フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤
【課題】 安全性の高い炎症、免疫関連治療薬として、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【化１】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患、皮膚疾患、等の予防および／または治療剤として有用である。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【化１】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患、皮膚疾患、等の予防および／または治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、イノシトールリン脂質に存在するイノシトールの３位をリン酸化する酵素であり、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルイノシトール−４−リン酸およびフォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸を基質として、それぞれフォスファチジルイノシトール−３−リン酸、フォスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸およびフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を産生する。フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩの３つのクラスに分類され、クラスＩは、さらにＩＡおよびＩＢに分類される。クラスＩＡにはα、βおよびδアイソフォーム（フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼα、βおよびδ）が存在し、それらは８５〜５５ｋＤ（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ）の制御サブユニットと、１１０ｋＤ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ）の触媒作用サブユニットから成る２量体で形成される（モレキュラー アンド セルラー バイオロジー、１９９３年、１３巻、７６７７−７６８８頁；バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー、１９９７年、５巻、６５−７４頁；全米科学アカデミー紀要、１９９７年、９４巻、４３３０−４３３５頁）。クラスＩＡのうち、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよびβにおける、それぞれｐ110αおよびp110βのノックアウトマウスに関する実験より、これら触媒サブユニット（ｐ110α、ｐ110β）の一部を欠損させると、胎生致死が起こることが知られている（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー、１９９９年、２７４巻、１０９６３−１０９６８頁；マンマリアンジェノム、２００２年、１３巻、１６９−１７２頁）。
【０００５】
一方、クラスＩＢは、独自のＣ２ドメインを含有するｐ１１０γアイソフォームと、１０１ｋＤ（ｐ１０１）調節サブユニットからなる２量体を形成し（サイエンス、１９９５年、２６９巻、６９０−６９３頁）、Ｇタンパク質のβγサブユニットにより制御される（ネイチャー、１９９７年、３８７巻、６７３−６７６頁）。クラスＩＢ フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ）は、生体内において、主に白血球に発現しており、好中球の遊走反応、活性酸素産生、脱顆粒、リンパ球の遊走反応、増殖、サイトカイン産生、単球系細胞の遊走反応などの生理作用に関わっていると考えられる（サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４６−１０４９頁；サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４０−１０４６頁；サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４９−１０５３頁）。
【０００６】
これらの知見から、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを阻害する薬剤は、白血球における複数の機能を一剤で制御することができ、強力な炎症、免疫関連治療薬となる可能性がある。さらに、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよびβの阻害作用と乖離することができれば、より安全性の高い炎症、免疫関連治療薬となる。
【０００７】
一方、国際公開第２００４／００７４９１号パンフレットには、一般式（Ａ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、ＡＡは、５〜８員のヘテロ環または炭素環を表わし、ＸＡは硫黄原子、酸素原子または窒素原子を表わし、Ｙ１ＡおよびＹ２Ａは、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子または窒素原子を表わし、ＺＡは硫黄原子または酸素原子を表わし、Ｒ１Ａは水素原子、ニトリル基、カルボキシル基、アシル基等を表わし、Ｒ２Ａは水素原子、ハロゲン原子、アシル基等を表わし、ｎＡは０、１または２を表わす。基の説明は必要な部分を抜粋した。）で示されるアゾリジンジオン−ビニル縮合ベンゼン化合物が、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性を有することが記載されている。
【００１０】
特開昭６３−１６５３６８号公報には、一般式（Ｂ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、ＡＢはヘテロ原子１個を含んでいてもよく、また、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖を表わし、ＢＢは酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表わし、ＹＢは酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表わし、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等を表わし、Ｒ３Ｂは水素原子、アミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基等を表わす。基の説明は必要な部分を抜粋した。）で示される化合物が、アルドースリダクターゼ阻害活性、血小板凝集抑制作用および脂質低下作用を有することが記載されている。しかしながら、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼに関する記載や示唆は全くない。
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００４／００７４９１号パンフレット
【特許文献２】特開昭６３−１６５３６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
安全性の高い炎症、免疫関連治療薬として、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤の開発が望まれていた。特に、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ選択的な阻害剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対する選択性に優れることも見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、
（２） 一般式（Ｉ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【００１９】
【化５】
【００２０】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる（１）記載の剤、
（３） 環Ａが二環式環状基である（２）記載の剤、
（４）
【００２１】
【化６】
【００２２】
が二重結合で示される結合手である（２）記載の剤、
（５） 化合物が一般式（Ｉ−１）
【００２３】
【化７】
【００２４】
（式中、環Ａ１は少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は（２）と同じ意味を表わす。但し、ｍが２以上を表わす場合、それぞれのＲ２は同一または異なっていてもよい。）、一般式（Ｉ−２）
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である（３）記載の剤、
（６） 化合物が一般式（Ｉ−１−１）
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中、すべての記号は（２）および（５）と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２−１）
【００２９】
【化１０】
【００３０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である（５）記載の剤、
（７） 消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患または皮膚疾患の予防および／または治療剤である（１）記載の剤、
（８） 消化器疾患が炎症性腸疾患である（７）記載の剤、
（９） （２）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、および増殖因子製剤から選択される少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
（１０） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下である化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法、および
（１１） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を製造するための化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００３１】
本明細書中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わす。Ｒ１で示される置換基としては、例えば(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいチオール基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ホスホノ基、(16)ニトロ基、(17)シアノ基、(18)アミジノ基、(19)−Ｂ（ＯＨ）２基、(20)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(21)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル基等）、(22)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、(23)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、(24)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、(25)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、(26)（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）等が挙げられる。
【００３２】
「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。
【００３３】
ここで「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、アシルアミノ基、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、オキソ基、イミノ基（ＨＮ＝）、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３４】
ここで、アルキル基の置換基としてのアシルアミノ基およびＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基における「アシル基」は、後述する置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいチオール基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としてのアシル基と同じ意味を表わす。Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。
【００３５】
アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００３６】
ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３７】
アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００３８】
ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３９】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００４０】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００４１】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００４２】
ここで炭素環の置換基としては、例えばＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、チオール基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、アミノメチル基等）、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル等）、イミノ基、イミノ基で置換されたアルキル基（例えば、エタンイミドイル等）、オキソ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４３】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、オキサジナン、オキサゼパン環等が挙げられる。
【００４４】
ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４５】
Ｒ１で示される置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいチオール基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば置換基を有していてもよいアルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基等が挙げられる。ここでアシル基としては、(1)置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基、(5)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４６】
「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルケニルは、前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキニルは、前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環は、前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
【００４７】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、１−ピペリジルカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わす。Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わす。Ｙで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わす。Ｚで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。Ｚで示される置換された窒素原子としては−ＮＲ４−が挙げられる。Ｒ４はＲ１と同じ意味を表わす。
【００５２】
本明細書中、
【００５３】
【化１１】
【００５４】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わす。
【００５５】
