フッ素化ビニルエーテルを調製する方法
フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法であって、（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させてフッ素化ビニルエーテル化合物を含む反応生成物を提供することを含む方法。本開示は、全般的にフッ素化ビニルエーテルを調製する方法に関し、より詳細にはフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（セボフルラン化合物Ａ）、およびフッ素化エーテル麻酔化合物に対応する他のビニルエーテルを調製する方法に関する
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的にフッ素化ビニルエーテルを調製する方法に関し、より詳細にはフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（セボフルラン化合物Ａ）、およびフッ素化エーテル麻酔化合物に対応する他のビニルエーテルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のフッ素化エーテルは、吸入により投与することができる有用な揮発性麻酔化合物である。時間が経つと、こうしたフッ素化エーテル麻酔化合物は分解し、対応するビニルエーテル分解生成物／不純物を形成することがある。たとえば、広く用いられている揮発性麻酔化合物セボフルランは、多くの場合、一定量のフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（「化合物Ａ」）を含んでいる。化合物Ａは、ラットでは腎障害を誘発し、ヒトでは一過性の腎障害を起こすことが明らかになっている（非特許文献１）。このため、このビニルエーテルの量は、麻酔薬物製品の品質を確保するために十分に少なくなるようにすることが望ましい。同様に、ビニルエーテル分解生成物の含有量は、以下に限定されるものではないが、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、イソフルラン、デスフルランおよびジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルなど他のフッ素化エーテル含有麻酔化合物における所定の上限未満であるようにすることが望ましい。通常、フッ素化エーテル含有麻酔化合物のサンプル中の不純物の量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、または純粋な標準物質を用いた他の類似の分光学的手法により判定される。化合物Ａは、市販されてはいるものの、高価である。加えて、他のフッ素化エーテル含有麻酔薬に対応するビニルエーテル化合物は市販されていない。したがって、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する効率的な合成方法が望まれる。
【０００３】
しかしながら、フッ素化エーテルは非常に反応性が高く、したがって、その効率的な合成方法は多くない。非特許文献２には、様々な塩基を用いたセボフルランの脱フッ化水素化による化合物Ａの合成について記載されている。トリエチルアミン−ホウ素錯体と共に水素化ナトリウムを塩基として使用すると、反応は起こらなかった。水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなど他の塩基の場合、−７８℃〜８０℃で行うと、不完全な反応となり、収率が低かった。−７８℃で塩基としてメチルリチウムを用いると完全な反応が達成されたが、Ｈｕａｎｇは、この反応が適していないことを見出した。所望のビニルエーテル生成物を単離しにくいうえ、この反応は非常に発熱性があり、したがって−７８℃という非常に低温でもスケールアップできないためであった。これらの研究の結果、Ｈｕａｎｇはリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用した（分取ＧＣを用いてこの材料を要求される純度に単離すると、生成物収率は５０〜６０％であることが観察された）。しかしながら、多量の生成物を単離するために分取ＧＣを使用することは実用的でないため、開示された方法は、セボフルラン化合物Ａの大量合成および単離に好適なものではない。
【０００４】
リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを使用して前述のビニルエーテルを調製し、分別蒸留を使用して所望のビニルエーテル生成物を単離する場合、化学変換が十分ではなく、所望の純度を達成するには面倒な蒸留プロセスを繰り返す必要があった。この粗生成物は反応媒体中に存在する他の成分とさらに反応を起こして除去しにくい副生成物を生成するため、長くて厄介な精製プロセスが必要であった。たとえば、比較実施例１に記載されているように、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を塩基として使用する化合物Ａの調製は、多く場合、わずか１０〜２０％の収率で所望の純度９９％の材料を得るのに５カ月超を要した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ．，８８：４３７−４５（１９９９）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４５：２３９−２５３（１９８９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法は、（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させてフッ素化ビニルエーテル化合物を含む反応生成物を提供することを含む。
【０００７】
さらなる態様では、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法は、エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を提供し、フッ素化エーテル基質を５℃以下に冷却し、フッ素化エーテル基質に、ジエトキシメタンに溶解させたメチルリチウムを加えて反応混合物を提供し、反応混合物からフッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は、フッ素化ビニルエーテルを調製する方法を対象とする。有利には、本開示の方法は、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）比較的高い純度および収率でのフッ素化ビニルエーテルの合成を提供する。さらに、本開示の方法は、揮発性麻酔薬として有用であるフッ素化エーテル化合物の品質／純度の分析および確保に好適な標準物質の生成を容易にする。
【０００９】
本開示による方法は、（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させることを含む。有機リチウム塩基は、フッ素化エーテル基質に導入されると、対応するフッ素化ビニルエーテルを形成しやすい反応を促進する。フッ素化エーテルの脱フッ化水素化に有機リチウム塩基を使用すると、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）反応が迅速に進行し、生成される副生成物が少なくなるうえ、ワークアップのための量が少なくなるため、特に有利である。さらに、結果得られたフッ素化ビニルエーテルは、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）比較的精製しやすい。
【００１０】
フッ素化エーテル基質および／または有機リチウム塩基は通常、反応を開始する前に冷却する。好ましくは、有機リチウム塩基をアセタール溶媒に溶解させ、予め冷却したフッ素化エーテル基質に滴下して加える。本開示の方法は任意に、以下にさらに詳述されるように、結果得られたフッ素化ビニルエーテル生成物を低温での減圧により取り出すこと、および／またはフッ素化ビニルエーテル生成物を分別蒸留により単離することをさらに含む。
【００１１】
本開示による方法に使用するのに好適なフッ素化エーテル基質は通常、エーテル性酸素原子のアルファ（すなわちα）位にある炭素上に水素原子と、エーテル性酸素原子のベータ（すなわちβ）位にある炭素上にフッ素原子とを含む。代表的なフッ素化エーテルは、たとえば、下記式Ｉ（αおよびβ炭素を表示してある）に示すような構造を有する：
【００１２】
【化１】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキル、たとえば、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜２アルキル）およびハロアルキル（たとえば、Ｃ１〜２ハロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立にＨおよびＦからなる群から選択される。エーテル性酸素のα位の炭素上に２個の水素原子を有する基質は、反応性が低いことが明らかになっているため、好ましくは、α炭素は水素を１個しか持たない（したがってＲ２は水素原子ではない）。たとえば、一態様では、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、アルキルまたはハロアルキルを含む。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、表記の数の炭素原子を含む直鎖および分枝の炭化水素基、典型的にはメチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝のプロピル基およびブチル基と定義される。炭化水素基は、たとえば最大８個の炭素原子を含んでもよい。「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」、すなわち、環状Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルをさらに含む。
【００１４】
本明細書では、「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むものと定義される。したがって、「ハロアルキル」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の少なくとも１個（通常フッ素および塩素から選択される）をさらに含むアルキル（上記で定義した）と定義される。
【００１５】
別の態様では、本開示による方法に使用するのに好適なフッ素化エーテル基質は、下記式ＩＩに示す構造を有する：
【００１６】
【化２】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される（たとえば、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣｌおよびＣＨＦＣＦ３からなる群から選択される）。
【００１７】
本開示による方法に使用するのに好適な具体的に代表的なフッ素化エーテル基質として、セボフルラン（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルフルオロメチルエーテル）、セボメチルエーテル（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルメチルエーテル）、クロロセボメチルエーテル（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルクロロメチルエーテル）、イソフルラン（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル）、デスフルラン（２，２，２−トリフルオロ−１−フルオロエチル−ジフルオロメチルエーテル）、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルなどの麻酔化合物、およびクロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテルなど他のフッ素化エーテル基質があるが、これに限定されるものではない。好適なフッ素化エーテル麻酔化合物基質は、市販品として入手し、および／または、たとえば、その内容を参照によって本明細書に援用する米国特許第５，８８６，２３９号および同第６，０５４，６２６号に開示されている合成方法に従い調製してもよい。
【００１８】
本開示に使用される塩基は通常、炭素原子とリチウム原子との間に結合を有する有機リチウム塩基である。有機リチウム塩基は慎重に使用しなければならないため、化学合成においては敬遠されるのが一般的である。たとえば、有機リチウム塩基は一般に、冷却した反応混合物にゆっくりと加えなければならない。驚いたことに、大過剰量の有機リチウム塩基（フッ素化エーテル基質の量に対して）は、フッ素化ビニルエーテル生成物を破壊し、したがって収率を低下させる可能性があることが確認された。一方、有機リチウム塩基のモル百分率が低すぎる（フッ素化エーテル基質の量に対して）場合、好ましくない副生成物の形成される量が減少する反面、未反応のフッ素化エーテル基質の除去により最終生成物の単離が難しくなることがある。本開示による方法に使用される有機リチウム塩基の量は、フッ素化エーテル基質の量の約１５モルパーセント（「ｍｏｌ％」）〜約１７５ｍｏｌ％（慣習では、フッ素化エーテル基質の量は１００ｍｏｌ％である）、たとえば、フッ素化エーテル基質の約２５ｍｏｌ％〜約１５０ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％、および／または７５ｍｏｌ％〜１２５ｍｏｌ％であってもよい。典型的には、やや過剰量の有機リチウム塩基をフッ素化エーテル基質と反応させる（たとえば、塩基は、フッ素化エーテル基質の量に対して約１０５ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％の間の量で存在する）。
【００１９】
好適な有機リチウム塩基として、メチルリチウム、イソ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびヘキシルリチウムなどのアルキルリチウム化合物、ならびにフェニルリチウム、４−クロロフェニルリチウム、４−フルオロフェニルリチウム、４−トリフルオロメチルフェニルリチウム、４−メトキシフェニルリチウムおよびナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）リチウムなどのアリールリチウム化合物があるが、これに限定されるものではない。典型的には、反応混合物からこうした塩基の共生成物（たとえば、メチルリチウムはメタンガスを発生する）を除去しやすく、したがってワークアップが簡素化されるため、４個以下の炭素原子を持つアルキルリチウム塩基を使用する。さらにメチルリチウムは一般に、他のアルキルリチウム塩基と比べて塩基度（それ故、本明細書に記載の脱フッ化水素反応の反応性）が比較的高いため、好ましい。
【００２０】
本開示による方法に使用される溶媒は通常アセタールである。こうした溶媒は、有利には、本明細書に記載の有機リチウム塩基など強塩基の存在下で安定である。こうした溶媒は、有利には、比較的高濃度の有機リチウム塩基（たとえば、少なくとも約２．０Ｍ、少なくとも約３．０Ｍなど）を溶媒和させることもできる。加えて、前述の溶媒は、化合物Ａなど所望のフッ素化ビニルエーテル生成物と比べて沸点が比較的高く、したがって精製中に所望のフッ素化ビニルエーテル生成物と共蒸留しない。しかしながら、選択した溶媒の沸点はあまり高くすることができないため、本発明による反応を行うのに通常使用される比較的低温では、高沸点の溶媒はほとんどが凝固し、それにより反応混合物が固形化する（危険になる）。このため、優れた収率および所望の生成物純度レベルを達成するには、溶媒の選択がかなり重要である。通常、アセタール溶媒の沸点は、約６５℃〜約１００℃の間、約７０℃〜約９５℃の間、および／または約７５℃〜約９０℃の間である。ただしアセタール溶媒は一般に、選択した溶媒と所望のフッ素化エーテル生成物との間の沸点の差が少なくとも約１０℃になるように選択するものとする。
【００２１】
本開示による方法に使用するのに好適なアセタール溶媒として、ジエトキシメタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシエタン（ジグリム）、１，３−ジオキソランおよび２，２−ジメトキシプロパンがあるが、これに限定されるものではない。ジエトキシメタンなどの比較的低水溶性のアセタール溶媒が一般に好ましい（残留水は有機リチウム塩基と反応する）。こうした溶媒は本開示による方法に使用する前に乾燥させる必要がないためである。メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されており、本開示による方法に使用するのに特に都合がよい、アセタール溶媒と有機リチウム塩基との組み合わせである。言うまでもなく、以下に限定されるものではないが、約０．１Ｍ〜約４．０Ｍ、約０．５Ｍ〜約３．７５Ｍ、および／または約１．０Ｍ〜約３．５Ｍなど、他の濃度の有機リチウム塩基を使用してもよい（たとえば、約３．０Ｍ）。前述のように、他の有機リチウム溶媒および他のアセタール溶媒も好適なものである。
【００２２】
本開示による方法は通常、有機リチウム塩基を加えて反応を開始させる前に、フッ素化エーテル基質を室温未満の温度、たとえば、５℃以下、約−７８℃〜約＋５℃、約−６０℃〜約０℃、および／または約−４０℃〜約０℃の温度まで冷却する必要がある。基質の冷却後、反応混合物に、有機リチウム塩基のアセタール溶媒中溶液を滴下して加えてもよい。
【００２３】
有機リチウム塩基の添加が終了したら、反応混合物を、その後一定時間、たとえば、最大５時間、最大３時間、および／または最大１時間撹拌してもよい。通常、撹拌は、約−７８℃〜約＋５℃の間（上記のフッ素化エーテル基質の冷却に好適な温度範囲など）の温度で行う。
【００２４】
この反応は、不活性雰囲気下、たとえば、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で行ってもよい。
【００２５】
結果得られたフッ素化ビニルエーテル生成物は、減圧により反応混合物から分離し、次いで蒸留、たとえば、分別蒸留によりさらに精製することができる。フッ素化ビニルエーテル生成物は、有利には、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、および／または少なくとも５５％という比較的高い収率、さらに純度は少なくとも９５％、少なくとも９８％、および／または少なくとも９９％で単離することができる。
【００２６】
以下の実施例は本開示を説明するために提供するものであるが、その範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００２７】
比較実施例１
