物は、細胞又は患者により本発明の化合物が加工されることによって形成される特有の生成物である“代謝物質”も包含する。代謝物質は、生体内で形成されるのが好ましい。
【００３５】
本発明の化合物は、市販の出発材料又は文献に記載の方法を用いて調製可能な出発材料から以下のスキームに従って当業者により容易に調製される。これらのスキームでは、本発明の代表的な化合物の調製について示している。これらの方法の変法、又は当該分野で公知の他の方法を、本明細書に示された情報に基づき当業者は容易に利用可能である。
【化４】
【００３６】
［スキーム１］
スキーム１によれば、適切に置換されたオキシインドール（１）を、好適な塩基（通常、２モル等量以上）及びアルキル化剤で処理して、置換オキシインドール（２）を得る。好適な塩基の範囲には、アルキルリチウム塩基、カリウム第３級ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及び類似の塩基が含まれる。塩基を添加剤と共に用いても良い。一般に、本発明の化合物は、塩化リチウム又は臭化銅の存在下、無水ＴＨＦ中において、塩基としてのｎ−ブチルリチウムを使用して調製される。アルキル化剤は、通常、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化物又はヨウ化物）であるが、トリフレート、トシレート又はメシレートであっても良い。１等量のアルキル化剤を使用する場合、これにより得られるオキシインドールは、モノ置換されている。２等量を使用する場合、オキシインドールは、ジ置換されている。アルキル化剤が二官能性である場合（例えば、アルキル鎖の両端におけるハロゲン化物又は他の脱離基）、スピロ環を形成する。
【００３７】
その後、オキシインドール（２）を臭素化して、化合物（３）を得る。臭素化は、酢酸ナトリウム等の添加剤と緩衝され得る溶剤、例えば塩化メチレン又は酢酸中において臭素を用いて行われるのが一般的である。臭素化は、臭化物毎にＮ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムブロミドを用いて達成しても良い。その後、化合物（３）は、パラジウム触媒及び適切なカップリングパートナーの作用下に化合物（４）に転化する。カップリングパートナーは、ピロール（５）並びにリチウムジイソプロピルアミド及びトリアルキルボレートからその場で形成されても良く、或いは予め形成されたボロン酸（６）であっても良い。パラジウム源は、通常、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）か、又は別の好適な供給源、例えば、トリブチルホスフィン（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）の存在下におけるパラジウムジベンジリデンアセトンである（Fu, G. C. et al. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122, 4020, 他の触媒システムの場合には、Hartwig, J. F. et al. Journal of Organic Chemistry, 2002, 67, 5553を参照。）。塩基は、反応で必要とされることもあり、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム又は第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミンを選択するのが一般的である。溶剤として、特に、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、エタノール、水及びトルエンを選択する。カップリングパートナー及び試薬の反応性に応じて、反応は、溶剤の沸点以下で行われても良く、又は必要により、反応をマイクロ波照射下で実際に促進させても良い。
【００３８】
或いは、化合物（１）〜（３）を、米国特許仮出願番号第６０／６７６，１４９号及び６０／６７６，３８１号（両方共に、２００５年４月２９日に出願）の明細書に記載の経路に従って調製可能であり、これらの明細書は、その全体を参照することによって本明細書に取り込まれる。
【化５】
【００３９】
［スキーム２］
Ｒ9が水素の場合、他の方法を用いても良い（スキーム２）。これにより、臭化物（３）を、上述の条件下に式（７）で示されるピロールボロン酸とカップリングさせる。その後、化合物（８）はニトリル（９）に転化し得る。他の方法も利用可能であるが、上記の方法は、クロロスルホニルイソシアネートを作用させ、その後にＤＭＦで処理することによって最も都合良く達成される。その後、ｔ−ブチルカルボネート保護基を除去して、Ｒ9がＨの生成物（４）を得る。
【００４０】
Ｒ1が置換アルキル基を表す場合、化合物（４）を、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の溶剤中、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸セシウム）で処理し、次に、適切なアルキル化剤で処理する。アルキル化剤は、アルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、トシレート、メシレート又はトリフレート）であるのが一般的である。
【００４１】
本発明は、１種以上の本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物を包含する。更に本発明は、医薬的に有効量の、プロゲステロン受容体の拮抗薬として上述したような１種以上の化合物を哺乳動物に対して投与することを含む処置方法を包含する。
【００４２】
本発明の化合物は、避妊、ホルモン補充療法及び良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療及び／又は予防の方法に利用可能である。本発明の化合物及び医薬組成物の特定の使用としては、子宮筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大症；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫並びに他のホルモン依存性腫瘍の治療及び／又は予防を含む。本発明のプロゲステロン受容体拮抗薬の更なる使用は、家畜の発情期の同調、月経困難症の治療、不正子宮出血の治療、無月経の誘発、及び月経前症候群及び月経前不快気分障害の症状の治療である。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、プロゲステロン受容体拮抗薬としての作用を低用量で提供する場合、これにより乳房及び卵巣組織の刺激を含む作用薬の副作用を回避する、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００４４】
用いられる有効成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与の形態及び治療する状態の重症度に応じて異なり得る。しかしながら、一般に、本発明の化合物は、約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で投与するか、或いは１日に１回〜４回に分ける分割投与か、又は持続放出形態で投与する場合、満足のいく結果が得られる。かかる持続放出処方は、当業者等に知られている。殆どの大型哺乳動物の場合、１日投与量の合計は、約０．２ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．５〜８０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜５０ｍｇである。かかる用法を調節して、最適な治療効果を提供することが可能である。例えば、数回に分けた投与量を連日投与しても良く、又はその投与量を、治療状況の緊急性に応じて比例的に少なくしても良い。
【００４５】
化合物を上記の効用（utilities）に用いる場合、これを１種以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤、例えば溶剤、希釈剤等と組み合わせても良く、そしてタブレット、カプセル、分散性粉末、顆粒、又は例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含む懸濁液、例えば例えば約１０〜５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０〜５０％のエタノールを含むエリキシル等の形態で経口投与しても良く、或いは約０．０５〜５％の懸濁化剤を等浸透圧の媒体に含む注射可能な滅菌溶液又は懸濁液の形態で非経口的に投与しても良い。かかる医薬製剤は、例えば約２５〜約９０％の有効成分を担体と一緒に含んでいても良く、より一般的には約５〜６０質量％の範囲で含む。
【００４６】
これらの有効化合物は経口投与するだけでなく、静脈内、筋肉内、又は皮下の経路によって投与しても良い。有効成分の性質及び望ましい投与の特定の形態に応じて適宜、固体の担体は、デンプン、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微結晶性セルロース、スクロース及びカオリンを含んでおり、一方、液体の担体は、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤及び食用油、例えばトウモロコシ、ピーナツ及びゴマ油を含む。医薬組成物の調製に一般に用いられる補助剤を含むのが有利な場合があり、例えば、着香料、着色剤、防腐剤、及び酸化防止剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡが挙げられる。