本明細書中、環Ａで示される置換されていてもよい環状基とは、「置換基を有していてもよい炭素環基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を意味する。環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００５６】
ここで炭素環の置換基としては、例えばＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、チオール基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、アミノメチル基等）、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル等）、イミノ基、イミノ基で置換されたアルキル基（例えば、エタンイミドイル等）、オキソ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００５７】
環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、オキサジナン、オキサゼパン環等が挙げられる。
【００５８】
ここで複素環の置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００５９】
本明細書中、環Ａで示される二環式環状基としては、一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式炭素環、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式炭素環としては、例えば、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、４〜１５員の二環式芳香族性複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜１５員の二環式複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズアゼピン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００６０】
環Ａで示される二環式環状基は置換されていてもよく、置換基としては前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基における置換基」が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００６１】
本明細書中、環Ａ１、すなわち
【００６２】
【化１２】
【００６３】
で示される少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環としては、４〜１５員の少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環が挙げられる。例えば、オキサジン、チアジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン等が挙げられる。
【００６４】
環Ａ１で示される少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環はさらに「置換基」によって置換されていてもよく、該「置換基」としては前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基における置換基」が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００６５】
本明細書中、Ｒ２は置換基を表わす。Ｒ２で示される置換基は、Ｒ１で示される置換基と同じ意味を表わす。
【００６６】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００６７】
本発明において、Ｘとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００６８】
本発明において、Ｙとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００６９】
本発明において、Ｚとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００７０】
本発明において、
【００７１】
【化１３】
【００７２】
として好ましくは二重結合で示される結合手である。
【００７３】
本発明において、環Ａとして好ましくは二環式環状基であり、より好ましくは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環であり、さらに好ましくは、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズアゼピン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環である。
【００７４】
本発明において、環Ａ１として好ましくは、オキサジン、チアジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピンであり、より好ましくは、ジヒドロピランである。
【００７５】
本発明において、
【００７６】
【化１４】
【００７７】
として好ましくはクロマン環である。
【００７８】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいチオール基、保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。
【００７９】
本発明において、ｍとして好ましくは、０または１〜２の整数であり、より好ましくは、１〜２の整数である。
【００８０】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、
【００８１】
【化１５】
【００８２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
【００８３】
【化１６】
【００８４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００８５】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤としては、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対して選択的な阻害剤が好ましい。
【００８６】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ、αおよびβに対するＩＣ５０値は、公知の方法によって算出される。好ましくは薬理実験例に記載の方法である。
【００８７】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値としては、好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、より好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の３０分の１以下であり、さらに好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１００分の１以下である。
【００８８】
また本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値としては、好ましくは１０−６Ｍ以下であり、より好ましくは１０−７Ｍ以下であり、さらに好ましくは１０−８Ｍ以下であり、最も好ましくは１０−９Ｍ以下である。
【００８９】
本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
【００９０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９１】
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００９２】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００９３】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００９４】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００９５】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【００９６】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。塩としては、前述の一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として用いてもよい。
【００９７】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが
【００９８】
【化１７】
【００９９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
が二重結合で示される結合手を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−１）
【０１０２】
【化１９】
【０１０３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式（Ｉ−２）
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
【０１０６】
一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１０７】
【化２１】
【０１０８】
（式中、環Ａ１−１およびＲ２−１は環Ａ１およびＲ２と同じ意味を表わすが、環Ａ１−１およびＲ２−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
（式中、Ｒ１−１はＲ１と同じ意味を表わすが、Ｒ１−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１１１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、有機溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸などのカルボン酸系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどの含硫黄系溶媒等）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウムなどのナトリウム塩、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、トリエチルアミンなどの有機塩基等）の存在下または非存在下、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等）の存在下または非存在下、室温〜２００℃で反応させることにより行われる。
【０１１２】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１１３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１４】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１１５】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１１６】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１７】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１８】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１９】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１２０】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【０１２１】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１２２】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１２３】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【０１２４】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０１２５】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１２６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。例えば、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンは、アルドリッチ社から購入することができる（カタログ番号36,499-1）。
【０１２７】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。例えば、２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンは、アルドリッチ社から購入することができる（カタログ番号11,819-2）。
【０１２８】
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１２９】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１３０】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、肝・胆道疾患、筋骨格・結合組織疾患、呼吸器疾患、耳鼻咽喉疾患、皮膚疾患、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、血栓性疾患、免疫・アレルギー疾患、神経疾患、循環器疾患、泌尿生殖器疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【０１３１】
より具体的には、消化器疾患としては、例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、急性膵炎、慢性膵炎、痔瘻、肛門直腸膿瘍、直腸炎等が挙げられる。肝・胆道疾患としては、例えば、慢性肝炎等が挙げられる。筋骨格・結合組織疾患としては、例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症（例えば、乾癬性関節症など）等が挙げられる。呼吸器疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群等が挙げられる。耳鼻咽喉疾患としては、例えば、滲出性中耳炎等が挙げられる。皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎等が挙げられる。免疫・アレルギー疾患としては、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、移植に対する拒絶、自己免疫疾患等が挙げられる。神経疾患としては、例えば、多発性硬化症、脳血管障害等が挙げられる。循環器疾患としては、例えば、動脈硬化、再狭窄、狭心症、心筋梗塞、虚血性疾患、敗血症（多臓器不全）等が挙げられる。泌尿生殖器疾患としては、例えば、腎炎等が挙げられる。
【０１３２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１３３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１３４】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１３５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、増殖因子製剤等が挙げられる。
【０１３６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の慢性関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、軟骨保護薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、ＮＦ−κＢ阻害薬、Ｔ細胞活性抑制薬、インターフェロンγ作動薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、キナーゼ阻害薬、ケモカイン阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、接着分子阻害薬、血管形成阻害剤等が挙げられる。
【０１３７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、ビタミンＤ３製剤、エトレチナート、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン性蛋白製剤および阻害剤、免疫抑制剤、免疫調節薬、血管形成阻害剤等が挙げられる。
【０１３８】
ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド(Amcinonide)、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム(HydrocortisoneSodiumSuccinate)、コハク酸プレドニゾロンナトリウム(PrednisoloneSodiumSuccinate)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(Methylprednisolonesodiumsuccinate)、シクレソニド(Ciclesonide)、ジフルプレドナート(Difluprednate)、ジプロピオン酸ベタメタゾン(BetamethasoneDipropionate)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、デキサメタゾンパロミチオネート(Dexamethasone)、デフラザコート(Deflazacort)、トリアムシノロン(Triamcinolone)、トリアムシノロンアセトニド(Triamcinoloneacetonide)、ハルシノニド(Halcinonide)、パルミチン酸デキサメタゾン(Dexamethasonepalmitate)、ヒドロコルチゾン(Hydrocortisone)、ピバル酸フルメタゾン(FlumetasonePivalate)、ブチル酢酸プレドニゾロン(Prednisolonebutylacetate)、ブデソニド(Budesonide)、プラステロンスルホネート(Prasteronesulfonate)、フランカルボン酸モメタゾン(MometasoneFuroate)、フルオシノニド(Fluocinonide)、フルオシノロンアセトニド(FluocinoloneAcetonide)、フルドロキシコルチド(Fludroxycortide)、フルニソリド(Flunisolide)、プレドニゾロン(Prednisolone)、プロピオン酸アルクロメタゾン(Alclometasonedipropionate)、プロピオン酸クロベタゾール(Clobetasolpropionate)、プロピオン酸デキサメタゾン(Dexamethasonepropionate)、プロピオン酸デプロドン(Deprodonepropionate)、プロピオン酸フルチカゾン(Fluticasonepropionate)、プロピオン酸ベクロメタゾン(Beclometasonedipropionate)、ベタメタゾン(Betamethasone)、メチルプレドニゾロン(Methylprednisolone)、メチルプレドニゾロンスレプタネート(Methylprednisolonesuleptanate)、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート(Methylprednisolonesodiumsuccinate)、モメタゾンフランカルボネート(Mometasonefuroate)、リン酸デキサメタゾンナトリウム(DexamethasoneSodiumPhosphate)、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム(HydrocortisoneSodiumPhosphate)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(Prednisolonesodiumphosphate)、吉草酸ジフルコルトロン(Diflucortolonevalerate)、吉草酸デキサメタゾン(DexamethasoneValerate)、吉草酸ベタメタゾン(BetamethasoneValerate)、吉草酸酢酸プレドニゾロン(PrednisoloneValerate-Acetate)、酢酸コルチゾン(Cortisoneacetate)、酢酸ジフロラゾン(Diflorasonediacetate)、酢酸デキサメタゾン(Dexamethasoneacetate)、酢酸トリアムシノロン(Triamcinoloneacetate)、酢酸パラメサゾン(Paramethasonacetate)、酢酸ハロプレドン(HalopredoneAcetate)、酢酸フルドロコルチゾン(Fludrocortisoneacetate)、酢酸プレドニゾロン(Prednisoloneacetate)、酢酸メチルプレドニゾロン(Methylprednisoloneacetate)、酪酸クロベタゾン(Clobetasonebutyrate)、酪酸ヒドロコルチゾン(HydrocortisoneButyrate)、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(HydrocortisoneButyratePropionate)、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン(Betamethasonebutyratepropionate)、ＳＴ−１２６Ｐ等が挙げられる。
【０１３９】
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
【０１４０】
プロスタグランジン類としては、例えば、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【０１４１】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、４−アミノサリチル酸(4-Aminosalicylicacid)、インドメタシン(Indometacin)、オーラノフィン(Auranofin)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オサラジン(Olsalazine)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、サラゾスルファピリジン(Salazosulfapyridine)、ザルトプロフェン(Zaltoprofen)、ジフェンピラミド(Diphenpyramide)、トロピンインドメタシネート(Tropineindometacinate)、パーサルミド(Parsalmide)、ピプロキセン(Piproxen)、ピロキシカム(Piroxicam)、ピロキシカムシンナメート(Piroxicamcinnamate)、ピロキシカムベータデックス(Piroxicambetadex)、プラノプロフェン(Pranoprofen)、フルノキサプロフェン(Flunoxaprofen)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、メサラジン(Mesalazine)、メロキシカム(Meloxicam)、ロキソプロフェン(Loxoprofen)、ロルノキシカム(Lornoxicam)、ＪＴＥ−５２２等が挙げられる。
【０１４２】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、シロミラスト(Cilomilast)（商品名アリフロ,Ariflo）、ロフルミラスト(Roflumilast)（ＢＹ−２１７）、アロフィリン(Arofylline)、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム(Atizoram)（ＣＰ−８０６３３）、シパムフィリン(Cipamfylline)（ＢＲＬ−６１０６３）、ロリプラム(Rolipram)、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１、Ｖ−１１２９４Ａ等が挙げられる。
【０１４３】
接着分子阻害薬としては、例えば、α４インテグリン拮抗薬等が挙げられる。
【０１４４】
抗サイトカイン性蛋白質製剤としては、例えば、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等が挙げられる。
【０１４５】
抗サイトカイン薬としては、例えば、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬等が挙げられる。
【０１４６】
免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、オルソクローンＯＫＴ３、コルチコステロイド、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、シロリムス、タクロリムス水和物、デオキシスパーガリン、ブシラミン、プレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、レフルノミド、抗ヒトリンパ球グロブリン等が挙げられる。
【０１４７】
免疫調節薬としては、例えば、ＬＦＡ３／ＩｇＧ１ヒト化抗体融合蛋白等が挙げられる。
【０１４８】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物(Pranlukasthydrate)、モンテルカストナトリウム(Montelukastsodium)、ザフィルルカスト(Zafirlukast)、アブルカスト(Ablukast)、ポビルカスト(Pobilukast)、スルカスト(Sulukast)、イラルカストナトリウム(Iralukastsodium)、ベルルカスト(Verlukast)、リトルカスト(Ritolukast)、シナルカスト(Cinalukast)、ピロドマスト(Pirodomast)、トメルカスト(Tomelukast)、ドクアラスト(Doqualast)、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０、ＺＤ−３７０５等が挙げられる。
【０１４９】
抗酸化薬としては、例えば、エダラボン等が挙げられる。
【０１５０】
防御因子増強薬としては、例えば、Ｌ−グルタミン(L-Glutamine)、アズレンスルホン酸ナトリウム(SodiumAzuleneSulfonate)、アセグルタミドアルミニウム(Aceglutamidealuminium)、アルギン酸ナトリウム(Sodiumalginate)、アルジオキサ(Aldioxa)、エカベトナトリウム(Ecabetsodium)、エグアレンナトリウム(Egualensodium)、エンプロスチル(Enprostil)、オルノプロスチル(Ornoprostil)、ゲファルナート(Gefarnate)、スクラルファート(Sucralfate)、スルピリド(Sulpiride)、ソファルコン(Sofalcone)、テプレノン(Teprenone)、トロキシピド(Troxipide)、プラウノトール(Plaunotol)、ポラプレジンク(Polaprezinc)、マレイン酸イルソグラジン(Irsogladinemaleate)、ミソプロストール(Misoprostol)、メチルメチオニンスルホニウムクロライド(Methylmethioninesulfoniumchloride)、リンゴ酸クレボプリド(CleboprideMalate)、レバミピド(Rebamipide)、塩酸セトラキサート(Cetraxatehydrochloride)、塩酸ベネキサートベータデクス(BenexateHydrochlorideBetadex)等が挙げられる。
【０１５１】
ケモカイン受容体拮抗薬としては、例えば、ＣＸＣＲ３拮抗薬等が挙げられる。
【０１５２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、例えば、アスピリン(Aspirin)、アスピリン・ダイアルミネート配合、アセメタシン(Acemetacin)、アルミノプロフェン(Alminoprofen)、アンピロキシカム(Ampiroxicam)、アンフェナクナトリウム(Amfenacsodium)、イブプロフェン(Ibuprofen)、イブプロフェンピコノール(Ibuprofenpiconol)、インドメタシン(Indometacin)、インドメタシンファルネシル(Indometacinfarnesil)、ウフェナマート(Ufenamate)、エトドラク(Etodolac)、エピリゾール(Epirizole)、エモルファゾン(Emorfazone)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オキシフェンブタゾン(Oxyphenbutasone)、スリンダク(Sulindac)、ケトフェニルブタゾン(Ketophenylbutazon)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、サザピリン(Sasapyrine)、サリチル酸ナトリウム(Sodiumsalicylate)、イソプロピルアンチピリン（Isopropylantipyrine）、ザルトプロフェン(Zaltoprofen)、ジクロフェナクナトリウム(Diclofenacsodium)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジメチルイソプロピルアズレン(Dimethylisopropylazulene)、スプロフェン(Suprofen)、チアプロフェン酸(TiaprofenicAcid)、テノキシカム(Tenoxicam)、トルフェナム酸(Tolfenamicacid)、トルメチンナトリウム(Tolmetinsodium)、ナブメトン(Nabumetone)、ナプロキセン(Naproxen)、ピロキシカム(Piroxicam)、フェノプロフェンカルシウム(Fenoprofencalcium)、フェルビナク(Felbinac)、ナパゲルン軟膏（商品名）、フェンブフェン(Fenbufen)、ブフェキサマク(Bufexamac)、プラノプロフェン(Pranoprofen)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、フルルビプロフェンアキセチル(Flurbiprofenaxetil)、フロクタフェニン(Floctafenine)、プログルメタシン(Proglumetacin)、マレイン酸プログルメタシン(Proglumetacinmaleate)、メフェナム酸(Mefenamicacid)、メフェナム酸アルミニウム、モフェゾラク(Mofezolac)、ロキソプロフェンナトリウム(Loxoprofensodium)、塩酸チアラミド(Tiaramidehydrochloride)、塩酸チノリジン(TinoridineHydrochloride)、スルピリン(Sulpyrine)、ミグレニン(Migrenin)、セデスＧ（商品名）、ソルボン（商品名）、サリドン（商品名）、アンピロ−Ｎ（商品名）、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン(Acetaminophen)、フェナセチン(Phenacetin)、メシル酸ジメトチアジン(Dimetotiazinemesilate)、シメトリド配合剤(Simetride)、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１５３】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）としては、例えば、Ｄ−ペニシラミン製剤(D-penicillamine)、アクタリット(Actarit)、オーラノフィン(Auranofin)、サラゾスルファピリジン(Salazosulfapyridine)、ヒドロキシクロロキン(Hydroxychloroquine)、ブシラミン(Bucillamine)、メトトレキサート(Methotrexate)、レフルノミド(Leflunomide)、ロベンザリット二ナトリウム(Lobenzaritdisodium)、金チオグルコース(Aurothioglucose)、金チオリンゴ酸ナトリウム(Sodiumaurothiomalate)等が挙げられる。
【０１５４】
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム(Sodiumhyaluronate)、グルコサミン(Glucosamine)、コンドロイチン硫酸(ChondroitinSulfate)、多硫酸グリコサミノグリカン(Glycosaminoglycan)等が挙げられる。
【０１５５】
キナーゼ阻害薬としては、例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害薬等が挙げられる。
【０１５６】
ケモカイン阻害薬としては、例えば、非ペプチド性低分子化合物、ケモカインレセプターに対する抗体等が挙げられる。
【０１５７】
血管形成阻害剤としては、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等が挙げられる。
【０１５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１５９】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１６０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１６１】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１６２】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるか、または１日１回から５回の範囲で皮下に注射される。
【０１６３】
経口投与の場合、投与量としては、好ましくは１ｍｇから５０ｍｇであり、より好ましくは３ｍｇから２５ｍｇであり、さらに好ましくは５ｍｇから１０ｍｇである。