セボフルラン化合物Ａの大量調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液約１．０Ｌを、無水ＴＨＦ約１００ｍＬ中のセボフルラン約１８１．０グラム（０．９ｍｏｌ）を含む１Ｌの三つ口フラスコに徐々に加えた。添加は約１．５時間後に終了し、窒素雰囲気下、約−４０℃〜約−２０℃の間の温度で行った。反応混合物を同じ温度で約１５分間撹拌した。反応混合物の温度を約−４０℃〜約−２０℃の間に保ちながら、反応容器に約５．５時間減圧（２．５ｍｍＨｇ）を適用して、２つのドライアイストラップ（直列に連結）に約７７１グラムの液体の粗生成物を得た。粗生成物は、約６％の化合物Ａを含んでいた。
【００２８】
同じ反応をさらに１２回繰り返して全体で約７，１００グラムの重量の粗生成物を得た。この液体を２つのバッチに分け、突起型ハステロイ金属充填剤が充填され、約０℃まで冷却した冷却器に連結された自動スプリッターを上部に備えた１インチ×８フィート長の真空ジャケット付き銀メッキガラスカラムを用い、別々に蒸留した。約１３３１グラムの粗化合物Ａを捕集した。
【００２９】
本実施例では、この１３３１グラムの粗生成物を、１０９０グラムの液体の粗生成物（上述と同じ規模の別の４回の反応から捕集）から蒸留した別の７４グラムの粗化合物Ａと合わせた。合わせた液体（１４０５グラム）は約６０％の化合物Ａを含んでおり、上述のものと同様の１インチ×４フィート長の蒸留器具でさらに濃縮して低沸点成分を除去した。約１１５５グラムの液体が残り、３つのバッチに分けて、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、冷却器に連結された自動スプリッターを上部に備えた１／２インチ×１２インチ長の真空ジャケット付きガラスカラムを用いて別々に蒸留した。化合物Ａの純度が９７％を超える、捕集した留分を合わせて、同じ器具を用いて再び蒸留して純度９９．２％の化合物Ａを約２９１．４グラム得た。
【００３０】
＞９９％の純粋な化合物Ａの収率はわずか１１．３％であり、複数回のゆっくりとした蒸留のため所望の純度レベルのセボフルラン化合物Ａを得るには５カ月超を要した。
【００３１】
実施例１ａ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ、すなわち「セボ化合物Ａ」）の調製
約１４０．５グラムのセボフルラン（０．７０３ｍｏｌ）を、熱電対、添加ロート、磁気撹拌子および窒素入口を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−３１℃まで冷却した。このセボフルランに、約−３０℃〜約−２０℃の間の反応温度を維持しながら、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液約２７５ｍＬ（ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２、０．８２５ｍｏｌの塩基）を約２．５時間にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄した。次いで反応混合物の液体を−２５℃未満で約３０分間撹拌した。反応混合物の温度を約−２４℃〜約−２０℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約２．５時間適用し、直列に連結した２つのドライアイストラップ（他に記載がない限り、各実施例を通じて生成物の捕集に使用）に約１２２．８グラムの粗液体生成物を得た。ＲＴＸ−２００（トリフルオロプロピルメチルポリシロキサン固定相）キャピラリーカラム（他に記載がない限り、各実施例を通じてＧＣ解析に使用）を用いて、得られた液体についてＧＣ解析を行うことにより、粗生成物は化合物Ａ３８．０％、およびジエトキシメタン５８．５％であると判定された。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器を有する自動スプリッターヘッドを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、得られた液体を分別蒸留したところ、沸点が約４５℃の以下の各留分が得られた（所望のビニルエーテルの純度を括弧内に報告する）：留分１：２．８グラム（９９．７８％）；留分２：５５．３グラム（９９．９６％）；および留分３：６．０グラム（９９．９３％）。
【００３２】
これら３つの留分に基づく＞９９％の純粋なセボフルラン化合物Ａの生成物収率は、約５０％であり、所望の純度レベルのセボフルラン化合物Ａを得るのに要したのはわずか４日（反応に１日、および蒸留に３日）であった。こうした方法を使用すると、比較実施例１で達成されたセボフルラン化合物Ａ（所望の純度レベル）の量を得るのに要するのは、１５日未満になるであろうことが予想される。
【００３３】
留分２および３の混合物についてＮＭＲを行ったところ、結果得られたスペクトルは文献データと整合しており、したがって、予想されたフッ素化ビニルエーテル生成物の形成が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４１（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ−８５．２４（ｍ）、δ−９２．６８（ｍ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに対する、δ−１５２．７６（ｍｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０３．３３（ｔｄ，Ｊ＝２２９．４Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），δ〜１０９（ｍ，Ｃ），δ１２０．３９（ｔｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５７．１６（ｍｔ，Ｊ＝２９８．９Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００３４】
実施例１ｂ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
実施例１ａと同様の反応において、約３０．０グラムのセボフルラン（０．１５ｍｏｌ）を窒素下で２５０ｍＬの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−０．１℃まで冷却した。このセボフルランに、約−８℃〜約＋９℃の間の反応温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約５０ｍＬ（０．１５ｍｏｌの塩基）を約２時間３８分にわたって加えた。激しい発熱反応が観察された。次いでこの反応混合物を約−２℃〜約＋６℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を約−３０℃〜約−１７℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（３．３ｍｍＨｇ）を約２時間１７分適用し、約１７．９グラムの粗液体生成物を得た。この粗液体は、セボフルラン化合物Ａ１７．９％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７０．６％、および他の副生成物を含んでいた。
【００３５】
本例に従い所望の純度のセボフルラン化合物Ａを単離することができたが、本例から、生成物の収率にとって一般に、比較的高い反応温度は好ましくないことが明らかになった。
【００３６】
実施例１ｃ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
約２０グラムのセボフルラン（０．１０ｍｏｌ）を反応槽に入れ、窒素雰囲気下で約−３１．５℃まで冷却した。約−２５℃〜約−４１℃の間の温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約１０ｍＬ（０．０３ｍｏｌの塩基）を４８分にわたって加えた。白色沈殿物の形成およびガス発生（メタン）などの速い反応が観察された。次いで反応混合物を約−５１．５℃まで冷却し、約−５１．５℃〜約−４０℃の間の温度を維持しながら、残りの４０ｍＬのＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（０．１２ｍｏｌの塩基）を１時間１７分にわたって加えた。ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の２回目の添加により、反応がかなり遅くなった。次いで反応混合物を約−４３℃〜約−２９℃の間の温度で３０分間撹拌した。反応混合物を約−３３℃〜約−１４℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（４．２ｍｍＨｇ）を約２時間８分適用し、約２．１グラムの粗液体生成物を得た。この粗生成物は、化合物Ａ約５．６％、ジエトキシメタン８１．１％を含み、残りは未知の化合物を含んでいた。反応混合物の残渣にアセトン、次いで水を加えた。反応が観察されないことから、ＣＨ３Ｌｉ試薬はすべて消費されていたことが示された。
【００３７】
本例に従い所望の純度のセボフルラン化合物Ａを単離することができたが、本実施例から、生成物収率にとって一般に、フッ素化エーテル基質の量に対して比較的に大過剰量の有機リチウム塩基は好ましくないことが明らかになった。
【００３８】
実施例１ｄ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
３０グラムのセボフルラン（０．１５ｍｏｌ）を窒素下で約−３６．２℃まで冷却した。約−３７．５℃〜約−３０．５℃の間の温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約１０ｍＬ（０．０３ｍｏｌの塩基）を２９分にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄した。次いで反応混合物を約−３９℃〜約−３５℃の間の温度で約２０分間撹拌した。この反応混合物を約−３８．５℃〜約１０．７℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約１時間４６分適用し、約３０．０グラムの粗液体生成物を得た。この液体のＧＣ解析により、この液体が化合物Ａ２２．８％、未反応セボフルラン４７．１％、およびジエトキシメタン２９．７％を含むことが示された。
【００３９】
しかしながら、粗反応生成物中にかなりの量の未反応セボフルランが存在するため、高純度レベルで所望の化合物Ａ生成物を単離することは難しいと考えられる。
【００４０】
（実施例２）
メチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ３すなわち「ＳＭＥオレフィン」）の調製
１１６．４グラムのメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル（ＳＭＥ、０．６４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５０ｍＬの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−３５℃まで冷却した。この溶液に、３．０ＭのＣＨ３Ｌｉのジエトキシメタン中溶液２５０ｍＬ（０．７５ｍｏｌの塩基）を約２時間５４分にわたって徐々に加えた。次いで反応混合物を約−３５℃〜約−３０℃の間の温度で約３０分間撹拌した。反応混合物を−３５℃〜約−３０℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約３．５時間適用し、約１１９．２ｇグラムの粗液体生成物を得た。粗液体生成物のＧＣ解析により、粗生成物は所望のビニルエーテル生成物（すなわち、メチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル）３６．１％、未反応出発材料（すなわち、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルすなわちＳＭＥ）０．４％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５７．７％、および他の不純物を含むことが明らかになった。
【００４１】
以下の量のＳＭＥと、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液とを用いて、上述の反応をさらに２回繰り返した：
（ｉ）ＳＭＥ（５０．１グラム、０．２７ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（１０５ｍＬ、０．３２ｍｏｌの塩基）ならびに
（ｉｉ）ＳＭＥ（１１８．１グラム、０．６５ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（２５５ｍＬ、０．７７ｍｏｌの塩基）。
これらの反応から得られた粗生成物は、ＧＣ解析により、同等の組成を有することが示された。３回の反応による粗生成物を合わせて（２７５．０グラム）、ＧＣ解析を行ったところ、合わせた粗生成物の組成は、所望のビニルエーテル生成物３６．４％、ＳＭＥ０．５％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５７．２％、および他の不純物であることが明らかになった。合わせた粗生成物を、実施例１に記載されているように蒸留して以下の留分を得た：留分１：３３℃、８．７グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．７％；留分２：３３〜３４℃、１１６．４グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．８％；留分３：３３〜３８℃、１４．９グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．７％；留分４：３８〜５４℃、２．８グラム、所望のビニルエーテル生成物６１．３％、ＳＭＥ３６．５％、および他の不純物；留分５：５４〜７６℃、５．５グラム、所望のビニルエーテル生成物４．０％、ＳＭＥ１４．２％、および他の不純物。単離した所望のビニルエーテル生成物の収率（これらの留分に基づく）は、約５５．９％（または＞９９．７％純度の場合、約５５．２％）であった。
【００４２】
これらの５つの留分に基づく＞９９％の純粋なメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテルの生成物収率は約５５．２％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか８日（反応に３日、および蒸留に５日）であった。
【００４３】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、結果得られたスペクトルから、所望のビニルエーテル生成物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ，ＯＣＨ３）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６６．７８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，ＣＦ３），δ−９０．０２（ｄｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ−９６．８４（ｄｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、＝ＣＦ２の不等価な２つのＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ６２．２１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＯＣＨ３），δ１１２．１６（ｍ，第四級Ｃ），δ１２０．９５（ｄｄｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５６．５２（ｑｔ，Ｊ＝３０１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋），６９（ＣＦ３＋，ベースピーク）。
【００４４】
（実施例３）
クロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｃｌすなわち「ＣｌＳｅｖｏオレフィン」）の調製
ジエトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解させた５７．５グラムのクロロセボメチルエーテル（ＣｌＳｅｖｏ、０．２７ｍｏｌ）を反応容器に入れ、ドライアイス−アセトン浴を用いて窒素下で約−４０℃まで予め冷却した。この溶液に、３．０ＭのＣＨ３Ｌｉのジエトキシメタン中溶液１０５ｍＬ（０．３２ｍｏｌの塩基）を徐々に加えた。最初にガス発生がゆっくりと起きたため、反応槽の温度を約−３１℃に上昇させた。約１０ｍＬのＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２溶液を加えた後、反応がより速い速度で起き、メチルリチウム塩基の添加は約２時間３６分で終了した。次いで反応混合物を約−４０℃〜約−３３℃の間の温度で約３５分間撹拌した。反応混合物を約−３０℃〜約−３℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（５ｍｍＨｇ）を約４時間適用し、約６９．２グラムの粗液体生成物を得た。ＧＣ解析により、粗生成物は所望のビニルエーテル生成物１２．９％、ＣｌＳｅｖｏ０．０１％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２８３．０％、および他の不純物を含むことが明らかになった。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器に連結された自動制御スプリッターを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、粗生成物の分別蒸留を行い、以下の各留分を得た：留分１：７０〜７２℃、６．５グラム、所望のビニルエーテル生成物（クロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル）９６．８％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２０．７％；留分２：７２〜７３℃、８．９グラム、所望のビニルエーテル生成物９７．３％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２１．５％；留分３：７３〜７５℃、２．２グラム、所望のビニルエーテル生成物８８．２％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２１０．１％；留分４：７５〜８０℃、１．３グラム、所望のビニルエーテル生成物６０．３％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２３７．７％。単離した収率は３３．８％（純度約９７％で２９％）であった。
【００４５】