【００４７】
調製及び投与を容易にする観点から好ましい医薬組成物は、固体の組成物であり、特にタブレット及び硬カプセル又は液体入りカプセルである。化合物を経口投与するのが望ましい。これらの有効化合物は、非経口又は腹腔内投与することも可能である。遊離塩基又は医薬的に許容可能な塩としてのこれらの有効化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合した水中で調製可能である。分散液についても、グリセロール、液体のポリエチレングリコール及び油中におけるこれらの混合物において調製可能である。保存及び使用についての一般的な条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を抑制する防腐剤を含む。
【００４８】
注射用として使用するために好適な剤形としては、滅菌水溶液又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の用時調製に用いられる滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌である必要があり、そして容易に注射可能な程度に流動的である必要がある。剤形は、製造及び保存条件下で安定である必要があり、そして細菌及び菌類等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体のポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、及び植物性油を含む溶剤又は分散媒であっても良い。
【００４９】
かかる開示内容において、抗黄体ホルモン薬、抗プロゲスチン及びプロゲステロン受容体拮抗薬（ＰＲ拮抗薬）なる用語は、同義であると理解される。同様に、プロゲスチン、黄体ホルモン薬及びプロゲステロン受容体作用薬（ＰＲ作用薬）は、同一の活性の化合物を指すと理解される。
【００５０】
本発明の使用は、本発明のＰＲ拮抗薬のみの投与に関する周期的な処方計画を含む。別の実施形態において、周期的な処方計画は、本発明のＰＲ拮抗薬をエストロゲン若しくはプロゲスチン又はこれらの両方と組み合わせて投与することに関する。特に望ましいプロゲスチンは、米国特許第６，３５５，６４８号、第６，５２１，６５７号、第６，４３６，９２９号、第６，５４０，７１０号及び第６，５６２，８５７号並びに米国特許出願公開第２００４−０００６０６０−Ａ１号に記載されているものから選択し得る。さらに他のプロゲスチンは、当該分野で公知であり、これを容易に選択可能である。一実施形態において、併用処方計画では、ＰＲ作用薬（すなわち、プロゲスチン）である５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（タナプロゲット（tanaproget））を含む。
【００５１】
更に本発明は、連続２８日間に亘って行われる処方計画を含む。これらの処方計画は、連続的であっても良く、又は周期における最後の数日間、例えば、プロゲスチン、エストロゲン又は抗プロゲスチンを投与しない０〜７日間を含んでいても良い。
【００５２】
本明細書に記載の処方計画は避妊に利用しても良く、又は本明細書に記載の他の適応症に利用しても良い。投与が避妊に対して行われる場合、組成物は、経口投与単位で処方されても良い。
【００５３】
避妊に利用する場合、妊娠適齢期の女性に対して、本発明のＰＲ拮抗薬は、単独で、又はエストロゲンと一緒に投与しても良い。周期の最初の１４〜２４日間に関しては、プロゲスチンを投与するが、１日あたり、プロゲステロン活性の点で約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい投与量範囲、望ましくは１日あたり、活性の点で約３５μｇ〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい投与量範囲で投与する。次に、ＰＲ拮抗薬は、単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、１〜１１日間に亘って投与しても良く、これにより１４〜２４日の周期日で始まる。このような組み合わせにおけるＰＲ拮抗薬は、１日あたり約２μｇ〜約５０μｇの１投与量で投与されても良く、エストロゲンは、１日あたり、約１０μｇ〜約３５μｇの１投与量で投与されても良い。経口投与において、２８個のタブレットを含むパッケージ又はキットは、本発明のＰＲ拮抗薬又はプロゲスチン若しくはエストロゲンが投与されない日数のためのプラシーボタブレットを包含し得る。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物を単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、２８日周期の最初の１８〜２１日間に亘って投与し、次に、本発明の化合物を単独で、又はエストロゲンと組み合わせて、１〜７日間に亘って投与しても良い。本発明の組み合わせ及び処方で用いられるエストロゲンは、エチニルエストラジオールであるのが望ましい。
【００５５】
本発明で有用な黄体ホルモン薬としては、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロール、又は（１７−デアセチル）ノルゲスチメートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組み合わせで用いる場合に望ましいプロゲスチンの中で、レボノルゲストレル、ゲストデン、トリメゲストン及びタナプロゲットが望ましい。
【００５６】
本発明で２８日周期に亘る経口投与の処方計画例では、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて、黄体ホルモン薬を単独で最初の２１日間に亘って投与することが含まれる。その後、本発明のＰＲ拮抗化合物を、２２〜２４日目に約２〜５０ｍｇの１日投与量で投与し、次に２５〜２８日目に亘ってプラシーボを投与しないか、又は投与しても良い。関連する各々の有効成分の１日投与量を、組み合わせの１日投与単位に組み込み、合計して、２８日周期に対して２８日単位とするのが最も望ましい。
【００５７】
別の処方計画において、黄体ホルモン薬を、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールと一緒に、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて、最初の２１日間に亘って併用投与しても良く、活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量にて併用投与するのが望ましい。これに続いて、上述したように、約２〜５０ｍｇの１日投与量で投与される本発明のＰＲ拮抗薬と一緒に２２〜２４日目に投与し、その後、プラシーボを２５〜２８日目に投与しないか、又は投与しても良い。
【００５８】
さらに本発明の範囲内に含まれる別の処方計画では、黄体ホルモン薬、好ましくは、プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい１日投与量で投与されるレボノルゲストレルと、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールとを１〜２１日目に併用投与することを含む。次に、本発明のＰＲ拮抗薬（２〜５０ｍｇ／日）及び約１０〜約３５μｇの１日投与量のエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールを２２〜２４日目に併用投与する。その後、２５〜２８日目に、かかる処方計画では、プラシーボを投与しないか、又は投与しても良い。
【００５９】
更に本発明は、本明細書に記載の処方計画で用いるために設計された医薬製剤のキット又はパッケージを含む。これらのキットは、２８日周期に亘る連日経口投与に用いるように設計するのが望ましく、１日１回の経口投与に用いるように設計するのが好ましく、そして単回経口製剤又は経口製剤の組み合わせを２８日周期で毎日服用することを指示するように作製する。各々のキットは、特定の各日に服用する経口タブレットを含むのが望ましく、１個の経口タブレットは、指示される各々の１日投与量の組み合わせを含んでいるのが好ましい。
【００６０】
上述の処方計画によれば、１個の２８日キットは、（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しく、好ましくはプロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２４日投与単位（daily dosage units）の黄体ホルモン薬による最初の段階；（ｂ）１〜１１日投与単位の、本発明のＰＲ拮抗化合物（各１日投与単位は、約２〜５０ｍｇの１日投与量にて抗プロゲスチン化合物を含む。）による第２段階；及び（ｃ）必要により、抗プロゲスチン、プロゲスチン又はエストロゲンが投与されない周期の残りの日に亘る経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を含み得る。
【００６１】
このキットの一実施形態において、最初の段階では、先の一節に記載したように２１日投与単位を含み、第２段階では、２２〜２４日目に亘って３日投与単位の本発明のＰＲ拮抗化合物を含み、任意の第３段階では、２５〜２８日目の各日のための４日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを含む。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の２８日周期パッケージ処方計画又はキットは、１８〜２１日投与単位、更に好ましくは先の一節に記載されたように２１日投与単位で、更に、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲にてエストロゲンとして、エチニルエストラジオールを含む第１段階；１〜７日投与単位、好ましくは上述したように４日投与単位による第