【０１６４】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１６５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１６６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【０１６７】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１６８】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１６９】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０１７０】
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０１７１】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１７２】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０１７３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを強力に阻害した。特にフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを強力に阻害した。
【０１７４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを特異的に阻害し、他の酵素（例えば、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼα、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβなど）に対する阻害作用が弱く、選択性に優れた化合物である。また、本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合物は、薬物代謝酵素の阻害作用が非常に弱い化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせている［The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.出版］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１７６】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【０１７７】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０１７８】
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
実施例１
（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
【０１７９】
【化２３】
【０１８０】
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（1.66ｇ）、２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン（1.33ｇ）および酢酸アンモニウム（0.8ｇ）の混合物に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、乾燥したモレキュラーシーブ３Ａを充填したディーンスターク還流装置を装着して、１８０℃（油浴温度）で９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、液性がアルカリ性になるまでゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜５０／１）で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.53-3.67, 4.22-4.36, 6.90, 7.03-7.16, 7.20-7.32, 9.36。
薬理実験例
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性を有すること、特にフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを選択的に阻害することは、以下の実験によって確認された。
【０１８１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ阻害活性は、以下の実験によって確認された。
実験例１：フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ阻害活性の測定
３８４穴プレートに、実施例１記載の本発明化合物（1.5％ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）および、ヒトリコンビナントフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ（９μｇ／ｍＬ、５μＬ、Ａｌｅｘｓｉｓ社、カタログ番号２０１−０５５）溶液を添加し、室温にて２０分間プレインキュベーションした。基質溶液（４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、0.01％Ｔｗｅｅｎ ２０、９０μＭ ＡＴＰおよび９０μＭ フォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸含有２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ7.4、５μＬ）を上記混合溶液に加えて酵素反応を開始し、室温にて３０分間インキュベーションした。生成したフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸量をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｃｈｅｌｏｎ社、カタログ番号Ｋ−１３００）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＧＳＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号６７６０６０３）を用いて測定し、実施例１記載の本発明化合物の阻害活性を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【０１８２】
この実験により、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対して、0.1μＭ以下のＩＣ５０値を有することが明らかとなった。すなわち、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対する阻害活性は非常に強いことが判った。
【０１８３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性は、以下の実験によって確認された。
実験例２：フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性の測定
３８４穴プレートに実施例１記載の本発明化合物（1.5％ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）および、ヒトリコンビナントフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ（６μｇ／ｍＬ、５μＬ、Ｕｐｓｔａｔｅ社、カタログ番号１４−６０３）溶液を添加し、室温にて２０分間プレインキュベーションした。基質溶液（４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、0.01％Ｔｗｅｅｎ ２０、１２０μＭ ＡＴＰおよび１２０μＭ フォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸含有２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ7.4、５μＬ）を上記混合溶液に加えて酵素反応を開始し、室温にて６０分間インキュベーションした。生成したフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸量をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｃｈｅｌｏｎ社、カタログ番号Ｋ−１３００）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＧＳＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号６７６０６０３）を用いて測定し、実施例１記載の本発明化合物の阻害活性を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【０１８４】
この実験により、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβに対して、１０μＭ以上のＩＣ５０値を有することが明らかとなった。すなわち、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβに対する阻害活性は非常に弱いことが判った。
【０１８５】
実験例１および実験例２より、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを選択的に阻害し、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性と十分に乖離した化合物であることが示された。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン …… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース …… ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン …… ２００ｇ
・マンニトール …… ２０ｇ
・蒸留水 …… ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、肝・胆道疾患、筋骨格・結合組織疾患、呼吸器疾患、耳鼻咽喉疾患、皮膚疾患、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、血栓性疾患、免疫・アレルギー疾患、神経疾患、循環器疾患、泌尿生殖器疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
【０００３】
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、イノシトールリン脂質に存在するイノシトールの３位をリン酸化する酵素であり、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルイノシトール−４−リン酸およびフォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸を基質として、それぞれフォスファチジルイノシトール−３−リン酸、フォスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸およびフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を産生する。フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩの３つのクラスに分類され、クラスＩは、さらにＩＡおよびＩＢに分類される。クラスＩＡにはα、βおよびδアイソフォーム（フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼα、βおよびδ）が存在し、それらは８５〜５５ｋＤ（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ）の制御サブユニットと、１１０ｋＤ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ）の触媒作用サブユニットから成る２量体で形成される（モレキュラー アンド セルラー バイオロジー、１９９３年、１３巻、７６７７−７６８８頁；バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー、１９９７年、５巻、６５−７４頁；全米科学アカデミー紀要、１９９７年、９４巻、４３３０−４３３５頁）。クラスＩＡのうち、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよびβにおける、それぞれｐ110αおよびp110βのノックアウトマウスに関する実験より、これら触媒サブユニット（ｐ110α、ｐ110β）の一部を欠損させると、胎生致死が起こることが知られている（ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー、１９９９年、２７４巻、１０９６３−１０９６８頁；マンマリアンジェノム、２００２年、１３巻、１６９−１７２頁）。
【０００５】
一方、クラスＩＢは、独自のＣ２ドメインを含有するｐ１１０γアイソフォームと、１０１ｋＤ（ｐ１０１）調節サブユニットからなる２量体を形成し（サイエンス、１９９５年、２６９巻、６９０−６９３頁）、Ｇタンパク質のβγサブユニットにより制御される（ネイチャー、１９９７年、３８７巻、６７３−６７６頁）。クラスＩＢ フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ）は、生体内において、主に白血球に発現しており、好中球の遊走反応、活性酸素産生、脱顆粒、リンパ球の遊走反応、増殖、サイトカイン産生、単球系細胞の遊走反応などの生理作用に関わっていると考えられる（サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４６−１０４９頁；サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４０−１０４６頁；サイエンス、２０００年、２８７巻、１０４９−１０５３頁）。
【０００６】
これらの知見から、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを阻害する薬剤は、白血球における複数の機能を一剤で制御することができ、強力な炎症、免疫関連治療薬となる可能性がある。さらに、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよびβの阻害作用と乖離することができれば、より安全性の高い炎症、免疫関連治療薬となる。
【０００７】
一方、国際公開第２００４／００７４９１号パンフレットには、一般式（Ａ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、ＡＡは、５〜８員のヘテロ環または炭素環を表わし、ＸＡは硫黄原子、酸素原子または窒素原子を表わし、Ｙ１ＡおよびＹ２Ａは、それぞれ独立して硫黄原子、酸素原子または窒素原子を表わし、ＺＡは硫黄原子または酸素原子を表わし、Ｒ１Ａは水素原子、ニトリル基、カルボキシル基、アシル基等を表わし、Ｒ２Ａは水素原子、ハロゲン原子、アシル基等を表わし、ｎＡは０、１または２を表わす。基の説明は必要な部分を抜粋した。）で示されるアゾリジンジオン−ビニル縮合ベンゼン化合物が、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性を有することが記載されている。
【００１０】
特開昭６３−１６５３６８号公報には、一般式（Ｂ）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、ＡＢはヘテロ原子１個を含んでいてもよく、また、置換基を有していてもよい炭素数１乃至４個のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖を表わし、ＢＢは酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表わし、ＹＢは酸素原子、硫黄原子または窒素原子を表わし、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等を表わし、Ｒ３Ｂは水素原子、アミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基等を表わす。基の説明は必要な部分を抜粋した。）で示される化合物が、アルドースリダクターゼ阻害活性、血小板凝集抑制作用および脂質低下作用を有することが記載されている。しかしながら、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼに関する記載や示唆は全くない。
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００４／００７４９１号パンフレット
【特許文献２】特開昭６３−１６５３６８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