これらの４つの留分に基づく＞９７％の純粋なクロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテルの生成物収率は、約２９％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか８日（反応に３日、および蒸留に５日）であった。
【００４６】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想されたビニルエーテル化合物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５８（ｓ，ＯＣＨ２Ｃｌ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６４．７４（ｄｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ−８３．２５（ｄｑ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ−９１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、＝ＣＦ２の不等価な２つのＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ８０．１６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｃｌ），δ１０７．８０（ｍ，第四級Ｃ），δ１２０．４３（ｄｄｑ，Ｊ＝２７３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５７．１６（ｑｄｄ，Ｊ＝２９９．６Ｈｚ，Ｊ＝２９９．６，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋），１９８（Ｍ＋＋２），６９（ＣＦ３＋，ベースピーク）。
【００４７】
（実施例４）
ジフルオロメチル１−クロロ−２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＣｌＯＣＨＦ２すなわち「クロロオレフィン」）の調製
約１３３．２グラムのイソフルラン（０．７２ｍｏｌ）を、熱電対、添加ロート、磁気撹拌子および窒素入口を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れた。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で約−３１℃まで冷却した。約−２５℃〜約−２０℃の間の反応温度を維持しながら、このフラスコに、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液約２７０ｍＬ（０．８１ｍｏｌの塩基）を約１時間５０分にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄し、長い金属棒を用いてガラス壁上の固体を取り除いた。次いで反応混合物を約−２５℃〜約−１８℃の間の温度で約１時間撹拌した。反応混合物を約−３２℃〜約−１５℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．９ｍｍＨｇ）を約４時間４５分適用し、約１０９．６グラムの粗液体生成物を得た。１％ＳＰ−１０００の固定相（メチルシリコンベースの固定相）を有する充填カラムを用いたＧＣ解析により、得られた液体はクロロ−オレフィン３３．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６６．３％を含むことが明らかになった。
【００４８】
１３３．８グラムのイソフルラン（０．７３ｍｏｌ）と、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液２７５ｍＬ（０．８３ｍｏｌの塩基）とを用いて２回目の反応を同様に行った。塩基の添加は約２時間２０分にわたって行い、温度は約−１９℃〜約−２６℃の間に保った。次いで反応混合物を約−１９℃〜約−２４℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約−１６℃〜約−２２℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（１．２ｍｍＨｇ）を約２時間適用し、約１３９．５グラムの粗液体生成物を得た。１％ＳＰ−１０００充填カラムを用いたＧＣ解析により、この液体はクロロ−オレフィン３２．７％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６６．８％を含むことが明らかになった。
【００４９】
粗生成物（２回の反応による）を合わせて、ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いてＧＣ解析を行ったところ、粗生成物は所望のクロロオレフィン生成物２２．９％、および保持時間の近い未知の不純物３．７％を含むことが明らかになった。１％ＳＰ−１０００充填カラムを使用した場合、未知の不純物のピークは、オレフィンのピークと重なっていた。
【００５０】
１３３．７グラムのイソフルラン（０．７３ｍｏｌ）と、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液２６０ｍＬ（０．７８ｍｏｌの塩基）とを用いて、３回目の反応を同様に行った。１％ＳＰ−１０００充填カラムを用いたＧＣ解析により、捕集した液体生成物（１６９．３ｇ）は未反応イソフルラン１．２％を含むことが明らかになった。この液体生成物を冷蔵庫に一晩保存した。翌日、この粗生成物液体にさらに５０．３グラムのイソフルラン（０．２７ｍｏｌ）を加え、次いでさらに１５５ｍＬのメチルリチウム試薬（０．４６ｍｏｌ）を加えて、追加のイソフルランと反応させた。最終の粗生成物（１３５．９ ｇ）を得た。ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により、粗生成物はクロロ−オレフィン２２．１％、未知の不純物５．５％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６８．９％を含むことが明らかになった。
【００５１】
３つのバッチの粗生成物液体を合わせて（合計約３９１．５グラム）、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約４℃まで冷却した冷却器に連結された自動還流制御ヘッドを上部に備えた３／４インチ×３１インチ銀メッキ真空ジャケット付きガラスカラムで、分別蒸留した。以下の各留分を捕集し、ＧＣ（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラム）により解析した：留分１：３８．５℃で７．５グラム、クロロ−オレフィン９３．４％、未知の不純物３．３％；留分２：３９．５℃で１１．７グラム、クロロ−オレフィン９４．２％、未知の不純物３．４％；留分３：４１℃で３０．７グラム、クロロ−オレフィン８９．４％、未知の不純物９．８％；留分４：３９．５℃で１０６．６グラム、クロロ−オレフィン８６．２％、未知の不純物１２．９％；留分５：４０〜３９℃で１８．６グラム、クロロ−オレフィン８１．０％、未知の不純物１７．６％。
【００５２】
留分１〜４を合わせて（１５２．６ｇ）、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器を有する自動還流スプリッターを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、合わせた留分について２回目の蒸留を行った。以下の各留分を得て、その純度をＧＣ（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラム）により解析した：留分１：４０℃で１．２グラム（黄色）、クロロ−オレフィン９４．６％、未知の不純物２．１％；留分２：４０℃で３１．０グラム、クロロ−オレフィン９６．１％、未知の不純物３．３％；留分３：４０〜４１℃で３９．８グラム、クロロ−オレフィン９５．７％、未知の不純物４．０％；留分４：４１℃で２９．３グラム、クロロ−オレフィン９３．４％、未知の不純物６．１％；留分５：４１℃で３２．９グラム、クロロ−オレフィン８５．１％、未知の不純物１３．２％。全収率は４０．１％であった。
【００５３】
これらの５つの留分に基づく＞８５％の純粋なクロロ−オレフィンの生成物収率は、約３４．８．％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか９日（反応に３日、および蒸留に６日）であった。
【００５４】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想された化合物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８５．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ−９４．５３（ｄ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ）、δ−１０２．７１（ｔｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに由来。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０６．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ），δ１１５．５１（ｔ，Ｊ＝２６９．４Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１５３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２８４．５Ｈｚ，Ｊ＝２９２．１Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００５５】
（実施例５）
ジフルオロメチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦ２またはデス−オレフィン）の調製
４６．５グラムのデスフルラン（０．２８ｍｏｌ）を２５０ｍＬの三ツ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下で約−４７℃まで冷却した。温度を約−５０℃〜約−２５℃の間に保ちながら、この反応フラスコに、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１０５ｍＬ（０．３２ｍｏｌの塩基）を約２時間３０分にわたって加えた。次いで反応混合物を約−４０℃〜約−３７℃の間の温度で約３０分撹拌した。反応混合物を約−３５℃〜約−２０℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．７ｍｍＨｇ）を約２時間適用し、デス−オレフィン１１．０％、未反応デスフルラン９．０％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６１．１％を含む液体２６．８グラムを得た（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により明らかになった）。
【００５６】
８１．０グラムのデスフルラン（０．４８ｍｏｌ）と、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１８５ｍＬ（０．５６ｍｏｌ）とを用いて、同じ手順を繰り返した。オレフィン６．７％、デスフルラン６．０％およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７２．７％を含む粗生成物液体（１０１．１ｇ）を捕集した。
【００５７】
２回の反応の粗生成物を合わせて、実施例１で使用した器具を用いて分別蒸留し、以下の各留分を得た：留分１：１０〜１２℃、４．２グラム、デス−オレフィン９６．１％、デスフルラン２．４％、および他の不純物；留分２：１２〜１４℃、１．６グラム、デス−オレフィン９１．５％、デスフルラン７．６％、および他の不純物；留分３：１１〜１３℃、０．５グラム、デス−オレフィン９６．４％、デスフルラン３．０％、および他の不純物；留分４：１９〜２５℃、１６．８グラム、デス−オレフィン４５．９％、デスフルラン５２．６％、および他の不純物。上記の留分に基づく収率は、１２．２％であった。
【００５８】
これらの４つの留分に基づく９６％の純粋なデス−オレフィンの生成物収率は、約１０．９％であり、所望の純度で所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのは４日（反応に２日、および蒸留に２日）であった。
【００５９】
留分１についてＮＭＲ解析を行ったところ、スペクトルから、予想されたフッ素化ビニルエーテル生成物、ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦ２の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−８４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、ＣＨＦ２の非等価なＦ；δ−１１５．９８（ｍｄｄ，Ｊ＝９０．４Ｈｚ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）、δ−１２４．１８（ｍｄｄ，Ｊ＝９３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０８．７Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦ；δ−１３４．８２（ｍｄｄ，Ｊ＝６３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，＝ＣＦＯ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１１５．０６（ｔ，Ｊ＝２７０．９Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１３０．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝２６４．９Ｈｚ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４６．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝２７８．５Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６０】
６５．５グラムのデスフルラン（０．３９ｍｏｌ）と、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１６０ｍＬ（０．４８ｍｏｌ）とを用いて、同じ反応を繰り返し、オレフィン１４．０％、未知のもの（ｕｎｋｎｏｗｎ）１４．９％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６４．９％、および他の不純物を含む粗生成物液体８７．５ｇを得た（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により明らかになった）。分別蒸留により、デス−オレフィンを収率１８．４％、および副生成物（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦ２）を収率２７．６％で得た。副生成物の構造は、９９．３％の純粋な留分（ｂｐ ４６℃）のＮＭＲにより特定された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨ３），δ６．２７（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８２．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ２）；δ−９８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−１１０．８１（ｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦ。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１２．５９（ｓ，ＣＨ３），δ１０８．２４（ｍｄｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｃ），δ１１５．８２（ｍｔ，Ｊ＝２６６．４Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１５４．８６（ｄｄ，Ｊ＝２８０．０Ｈｚ，Ｊ＝２８９．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６１】
（実施例６）
ビス（１，２，２−トリフルオロエテニル）エーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２すなわちビスオレフィン）および１，２，２，２−テトラフルオロエチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３すなわちモノオレフィン））の調製
６５．８グラムのビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテル（０．３０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で約−３０℃まで冷却した。約−１５℃〜約−３６℃の間の反応温度を維持しながら、この反応液に、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１００ｍＬ（０．３０ｍｏｌの塩基）を約２時間３６分にわたって加えた。次いで反応混合物を約−２８℃〜約−２６℃の間の温度で約３０分間撹拌した。反応混合物を約−１８℃〜約−１５℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約４時間５分適用し、約７９．５グラムの粗液体生成物を得た。
【００６２】
同じ実験をもう一度繰り返し、さらに約８０．１グラムの粗液体生成物を得た。両方の液体を合わせて、ＧＣ解析により、粗生成物は、予測されたビス−オレフィン生成物２．６％、予測されたモノオレフィン生成物７．５％、未反応エーテル出発材料８．４％、主な副生成物（１−メチル−２，２−ジフルオロエテニル１，２，２，２−テトラフルオロエチルエーテル、ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３）８．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７２．１％を含むことが明らかになった。
【００６３】