２段階；並びに２８日周期のうち、黄体ホルモン薬、エストロゲン又は抗プロゲスチンが投与されない残りの０〜９日、又は約４日間の各日のための任意のプラシーボを含む。
【００６３】
さらに本発明の２８日パッケージ処方計画又はキットは、（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しく、好ましくは活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１日投与量の本発明の黄体ホルモン薬と、約１０〜約３５μｇの１日投与量範囲のエチニルエストラジオールとをそれぞれ含む１８〜２１日投与単位の第１段階；（ｂ）１〜７日投与単位（各々の１日投与単位が、２〜５０ｍｇの濃度の本発明の抗プロゲスチン、及び約１０〜約３５μｇの濃度のエチニルエストラジオールを含む。）による第２段階；及び（ｃ）必要により、２８日周期のうち、黄体ホルモン薬、エストロゲン又は抗プロゲスチンが投与されない残りの０〜９日の各日のための経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを含む。
【００６４】
一実施形態において、上述のパッケージ又はキットは、２１日投与単位の第１段階；２２〜２４日目に亘る３日投与単位（各投与単位は、２〜５０ｍｇの濃度の本発明の抗プロゲスチン、及び約１０〜約３５μｇの濃度のエチニルエストラジオールを含む。）による第２段階；及び必要により、２５〜２８日目の各日のための４日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を含む。
【００６５】
上述の各処方計画、キット及びパッケージにおいて、処方計画における各医薬的に有効な成分の１日投与量は、それが投与される各特定の段階で固定されたままであるのが望ましい。更に、上述の１日投与単位は、上述の順序で投与され、すなわち第１段階に続いて、第２段階及び第３段階の順に投与されると理解される。各処方計画を順守し易くするために、キットは、周期の最後の数日間で上述のプラシーボを含んでいるのが望ましい。更に、各々のパッケージ又はキットは、２８日周期の各日についての表示を有する医薬的に許容可能なパッケージ、例えば当該分野で公知の、ラベルを貼付したブリスター・パッケージ又はダイアルディスペンサーパッケージ（dial dispenser package）を含んでいるのが望ましい。
【００６６】
このような処方計画を調節して、最適な治療効果を提供することが可能である。例えば、数回に分けた投与量の各成分を連日投与しても良く、又はその投与量を、治療状況の緊急性に応じて比例的に増やし若しくは少なくしても良い。本明細書の記載において、１日投与単位についての言及は、意図された周期の各日に亘って投与される分割単位を含んでいても良い。
【００６７】
調製及び投与を容易にする観点から望ましい医薬組成物は、固体の組成物であり、特にタブレット及び硬カプセル又は液体入りカプセルである。化合物を経口投与するのが望ましい。
【００６８】
これらの有効化合物は、膣リングを介して投与されても良い。膣リングの使用は２８日周期に合わせるのが好適である。一実施形態において、リングを膣に挿入して、そこに３週間に亘って残す。４週間目の期間に、膣リングを取り除き、そして月経が起こる。翌週には、新たなリングを挿入して、新たな処方計画とする。別の実施形態において、膣リングを週単位で挿入し、そして３週間連続してリングを交換する。次に、リング無しで１週間経過後、新たなリングを挿入して、新たな処方計画を開始する。更に別の実施形態において、膣リングをより長期又はより短期に亘って挿入する。
【００６９】
ＰＲ拮抗化合物は、膣リングで使用する場合、膣リングを介して送達される上述の避妊用化合物について記載された手法に類似の手法で処方される。例えば、米国特許第５，９７２，３７２号、第６，１２６，９５８号及び第６，１２５，８５０号を参照。
【００７０】
本発明の更に別の態様において、ＰＲ拮抗化合物は、経皮パッチを介して送達される。好適には、パッチの使用を２８日周期に合わせる。一実施形態において、パッチは、適切な接着剤によって皮膚に施し、これを１週間に亘って残し、合計で３週間に亘って週に１回交換する。４週間目の期間は、パッチを施さず、月経が起こる。翌週には、新たなパッチを施し、新たな処方計画を開始するために装着する。更に別の実施形態において、パッチをより長期又はより短期に亘って残しておく。
【００７１】
更に本発明は、本明細書に記載されているような種々の他の治療上の使用、例えばホルモン補充療法、良性及び悪性の腫瘍性疾患の治療及び／又は予防のために本発明の化合物を含むキット及び送達手段（delivery devices）を提供する。かかるキットは、本発明の化合物に加えて、例えば、本発明の化合物の送達のための説明書、希釈剤、バイアル、注射器、包装等の構成要素を含んでいる。かかるキットは、必要により、選択した用途、例えばホルモン補充療法、子宮筋腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大の治療及び／又は予防；子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、髄膜腫並びに他のホルモン依存性腫瘍の治療及び／又は予防、又は家畜の発情期の同調に適合させても良い。
【００７２】
以下の実施例は、本発明の説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者であれば、特定の試薬及び条件の概略を以下の実施例で説明したとしても、本発明の趣旨及び範囲に含まれることを意味するような変更が形成可能であることを認識するであろう。
【実施例】
【００７３】
［実施例１］
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．３ｇ、２１．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（５．０ｍｌ、２１．５ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（１４ｍｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、２８ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸ナトリウム（４．５ｇ、４３ミリモル）及び５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．４０ｇ、１０ミリモル、ＣＡＳ１２０９０２−４５−６、国際特許出願公開第ＷＯ／６６５５６号に従って調製）を添加した。混合物を窒素ガス流によって脱気し、その後、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．２５ｇ）を添加し、そして混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、その後、有機層を集めて水洗し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、５：１〜３：２）によって精製して、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを白色粉末として得た（０．１３１ｇ、０．４９ミリモル、５％）：ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏに対する計算値、２６５．１２１５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２６６．１２９８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４。
【００７４】
ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウ（wiindow）にて不純物は検出されなかった。２９０ｎｍ（最大吸収波長（max. abs））にて不純物は検出されず、Xterra（登録商標）ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μｌ。
【００７５】
［実施例２］
