フッ素化ポリマーを含有する埋め込み型用具用の生体有益性コーティング及びその製造方法
埋め込み型医療用具のためのコーティング及び該コーティングの製造方法が開示される。コーティングはフッ素化ポリマー及び生体有益性のポリマーを含み、生体有益性のポリマーの一例には、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）が挙げられる。さらに、生物活性剤が、生体有益性のポリマーに抱合される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出用の血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング及びその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する手段である。上腕動脈又は大腿動脈を介して、バルーン部分を有するカテーテル部品を患者の循環器系に経皮的に導入する。バルーン部分が閉塞性病変を横切って位置するまで、冠状動脈の脈管構造を通ってカテーテル部品を進める。いったん病変部を横切って位置したら、バルーンを所定の大きさに膨らませて病変部のアテローム硬化性プラークに対して放射状に圧迫し、血管内腔壁を再構築する。次いで、バルーンをさらに小さな外形にしぼませて患者の脈管構造から引き出せるようにする。
【０００３】
上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。さらに、処置の数ヵ月後にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とさせる可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、及び血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的介入だけでなく、生物学的治療を提供する媒体としても使用される。機械的介入として、ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルにより小さな血管を介して挿入でき、次いでいったん所望の位置にあれば、さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ＰＴＣＡ法で適用されているステントを開示している特許文献の例には、Palmazに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Gianturcoに発行された同第４，８００，８８２号及びWiktorに発行された同第４，８８６，０６２号で説明されているステントが挙げられる。
【０００５】
生物学的治療は、ステントに薬物を適用することによって達成することができる。薬物を適用されたステントは、病変部位において治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効な濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与は、患者にとって有害な又は有毒の副作用を生じることが多い。局所送達は、全身投与に比べて全体として低いレベルの薬剤が投与されるが、特定の部位で濃縮される好ましい治療法である。従って、局所送達は少ない副作用で、さらに好都合な成績を達成する。ステントに薬物を適用する、提案されている方法の１つには、ステントの表面にコートされるポリマーのキャリアの使用が関与する。溶媒、溶媒に溶解されたポリマー、及び混合物に分散された治療物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させ、ポリマーのコーティング及びポリマーに含浸された治療物質をステント表面に残す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントを介した治療剤の局所投与は、再狭窄の軽減においていくつかの好都合な成績を示している。しかしながら、再狭窄の効果的な管理のためにさらに良好なコーティングに対する大きなニーズがある。本発明の実施態様は、物理的及び生物学的双方の改善された特性を有するステントコーティングを開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
医療用物品が提供され、当該物品は、埋め込み型医療用具の少なくとも一部に配置されたコーティングを含み、コーティングは、フッ素化ポリマー及び生体有益性のポリマーを含む。使用することができるフッ素化ポリマーには、フッ素化オレフィン又はそれらの混合物の重合生成物、フッ素化環状エステルの重合生成物、不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー、及びパーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマーが挙げられる。使用することができるフッ素化ポリマーの一例は、商標名ソレフ（SOLEF）のもとで入手可能なポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）である。使用することができる生体有益性のポリマーの例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−（エチレングリコール）（商標名ポリアクティブ（ポリアクティブ）のもとで入手可能）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）が挙げられる。生体活性剤、たとえば、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに酸化窒素源である分子を用いて、生体有益性のポリマーを適宜改変することができる。
【０００８】