合わせた液体の分別蒸留により、様々な組成を有する１５の留分を得た。留分１および２は、それぞれビス−オレフィン９５．４％および９３．２％を有していた。しかしながら、ビス−オレフィンは単離後すぐに重合した。蒸留した各留分に基づき算出した収率は：ビス−（１，２，２−トリフルオロエテニル）エーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２）４．４％、１，２，２，２−テトラフルオロエチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３）１９．２％、および主な副生成物、１−メチル−２，２−ジフルオロエテニル１，２，２，２−テトラフルオロエチルエーテル（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３）１３．４％であった。
【００６４】
ビス−オレフィン３５．８％およびモノオレフィン６１．８％を含む留分１および留分３についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２（ｂｐ ２０〜２１℃）の存在が確認された：
１９Ｆ（ＣＤＣｌ３，プロトンデカップリング）：δ−１１８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９６．０Ｈｚ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，）、δ−１２４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ）、ＣＦ２の非等価なＦに属する，δ−１３８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１０．１Ｈｚ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ，＝ＣＦ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１３４．６（ｔｄ，Ｊ＝２７０Ｈｚ，Ｊ＝５０Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４５．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝２７７．７Ｈｚ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６５】
モノオレフィン（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３、ｂｐ ２９〜３０℃）９６．５％を含む留分５についてもＮＭＲを行い、スペクトルから、この生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３），５．６６（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，ＯＣＨＦ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＦ３），δ−１１７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，Ｊ＝９０．４Ｈｚ）、δ−１２４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，Ｊ＝９１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する，δ−１３８．１２（ｄｑ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨＦ），δ−１４５．３２（ｍ，＝ＣＦＯ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０２．１５（ｄｑｄｄ，Ｊｄｏｕｂｌｅｔ＝２４３．８Ｈｚ，Ｊｑｕａｒｔｅｔ＝４１．５Ｈｚ，ＣＨＦ），δ１１８．３２（ｑｄ，Ｊ＝２８１．５Ｈｚ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，ＣＦ３），δ１３４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２６８．７Ｈｚ，Ｊ＝４４．５Ｈｚ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４５．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝２７７．７Ｈｚ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６６】
主な副生成物（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３、ｂｐ ６８〜７０℃）９５．６％を含む留分１４についてもＮＭＲを行い、スペクトルから、この副生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），δ５．４６（ｄｑ，Ｊ＝５７．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨＦ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ−９９．００（ｄｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−１１２．２２（ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する），δ−１４１．３１（ｑｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１１．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＨ３），δ１０２．９６（ｄｑｔ，Ｊ＝２３６．２Ｈｚ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨＦ），δ１１２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｃ），δ１１８．９０（ｑｄ，Ｊ＝２８１．５Ｈｚ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２７３．２Ｈｚ，Ｊ＝２８８．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６７】
モル比１：２のビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテル（３２．５グラム、０．１５ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ（ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１０５ｍＬ、０．３２ｍｏｌの塩基）を用いた類似条件下で、別の反応を行った。４３．１グラムの粗生成物液体を捕集した。ＧＣ解析により、液体はビス−オレフィン１．５％、モノオレフィン０．４％、未反応出発エーテル０．１％、未知の副生成物４．３％、ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３（上記で論じた主な副生成物）７．３％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２８４．５％を含むことが明らかになった。これらの反応条件から、リチウム試薬の量を倍増すると、所望のモノオレフィンが減少して副生成物ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３がより多く生成されることが明らかにされる。
【００６８】
（実施例７）
ジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＨＯＣＨＦ２すなわちジフルオロ−オレフィン）の調製
実施例２と同様に、約−１７℃〜約−１０℃の間の反応温度を維持しながら、４０．５グラムのジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル（ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨＦ２、０．２７ｍｏｌ）を、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液１００ｍＬ（０．３０ｍｏｌの塩基）と約２時間２８分反応させた。反応混合物を約−２３℃〜約−１６℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧を約２時間３８分適用し、ジフルオロ−オレフィン５．７３％、未反応出発材料４４．４％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２４６．０％を含む５９．１ｇの液体を得た（ＧＣ解析により明らかになった）。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、４℃まで冷却した冷却器を有する自動スプリッターを上部に備えた１／２インチ×１２インチ長の真空ジャケット付きガラスカラムを用い、この液体を分別蒸留し、以下の３つの留分を得、これをＧＣにより解析した：留分１：２０〜２１．５℃、１．０グラム、ジフルオロ−オレフィン８１．０％、出発材料９．９％、および他の不純物；留分２：３０℃、０．４グラム、ジフルオロ−オレフィン３６．１％、出発材料６０．３％、および他の不純物；留分３、３０〜３１℃、６．３グラム、ジフルオロ−オレフィン４．１％、出発材料９５．５％、および他の不純物。ジフルオロ−オレフィンの全収率は３．５％であった。
【００６９】
留分１についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想された生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，＝ＣＨＯ），δ６．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ−９４．１４（ｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ）、δ−１１２．２７（ｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）＝ＣＦ２の非等価なＦに属する）。
（実施例８）
【００７０】
クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＨＯＣＦ２Ｃｌ）の調製
上記と同じ手順に従い、約−１４℃〜−４℃の間の反応温度を維持しながら、２４．５グラムのクロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル（０．１３ｍｏｌ）を、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液５０ｍＬ（０．１５ｍｏｌの塩基）と約１時間３５分にわたって反応させた。反応混合物を約−２７℃〜−１６℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧を約２．５時間適用し、所望のフッ素化ビニルエーテル生成物（クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル）１．４％、未反応エーテル出発材料３８．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５５．４％を含む液体４０．６グラムを得た（ＧＣ解析により明らかになった）。ほぼ同じ量の反応物を用いて同じ反応をさらに２回繰り返し、それぞれ液体の粗生成物を２９．４グラムおよび３７．４グラム得た。３回の反応の液体の粗生成物を合わせた。この混合液体を分別蒸留したが、所望のフッ素化ビニルエーテルの純粋な留分は得られなかった。留分２（４．５ｇ）は２４〜３９℃で捕集し、クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル２１．３％、およびエーテル出発材料６９．８％を含んでいた。クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテルの全収率は、１．７％であった。
【００７１】
留分２をＮＭＲにより解析し、所望のフッ素化ビニルエーテル生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，＝ＣＨ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−３１．７２（ｓ，ＣＦ２Ｃｌ），δ−９１．３２（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ）、δ−１１０．１４（ｄ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１２５．６６（ｔ，Ｊ＝２９０．６Ｈｚ，出発材料ピークと重なる），δ１５７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３０２．２Ｈｚ，Ｊ＝２９５．１Ｈｚ，＝ＣＦ２）。＝ＣＨのピークは、サンプル濃度の低さおよびピークの多重分裂のためノイズシグナルと区別できなかった。
【００７２】
当業者であれば、付随の開示に照らして、本明細書に記載のフッ素化エーテル化合物の調製方法について、多くの修正および変形を想到すると予想される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されるような限定によってのみ限定されるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的にフッ素化ビニルエーテルを調製する方法に関し、より詳細にはフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（セボフルラン化合物Ａ）、およびフッ素化エーテル麻酔化合物に対応する他のビニルエーテルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種のフッ素化エーテルは、吸入により投与することができる有用な揮発性麻酔化合物である。時間が経つと、こうしたフッ素化エーテル麻酔化合物は分解し、対応するビニルエーテル分解生成物／不純物を形成することがある。たとえば、広く用いられている揮発性麻酔化合物セボフルランは、多くの場合、一定量のフルオロメチル−１，１，３，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（「化合物Ａ」）を含んでいる。化合物Ａは、ラットでは腎障害を誘発し、ヒトでは一過性の腎障害を起こすことが明らかになっている（非特許文献１）。このため、このビニルエーテルの量は、麻酔薬物製品の品質を確保するために十分に少なくなるようにすることが望ましい。同様に、ビニルエーテル分解生成物の含有量は、以下に限定されるものではないが、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、イソフルラン、デスフルランおよびジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルなど他のフッ素化エーテル含有麻酔化合物における所定の上限未満であるようにすることが望ましい。通常、フッ素化エーテル含有麻酔化合物のサンプル中の不純物の量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ：ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、または純粋な標準物質を用いた他の類似の分光学的手法により判定される。化合物Ａは、市販されてはいるものの、高価である。加えて、他のフッ素化エーテル含有麻酔薬に対応するビニルエーテル化合物は市販されていない。したがって、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する効率的な合成方法が望まれる。
【０００３】
しかしながら、フッ素化エーテルは非常に反応性が高く、したがって、その効率的な合成方法は多くない。非特許文献２には、様々な塩基を用いたセボフルランの脱フッ化水素化による化合物Ａの合成について記載されている。トリエチルアミン−ホウ素錯体と共に水素化ナトリウムを塩基として使用すると、反応は起こらなかった。水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドなど他の塩基の場合、−７８℃〜８０℃で行うと、不完全な反応となり、収率が低かった。−７８℃で塩基としてメチルリチウムを用いると完全な反応が達成されたが、Ｈｕａｎｇは、この反応が適していないことを見出した。所望のビニルエーテル生成物を単離しにくいうえ、この反応は非常に発熱性があり、したがって−７８℃という非常に低温でもスケールアップできないためであった。これらの研究の結果、Ｈｕａｎｇはリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用した（分取ＧＣを用いてこの材料を要求される純度に単離すると、生成物収率は５０〜６０％であることが観察された）。しかしながら、多量の生成物を単離するために分取ＧＣを使用することは実用的でないため、開示された方法は、セボフルラン化合物Ａの大量合成および単離に好適なものではない。
【０００４】
リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドを使用して前述のビニルエーテルを調製し、分別蒸留を使用して所望のビニルエーテル生成物を単離する場合、化学変換が十分ではなく、所望の純度を達成するには面倒な蒸留プロセスを繰り返す必要があった。この粗生成物は反応媒体中に存在する他の成分とさらに反応を起こして除去しにくい副生成物を生成するため、長くて厄介な精製プロセスが必要であった。たとえば、比較実施例１に記載されているように、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を塩基として使用する化合物Ａの調製は、多く場合、わずか１０〜２０％の収率で所望の純度９９％の材料を得るのに５カ月超を要した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈ． Ａｎａｌｇ．，８８：４３７−４５（１９９９）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．，４５：２３９−２５３（１９８９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法は、（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させてフッ素化ビニルエーテル化合物を含む反応生成物を提供することを含む。
【０００７】