１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２５ｇ、１１．８７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（２．７３ｍｌ、１１．８ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（７．６ｍｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、１５．２ミリモル）を滴下した。１時間撹拌した後、水（１０ｍｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ミリモル）及び５’−ブロモスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１．３８ｇ、５．４９ミリモル、ＣＡＳ３０４８７６−３９−９、国際特許出願公開第ＷＯ／６６５５６号に従って調製）を添加した。混合物を窒素ガス流によって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．３０ｇ）を添加し、そして混合物を窒素雰囲気下に加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、その後、有機層を集めて水洗し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル、勾配溶出）によって精製して、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを白色の粉末として得た（０．０９６ｇ、０．３４ミリモル、６．２％）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６；ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏについての計算値、２７７．１２１５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２７８．１２９５；メジャー（major）＝２１０〜３７０ｎｍのウィンドウ（window）にて９９．６％及び２９０ｎｍ（最大吸収波長（max. abs））にて９９．７％、ＲＴ＝８．９、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持。
【００７６】
［実施例３］
５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
臭素（０．１３ｍＬ、２．６ミリモル）及び酢酸（０．３ｍｌ）を、室温条件下、３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５ｇ、２．６ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．６ミリモル）を乾燥クロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。１時間後、反応物をクロロホルムで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、６００ｍｇ（８５％）の５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。この化合物は更に精製することなく使用した。
【００７７】
Ｂ． ５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中における１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ、１１．３ミリモル）を０℃に冷却した。トリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（２．６ｍｌ、１１．３ミリモル）を添加した後、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミン（７．３ｍＬ、２．０Ｍ、ＴＨＦ／ヘキサン／エチルベンゼンにおいて１４．７ミリモル）を添加した。暗褐色の混合物を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応は、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で停止（quench）し、そして酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、ボロン酸を得た。
【００７８】
真空下で蒸発させ、そして窒素でパージ処理した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６ｇ、０．２ミリモル）を、５−ブロモ−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６０ｍｇ、２．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。２０分後、Ｋ2ＣＯ3（１．５ｇ、１１．１ミリモル）及び上述したように調製されたボロン酸を添加し、その後、水（１３ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで濯いだセライトに通過させてろ過した。ろ液を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィ（メタノール：ジクロロメタン、勾配溶出）によって精製して、５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを黄色の固体として得た（３２０ｍｇ、４９％）。融点２３３〜２３５℃。ＨＲＭＳ：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏについての計算値、２９３．１５２８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２９４．１６１６；ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウにて不純物は検出されず；そして２８８ｎｍ（最大吸収波長）にて不純物は検出されず、ＲＴ＝７．４、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００７９】
［実施例４］
１−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５ｇ、４．８ミリモル）及びトリ−ｉｓｏ−プロピルボレート（１．１ｍＬ、４．８ミリモル）を、氷浴温度条件下、ＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解させた。リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド（２．５ｍＬ、ＴＨＦ／ヘキサン／ジエチルベンゼンにおける２Ｍの溶液、５ミリモル）を１０分間でゆっくり添加した。３０分後、混合物を室温まで暖めた。分離フラスコ中で、５−ブロモインドリン−２−オン（０．３０ｇ、１．４２ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した。かかる溶液に、上述したように調製された反応混合物を移し（ピペットにより）、その後、炭酸カリウム（０．７ｇ、５ミリモル）及び水（６ｍＬ）を移した。混合物を加熱還流した（３時間）。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。８／２、その後に６／４のヘキサン／酢酸エチルのフラッシュＳｉＯ2カラムにより、１１％の０．０３５ｇを得た。
【００８０】
ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏについての計算値、２３７．０９０２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］+）、２３８．０９８５。ＨＰＬＣ分析：２１０〜３７０ｎｍのウィンドウにて不純物は検出されず；そして２８８ｎｍ（最大吸光波長）にて不純物は検出されず、ＲＴ＝７．４、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００８１】
［実施例５］
５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
オキシインドール（１４．０ｇ、０．１０モル）を、−７８℃の条件下、４５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中における１４．０ｇ（０．２２モル）の臭化リチウムと撹拌した。８９ｍＬ（０．３３モル；ヘキサン中において２．５Ｍ）のｎ−ブチルリチウムを１時間で添加した。これにより得られる黄色の沈殿を−７８℃で３時間撹拌した。１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のヨードエタン（１８．０ｍＬ、０．２２モル）を滴下し、そして反応物を室温まで暖めて、一晩撹拌した。反応は飽和塩化アンモニウムで停止し、半分の体積まで濃縮した。橙色の残留物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、１８．０ｇの橙色の油を得た。粗生成物を、１０：１〜６：１のヘキサン：酢酸エチルによる段階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィによって精製して、３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（２．４ｇ、１２％）。
【００８２】
Ｂ． ５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．２ｇ、７．４ミリモル）、酢酸ナトリウム（０．６１ｇ、７．４ミリモル）及び酢酸（０．４２ｍＬ、７．４ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、０℃の条件下、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（０．３８ｍＬ、７．４ミリモル）を滴下した。０℃で３時間後、反応混合物を５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチング処理し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、２．０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、８：１〜３：１のヘキサン：酢酸エチルによる勾配溶出）によって精製して、５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（０．８ｇ、４４％）。