安全性の高い炎症、免疫関連治療薬として、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤の開発が望まれていた。特に、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ選択的な阻害剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。また、一般式（Ｉ）で示される化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対する選択性に優れることも見出した。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤、
（２） 一般式（Ｉ）
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【００１９】
【化５】
【００２０】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる（１）記載の剤、
（３） 環Ａが二環式環状基である（２）記載の剤、
（４）
【００２１】
【化６】
【００２２】
が二重結合で示される結合手である（２）記載の剤、
（５） 化合物が一般式（Ｉ−１）
【００２３】
【化７】
【００２４】
（式中、環Ａ１は少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は（２）と同じ意味を表わす。但し、ｍが２以上を表わす場合、それぞれのＲ２は同一または異なっていてもよい。）、一般式（Ｉ−２）
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である（３）記載の剤、
（６） 化合物が一般式（Ｉ−１−１）
【００２７】
【化９】
【００２８】
（式中、すべての記号は（２）および（５）と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２−１）
【００２９】
【化１０】
【００３０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である（５）記載の剤、
（７） 消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患または皮膚疾患の予防および／または治療剤である（１）記載の剤、
（８） 消化器疾患が炎症性腸疾患である（７）記載の剤、
（９） （２）記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、および増殖因子製剤から選択される少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬、
（１０） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下である化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法、および
（１１） フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を製造するための化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００３１】
本明細書中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わす。Ｒ１で示される置換基としては、例えば(1)置換基を有していてもよいアルキル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環基、(5)置換基を有していてもよい複素環基、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいチオール基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等のＣ１〜６アルコキシカルボニル基等）、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ホスホノ基、(16)ニトロ基、(17)シアノ基、(18)アミジノ基、(19)−Ｂ（ＯＨ）２基、(20)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(21)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１〜４アルキルスルフィニル基等）、(22)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６〜１０芳香環スルフィニル基等）、(23)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、(24)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、(25)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、(26)（Ｃ１〜６アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル基等）等が挙げられる。
【００３２】
「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。
【００３３】
ここで「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アジド基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、アシルアミノ基、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７〜１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１〜６アルカノイル基、例えば、ベンゾイル等のＣ６〜１０芳香環カルボニル基等）、オキソ基、イミノ基（ＨＮ＝）、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３４】
ここで、アルキル基の置換基としてのアシルアミノ基およびＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基における「アシル基」は、後述する置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいチオール基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としてのアシル基と同じ意味を表わす。Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基等の直鎖状または分岐状のＣ１〜２０アルキル基等が挙げられる。
【００３５】
アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００３６】
ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３７】
アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００３８】
ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、Ｃ１〜８アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３９】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００４０】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐状のＣ２〜２０アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００４１】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００４２】
ここで炭素環の置換基としては、例えばＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、チオール基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、アミノメチル基等）、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル等）、イミノ基、イミノ基で置換されたアルキル基（例えば、エタンイミドイル等）、オキソ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４３】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、オキサジナン、オキサゼパン環等が挙げられる。
【００４４】
ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４５】
Ｒ１で示される置換基としての「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいチオール基」および「保護されていてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば置換基を有していてもよいアルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１〜４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６〜１０芳香環スルホニル基等）、アシル基等が挙げられる。ここでアシル基としては、(1)置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、(2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、(3)置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、(4)置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基、(5)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００４６】
「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルケニルは、前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキニルは、前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環は、前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
【００４７】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、１−ピペリジルカルボニル基等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１で示される置換基としての「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜４アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わす。Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わす。Ｙで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わす。Ｚで示される酸化されていてもよい硫黄原子としては、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が挙げられる。Ｚで示される置換された窒素原子としては−ＮＲ４−が挙げられる。Ｒ４はＲ１と同じ意味を表わす。
【００５２】
本明細書中、
【００５３】
【化１１】
【００５４】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わす。
【００５５】
本明細書中、環Ａで示される置換されていてもよい環状基とは、「置換基を有していてもよい炭素環基」または「置換基を有していてもよい複素環基」を意味する。環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００５６】
ここで炭素環の置換基としては、例えばＣ１〜４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、Ｃ２〜４アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル等）、Ｃ２〜４アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等）、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、チオール基、Ｃ１〜４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、アミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、アミノメチル基等）、モノ−またはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキル基（例えば、ジメチルアミノメチル、メチルアミノメチル等）、イミノ基、イミノ基で置換されたアルキル基（例えば、エタンイミドイル等）、オキソ基、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えば、ジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００５７】
環Ａで示される「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリミジン、イミダゾピリジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、テトラヒドロオキサゾロピリジン、テトラヒドロチアゾロピリミジン、オキサジナン、オキサゼパン環等が挙げられる。
【００５８】
ここで複素環の置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００５９】
本明細書中、環Ａで示される二環式環状基としては、一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式炭素環、または酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよいＣ４〜１５の二環式炭素環としては、例えば、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、スピロ［４，４］ノナン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［５，５］ウンデカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクタン環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、４〜１５員の二環式芳香族性複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール環等が挙げられる。
酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜１５員の二環式複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズアゼピン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００６０】
環Ａで示される二環式環状基は置換されていてもよく、置換基としては前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基における置換基」が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００６１】
本明細書中、環Ａ１、すなわち
【００６２】
【化１２】
【００６３】
で示される少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環としては、４〜１５員の少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環が挙げられる。例えば、オキサジン、チアジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン等が挙げられる。
【００６４】
環Ａ１で示される少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環はさらに「置換基」によって置換されていてもよく、該「置換基」としては前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい炭素環基における置換基」が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００６５】
本明細書中、Ｒ２は置換基を表わす。Ｒ２で示される置換基は、Ｒ１で示される置換基と同じ意味を表わす。
【００６６】
本発明において、Ｒ１として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、または置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００６７】