さらなる態様では、フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法は、エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を提供し、フッ素化エーテル基質を５℃以下に冷却し、フッ素化エーテル基質に、ジエトキシメタンに溶解させたメチルリチウムを加えて反応混合物を提供し、反応混合物からフッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示は、フッ素化ビニルエーテルを調製する方法を対象とする。有利には、本開示の方法は、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）比較的高い純度および収率でのフッ素化ビニルエーテルの合成を提供する。さらに、本開示の方法は、揮発性麻酔薬として有用であるフッ素化エーテル化合物の品質／純度の分析および確保に好適な標準物質の生成を容易にする。
【０００９】
本開示による方法は、（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させることを含む。有機リチウム塩基は、フッ素化エーテル基質に導入されると、対応するフッ素化ビニルエーテルを形成しやすい反応を促進する。フッ素化エーテルの脱フッ化水素化に有機リチウム塩基を使用すると、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）反応が迅速に進行し、生成される副生成物が少なくなるうえ、ワークアップのための量が少なくなるため、特に有利である。さらに、結果得られたフッ素化ビニルエーテルは、（少なくとも、たとえば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として使用し、および／またはＴＨＦを溶媒として使用する確認済みの合成方法と比べて）比較的精製しやすい。
【００１０】
フッ素化エーテル基質および／または有機リチウム塩基は通常、反応を開始する前に冷却する。好ましくは、有機リチウム塩基をアセタール溶媒に溶解させ、予め冷却したフッ素化エーテル基質に滴下して加える。本開示の方法は任意に、以下にさらに詳述されるように、結果得られたフッ素化ビニルエーテル生成物を低温での減圧により取り出すこと、および／またはフッ素化ビニルエーテル生成物を分別蒸留により単離することをさらに含む。
【００１１】
本開示による方法に使用するのに好適なフッ素化エーテル基質は通常、エーテル性酸素原子のアルファ（すなわちα）位にある炭素上に水素原子と、エーテル性酸素原子のベータ（すなわちβ）位にある炭素上にフッ素原子とを含む。代表的なフッ素化エーテルは、たとえば、下記式Ｉ（αおよびβ炭素を表示してある）に示すような構造を有する：
【００１２】
【化１】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキル、たとえば、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル（たとえば、Ｃ１〜２アルキル）およびハロアルキル（たとえば、Ｃ１〜２ハロアルキル）からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立にＨおよびＦからなる群から選択される。エーテル性酸素のα位の炭素上に２個の水素原子を有する基質は、反応性が低いことが明らかになっているため、好ましくは、α炭素は水素を１個しか持たない（したがってＲ２は水素原子ではない）。たとえば、一態様では、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、アルキルまたはハロアルキルを含む。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、表記の数の炭素原子を含む直鎖および分枝の炭化水素基、典型的にはメチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝のプロピル基およびブチル基と定義される。炭化水素基は、たとえば最大８個の炭素原子を含んでもよい。「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」、すなわち、環状Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルをさらに含む。
【００１４】
本明細書では、「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むものと定義される。したがって、「ハロアルキル」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の少なくとも１個（通常フッ素および塩素から選択される）をさらに含むアルキル（上記で定義した）と定義される。
【００１５】
別の態様では、本開示による方法に使用するのに好適なフッ素化エーテル基質は、下記式ＩＩに示す構造を有する：
【００１６】
【化２】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される（たとえば、ＲはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣｌおよびＣＨＦＣＦ３からなる群から選択される）。
【００１７】
本開示による方法に使用するのに好適な具体的に代表的なフッ素化エーテル基質として、セボフルラン（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルフルオロメチルエーテル）、セボメチルエーテル（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルメチルエーテル）、クロロセボメチルエーテル（２，２，２−トリフルオロ−１−［トリフルオロメチル］エチルクロロメチルエーテル）、イソフルラン（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル）、デスフルラン（２，２，２−トリフルオロ−１−フルオロエチル−ジフルオロメチルエーテル）、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルなどの麻酔化合物、およびクロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテルなど他のフッ素化エーテル基質があるが、これに限定されるものではない。好適なフッ素化エーテル麻酔化合物基質は、市販品として入手し、および／または、たとえば、その内容を参照によって本明細書に援用する米国特許第５，８８６，２３９号および同第６，０５４，６２６号に開示されている合成方法に従い調製してもよい。
【００１８】
本開示に使用される塩基は通常、炭素原子とリチウム原子との間に結合を有する有機リチウム塩基である。有機リチウム塩基は慎重に使用しなければならないため、化学合成においては敬遠されるのが一般的である。たとえば、有機リチウム塩基は一般に、冷却した反応混合物にゆっくりと加えなければならない。驚いたことに、大過剰量の有機リチウム塩基（フッ素化エーテル基質の量に対して）は、フッ素化ビニルエーテル生成物を破壊し、したがって収率を低下させる可能性があることが確認された。一方、有機リチウム塩基のモル百分率が低すぎる（フッ素化エーテル基質の量に対して）場合、好ましくない副生成物の形成される量が減少する反面、未反応のフッ素化エーテル基質の除去により最終生成物の単離が難しくなることがある。本開示による方法に使用される有機リチウム塩基の量は、フッ素化エーテル基質の量の約１５モルパーセント（「ｍｏｌ％」）〜約１７５ｍｏｌ％（慣習では、フッ素化エーテル基質の量は１００ｍｏｌ％である）、たとえば、フッ素化エーテル基質の約２５ｍｏｌ％〜約１５０ｍｏｌ％、約５０ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％、および／または７５ｍｏｌ％〜１２５ｍｏｌ％であってもよい。典型的には、やや過剰量の有機リチウム塩基をフッ素化エーテル基質と反応させる（たとえば、塩基は、フッ素化エーテル基質の量に対して約１０５ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％の間の量で存在する）。
【００１９】
好適な有機リチウム塩基として、メチルリチウム、イソ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびヘキシルリチウムなどのアルキルリチウム化合物、ならびにフェニルリチウム、４−クロロフェニルリチウム、４−フルオロフェニルリチウム、４−トリフルオロメチルフェニルリチウム、４−メトキシフェニルリチウムおよびナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）リチウムなどのアリールリチウム化合物があるが、これに限定されるものではない。典型的には、反応混合物からこうした塩基の共生成物（たとえば、メチルリチウムはメタンガスを発生する）を除去しやすく、したがってワークアップが簡素化されるため、４個以下の炭素原子を持つアルキルリチウム塩基を使用する。さらにメチルリチウムは一般に、他のアルキルリチウム塩基と比べて塩基度（それ故、本明細書に記載の脱フッ化水素反応の反応性）が比較的高いため、好ましい。
【００２０】
本開示による方法に使用される溶媒は通常アセタールである。こうした溶媒は、有利には、本明細書に記載の有機リチウム塩基など強塩基の存在下で安定である。こうした溶媒は、有利には、比較的高濃度の有機リチウム塩基（たとえば、少なくとも約２．０Ｍ、少なくとも約３．０Ｍなど）を溶媒和させることもできる。加えて、前述の溶媒は、化合物Ａなど所望のフッ素化ビニルエーテル生成物と比べて沸点が比較的高く、したがって精製中に所望のフッ素化ビニルエーテル生成物と共蒸留しない。しかしながら、選択した溶媒の沸点はあまり高くすることができないため、本発明による反応を行うのに通常使用される比較的低温では、高沸点の溶媒はほとんどが凝固し、それにより反応混合物が固形化する（危険になる）。このため、優れた収率および所望の生成物純度レベルを達成するには、溶媒の選択がかなり重要である。通常、アセタール溶媒の沸点は、約６５℃〜約１００℃の間、約７０℃〜約９５℃の間、および／または約７５℃〜約９０℃の間である。ただしアセタール溶媒は一般に、選択した溶媒と所望のフッ素化エーテル生成物との間の沸点の差が少なくとも約１０℃になるように選択するものとする。
【００２１】
本開示による方法に使用するのに好適なアセタール溶媒として、ジエトキシメタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシエタン（ジグリム）、１，３−ジオキソランおよび２，２−ジメトキシプロパンがあるが、これに限定されるものではない。ジエトキシメタンなどの比較的低水溶性のアセタール溶媒が一般に好ましい（残留水は有機リチウム塩基と反応する）。こうした溶媒は本開示による方法に使用する前に乾燥させる必要がないためである。メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されており、本開示による方法に使用するのに特に都合がよい、アセタール溶媒と有機リチウム塩基との組み合わせである。言うまでもなく、以下に限定されるものではないが、約０．１Ｍ〜約４．０Ｍ、約０．５Ｍ〜約３．７５Ｍ、および／または約１．０Ｍ〜約３．５Ｍなど、他の濃度の有機リチウム塩基を使用してもよい（たとえば、約３．０Ｍ）。前述のように、他の有機リチウム溶媒および他のアセタール溶媒も好適なものである。
【００２２】
本開示による方法は通常、有機リチウム塩基を加えて反応を開始させる前に、フッ素化エーテル基質を室温未満の温度、たとえば、５℃以下、約−７８℃〜約＋５℃、約−６０℃〜約０℃、および／または約−４０℃〜約０℃の温度まで冷却する必要がある。基質の冷却後、反応混合物に、有機リチウム塩基のアセタール溶媒中溶液を滴下して加えてもよい。
【００２３】
有機リチウム塩基の添加が終了したら、反応混合物を、その後一定時間、たとえば、最大５時間、最大３時間、および／または最大１時間撹拌してもよい。通常、撹拌は、約−７８℃〜約＋５℃の間（上記のフッ素化エーテル基質の冷却に好適な温度範囲など）の温度で行う。
【００２４】
この反応は、不活性雰囲気下、たとえば、窒素雰囲気下またはアルゴン雰囲気下で行ってもよい。
【００２５】
結果得られたフッ素化ビニルエーテル生成物は、減圧により反応混合物から分離し、次いで蒸留、たとえば、分別蒸留によりさらに精製することができる。フッ素化ビニルエーテル生成物は、有利には、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、および／または少なくとも５５％という比較的高い収率、さらに純度は少なくとも９５％、少なくとも９８％、および／または少なくとも９９％で単離することができる。
【００２６】
以下の実施例は本開示を説明するために提供するものであるが、その範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００２７】
比較実施例１
セボフルラン化合物Ａの大量調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液約１．０Ｌを、無水ＴＨＦ約１００ｍＬ中のセボフルラン約１８１．０グラム（０．９ｍｏｌ）を含む１Ｌの三つ口フラスコに徐々に加えた。添加は約１．５時間後に終了し、窒素雰囲気下、約−４０℃〜約−２０℃の間の温度で行った。反応混合物を同じ温度で約１５分間撹拌した。反応混合物の温度を約−４０℃〜約−２０℃の間に保ちながら、反応容器に約５．５時間減圧（２．５ｍｍＨｇ）を適用して、２つのドライアイストラップ（直列に連結）に約７７１グラムの液体の粗生成物を得た。粗生成物は、約６％の化合物Ａを含んでいた。
【００２８】
同じ反応をさらに１２回繰り返して全体で約７，１００グラムの重量の粗生成物を得た。この液体を２つのバッチに分け、突起型ハステロイ金属充填剤が充填され、約０℃まで冷却した冷却器に連結された自動スプリッターを上部に備えた１インチ×８フィート長の真空ジャケット付き銀メッキガラスカラムを用い、別々に蒸留した。約１３３１グラムの粗化合物Ａを捕集した。
【００２９】
本実施例では、この１３３１グラムの粗生成物を、１０９０グラムの液体の粗生成物（上述と同じ規模の別の４回の反応から捕集）から蒸留した別の７４グラムの粗化合物Ａと合わせた。合わせた液体（１４０５グラム）は約６０％の化合物Ａを含んでおり、上述のものと同様の１インチ×４フィート長の蒸留器具でさらに濃縮して低沸点成分を除去した。約１１５５グラムの液体が残り、３つのバッチに分けて、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、冷却器に連結された自動スプリッターを上部に備えた１／２インチ×１２インチ長の真空ジャケット付きガラスカラムを用いて別々に蒸留した。化合物Ａの純度が９７％を超える、捕集した留分を合わせて、同じ器具を用いて再び蒸留して純度９９．２％の化合物Ａを約２９１．４グラム得た。
【００３０】
＞９９％の純粋な化合物Ａの収率はわずか１１．３％であり、複数回のゆっくりとした蒸留のため所望の純度レベルのセボフルラン化合物Ａを得るには５カ月超を要した。
【００３１】
実施例１ａ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ、すなわち「セボ化合物Ａ」）の調製
約１４０．５グラムのセボフルラン（０．７０３ｍｏｌ）を、熱電対、添加ロート、磁気撹拌子および窒素入口を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−３１℃まで冷却した。このセボフルランに、約−３０℃〜約−２０℃の間の反応温度を維持しながら、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液約２７５ｍＬ（ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２、０．８２５ｍｏｌの塩基）を約２．５時間にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄した。次いで反応混合物の液体を−２５℃未満で約３０分間撹拌した。反応混合物の温度を約−２４℃〜約−２０℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約２．５時間適用し、直列に連結した２つのドライアイストラップ（他に記載がない限り、各実施例を通じて生成物の捕集に使用）に約１２２．８グラムの粗液体生成物を得た。ＲＴＸ−２００（トリフルオロプロピルメチルポリシロキサン固定相）キャピラリーカラム（他に記載がない限り、各実施例を通じてＧＣ解析に使用）を用いて、得られた液体についてＧＣ解析を行うことにより、粗生成物は化合物Ａ３８．０％、およびジエトキシメタン５８．５％であると判定された。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器を有する自動スプリッターヘッドを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、得られた液体を分別蒸留したところ、沸点が約４５℃の以下の各留分が得られた（所望のビニルエーテルの純度を括弧内に報告する）：留分１：２．８グラム（９９．７８％）；留分２：５５．３グラム（９９．９６％）；および留分３：６．０グラム（９９．９３％）。
【００３２】
これら３つの留分に基づく＞９９％の純粋なセボフルラン化合物Ａの生成物収率は、約５０％であり、所望の純度レベルのセボフルラン化合物Ａを得るのに要したのはわずか４日（反応に１日、および蒸留に３日）であった。こうした方法を使用すると、比較実施例１で達成されたセボフルラン化合物Ａ（所望の純度レベル）の量を得るのに要するのは、１５日未満になるであろうことが予想される。
【００３３】
留分２および３の混合物についてＮＭＲを行ったところ、結果得られたスペクトルは文献データと整合しており、したがって、予想されたフッ素化ビニルエーテル生成物の形成が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ５．４１（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ−８５．２４（ｍ）、δ−９２．６８（ｍ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに対する、δ−１５２．７６（ｍｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０３．３３（ｔｄ，Ｊ＝２２９．４Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｆ），δ〜１０９（ｍ，Ｃ），δ１２０．３９（ｔｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５７．１６（ｍｔ，Ｊ＝２９８．９Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００３４】
実施例１ｂ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