【００８３】
Ｃ． ５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物については、１１ｍＬの水中における８００ｍｇ（３．３ミリモル）の５−ブロモ−３−エチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８０ｇ、３．３ミリモル）、（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（１．０ｇ、６．６ミリモル）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８ｇ、０．３ミリモル）及び２．３ｇ（１６．６ミリモル）の炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６ミリモル）を用い、５５ｍＬのＴＨＦと共に、５−（３，３−ジエチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製で使用された手順と同じ手順にて調製された。粗生成物を、シリカ上において、６：１〜２：１のヘキサン：酢酸エチルによる段階勾配によって精製して、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルをエナンチオマーの混合物として回収した（０．４２ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６、２６４。
【００８４】
［実施例６］
５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、３５℃、１００バールの条件下、５０ｍＬ／分の速度で、２０％のエタノールを含むＳＦＣ−ＣＯ2のＡＤ−Ｈカラムを用い、ラセミ体の５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルのキラル分離により調製して、エナンチオマーを回収した（２１０ｍｇ、４２％）。融点１４４〜１４６℃。αD＝−３７、ＤＭＳＯ中でｃ＝０．１１、５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとして任意に同定(assign)した。
【００８５】
［実施例７］
５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、エナンチオマーにおける５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２９０ｍｇ、５８％）として上述と同一のキラル調製方法に基づき単離して、回収した。融点１４５〜１４７℃。αD＝＋２７、ＤＭＳＯ中でｃ＝０．０１、５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルとして任意に同定した。
【００８６】
［実施例８］
１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン
オキシインドール（１０．０ｇ、７５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（９．０ｇ、０．２モル、鉱油中において６０％）を徐々に添加した。１５分後、反応物を０℃に冷却し、１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中における１，４−ジブロモエタンを１５分かけて添加した。暗褐色の反応物を室温まで暖めて、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水を添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、真空下で濃縮して、２０ｇの赤色油を得た。粗生成物を、シリカ上で１０〜２０％の酢酸エチル：ヘキサンによる段階勾配を用いて精製して、スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（２．３ｇ、１１％）。
【００８７】
臭素（０．１５ｍＬ、３．０ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中におけるスピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（４８６ｍｇ、３．０５ミリモル）、１７４μＬ（３．０ミリモル）の酢酸（０．１７４ｍＬ、３．０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（２５０ｍｇ、３．０ミリモル）の混合物に滴下した。４時間後、反応物を５％のチオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンを白色の固体として得た（０．７５ｇ、１００％）。かかる化合物を更に精製することなく使用した。
【００８８】
Ｂ． １−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
かかる化合物は、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製で記載された手順と同一の手順で調製した。
【００８９】
５’−ブロモスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（７６０ｍｇ、３．１９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７ｇ、０．３２ミリモル）を添加し、室温で２０分間撹拌した。水（１８ｍＬ）中における（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（１．２ｇ、８．０ミリモル）及び５．５ｇ（４０ミリモル）の炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ミリモル）を添加し、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、粗反応物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、乾燥し（無水Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカ上で１％〜６％のメタノール：塩化メチレンによる段階勾配を用い、その後に逆相予備（preparatory）ＨＰＬＣを用いて精製して、１３０ｍｇ（１５％）の１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを回収した。融点２２６〜２２９℃。ＨＰＬＣ分析：保持時間＝８．３分、純度＝２１０〜３００ｎｍにて１００％、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、Xterra ＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ。
【００９０】
［実施例９］
５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル及び５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ． ３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
３−メチルオキシインドール（１．５ｇ、１０．２ミリモル）及び塩化リチウム（１．２６ｇ、３０ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。その後、溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４．２ｍＬ、ヘキサン中において２．５Ｍ、１０．５ミリモル）を１５分間に亘ってゆっくり添加した。ヨウ化エチル（４．１６ｍＬ、５０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温まで暖めた。２４時間後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル９／１その後８／２）により、３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た（０．７５０ｇ、２５％）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+１７６．１０７６。
【００９１】
Ｂ． ５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．７０ｇ、４ミリモル）を、室温条件下、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解させた。臭素（０．２１ｍＬ、４．１ミリモル）を添加し、そして溶液を２４時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物をヘキサン／酢酸エチル５％で粉末にして、５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た（０．６００、６０％）。ＨＲＭＳ［Ｍ−Ｈ］-２５４．０１８５。
【００９２】