本発明において、Ｘとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００６８】
本発明において、Ｙとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００６９】
本発明において、Ｚとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子である。
【００７０】
本発明において、
【００７１】
【化１３】
【００７２】
として好ましくは二重結合で示される結合手である。
【００７３】
本発明において、環Ａとして好ましくは二環式環状基であり、より好ましくは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい４〜１５員の二環式複素環であり、さらに好ましくは、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンズアゼピン、テトラヒドロベンズアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環である。
【００７４】
本発明において、環Ａ１として好ましくは、オキサジン、チアジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピンであり、より好ましくは、ジヒドロピランである。
【００７５】
本発明において、
【００７６】
【化１４】
【００７７】
として好ましくはクロマン環である。
【００７８】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいチオール基、保護されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。
【００７９】
本発明において、ｍとして好ましくは、０または１〜２の整数であり、より好ましくは、１〜２の整数である。
【００８０】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、
【００８１】
【化１５】
【００８２】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
【００８３】
【化１６】
【００８４】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
【００８５】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤としては、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対して選択的な阻害剤が好ましい。
【００８６】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ、αおよびβに対するＩＣ５０値は、公知の方法によって算出される。好ましくは薬理実験例に記載の方法である。
【００８７】
本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値としては、好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であり、より好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の３０分の１以下であり、さらに好ましくはフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１００分の１以下である。
【００８８】
また本発明において、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値としては、好ましくは１０−６Ｍ以下であり、より好ましくは１０−７Ｍ以下であり、さらに好ましくは１０−８Ｍ以下であり、最も好ましくは１０−９Ｍ以下である。
【００８９】
本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
【００９０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、互変異性体、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【００９１】
塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
【００９２】
塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００９３】
酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【００９４】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。
【００９５】
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
【００９６】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がヒドロキシメチル基と置き換わった化合物等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。塩としては、前述の一般式（Ｉ）の薬学的に許容される塩として用いてもよい。
【００９７】
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、環Ａが
【００９８】
【化１７】
【００９９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
【０１００】
【化１８】
【０１０１】
が二重結合で示される結合手を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−１）
【０１０２】
【化１９】
【０１０３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または一般式（Ｉ−２）
【０１０４】
【化２０】
【０１０５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。
【０１０６】
一般式（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１０７】
【化２１】
【０１０８】
（式中、環Ａ１−１およびＲ２−１は環Ａ１およびＲ２と同じ意味を表わすが、環Ａ１−１およびＲ２−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
（式中、Ｒ１−１はＲ１と同じ意味を表わすが、Ｒ１−１によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は、保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１１１】
一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、有機溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸などのカルボン酸系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどの含硫黄系溶媒等）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウムなどのナトリウム塩、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、トリエチルアミンなどの有機塩基等）の存在下または非存在下、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等）の存在下または非存在下、室温〜２００℃で反応させることにより行われる。
【０１１２】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１１３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１４】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１１５】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１１６】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１７】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１８】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１１９】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１２０】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
【０１２１】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０１２２】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０１２３】
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
【０１２４】
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０１２５】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１２６】
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。例えば、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンは、アルドリッチ社から購入することができる（カタログ番号36,499-1）。
【０１２７】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。例えば、２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンは、アルドリッチ社から購入することができる（カタログ番号11,819-2）。
【０１２８】
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１２９】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１３０】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、肝・胆道疾患、筋骨格・結合組織疾患、呼吸器疾患、耳鼻咽喉疾患、皮膚疾患、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、血栓性疾患、免疫・アレルギー疾患、神経疾患、循環器疾患、泌尿生殖器疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【０１３１】
より具体的には、消化器疾患としては、例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、急性膵炎、慢性膵炎、痔瘻、肛門直腸膿瘍、直腸炎等が挙げられる。肝・胆道疾患としては、例えば、慢性肝炎等が挙げられる。筋骨格・結合組織疾患としては、例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症（例えば、乾癬性関節症など）等が挙げられる。呼吸器疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群等が挙げられる。耳鼻咽喉疾患としては、例えば、滲出性中耳炎等が挙げられる。皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、乾癬、接触性皮膚炎等が挙げられる。免疫・アレルギー疾患としては、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、移植に対する拒絶、自己免疫疾患等が挙げられる。神経疾患としては、例えば、多発性硬化症、脳血管障害等が挙げられる。循環器疾患としては、例えば、動脈硬化、再狭窄、狭心症、心筋梗塞、虚血性疾患、敗血症（多臓器不全）等が挙げられる。泌尿生殖器疾患としては、例えば、腎炎等が挙げられる。
【０１３２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１３３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１３４】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１３５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、増殖因子製剤等が挙げられる。
【０１３６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の慢性関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ステロイド薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、軟骨保護薬、免疫抑制薬、消炎酵素薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、プロスタグランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、エラスターゼ阻害薬、ＮＦ−κＢ阻害薬、Ｔ細胞活性抑制薬、インターフェロンγ作動薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、キナーゼ阻害薬、ケモカイン阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、接着分子阻害薬、血管形成阻害剤等が挙げられる。
【０１３７】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の乾癬に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド薬、ビタミンＤ３製剤、エトレチナート、ケモカイン受容体拮抗薬、接着分子阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、抗サイトカイン性蛋白製剤および阻害剤、免疫抑制剤、免疫調節薬、血管形成阻害剤等が挙げられる。
【０１３８】
ステロイド薬としては、例えば、アムシノニド(Amcinonide)、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム(HydrocortisoneSodiumSuccinate)、コハク酸プレドニゾロンナトリウム(PrednisoloneSodiumSuccinate)、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム(Methylprednisolonesodiumsuccinate)、シクレソニド(Ciclesonide)、ジフルプレドナート(Difluprednate)、ジプロピオン酸ベタメタゾン(BetamethasoneDipropionate)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、デキサメタゾンパロミチオネート(Dexamethasone)、デフラザコート(Deflazacort)、トリアムシノロン(Triamcinolone)、トリアムシノロンアセトニド(Triamcinoloneacetonide)、ハルシノニド(Halcinonide)、パルミチン酸デキサメタゾン(Dexamethasonepalmitate)、ヒドロコルチゾン(Hydrocortisone)、ピバル酸フルメタゾン(FlumetasonePivalate)、ブチル酢酸プレドニゾロン(Prednisolonebutylacetate)、ブデソニド(Budesonide)、プラステロンスルホネート(Prasteronesulfonate)、フランカルボン酸モメタゾン(MometasoneFuroate)、フルオシノニド(Fluocinonide)、フルオシノロンアセトニド(FluocinoloneAcetonide)、フルドロキシコルチド(Fludroxycortide)、フルニソリド(Flunisolide)、プレドニゾロン(Prednisolone)、プロピオン酸アルクロメタゾン(Alclometasonedipropionate)、プロピオン酸クロベタゾール(Clobetasolpropionate)、プロピオン酸デキサメタゾン(Dexamethasonepropionate)、プロピオン酸デプロドン(Deprodonepropionate)、プロピオン酸フルチカゾン(Fluticasonepropionate)、プロピオン酸ベクロメタゾン(Beclometasonedipropionate)、ベタメタゾン(Betamethasone)、メチルプレドニゾロン(Methylprednisolone)、メチルプレドニゾロンスレプタネート(Methylprednisolonesuleptanate)、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート(Methylprednisolonesodiumsuccinate)、モメタゾンフランカルボネート(Mometasonefuroate)、リン酸デキサメタゾンナトリウム(DexamethasoneSodiumPhosphate)、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム(HydrocortisoneSodiumPhosphate)、リン酸プレドニゾロンナトリウム(Prednisolonesodiumphosphate)、吉草酸ジフルコルトロン(Diflucortolonevalerate)、吉草酸デキサメタゾン(DexamethasoneValerate)、吉草酸ベタメタゾン(BetamethasoneValerate)、吉草酸酢酸プレドニゾロン(PrednisoloneValerate-Acetate)、酢酸コルチゾン(Cortisoneacetate)、酢酸ジフロラゾン(Diflorasonediacetate)、酢酸デキサメタゾン(Dexamethasoneacetate)、酢酸トリアムシノロン(Triamcinoloneacetate)、酢酸パラメサゾン(Paramethasonacetate)、酢酸ハロプレドン(HalopredoneAcetate)、酢酸フルドロコルチゾン(Fludrocortisoneacetate)、酢酸プレドニゾロン(Prednisoloneacetate)、酢酸メチルプレドニゾロン(Methylprednisoloneacetate)、酪酸クロベタゾン(Clobetasonebutyrate)、酪酸ヒドロコルチゾン(HydrocortisoneButyrate)、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン(HydrocortisoneButyratePropionate)、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン(Betamethasonebutyratepropionate)、ＳＴ−１２６Ｐ等が挙げられる。