実施例１ａと同様の反応において、約３０．０グラムのセボフルラン（０．１５ｍｏｌ）を窒素下で２５０ｍＬの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−０．１℃まで冷却した。このセボフルランに、約−８℃〜約＋９℃の間の反応温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約５０ｍＬ（０．１５ｍｏｌの塩基）を約２時間３８分にわたって加えた。激しい発熱反応が観察された。次いでこの反応混合物を約−２℃〜約＋６℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を約−３０℃〜約−１７℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（３．３ｍｍＨｇ）を約２時間１７分適用し、約１７．９グラムの粗液体生成物を得た。この粗液体は、セボフルラン化合物Ａ１７．９％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７０．６％、および他の副生成物を含んでいた。
【００３５】
本例に従い所望の純度のセボフルラン化合物Ａを単離することができたが、本例から、生成物の収率にとって一般に、比較的高い反応温度は好ましくないことが明らかになった。
【００３６】
実施例１ｃ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
約２０グラムのセボフルラン（０．１０ｍｏｌ）を反応槽に入れ、窒素雰囲気下で約−３１．５℃まで冷却した。約−２５℃〜約−４１℃の間の温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約１０ｍＬ（０．０３ｍｏｌの塩基）を４８分にわたって加えた。白色沈殿物の形成およびガス発生（メタン）などの速い反応が観察された。次いで反応混合物を約−５１．５℃まで冷却し、約−５１．５℃〜約−４０℃の間の温度を維持しながら、残りの４０ｍＬのＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（０．１２ｍｏｌの塩基）を１時間１７分にわたって加えた。ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の２回目の添加により、反応がかなり遅くなった。次いで反応混合物を約−４３℃〜約−２９℃の間の温度で３０分間撹拌した。反応混合物を約−３３℃〜約−１４℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（４．２ｍｍＨｇ）を約２時間８分適用し、約２．１グラムの粗液体生成物を得た。この粗生成物は、化合物Ａ約５．６％、ジエトキシメタン８１．１％を含み、残りは未知の化合物を含んでいた。反応混合物の残渣にアセトン、次いで水を加えた。反応が観察されないことから、ＣＨ３Ｌｉ試薬はすべて消費されていたことが示された。
【００３７】
本例に従い所望の純度のセボフルラン化合物Ａを単離することができたが、本実施例から、生成物収率にとって一般に、フッ素化エーテル基質の量に対して比較的に大過剰量の有機リチウム塩基は好ましくないことが明らかになった。
【００３８】
実施例１ｄ
フルオロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｆ）の調製
３０グラムのセボフルラン（０．１５ｍｏｌ）を窒素下で約−３６．２℃まで冷却した。約−３７．５℃〜約−３０．５℃の間の温度を維持しながら、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液約１０ｍＬ（０．０３ｍｏｌの塩基）を２９分にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄した。次いで反応混合物を約−３９℃〜約−３５℃の間の温度で約２０分間撹拌した。この反応混合物を約−３８．５℃〜約１０．７℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約１時間４６分適用し、約３０．０グラムの粗液体生成物を得た。この液体のＧＣ解析により、この液体が化合物Ａ２２．８％、未反応セボフルラン４７．１％、およびジエトキシメタン２９．７％を含むことが示された。
【００３９】
しかしながら、粗反応生成物中にかなりの量の未反応セボフルランが存在するため、高純度レベルで所望の化合物Ａ生成物を単離することは難しいと考えられる。
【００４０】
（実施例２）
メチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ３すなわち「ＳＭＥオレフィン」）の調製
１１６．４グラムのメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル（ＳＭＥ、０．６４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２５０ｍＬの三つ口フラスコに入れ、ドライアイス−アセトン浴中で約−３５℃まで冷却した。この溶液に、３．０ＭのＣＨ３Ｌｉのジエトキシメタン中溶液２５０ｍＬ（０．７５ｍｏｌの塩基）を約２時間５４分にわたって徐々に加えた。次いで反応混合物を約−３５℃〜約−３０℃の間の温度で約３０分間撹拌した。反応混合物を−３５℃〜約−３０℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約３．５時間適用し、約１１９．２ｇグラムの粗液体生成物を得た。粗液体生成物のＧＣ解析により、粗生成物は所望のビニルエーテル生成物（すなわち、メチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル）３６．１％、未反応出発材料（すなわち、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルすなわちＳＭＥ）０．４％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５７．７％、および他の不純物を含むことが明らかになった。
【００４１】
以下の量のＳＭＥと、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液とを用いて、上述の反応をさらに２回繰り返した：
（ｉ）ＳＭＥ（５０．１グラム、０．２７ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（１０５ｍＬ、０．３２ｍｏｌの塩基）ならびに
（ｉｉ）ＳＭＥ（１１８．１グラム、０．６５ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２（２５５ｍＬ、０．７７ｍｏｌの塩基）。
これらの反応から得られた粗生成物は、ＧＣ解析により、同等の組成を有することが示された。３回の反応による粗生成物を合わせて（２７５．０グラム）、ＧＣ解析を行ったところ、合わせた粗生成物の組成は、所望のビニルエーテル生成物３６．４％、ＳＭＥ０．５％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５７．２％、および他の不純物であることが明らかになった。合わせた粗生成物を、実施例１に記載されているように蒸留して以下の留分を得た：留分１：３３℃、８．７グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．７％；留分２：３３〜３４℃、１１６．４グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．８％；留分３：３３〜３８℃、１４．９グラム、所望のビニルエーテル生成物９９．７％；留分４：３８〜５４℃、２．８グラム、所望のビニルエーテル生成物６１．３％、ＳＭＥ３６．５％、および他の不純物；留分５：５４〜７６℃、５．５グラム、所望のビニルエーテル生成物４．０％、ＳＭＥ１４．２％、および他の不純物。単離した所望のビニルエーテル生成物の収率（これらの留分に基づく）は、約５５．９％（または＞９９．７％純度の場合、約５５．２％）であった。
【００４２】
これらの５つの留分に基づく＞９９％の純粋なメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテルの生成物収率は約５５．２％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか８日（反応に３日、および蒸留に５日）であった。
【００４３】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、結果得られたスペクトルから、所望のビニルエーテル生成物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７５（ｓ，ＯＣＨ３）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６６．７８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，ＣＦ３），δ−９０．０２（ｄｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ−９６．８４（ｄｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、＝ＣＦ２の不等価な２つのＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ６２．２１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＯＣＨ３），δ１１２．１６（ｍ，第四級Ｃ），δ１２０．９５（ｄｄｑ，Ｊ＝２７２．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５６．５２（ｑｔ，Ｊ＝３０１．９Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１６２（Ｍ＋），６９（ＣＦ３＋，ベースピーク）。
【００４４】
（実施例３）
クロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル（ＣＦ３Ｃ（＝ＣＦ２）ＯＣＨ２Ｃｌすなわち「ＣｌＳｅｖｏオレフィン」）の調製
ジエトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解させた５７．５グラムのクロロセボメチルエーテル（ＣｌＳｅｖｏ、０．２７ｍｏｌ）を反応容器に入れ、ドライアイス−アセトン浴を用いて窒素下で約−４０℃まで予め冷却した。この溶液に、３．０ＭのＣＨ３Ｌｉのジエトキシメタン中溶液１０５ｍＬ（０．３２ｍｏｌの塩基）を徐々に加えた。最初にガス発生がゆっくりと起きたため、反応槽の温度を約−３１℃に上昇させた。約１０ｍＬのＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２溶液を加えた後、反応がより速い速度で起き、メチルリチウム塩基の添加は約２時間３６分で終了した。次いで反応混合物を約−４０℃〜約−３３℃の間の温度で約３５分間撹拌した。反応混合物を約−３０℃〜約−３℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（５ｍｍＨｇ）を約４時間適用し、約６９．２グラムの粗液体生成物を得た。ＧＣ解析により、粗生成物は所望のビニルエーテル生成物１２．９％、ＣｌＳｅｖｏ０．０１％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２８３．０％、および他の不純物を含むことが明らかになった。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器に連結された自動制御スプリッターを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、粗生成物の分別蒸留を行い、以下の各留分を得た：留分１：７０〜７２℃、６．５グラム、所望のビニルエーテル生成物（クロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテル）９６．８％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２０．７％；留分２：７２〜７３℃、８．９グラム、所望のビニルエーテル生成物９７．３％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２１．５％；留分３：７３〜７５℃、２．２グラム、所望のビニルエーテル生成物８８．２％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２１０．１％；留分４：７５〜８０℃、１．３グラム、所望のビニルエーテル生成物６０．３％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２３７．７％。単離した収率は３３．８％（純度約９７％で２９％）であった。
【００４５】
これらの４つの留分に基づく＞９７％の純粋なクロロメチル１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−２−プロペニルエーテルの生成物収率は、約２９％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか８日（反応に３日、および蒸留に５日）であった。
【００４６】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想されたビニルエーテル化合物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５８（ｓ，ＯＣＨ２Ｃｌ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−６４．７４（ｄｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ−８３．２５（ｄｑ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ−９１．８４（ｄｑ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、＝ＣＦ２の不等価な２つのＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ８０．１６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｃｌ），δ１０７．８０（ｍ，第四級Ｃ），δ１２０．４３（ｄｄｑ，Ｊ＝２７３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５７．１６（ｑｄｄ，Ｊ＝２９９．６Ｈｚ，Ｊ＝２９９．６，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋），１９８（Ｍ＋＋２），６９（ＣＦ３＋，ベースピーク）。
【００４７】
（実施例４）
ジフルオロメチル１−クロロ−２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＣｌＯＣＨＦ２すなわち「クロロオレフィン」）の調製
約１３３．２グラムのイソフルラン（０．７２ｍｏｌ）を、熱電対、添加ロート、磁気撹拌子および窒素入口を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れた。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で約−３１℃まで冷却した。約−２５℃〜約−２０℃の間の反応温度を維持しながら、このフラスコに、メチルリチウムのジエトキシメタン中３．０Ｍ溶液約２７０ｍＬ（０．８１ｍｏｌの塩基）を約１時間５０分にわたって加えた。メチルリチウムの添加の終了後、添加ロートを数ｍＬのジエトキシメタンで洗浄し、長い金属棒を用いてガラス壁上の固体を取り除いた。次いで反応混合物を約−２５℃〜約−１８℃の間の温度で約１時間撹拌した。反応混合物を約−３２℃〜約−１５℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．９ｍｍＨｇ）を約４時間４５分適用し、約１０９．６グラムの粗液体生成物を得た。１％ＳＰ−１０００の固定相（メチルシリコンベースの固定相）を有する充填カラムを用いたＧＣ解析により、得られた液体はクロロ−オレフィン３３．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６６．３％を含むことが明らかになった。
【００４８】
１３３．８グラムのイソフルラン（０．７３ｍｏｌ）と、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液２７５ｍＬ（０．８３ｍｏｌの塩基）とを用いて２回目の反応を同様に行った。塩基の添加は約２時間２０分にわたって行い、温度は約−１９℃〜約−２６℃の間に保った。次いで反応混合物を約−１９℃〜約−２４℃で約１時間撹拌した。反応混合物を約−１６℃〜約−２２℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（１．２ｍｍＨｇ）を約２時間適用し、約１３９．５グラムの粗液体生成物を得た。１％ＳＰ−１０００充填カラムを用いたＧＣ解析により、この液体はクロロ−オレフィン３２．７％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６６．８％を含むことが明らかになった。
【００４９】
粗生成物（２回の反応による）を合わせて、ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いてＧＣ解析を行ったところ、粗生成物は所望のクロロオレフィン生成物２２．９％、および保持時間の近い未知の不純物３．７％を含むことが明らかになった。１％ＳＰ−１０００充填カラムを使用した場合、未知の不純物のピークは、オレフィンのピークと重なっていた。
【００５０】
１３３．７グラムのイソフルラン（０．７３ｍｏｌ）と、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液２６０ｍＬ（０．７８ｍｏｌの塩基）とを用いて、３回目の反応を同様に行った。１％ＳＰ−１０００充填カラムを用いたＧＣ解析により、捕集した液体生成物（１６９．３ｇ）は未反応イソフルラン１．２％を含むことが明らかになった。この液体生成物を冷蔵庫に一晩保存した。翌日、この粗生成物液体にさらに５０．３グラムのイソフルラン（０．２７ｍｏｌ）を加え、次いでさらに１５５ｍＬのメチルリチウム試薬（０．４６ｍｏｌ）を加えて、追加のイソフルランと反応させた。最終の粗生成物（１３５．９ ｇ）を得た。ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により、粗生成物はクロロ−オレフィン２２．１％、未知の不純物５．５％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６８．９％を含むことが明らかになった。
【００５１】