Ｃ． ５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル及び５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３１ｍＬ、３ミリモル）及びトリイソプロピルボレート（０．６９ｍＬ、３ミリモル）を、氷浴温度でＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。２ＭのＬＤＡ（１．５ｍＬ、３ミリモル）を１０分間に亘ってゆっくり添加した。３０分後、混合物を室温まで暖めた。分離フラスコにおいて、５−ブロモ−３−エチル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５３ｇ、１ミリモル）及び０．１００ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そして１５分間撹拌した。かかる溶液に、ピロールトリイソプロピルボレート溶液を移し（ピペットによって）、その後、炭酸カリウム（０．４１４ｇ、３ミリモル）及び水（３ｍＬ）を添加した。混合物を三時間還流した。その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。４／１、その後３／２のヘキサン／ＴＨＦのフラッシュＳｉＯ2カラムにより、ラセミ生成物を得て、これをキラルｈｐｌｃによって分離した：Chiralpak OD-H、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：１０分間に亘って８５／１５−５／９５（ギ酸アンモニウム緩衝液. ｐＨ＝３．５／アセトニトリル＋ＭｅＯＨ）、４分間保持。これにより、それぞれ０．０６２ｇ及び０．０６１ｇを得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+２８０．１４５０。
【００９３】
最初の溶出化合物（保持時間３．８分）を任意にＲ−エナンチオマーとした（arbitrarily assigned）。２番目の溶出化合物（保持時間４．３８分）を任意にＳ−エナンチオマーとした。
【００９４】
［実施例１０］
１−メチル−５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、１．８８ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を、窒素雰囲気下の室温条件にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦにおいて１Ｍ、２．２５ｍｌ、２．２５ミリモル）で処理した。３０分後、ヨードメタン（０．１５５ｍｌ、２．５ミリモル）を添加し、そして混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をＴＨＦ／ヘキサンから再結晶化して、標題の化合物を白色固体として得た（０．３７ｇ、１．２４ミリモル、６６％）。
【００９５】
ＨＲＭＳ、ＨＰＬＣ分析：保持時間９．４分、２１０〜３７０ｎｍ、XterraＲＰ１８カラム、３．５μ、１５０×４．６ｍｍ、４０℃、１０分間に亘って８５／１５−５／９５（Ammon. Form. Buff. ｐＨ＝３．５／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ）、４分間保持、１．２ｍＬ／分、５μＬの注入。
【００９６】
［実施例１１］ 薬理
３種類のアッセイを、本発明の化合物の活性に関する評価で使用するために本明細書で説明する。
【００９７】
Ａ． Ｔ４７Ｄ細胞におけるアルカリホスファターゼ活性に対するプロゲスチン及び抗プロゲスチンの効果（Ｔ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイ）
本発明の分子は、３μＭ以下の濃度のＴ４７Ｄアルカリホスファターゼアッセイに対して拮抗薬型で活性を有すると予想される。
【００９８】
１． 試薬：
培養培地：５％（ｖ／ｖ）の活性炭処理ウシ胎仔血清（加熱不活性ではない）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で補ったＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）。
【００９９】
アルカリホスファターゼアッセイ緩衝液：Ｉ．０．２％のトリトンＸ−１００を含む、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．８ ＩＩ．４ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェートを含む、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．８（Ｓｉｇｍａ）。
【０１００】
２． 細胞培養及び処置：
冷凍したＴ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培地中で２８，００００細胞／ｍＬに希釈する。９６ウェルプレート（Falcon, Becton Dickinson Labware）における各ウェルに対して、１８０μｌの希釈した細胞懸濁液を加える。その後、培地で希釈した２０μｌの対照又は試験化合物を各ウェルに加える。プロゲスチン拮抗薬活性に関して試験する場合、対照抗プロゲスチン又は試験化合物を１ｎＭのプロゲステロンの存在下で加える。細胞を５％のＣＯ2湿潤雰囲気下、３７℃にて２４時間培養する。ハイスループットスクリーニングの場合、各化合物のいずれかの濃度を０．３μｇ／ｍｌで試験する。実験室におけるその化合物の平均分子量が３００ｇ／モルであることに基づいた場合に、その濃度は約１μＭである。次いで、活性化合物は用量反応アッセイで試験して、ＥＣ50及びＩＣ50を測定する。
【０１０１】
３． アルカリホスファターゼ酵素アッセイ：
処置の最後に、培地をプレートから取り除く。５０μｌのアッセイ緩衝液Ｉを各ウェルに添加する。プレートをタイタープレート振盪器で１５分間振盪する。その後、１５０μｌのアッセイ緩衝液ＩＩを各ウェルに添加する。光学密度を、４０５ｎＭの試験波長で、５分間隔にて３０分間測定する。
【０１０２】
４． 用量反応データの分析
対照及び試験化合物に関して、用量反応曲線を、酵素反応の速度に対する用量（傾き）について作成した。平方根に変換されたデータを、作用薬型（agonist mode）及び拮抗薬型の両方に適合する分散及び非線形用量反応曲線の分析に使用する。ヒューバーの重み付け（Huber weighting）を用いて、外れ値の影響をダウンウェイト（down-weight）する。ＥＣ50又はＩＣ50値は再変換された数値から計算する。ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute, Inc.）は、単回投与試験及び用量反応試験の両方における一元配置分散分析及び４種類の非線形用量反応分析（non-4 linear dose response analysis）の両方の場合に使用する。
【０１０３】
５． 対照化合物
プロゲステロン及びトリメゲストンは対照プロゲスチンであり、ＲＵ４８６は対照抗プロゲスチンである。全ての対照化合物を完全な（full）用量反応曲線で処理（run）し、そしてＥＣ50又はＩＣ50値を計算する。
【０１０４】
６． 比較研究
例えば、米国特許第６，５６２，８５７Ｂ２により得られる５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−オキソ−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリルは、Ｔ４７Ｄ細胞アルカリホスファターゼアッセイにおいてＥＣ50＝２．８ｎＭのプロゲステロン受容体作用薬である。対照的に、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、これと同じアッセイにおいて、ＩＣ50＝３０ｎＭのプロゲステロン受容体拮抗薬である。
【０１０５】
７． 結果
【表１】
【０１０６】
Ｂ． 成熟した卵巣切除ラットにおけるプロゲステロン活性及び抗プロゲステロン活性（ラット脱落膜化アッセイ）
このアッセイを用いて、ラットの子宮脱落膜化に対するプロゲスチン及び抗プロゲスチンの作用を評価し、そして種々の試験化合物の相対的効力を比較する。
【０１０７】
１． 方法及び試薬
試験化合物を１００％のエタノールに溶解し、そしてトウモロコシ油（賦形剤）と混合する。その後、混合物を加熱（〜８０℃）して、エタノールを蒸発させることによって試験化合物を油（Ｍａｚｏｌａ（登録商標））に溶解させた原液を調製する。次いで、試験化合物を１００％のトウモロコシ油又は１０％のエタノール含有トウモロコシ油で希釈した後、動物に処置する。脱落膜反応における差異は、これらの２種類の賦形剤を比較した場合に見出されない。
【０１０８】
２． 動物
卵巣除去したメスの成熟Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜６０日齢及び２３０ｇ）を、手術後Ｔａｃｏｎｉｃ（Taconic Farms, NY）から得る。卵巣除去は、循環性ステロイドを低減させるための処置の少なくとも１０日前に行われる。動物は、１２時間の明／暗サイクルの条件下で収容し、標準ラット用エサ及び水を自由に（ad libitum）摂食させる。
【０１０９】
３． 処置
ラットを秤量し、そして４又は５つのグループに無作為に割り当て、その後処置する。０．２ｍＬの賦形剤中における試験化合物を、襟首への皮下注射によって、又は０．５ｍｌを用いる強制飼養によって投与する。動物を１日１回７日間に亘って処置する。抗プロゲスチンを試験する場合、動物に対して、処置の全期間中に試験化合物及びＥＣ50投与量のプロゲステロン（５．６ｍｇ／ｋｇ）を与える。ＥＣ50投与量のプロゲステロンのみを受ける動物の一群は、陽性対照として用いる。
【０１１０】