【０１３９】
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
【０１４０】
プロスタグランジン類としては、例えば、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【０１４１】
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、例えば、４−アミノサリチル酸(4-Aminosalicylicacid)、インドメタシン(Indometacin)、オーラノフィン(Auranofin)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オサラジン(Olsalazine)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、サラゾスルファピリジン(Salazosulfapyridine)、ザルトプロフェン(Zaltoprofen)、ジフェンピラミド(Diphenpyramide)、トロピンインドメタシネート(Tropineindometacinate)、パーサルミド(Parsalmide)、ピプロキセン(Piproxen)、ピロキシカム(Piroxicam)、ピロキシカムシンナメート(Piroxicamcinnamate)、ピロキシカムベータデックス(Piroxicambetadex)、プラノプロフェン(Pranoprofen)、フルノキサプロフェン(Flunoxaprofen)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、メサラジン(Mesalazine)、メロキシカム(Meloxicam)、ロキソプロフェン(Loxoprofen)、ロルノキシカム(Lornoxicam)、ＪＴＥ−５２２等が挙げられる。
【０１４２】
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、シロミラスト(Cilomilast)（商品名アリフロ,Ariflo）、ロフルミラスト(Roflumilast)（ＢＹ−２１７）、アロフィリン(Arofylline)、ＯＰＣ−６５３５、ＯＮＯ−６１２６、ＩＣ−４８５、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＣ−１０００４、ＣＣ−１０８８、ＫＷ−４４９０、Ｉｉｒｉｍｉｌａｓｔ、ＺＫ−１１７１３７、ＹＭ−９７６、ＢＹ−６１−９９８７、ＣＣ−７０８５、ＣＤＣ−９９８、ＭＥＭ−１４１４、ＮＤ−１２５１、Ｂａｙ１９−８００４、Ｄ−４３９６、ＰＤ−１６８７８７、アチゾラム(Atizoram)（ＣＰ−８０６３３）、シパムフィリン(Cipamfylline)（ＢＲＬ−６１０６３）、ロリプラム(Rolipram)、ＮＩＫ−６１６、ＳＣＨ−３５１５９１、Ｖ−１１２９４Ａ等が挙げられる。
【０１４３】
接着分子阻害薬としては、例えば、α４インテグリン拮抗薬等が挙げられる。
【０１４４】
抗サイトカイン性蛋白質製剤としては、例えば、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等が挙げられる。
【０１４５】
抗サイトカイン薬としては、例えば、ＴＮＦα阻害薬、ＩＬ−１阻害薬、ＩＬ−６阻害薬等が挙げられる。
【０１４６】
免疫抑制薬としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、オルソクローンＯＫＴ３、コルチコステロイド、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、シロリムス、タクロリムス水和物、デオキシスパーガリン、ブシラミン、プレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、レフルノミド、抗ヒトリンパ球グロブリン等が挙げられる。
【０１４７】
免疫調節薬としては、例えば、ＬＦＡ３／ＩｇＧ１ヒト化抗体融合蛋白等が挙げられる。
【０１４８】
ロイコトリエン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物(Pranlukasthydrate)、モンテルカストナトリウム(Montelukastsodium)、ザフィルルカスト(Zafirlukast)、アブルカスト(Ablukast)、ポビルカスト(Pobilukast)、スルカスト(Sulukast)、イラルカストナトリウム(Iralukastsodium)、ベルルカスト(Verlukast)、リトルカスト(Ritolukast)、シナルカスト(Cinalukast)、ピロドマスト(Pirodomast)、トメルカスト(Tomelukast)、ドクアラスト(Doqualast)、ＭＫ−５７１、ＬＹ−２０３６４７、ＷＹ−４６０１６、ＷＹ−４８４２２、ＷＹ−４９３５３、ＷＹ−４９４５１、ＲＧ−１２５５３、ＭＤＬ−４３２９１、ＣＧＰ−４４０４４Ａ、ＲＧ−１４５２４、ＬＹ−２８７１９２、ＬＹ−２９０３２４、Ｌ−６９５４９９、ＲＰＲ−１０５７３５Ｂ、ＷＡＹ−１２５００７、ＯＴ−４００３、ＬＭ−１３７６、ＬＹ−２９０１５４、ＳＲ−２５６６、Ｌ−７４０５１５、ＬＭ−１４５３、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＣＲ−３４６５、Ｌ−６４８０５１、ＲＧ−１２５２５、ＲＧ−７１５２、ＳＫ＆Ｆ−１０６２０３、ＳＲ−２６４０、ＷＹ−５０２９５、ＭＣＣ−８４７、ＢＡＹ−ｘ−７１９５、ＣＧＰ−４４８２６、ＦＫ−０１１、ＹＭ−１５８、ＭＥＮ−９１５０７、ＫＣＡ−７５７、ＲＳ−６０１、ＲＳ−６３５、Ｓ−３６４９６、ＺＤ−３５２３、ＤＳ−４５７４、ＡＳ−３５、ＹＭ−５７１５８、ＭＣＩ８２６、ＮＺ−１０７、４４１４−ＣＥＲＭ、ＹＭ−１６６３８、Ｗｙ−４８２５２、Ｗｙ−４４３２９、Ｗｙ−４８０９０、ＶＵＦ−４６７９、ＳＭ−１１０４４、ＳＣ−３９０７０、ＯＴ−３４７３、Ｎ−２４０１、ＬＹ−２４３３６４、Ｌ−６４９９２３、ＤＰ−１９３４、ＹＭ−１７５５１、Ｗｙ−４７１２０、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、ＳＫ＆Ｆ−８８０４６、ＳＫ＆Ｆ−１０１１３２、ＳＫ＆Ｆ−１０２９２２、ＬＹ−１３７６１７、ＬＹ−１６３４４３、ＬＹ−３０２９０５、Ｌ−６４７４３８、Ｌ−７０８７３８、ＫＹ−２３４、ＦＰＬ−５５７１２、ＣＰ−２８８８８６、Ｓ−３６５２７、ＣＳ−６１５、ＭＤＬ−１９３０１Ｄ、ＳＣＨ−４０１２０、ＺＤ−３７０５等が挙げられる。
【０１４９】
抗酸化薬としては、例えば、エダラボン等が挙げられる。
【０１５０】
防御因子増強薬としては、例えば、Ｌ−グルタミン(L-Glutamine)、アズレンスルホン酸ナトリウム(SodiumAzuleneSulfonate)、アセグルタミドアルミニウム(Aceglutamidealuminium)、アルギン酸ナトリウム(Sodiumalginate)、アルジオキサ(Aldioxa)、エカベトナトリウム(Ecabetsodium)、エグアレンナトリウム(Egualensodium)、エンプロスチル(Enprostil)、オルノプロスチル(Ornoprostil)、ゲファルナート(Gefarnate)、スクラルファート(Sucralfate)、スルピリド(Sulpiride)、ソファルコン(Sofalcone)、テプレノン(Teprenone)、トロキシピド(Troxipide)、プラウノトール(Plaunotol)、ポラプレジンク(Polaprezinc)、マレイン酸イルソグラジン(Irsogladinemaleate)、ミソプロストール(Misoprostol)、メチルメチオニンスルホニウムクロライド(Methylmethioninesulfoniumchloride)、リンゴ酸クレボプリド(CleboprideMalate)、レバミピド(Rebamipide)、塩酸セトラキサート(Cetraxatehydrochloride)、塩酸ベネキサートベータデクス(BenexateHydrochlorideBetadex)等が挙げられる。
【０１５１】
ケモカイン受容体拮抗薬としては、例えば、ＣＸＣＲ３拮抗薬等が挙げられる。
【０１５２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としては、例えば、アスピリン(Aspirin)、アスピリン・ダイアルミネート配合、アセメタシン(Acemetacin)、アルミノプロフェン(Alminoprofen)、アンピロキシカム(Ampiroxicam)、アンフェナクナトリウム(Amfenacsodium)、イブプロフェン(Ibuprofen)、イブプロフェンピコノール(Ibuprofenpiconol)、インドメタシン(Indometacin)、インドメタシンファルネシル(Indometacinfarnesil)、ウフェナマート(Ufenamate)、エトドラク(Etodolac)、エピリゾール(Epirizole)、エモルファゾン(Emorfazone)、オキサプロジン(Oxaprozin)、オキシフェンブタゾン(Oxyphenbutasone)、スリンダク(Sulindac)、ケトフェニルブタゾン(Ketophenylbutazon)、ケトプロフェン(Ketoprofen)、サザピリン(Sasapyrine)、サリチル酸ナトリウム(Sodiumsalicylate)、イソプロピルアンチピリン（Isopropylantipyrine）、ザルトプロフェン(Zaltoprofen)、ジクロフェナクナトリウム(Diclofenacsodium)、ジフルニサル(Diflunisal)、ジメチルイソプロピルアズレン(Dimethylisopropylazulene)、スプロフェン(Suprofen)、チアプロフェン酸(TiaprofenicAcid)、テノキシカム(Tenoxicam)、トルフェナム酸(Tolfenamicacid)、トルメチンナトリウム(Tolmetinsodium)、ナブメトン(Nabumetone)、ナプロキセン(Naproxen)、ピロキシカム(Piroxicam)、フェノプロフェンカルシウム(Fenoprofencalcium)、フェルビナク(Felbinac)、ナパゲルン軟膏（商品名）、フェンブフェン(Fenbufen)、ブフェキサマク(Bufexamac)、プラノプロフェン(Pranoprofen)、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、フルルビプロフェンアキセチル(Flurbiprofenaxetil)、フロクタフェニン(Floctafenine)、プログルメタシン(Proglumetacin)、マレイン酸プログルメタシン(Proglumetacinmaleate)、メフェナム酸(Mefenamicacid)、メフェナム酸アルミニウム、モフェゾラク(Mofezolac)、ロキソプロフェンナトリウム(Loxoprofensodium)、塩酸チアラミド(Tiaramidehydrochloride)、塩酸チノリジン(TinoridineHydrochloride)、スルピリン(Sulpyrine)、ミグレニン(Migrenin)、セデスＧ（商品名）、ソルボン（商品名）、サリドン（商品名）、アンピロ−Ｎ（商品名）、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン(Acetaminophen)、フェナセチン(Phenacetin)、メシル酸ジメトチアジン(Dimetotiazinemesilate)、シメトリド配合剤(Simetride)、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０１５３】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）としては、例えば、Ｄ−ペニシラミン製剤(D-penicillamine)、アクタリット(Actarit)、オーラノフィン(Auranofin)、サラゾスルファピリジン(Salazosulfapyridine)、ヒドロキシクロロキン(Hydroxychloroquine)、ブシラミン(Bucillamine)、メトトレキサート(Methotrexate)、レフルノミド(Leflunomide)、ロベンザリット二ナトリウム(Lobenzaritdisodium)、金チオグルコース(Aurothioglucose)、金チオリンゴ酸ナトリウム(Sodiumaurothiomalate)等が挙げられる。
【０１５４】
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム(Sodiumhyaluronate)、グルコサミン(Glucosamine)、コンドロイチン硫酸(ChondroitinSulfate)、多硫酸グリコサミノグリカン(Glycosaminoglycan)等が挙げられる。
【０１５５】
キナーゼ阻害薬としては、例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害薬、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害薬等が挙げられる。
【０１５６】
ケモカイン阻害薬としては、例えば、非ペプチド性低分子化合物、ケモカインレセプターに対する抗体等が挙げられる。
【０１５７】
血管形成阻害剤としては、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体等が挙げられる。
【０１５８】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１５９】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１６０】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１６１】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１６２】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、0.1ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるか、または１日１回から５回の範囲で皮下に注射される。
【０１６３】
経口投与の場合、投与量としては、好ましくは１ｍｇから５０ｍｇであり、より好ましくは３ｍｇから２５ｍｇであり、さらに好ましくは５ｍｇから１０ｍｇである。
【０１６４】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１６５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１６６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含まれる。
【０１６７】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１６８】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１６９】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０１７０】