３つのバッチの粗生成物液体を合わせて（合計約３９１．５グラム）、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約４℃まで冷却した冷却器に連結された自動還流制御ヘッドを上部に備えた３／４インチ×３１インチ銀メッキ真空ジャケット付きガラスカラムで、分別蒸留した。以下の各留分を捕集し、ＧＣ（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラム）により解析した：留分１：３８．５℃で７．５グラム、クロロ−オレフィン９３．４％、未知の不純物３．３％；留分２：３９．５℃で１１．７グラム、クロロ−オレフィン９４．２％、未知の不純物３．４％；留分３：４１℃で３０．７グラム、クロロ−オレフィン８９．４％、未知の不純物９．８％；留分４：３９．５℃で１０６．６グラム、クロロ−オレフィン８６．２％、未知の不純物１２．９％；留分５：４０〜３９℃で１８．６グラム、クロロ−オレフィン８１．０％、未知の不純物１７．６％。
【００５２】
留分１〜４を合わせて（１５２．６ｇ）、３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、約５℃まで冷却した冷却器を有する自動還流スプリッターを上部に備えた３／４インチ×１２インチ真空ジャケット付きガラスカラムを用い、合わせた留分について２回目の蒸留を行った。以下の各留分を得て、その純度をＧＣ（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラム）により解析した：留分１：４０℃で１．２グラム（黄色）、クロロ−オレフィン９４．６％、未知の不純物２．１％；留分２：４０℃で３１．０グラム、クロロ−オレフィン９６．１％、未知の不純物３．３％；留分３：４０〜４１℃で３９．８グラム、クロロ−オレフィン９５．７％、未知の不純物４．０％；留分４：４１℃で２９．３グラム、クロロ−オレフィン９３．４％、未知の不純物６．１％；留分５：４１℃で３２．９グラム、クロロ−オレフィン８５．１％、未知の不純物１３．２％。全収率は４０．１％であった。
【００５３】
これらの５つの留分に基づく＞８５％の純粋なクロロ−オレフィンの生成物収率は、約３４．８．％であり、所望の純度レベルで所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのはわずか９日（反応に３日、および蒸留に６日）であった。
【００５４】
留分２についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想された化合物の存在が確認された。
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８５．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ−９４．５３（ｄ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ）、δ−１０２．７１（ｔｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝４５．２Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに由来。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０６．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝３８．５Ｈｚ，Ｊ＝４９．１Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ），δ１１５．５１（ｔ，Ｊ＝２６９．４Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１５３．３５（ｄｄ，Ｊ＝２８４．５Ｈｚ，Ｊ＝２９２．１Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００５５】
（実施例５）
ジフルオロメチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦ２またはデス−オレフィン）の調製
４６．５グラムのデスフルラン（０．２８ｍｏｌ）を２５０ｍＬの三ツ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下で約−４７℃まで冷却した。温度を約−５０℃〜約−２５℃の間に保ちながら、この反応フラスコに、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１０５ｍＬ（０．３２ｍｏｌの塩基）を約２時間３０分にわたって加えた。次いで反応混合物を約−４０℃〜約−３７℃の間の温度で約３０分撹拌した。反応混合物を約−３５℃〜約−２０℃の間の温度に保ちながら、反応混合物に減圧（０．７ｍｍＨｇ）を約２時間適用し、デス−オレフィン１１．０％、未反応デスフルラン９．０％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６１．１％を含む液体２６．８グラムを得た（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により明らかになった）。
【００５６】
８１．０グラムのデスフルラン（０．４８ｍｏｌ）と、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１８５ｍＬ（０．５６ｍｏｌ）とを用いて、同じ手順を繰り返した。オレフィン６．７％、デスフルラン６．０％およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７２．７％を含む粗生成物液体（１０１．１ｇ）を捕集した。
【００５７】
２回の反応の粗生成物を合わせて、実施例１で使用した器具を用いて分別蒸留し、以下の各留分を得た：留分１：１０〜１２℃、４．２グラム、デス−オレフィン９６．１％、デスフルラン２．４％、および他の不純物；留分２：１２〜１４℃、１．６グラム、デス−オレフィン９１．５％、デスフルラン７．６％、および他の不純物；留分３：１１〜１３℃、０．５グラム、デス−オレフィン９６．４％、デスフルラン３．０％、および他の不純物；留分４：１９〜２５℃、１６．８グラム、デス−オレフィン４５．９％、デスフルラン５２．６％、および他の不純物。上記の留分に基づく収率は、１２．２％であった。
【００５８】
これらの４つの留分に基づく９６％の純粋なデス−オレフィンの生成物収率は、約１０．９％であり、所望の純度で所望のビニルエーテル生成物を得るのに要したのは４日（反応に２日、および蒸留に２日）であった。
【００５９】
留分１についてＮＭＲ解析を行ったところ、スペクトルから、予想されたフッ素化ビニルエーテル生成物、ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦ２の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．４２（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−８４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、ＣＨＦ２の非等価なＦ；δ−１１５．９８（ｍｄｄ，Ｊ＝９０．４Ｈｚ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）、δ−１２４．１８（ｍｄｄ，Ｊ＝９３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０８．７Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦ；δ−１３４．８２（ｍｄｄ，Ｊ＝６３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，＝ＣＦＯ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１１５．０６（ｔ，Ｊ＝２７０．９Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１３０．８９（ｄｔｄ，Ｊ＝２６４．９Ｈｚ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４６．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝２７８．５Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６０】
６５．５グラムのデスフルラン（０．３９ｍｏｌ）と、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１６０ｍＬ（０．４８ｍｏｌ）とを用いて、同じ反応を繰り返し、オレフィン１４．０％、未知のもの（ｕｎｋｎｏｗｎ）１４．９％、ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２６４．９％、および他の不純物を含む粗生成物液体８７．５ｇを得た（ＲＴＸ−２００キャピラリーカラムを用いたＧＣ解析により明らかになった）。分別蒸留により、デス−オレフィンを収率１８．４％、および副生成物（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦ２）を収率２７．６％で得た。副生成物の構造は、９９．３％の純粋な留分（ｂｐ ４６℃）のＮＭＲにより特定された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨ３），δ６．２７（ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８２．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ２）；δ−９８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−１１０．８１（ｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦ。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１２．５９（ｓ，ＣＨ３），δ１０８．２４（ｍｄｄ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｃ），δ１１５．８２（ｍｔ，Ｊ＝２６６．４Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ１５４．８６（ｄｄ，Ｊ＝２８０．０Ｈｚ，Ｊ＝２８９．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６１】
（実施例６）
ビス（１，２，２−トリフルオロエテニル）エーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２すなわちビスオレフィン）および１，２，２，２−テトラフルオロエチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３すなわちモノオレフィン））の調製
６５．８グラムのビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテル（０．３０ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で約−３０℃まで冷却した。約−１５℃〜約−３６℃の間の反応温度を維持しながら、この反応液に、ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１００ｍＬ（０．３０ｍｏｌの塩基）を約２時間３６分にわたって加えた。次いで反応混合物を約−２８℃〜約−２６℃の間の温度で約３０分間撹拌した。反応混合物を約−１８℃〜約−１５℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧（０．３ｍｍＨｇ）を約４時間５分適用し、約７９．５グラムの粗液体生成物を得た。
【００６２】
同じ実験をもう一度繰り返し、さらに約８０．１グラムの粗液体生成物を得た。両方の液体を合わせて、ＧＣ解析により、粗生成物は、予測されたビス−オレフィン生成物２．６％、予測されたモノオレフィン生成物７．５％、未反応エーテル出発材料８．４％、主な副生成物（１−メチル−２，２−ジフルオロエテニル１，２，２，２−テトラフルオロエチルエーテル、ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３）８．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２７２．１％を含むことが明らかになった。
【００６３】
合わせた液体の分別蒸留により、様々な組成を有する１５の留分を得た。留分１および２は、それぞれビス−オレフィン９５．４％および９３．２％を有していた。しかしながら、ビス−オレフィンは単離後すぐに重合した。蒸留した各留分に基づき算出した収率は：ビス−（１，２，２−トリフルオロエテニル）エーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２）４．４％、１，２，２，２−テトラフルオロエチル１，２，２−トリフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３）１９．２％、および主な副生成物、１−メチル−２，２−ジフルオロエテニル１，２，２，２−テトラフルオロエチルエーテル（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３）１３．４％であった。
【００６４】
ビス−オレフィン３５．８％およびモノオレフィン６１．８％を含む留分１および留分３についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、ＣＦ２＝ＣＦＯＣＦ＝ＣＦ２（ｂｐ ２０〜２１℃）の存在が確認された：
１９Ｆ（ＣＤＣｌ３，プロトンデカップリング）：δ−１１８．５０（ｄｄ，Ｊ＝９６．０Ｈｚ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，）、δ−１２４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ）、ＣＦ２の非等価なＦに属する，δ−１３８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１０．１Ｈｚ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ，＝ＣＦ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１３４．６（ｔｄ，Ｊ＝２７０Ｈｚ，Ｊ＝５０Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４５．５６（ｔｄｄ，Ｊ＝２７７．７Ｈｚ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６５】
モノオレフィン（ＣＦ２＝ＣＦＯＣＨＦＣＦ３、ｂｐ ２９〜３０℃）９６．５％を含む留分５についてもＮＭＲを行い、スペクトルから、この生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３），５．６６（ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，ＯＣＨＦ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＦ３），δ−１１７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，Ｊ＝９０．４Ｈｚ）、δ−１２４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１３．０Ｈｚ，Ｊ＝９１．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する，δ−１３８．１２（ｄｑ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨＦ），δ−１４５．３２（ｍ，＝ＣＦＯ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１０２．１５（ｄｑｄｄ，Ｊｄｏｕｂｌｅｔ＝２４３．８Ｈｚ，Ｊｑｕａｒｔｅｔ＝４１．５Ｈｚ，ＣＨＦ），δ１１８．３２（ｑｄ，Ｊ＝２８１．５Ｈｚ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，ＣＦ３），δ１３４．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２６８．７Ｈｚ，Ｊ＝４４．５Ｈｚ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，＝ＣＦ），δ１４５．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝２７７．７Ｈｚ，Ｊ＝５６．６Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６６】
主な副生成物（ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３、ｂｐ ６８〜７０℃）９５．６％を含む留分１４についてもＮＭＲを行い、スペクトルから、この副生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ３），δ５．４６（ｄｑ，Ｊ＝５７．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨＦ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＦ３），δ−９９．００（ｄｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、δ−１１２．２２（ｄ，Ｊ＝６５．０Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する），δ−１４１．３１（ｑｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨＦ）。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１１．６３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＣＨ３），δ１０２．９６（ｄｑｔ，Ｊ＝２３６．２Ｈｚ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ＣＨＦ），δ１１２．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｃ），δ１１８．９０（ｑｄ，Ｊ＝２８１．５Ｈｚ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ，ＣＦ３），δ１５４．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２７３．２Ｈｚ，Ｊ＝２８８．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，＝ＣＦ２）。