４． 投薬
投与量は、ｍｇ／ｋｇ群平均体重に基づいて調製する。全ての研究において、賦形剤を受ける対照群が含まれる。用量反応曲線の決定は、半対数(half log)の増加率（例えば、０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ）で増加した投与量を用いて行う。
【０１１１】
５． 脱落膜誘導
３回目の注射の約２４時間後、尖っていない２１Ｇ注射針で子宮間膜側内腔上皮（antimesometrial luminal epithelium）を引っ掻くことによって、麻酔をかけたラットの子宮角のいずれかで脱落膜化を誘導する。反対側の角を引っ掻かず、非誘導対照として用いる。最終の処置の約２４時間後、ＣＯ窒息によってラットを屠殺し、体重を測定する。子宮を取り除き、そして脂肪組織を取り除く。脱落膜化された（Ｄ−角）及び対照（Ｃ−角）の子宮角をそれぞれ秤量する。
【０１１２】
６． 結果の分析
作用薬型において、脱落膜化子宮角の質量の増加を、Ｄ−角／Ｃ−角により計算し、対数変換を用いて、分散の正規性及び等分散性を最大にする。ヒューバーのＭ推定量を用いて、用量反応曲線のフィッティングと一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）の両方の場合に変換異常値をダウンウェイトする。ＥＣ50を変換値から計算する。拮抗薬型において、未処理反応（raw responses）の平方根変換（Ｄ−角／Ｃ−角）は、最尤ボックス・コックス変換を用いる場合に推奨される。ヒューバーの重み（Huber weight）を用いて、用量反応曲線のフィッティングと一元配置ＡＮＯＶＡの両方の場合に変換異常値をダウンウェイトする。ＩＣ50を再変換値から計算する。ＪＭＰソフトウェア（SAS Institute, Inc.）を一元配置ＡＮＯＶＡと非線形用量反応分析の両方に用いる。
【０１１３】
７． 対照化合物
全てのプロゲスチン又は抗プロゲスチン対照化合物は完全な用量反応曲線で処理し、脱落膜反応に関するＥＣ50又はＩＣ50を計算した。
【０１１４】
８． 結果
５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、アルカリホスファターゼアッセイにおいてＰＲ拮抗薬であり（ＩＣ50＝１０ｎＭ）、ラットの脱落膜アッセイにおいて非常に強力である（ＥＤ50＝０．２ｍｇ／ｋｇのｐｏ）。
【０１１５】
本明細書で列挙された全ての特許、公開公報及び他の刊行物は、参照することによって本明細書に取り込まれる。本発明では特に好ましい実施形態に関して記載したが、本発明の趣旨から逸脱しない限り変更可能であることは認識されるだろう。かかる変更は添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［但し、Ｒ1は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、又はＣ3〜Ｃ6アルキニルを表し；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルから選択され、或いは
Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み、
ｎは０、１、又は２を表し；
Ｒ4は水素を表し；
Ｒ5は水素を表し；
Ｒ6は水素を表し；
Ｒ7は水素又はアルキルを表し；
Ｒ8は水素を表し；
Ｒ9は水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAを表し；
ＲAはアルキル又は置換アルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むプロゲステロン受容体拮抗薬を含む組成物。
【請求項２】
Ｒ1が水素又はアルキルを表し；
Ｒ2及びＲ3が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み；
ｎが１又は２を表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3がそれぞれアルキルを表す請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ2又はＲ3がエチルを表す請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ2又はＲ3がメチルを表す請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ9がＣ1〜Ｃ4アルキルを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ9がメチルを表す請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ9がＣＯＯＲAを表し、そしてＲAがｔｅｒｔ−ブチルを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、及び５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルからなる群から選択される低用量の化合物を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物が避妊を誘導することを特徴とする、前記使用。
【請求項１３】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物によりホルモン補充療法を提供することを特徴とする、前記使用。
【請求項１４】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物によりホルモン依存性腫瘍疾患を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１５】
ホルモン依存性腫瘍疾患が、子宮筋腫；子宮内膜症；良性前立腺肥大症；並びに子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、及び髄膜腫からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により発情期を同調させることを特徴とする、前記使用。
【請求項１７】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により月経困難症を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１８】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により不正子宮出血を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１９】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により無月経を誘発することを特徴とする、前記使用。
【請求項２０】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により月経前症候群及び月経前不快気分障害の症状を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項２１】
出産適齢期の女性における避妊に有用な薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、
薬剤が、２８日間連続して投与され、且つ
（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２４日投与単位の黄体ホルモン薬による第１段階；及び
（ｂ）約２〜５０ｍｇの１日投与量の条件下、１〜１１日投与単位の、請求項１に記載の抗プロゲスチン化合物による第２段階、
を含むことを特徴とする、前記使用。
【請求項２２】
薬剤が、連続２８日のうち、抗プロゲスチン、プロゲスチン又はエストロゲンが投与されない残りの日のための、１日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を更に含む請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
黄体ホルモン薬がタナプロゲットである請求項２１又は２２に記載の使用。
【請求項２４】
第１段階が、１０〜３５μｇの１日投与量でエストロゲンを併用投与することを更に含む請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
第２段階が、１０〜３５μｇの１日投与量でエストロゲンを併用投与することを更に含む請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
第１段階が１８〜２４日間を含む請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
第１段階が２１日間を含む請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
第２段階が３日間を含む請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
第３段階が４日間を含む請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２１日投与単位の黄体ホルモン薬；
（ｂ）１〜１１日投与単位の、請求項１に記載の抗プロゲスチン化合物（各１日投与単位は、約２〜５０ｍｇの１日投与量で抗プロゲスチン化合物を含む。）；及び
（ｃ）１日投与単位に用いる１つ以上のパッケージ、
を含む連日経口投与に適合させた医薬的に有用なキット。
【請求項３２】