医療物品を製造する方法が提供され、当該方法は、埋め込み型医療用具の少なくとも一部にフッ素化ポリマーを溶着して第１のポリマー層を形成すること、及び第１のポリマー層の少なくとも一部に生体有益性のポリマーを溶着して第２のポリマー層を形成することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１．用語及び定義
以下の用語が適用される：
用語「生体有益性」は、治療効果及び予防効果を含む生体有益性を患者にもたらす生成物を言う。
【００１０】
用語「生体分解性」又は「生分解性」は、血液のような体液にさらした場合、分解される、溶解される及び／又は徐々に破壊されることが可能である、及び生体によって徐々に再吸収される、吸収される及び／又は排除されるコーティング及び／又はポリマーを言う。たとえば、加水分解、代謝過程、全体的な又は表面の緩やかな破壊などによって、コーティング及び／又はポリマーは分解及び最終的な吸収及び排除の過程を生じることができる。分解、溶解及び／又は緩やかな破壊の過程が完了した後、極めて少量〜ゼロ量のコーティング又はポリマーがステント上に残ることが理解される。用語「分解可能」、「生分解性」、又は「生体分解性」が本出願で使用される場合はいつも、それらは、生体分解性、生体破壊性、生吸収性及び生再吸収性のコーティング及び／又はポリマーを広く含むように意図される。
【００１１】
用語「ブロックコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により使用される専門用語に従って定義される。ＩＵＰＡＣによれば、「ブロックコポリマー」は、ブロックの線形配置を有するコポリマーを言う。ブロックは、モノマー単位が、隣接部分を欠いて少なくとも１つの構成的の又は立体配置的な特長を有するポリマー分子の一部として定義される。
【００１２】
用語「フッ素化ポリマー」は、ポリマーの少なくとも１つの構成単位において少なくともフッ素原子を１個有するポリマーとして定義される。
【００１３】
用語「高度にフッ素化されたポリマー」は、高分子における一価の原子の少なくとも５０％がフッ素原子であるホモポリマー、コポリマー、ターポリマー又はそれらの混合物として定義される。
【００１４】
用語「フッ素化オレフィンに基づくポリマー」は、たとえば、フッ素化エチレンのような完全に又は部分的にフッ素化されたオレフィンに由来する単位を含むポリマーを言う。
【００１５】
用語「非付着性」は、ステント表面又はステントコーティングの上へのタンパク質の変性層の積層を遅らせる、防ぐ又は少なくとも減らす、ポリマーなどの化合物の能力として定義される。
【００１６】
用語「抱合された」は、「連結された」、たとえば、「共有結合で連結された」として定義される。用語「抱合している」は、連結、たとえば、共有結合による連結の形成過程として定義される。
【００１７】
用語「ポリマー−類似変換」は、別の官能基を持つ元来のポリマーの高分子において官能基を置き換えるので新しい特性を有する新しいポリマーを作製する合成過程として定義される。しかしながら、新しいポリマーは、ポリマー−類似変換が完了した後、たとえば、元来の重合度及び元来のポリマーの主鎖の構造（直鎖又は分枝鎖の性質を含む）のような元来のポリマーの多数の特長を保持する。
【００１８】
用語「ポリ（エステルアミド）」は、少なくとも１つのエステル断片（Ｉ）及び少なくとも１つのアミド断片（ＩＩ）を有するポリマーとして定義される。
【化１】
【化２】
【００１９】
２．本発明の実施態様
本発明の実施態様に係る、ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の層：
（ａ）薬剤ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも言う）又は、代わりにはポリマーを含まない薬剤層
（ｂ）下塗り層
（ｃ）上塗り層、及び／又は
（ｄ）仕上げ塗り層
の少なくとも１つを含むことができる多層構造であることができる。
【００２０】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、得られたポリマー溶液をスプレーによってステント上に塗布する或いは溶液にステントを浸漬することによってステントコーティングの各層をステント上に形成することができる。ステント上に溶液を塗布した後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。乾燥が高い温度で実施されれば、乾燥の過程を加速することができる。たとえば、５５℃〜８０℃のような温度でコーティングを焼くことができる。
【００２１】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、溶液の形態における薬剤を、ステントに塗布するポリマー溶液と混ぜ合わせる。或いは、ポリマーを含まない薬剤層を製造するには、好適な溶液又は溶液の混合物に薬剤を溶解し、スプレーすることによって又は薬剤溶液にステントを浸漬することによって、得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００２２】
薬剤を溶液に導入する代わりに、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するには、コロイド化学で使用される従来の技法を用いて、溶媒相に薬剤を分散することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するのに好適な溶媒並びに溶媒相に分散される薬剤の量を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、混合物を上述のようにステント上に塗布することができる。或いは、ポリマー溶液と混合しないで、薬剤懸濁液をステントに塗布することができる。
【００２３】