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０１７１】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１７２】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０１７３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを強力に阻害した。特にフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを強力に阻害した。
【０１７４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを特異的に阻害し、他の酵素（例えば、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼα、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβなど）に対する阻害作用が弱く、選択性に優れた化合物である。また、本発明化合物は、溶解性、吸収性に優れた化合物である。さらに、本発明化合物は、薬物代謝酵素の阻害作用が非常に弱い化合物である。これらは医薬品として開発するにあたり最も要求される物理的、化学的、薬理学的性質であり、本発明化合物は大変すぐれた医薬品となる条件を持ち合わせている［The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed), Merck & Co.出版］。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１７６】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【０１７７】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０１７８】
本明細書で用いた命名法は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行なった。
実施例１
（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
【０１７９】
【化２３】
【０１８０】
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（1.66ｇ）、２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン（1.33ｇ）および酢酸アンモニウム（0.8ｇ）の混合物に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、乾燥したモレキュラーシーブ３Ａを充填したディーンスターク還流装置を装着して、１８０℃（油浴温度）で９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、液性がアルカリ性になるまでゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜５０／１）で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
１Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.53-3.67, 4.22-4.36, 6.90, 7.03-7.16, 7.20-7.32, 9.36。
薬理実験例
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性を有すること、特にフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを選択的に阻害することは、以下の実験によって確認された。
【０１８１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ阻害活性は、以下の実験によって確認された。
実験例１：フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ阻害活性の測定
３８４穴プレートに、実施例１記載の本発明化合物（1.5％ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）および、ヒトリコンビナントフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγ（９μｇ／ｍＬ、５μＬ、Ａｌｅｘｓｉｓ社、カタログ番号２０１−０５５）溶液を添加し、室温にて２０分間プレインキュベーションした。基質溶液（４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、0.01％Ｔｗｅｅｎ ２０、９０μＭ ＡＴＰおよび９０μＭ フォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸含有２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ7.4、５μＬ）を上記混合溶液に加えて酵素反応を開始し、室温にて３０分間インキュベーションした。生成したフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸量をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｃｈｅｌｏｎ社、カタログ番号Ｋ−１３００）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＧＳＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号６７６０６０３）を用いて測定し、実施例１記載の本発明化合物の阻害活性を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【０１８２】
この実験により、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対して、0.1μＭ以下のＩＣ５０値を有することが明らかとなった。すなわち、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対する阻害活性は非常に強いことが判った。
【０１８３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性は、以下の実験によって確認された。
実験例２：フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性の測定
３８４穴プレートに実施例１記載の本発明化合物（1.5％ＤＭＳＯ溶液、５μＬ）および、ヒトリコンビナントフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ（６μｇ／ｍＬ、５μＬ、Ｕｐｓｔａｔｅ社、カタログ番号１４−６０３）溶液を添加し、室温にて２０分間プレインキュベーションした。基質溶液（４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＮａＣｌ、0.01％Ｔｗｅｅｎ ２０、１２０μＭ ＡＴＰおよび１２０μＭ フォスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸含有２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ Ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ7.4、５μＬ）を上記混合溶液に加えて酵素反応を開始し、室温にて６０分間インキュベーションした。生成したフォスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸量をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｅｃｈｅｌｏｎ社、カタログ番号Ｋ−１３００）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＧＳＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号６７６０６０３）を用いて測定し、実施例１記載の本発明化合物の阻害活性を算出し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
【０１８４】
この実験により、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβに対して、１０μＭ以上のＩＣ５０値を有することが明らかとなった。すなわち、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβに対する阻害活性は非常に弱いことが判った。
【０１８５】
実験例１および実験例２より、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγを選択的に阻害し、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼβ阻害活性と十分に乖離した化合物であることが示された。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン …… １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… １０ｇ
・微結晶セルロース …… ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（５Ｚ）−５−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−イリデン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン …… ２００ｇ
・マンニトール …… ２０ｇ
・蒸留水 …… ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害するので、例えば、消化器疾患、肝・胆道疾患、筋骨格・結合組織疾患、呼吸器疾患、耳鼻咽喉疾患、皮膚疾患、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、血栓性疾患、免疫・アレルギー疾患、神経疾患、循環器疾患、泌尿生殖器疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【化２】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項３】
環Ａが二環式環状基である請求項２記載の剤。
【請求項４】
【化３】
が二重結合で示される結合手である請求項２記載の剤。
【請求項５】
化合物が一般式（Ｉ−１）
【化４】
（式中、環Ａ１は少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は請求項２と同じ意味を表わす。但し、ｍが２以上を表わす場合、それぞれのＲ２は同一または異なっていてもよい。）、一般式（Ｉ−２）
【化５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である請求項３記載の剤。
【請求項６】
化合物が一般式（Ｉ−１−１）
【化６】
（式中、すべての記号は請求項２および請求項５と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２−１）
【化７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である請求項５記載の剤。
【請求項７】
消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患または皮膚疾患の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項８】
消化器疾患が炎症性腸疾患である請求項７記載の剤。
【請求項９】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、および増殖因子製剤から選択される少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下である化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法。
【請求項１１】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を製造するための化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を表わし、Ｘは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｙは酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を表わし、Ｚは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を表わし、
【化２】
は一重結合または二重結合で示される結合手を表わし、環Ａは置換されていてもよい環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項３】
環Ａが二環式環状基である請求項２記載の剤。
【請求項４】
【化３】
が二重結合で示される結合手である請求項２記載の剤。
【請求項５】
化合物が一般式（Ｉ−１）
【化４】
（式中、環Ａ１は少なくとも一つの酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−ＮＨ−または置換された窒素原子を含有する複素環を表わし、Ｒ２は置換基を表わし、ｍは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は請求項２と同じ意味を表わす。但し、ｍが２以上を表わす場合、それぞれのＲ２は同一または異なっていてもよい。）、一般式（Ｉ−２）
【化５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である請求項３記載の剤。
【請求項６】
化合物が一般式（Ｉ−１−１）
【化６】
（式中、すべての記号は請求項２および請求項５と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−２−１）
【化７】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはそれらの混合物である請求項５記載の剤。
【請求項７】
消化器疾患、筋骨格・結合組織疾患または皮膚疾患の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項８】
消化器疾患が炎症性腸疾患である請求項７記載の剤。
【請求項９】
請求項２記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ステロイド薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテイナーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗サイトカイン性蛋白質製剤、抗サイトカイン薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、インターロイキン−８拮抗薬、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害薬、抗酸化薬、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン、ＴＮＦα拮抗薬、ケモカイン受容体拮抗薬、および増殖因子製剤から選択される少なくとも１種以上と組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下である化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法。
【請求項１１】
フォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値が１０−６Ｍ以下であり、かつフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼγに対するＩＣ５０値がフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼαおよび／またはβに対するＩＣ５０値の１０分の１以下であるフォスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を製造するための化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【公開番号】特開２００６−２０６４９８（Ｐ２００６−２０６４９８Ａ）
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２０７８６（Ｐ２００５−２０７８６）
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２８日（２００５．１．２８）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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