１日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを更に含む請求項３１に記載の医薬的に有用なキットであって、キットにおける１日投与単位の合計が２８であることを特徴とするキット。
【請求項３３】
有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を妊娠適齢期の女性に対して投与する哺乳動物の避妊方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［但し、Ｒ1は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル、又はＣ3〜Ｃ6アルキニルを表し；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキルから選択され、或いは
Ｒ2及びＲ3は一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み、
ｎは０、１、又は２を表し；
Ｒ4は水素を表し；
Ｒ5は水素を表し；
Ｒ6は水素を表し；
Ｒ7は水素又はアルキルを表し；
Ｒ8は水素を表し；
Ｒ9は水素、アルキル、置換アルキル又はＣＯＯＲAを表し；
ＲAはアルキル又は置換アルキルを表す。］
で示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含むプロゲステロン受容体拮抗薬を含む組成物。
【請求項２】
Ｒ1が水素又はアルキルを表し；
Ｒ2及びＲ3が一緒に結合して、環を形成し且つ−ＣＨ2−（ＣＨ2）n−ＣＨ2−を含み；
ｎが１又は２を表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ2及びＲ3がそれぞれアルキルを表す請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ2又はＲ3がエチルを表す請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ2又はＲ3がメチルを表す請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ9がＣ1〜Ｃ4アルキルを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ9がメチルを表す請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルからなる群から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ9がＣＯＯＲAを表し、そしてＲAがｔｅｒｔ−ブチルを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｒ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｓ）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−［（３Ｒ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、及び５−［（３Ｓ）−３−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルからなる群から選択される低用量の化合物を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物が避妊を誘導することを特徴とする、前記使用。
【請求項１３】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物によりホルモン補充療法を提供することを特徴とする、前記使用。
【請求項１４】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物によりホルモン依存性腫瘍疾患を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１５】
ホルモン依存性腫瘍疾患が、子宮筋腫；子宮内膜症；良性前立腺肥大症；並びに子宮内膜、卵巣、乳房、結腸、前立腺、下垂体のガン及び腺ガン、及び髄膜腫からなる群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により発情期を同調させることを特徴とする、前記使用。
【請求項１７】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により月経困難症を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１８】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により不正子宮出血を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項１９】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により無月経を誘発することを特徴とする、前記使用。
【請求項２０】
哺乳動物に投与する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、医薬的に有効量の化合物により月経前症候群及び月経前不快気分障害の症状を治療することを特徴とする、前記使用。
【請求項２１】
出産適齢期の女性における避妊に有用な薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用であって、
薬剤が、２８日間連続して投与され、且つ
（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１００μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２４日投与単位の黄体ホルモン薬による第１段階；及び
（ｂ）約２〜５０ｍｇの１日投与量の条件下、１〜１１日投与単位の、請求項１に記載の抗プロゲスチン化合物による第２段階、
を含むことを特徴とする、前記使用。
【請求項２２】
薬剤が、連続２８日のうち、抗プロゲスチン、プロゲスチン又はエストロゲンが投与されない残りの日のための、１日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボによる第３段階を更に含む請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
黄体ホルモン薬がタナプロゲットである請求項２１又は２２に記載の使用。
【請求項２４】
第１段階が、１０〜３５μｇの１日投与量でエストロゲンを併用投与することを更に含む請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
第２段階が、１０〜３５μｇの１日投与量でエストロゲンを併用投与することを更に含む請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
第１段階が１８〜２４日間を含む請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
第１段階が２１日間を含む請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
第２段階が３日間を含む請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】
第３段階が４日間を含む請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
（ａ）プロゲステロン活性の点で約３５〜約１５０μｇのレボノルゲストレルに等しい、１４〜２１日投与単位の黄体ホルモン薬；
（ｂ）１〜１１日投与単位の、請求項１に記載の抗プロゲスチン化合物（各１日投与単位は、約２〜５０ｍｇの１日投与量で抗プロゲスチン化合物を含む。）；及び
（ｃ）１日投与単位に用いる１つ以上のパッケージ、
を含む連日経口投与に適合させた医薬的に有用なキット。
【請求項３２】
１日投与単位の経口的及び医薬的に許容可能なプラシーボを更に含む請求項３１に記載の医薬的に有用なキットであって、キットにおける１日投与単位の合計が２８であることを特徴とするキット。
【請求項３３】
有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を妊娠適齢期の女性に対して投与する哺乳動物の避妊方法。
【公表番号】特表２００８−５０９２１６（Ｐ２００８−５０９２１６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５６１５（Ｐ２００７−５２５６１５）
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３７８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２３１０７
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月６日（２００５．７．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２３７８２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２３１０７
【国際公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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