【００６７】
モル比１：２のビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテル（３２．５グラム、０．１５ｍｏｌ）およびＣＨ３Ｌｉ（ＣＨ３ＬｉのＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２中３．０Ｍ溶液１０５ｍＬ、０．３２ｍｏｌの塩基）を用いた類似条件下で、別の反応を行った。４３．１グラムの粗生成物液体を捕集した。ＧＣ解析により、液体はビス−オレフィン１．５％、モノオレフィン０．４％、未反応出発エーテル０．１％、未知の副生成物４．３％、ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３（上記で論じた主な副生成物）７．３％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２８４．５％を含むことが明らかになった。これらの反応条件から、リチウム試薬の量を倍増すると、所望のモノオレフィンが減少して副生成物ＣＦ２＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨＦＣＦ３がより多く生成されることが明らかにされる。
【００６８】
（実施例７）
ジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＨＯＣＨＦ２すなわちジフルオロ−オレフィン）の調製
実施例２と同様に、約−１７℃〜約−１０℃の間の反応温度を維持しながら、４０．５グラムのジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル（ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨＦ２、０．２７ｍｏｌ）を、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液１００ｍＬ（０．３０ｍｏｌの塩基）と約２時間２８分反応させた。反応混合物を約−２３℃〜約−１６℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧を約２時間３８分適用し、ジフルオロ−オレフィン５．７３％、未反応出発材料４４．４％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２４６．０％を含む５９．１ｇの液体を得た（ＧＣ解析により明らかになった）。３ｍｍのガラス製ヘリックスが充填され、４℃まで冷却した冷却器を有する自動スプリッターを上部に備えた１／２インチ×１２インチ長の真空ジャケット付きガラスカラムを用い、この液体を分別蒸留し、以下の３つの留分を得、これをＧＣにより解析した：留分１：２０〜２１．５℃、１．０グラム、ジフルオロ−オレフィン８１．０％、出発材料９．９％、および他の不純物；留分２：３０℃、０．４グラム、ジフルオロ−オレフィン３６．１％、出発材料６０．３％、および他の不純物；留分３、３０〜３１℃、６．３グラム、ジフルオロ−オレフィン４．１％、出発材料９５．５％、および他の不純物。ジフルオロ−オレフィンの全収率は３．５％であった。
【００６９】
留分１についてＮＭＲを行ったところ、スペクトルから、予想された生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，＝ＣＨＯ），δ６．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−８５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＣＨＦ２），δ−９４．１４（ｄ，Ｊ＝５９．３Ｈｚ）、δ−１１２．２７（ｄ，Ｊ＝６２．１Ｈｚ）＝ＣＦ２の非等価なＦに属する）。
（実施例８）
【００７０】
クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル（ＣＦ２＝ＣＨＯＣＦ２Ｃｌ）の調製
上記と同じ手順に従い、約−１４℃〜−４℃の間の反応温度を維持しながら、２４．５グラムのクロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル（０．１３ｍｏｌ）を、ＣＨ３Ｌｉ／ＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２の３．０Ｍ溶液５０ｍＬ（０．１５ｍｏｌの塩基）と約１時間３５分にわたって反応させた。反応混合物を約−２７℃〜−１６℃の間の温度で維持しながら、反応混合物に減圧を約２．５時間適用し、所望のフッ素化ビニルエーテル生成物（クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル）１．４％、未反応エーテル出発材料３８．１％、およびＣＨ２（ＯＣ２Ｈ５）２５５．４％を含む液体４０．６グラムを得た（ＧＣ解析により明らかになった）。ほぼ同じ量の反応物を用いて同じ反応をさらに２回繰り返し、それぞれ液体の粗生成物を２９．４グラムおよび３７．４グラム得た。３回の反応の液体の粗生成物を合わせた。この混合液体を分別蒸留したが、所望のフッ素化ビニルエーテルの純粋な留分は得られなかった。留分２（４．５ｇ）は２４〜３９℃で捕集し、クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテル２１．３％、およびエーテル出発材料６９．８％を含んでいた。クロロジフルオロメチル２，２−ジフルオロエテニルエーテルの全収率は、１．７％であった。
【００７１】
留分２をＮＭＲにより解析し、所望のフッ素化ビニルエーテル生成物の存在が確認された：
１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，＝ＣＨ）。
１９Ｆ（プロトンデカップリング）：δ−３１．７２（ｓ，ＣＦ２Ｃｌ），δ−９１．３２（ｄ，Ｊ＝５０．８Ｈｚ）、δ−１１０．１４（ｄ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ）、＝ＣＦ２の非等価なＦに属する。
１３Ｃ（プロトンデカップリング）：δ１２５．６６（ｔ，Ｊ＝２９０．６Ｈｚ，出発材料ピークと重なる），δ１５７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３０２．２Ｈｚ，Ｊ＝２９５．１Ｈｚ，＝ＣＦ２）。＝ＣＨのピークは、サンプル濃度の低さおよびピークの多重分裂のためノイズシグナルと区別できなかった。
【００７２】
当業者であれば、付随の開示に照らして、本明細書に記載のフッ素化エーテル化合物の調製方法について、多くの修正および変形を想到すると予想される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されるような限定によってのみ限定されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法であって：
（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）該エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させてフッ素化ビニルエーテル化合物を含む反応生成物を提供することを含み、
該反応はアセタール溶媒中で行われる、方法。
【請求項２】
前記フッ素化エーテル基質は下記式（Ｉ）を有し：
【化３】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立にＨおよびＦからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル、イソフルラン、デスフルラン、クロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、デスフルラン、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびイソフルランからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記フッ素化エーテル基質は下記式（ＩＩ）を有し：
【化４】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテルおよびクロロセボメチルエーテルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記有機リチウム塩基はメチルリチウムである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記アセタール溶媒はジエトキシメタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシエタン、１，３−ジオキソランおよび２，２−ジメトキシプロパンからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記有機リチウム塩基はメチルリチウムであり、前記アセタール溶媒はジエトキシメタンである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ジエトキシメタン中のメチルリチウムの濃度は約０．１０Ｍ〜約４．０Ｍである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機リチウム塩基の濃度は前記フッ素化エーテル基質の量に対して約１５モルパーセント（「ｍｏｌ％」）〜１７５ｍｏｌ％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記有機リチウム塩基の濃度は前記フッ素化エーテル基質の量に対して約７５ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記フッ素化エーテル基質を５℃以下まで冷却し、予め冷却した該フッ素化エーテル基質に前記有機リチウム塩基を加えることをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記反応生成物に減圧を適用することにより該反応生成物から前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記反応生成物の分別蒸留により該反応生成物から前記フッ素化ビニルエーテル化合物を単離することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物の純度は少なくとも９５％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記反応は不活性雰囲気下で行われる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法であって：
エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、該エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を提供すること；
前記フッ素化エーテル基質を５℃以下まで冷却すること；
ジエトキシメタンに溶解させたメチルリチウムを該フッ素化エーテル基質に加えて反応混合物を提供すること；および
該反応混合物からフッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すこと
を含む、方法。
【請求項１９】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出す前に前記反応混合物を５℃以下の温度で撹拌することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことは、該反応混合物に減圧を適用して該フッ素化ビニルエーテル化合物を含む粗生成物を提供すること、および該フッ素化ビニルエーテル化合物を分別蒸留により精製することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項１】
フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法であって：
（ｉ）エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、（ｉｉ）該エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を、有機リチウム塩基と反応させてフッ素化ビニルエーテル化合物を含む反応生成物を提供することを含み、
該反応はアセタール溶媒中で行われる、方法。
【請求項２】
前記フッ素化エーテル基質は下記式（Ｉ）を有し：
【化３】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立にＨおよびＦからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテル、イソフルラン、デスフルラン、クロロジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびビス−（１，２，２，２−テトラフルオロエチル）エーテルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテル、クロロセボメチルエーテル、デスフルラン、ジフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチルエーテルおよびイソフルランからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記フッ素化エーテル基質は下記式（ＩＩ）を有し：
【化４】
式中、Ｒ１はアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記フッ素化エーテル基質はセボフルラン、セボメチルエーテルおよびクロロセボメチルエーテルからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記有機リチウム塩基はメチルリチウムである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記アセタール溶媒はジエトキシメタン、１，１−ジエトキシエタン、１，１−ジメトキシエタン、１，３−ジオキソランおよび２，２−ジメトキシプロパンからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記有機リチウム塩基はメチルリチウムであり、前記アセタール溶媒はジエトキシメタンである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ジエトキシメタン中のメチルリチウムの濃度は約０．１０Ｍ〜約４．０Ｍである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機リチウム塩基の濃度は前記フッ素化エーテル基質の量に対して約１５モルパーセント（「ｍｏｌ％」）〜１７５ｍｏｌ％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記有機リチウム塩基の濃度は前記フッ素化エーテル基質の量に対して約７５ｍｏｌ％〜約１２５ｍｏｌ％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記フッ素化エーテル基質を５℃以下まで冷却し、予め冷却した該フッ素化エーテル基質に前記有機リチウム塩基を加えることをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記反応生成物に減圧を適用することにより該反応生成物から前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記反応生成物の分別蒸留により該反応生成物から前記フッ素化ビニルエーテル化合物を単離することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物の純度は少なくとも９５％である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記反応は不活性雰囲気下で行われる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
フッ素化ビニルエーテル化合物を調製する方法であって：
エーテル性酸素のα位にある炭素原子上に水素原子と、該エーテル性酸素のβ位にある炭素原子上にフッ素原子とを有するフッ素化エーテル基質を提供すること；
前記フッ素化エーテル基質を５℃以下まで冷却すること；
ジエトキシメタンに溶解させたメチルリチウムを該フッ素化エーテル基質に加えて反応混合物を提供すること；および
該反応混合物からフッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すこと
を含む、方法。
【請求項１９】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出す前に前記反応混合物を５℃以下の温度で撹拌することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記フッ素化ビニルエーテル化合物を取り出すことは、該反応混合物に減圧を適用して該フッ素化ビニルエーテル化合物を含む粗生成物を提供すること、および該フッ素化ビニルエーテル化合物を分別蒸留により精製することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５２４０８２（Ｐ２０１２−５２４０８２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０６００３（Ｐ２０１２−５０６００３）
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１７２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３８８０
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３１７２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２３８８０
【国際公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【出願人】（５９１０１３２２９）バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド (448)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣＯＲＰ０ＲＡＴＥＤ
【出願人】（５０１４５３１８９）バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム (289)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＸＴＥＲ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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