薬剤−ポリマー層はステントの少なくとも一部に直接塗布することができ、それは、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立つ。任意の下塗り層をステントとリザーバの間に塗布することで、薬剤−ポリマー層のステントへの接着性を改善することができる。リザーバ層の少なくとも一部には上塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率を制御するのを助ける律速膜として役立つ。上塗り層は本質的に活性剤又は薬剤を含まない。上塗り層の少なくとも一部には任意の仕上げ塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率をさらに制御するステントコーティングの最外層を形成する。仕上げ塗り層を使用しなければ、上塗り層がステントコーティングの最外層である。
【００２４】
ステントコーティングの最外層によって、ステントコーティングに生体有益性特性及び／又は非付着性特性を付与することができる。生体有益性特性及び／又は非付着性特性を有する最外層を形成するには、以下でさらに詳細に議論するように生体有益性のポリマーを最外層に含めることができる。ステントコーティングの残りの層の一部又はすべては、適宜、生体有益性のポリマーを含むこともできる。本発明の一部の実施態様では、ステントコーティングの最外層に追加の生体有益性を付与することができる。追加の生体有益性を提供するには、たとえば、最外層に存在する生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合させることによってステントコーティングの最外層に少なくとも１つの生物活性剤を組み入れることができる。
【００２５】
さらに詳細に説明すると、たとえば、上述の４つの層すべて（たとえば、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層）を有するステントコーティングでは、最外層は仕上げ塗り層であり、それは、生体有益性のポリマーを含むことができ、適宜、生体有益性のポリマーに抱合された追加の生物活性剤を含むことができる。この場合、適宜、残りの層（たとえば、下塗り層、リザーバ層及び上塗り層）も、４つの各層で同一であっても異なってもよい生体有益性のポリマーを含むことができる。
【００２６】
仕上げ塗り層が使用されなければ、ステントコーティングは、たとえば、３層（たとえば、下塗り層、リザーバ層及び上塗り層）のみを有することができる。この場合、上塗り層がステントコーティングの最外層であり、それは、生体有益性のポリマーを含むことができ、適宜、生体有益性のポリマーに抱合された追加の生物活性剤を含むことができる。適宜、下塗り層及びリザーバ層も、３つの各層で同一であっても異なってもよい生体有益性のポリマーを含むことができる。
【００２７】
ステントコーティングのリザーバ層、上塗り層及び／又は仕上げ塗り層に包含させることができるポリマーは以下のとおりである。
【００２８】
Ａ．ステントコーティングのフッ素化層
ステントコーティング、たとえば、リザーバ層は、フッ素化ポリマー、たとえば、上記で定義したような高度にフッ素化されたポリマーを包含することができる。使用することができる高度にフッ素化されたポリマーの一例には、一般式（ＩＩＩ）を有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロパン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）が挙げられる。
【化３】
【００２９】
テキサス州、ヒューストンのソルベイ・フルオロポリマーズ社から入手可能な製品のソレフ（SOLEF）ファミリーとして知られるＰＶＤＦ−ＨＦＰの種々の銘柄を使用することができ、たとえば、ソレフ２１５０８は、約８５質量％のフッ化ビニリデン由来の単位及び約１５質量％のヘキサフルオロプロパン由来の単位を有する。ＰＶＤＦ−ＨＦＰは、商標名カイナー（KYNAR）のもと、ペンシルベニア州、フィラデルフィアのアトフィナ・ケミカルズからも入手可能である。
【００３０】
使用することができるそのほかの高度にフッ素化されたポリマーには、フッ素化オレフィン又はその混合物に基づくポリマーが挙げられる。この群に属するポリマーの一部の例を表１に提供する。
【００３１】
【表１】
【００３２】
使用することができる高度にフッ素化されたそのほかのポリマーには、主鎖に複素環断片を有する又は酸素原子を有するポリマーも挙げられる。この部類のポリマーは、フッ素化オレフィンに基づかない。そのようなポリマーの例には、以下が挙げられる。
【００３３】
（１）たとえば、ポリ（パーハロ−２，２−ジ−低級アルキル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）（本発明の目的では、「ポリフルオロオキサレン」と表す）、たとえば、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）。
【００３４】
（２）不斉環状構造を持ち、環状重合されたパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つ主鎖を有する熱可塑性樹脂様のフッ素含有環状ポリマー、たとえば、ポリ（パーフルオロブテニルビニルエーテル）（ＰＰＢＶＥ）。
【００３５】
（３）テフロンＡＦ製品を含む、パーフルオロ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール（ＰＤＤ）の、パーフルオロオレフィン及びパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルのようなモノマーとのコポリマー（本発明の目的では、「ポリフルオロオキソール」と表す）。テフロンＡＦは、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−パーフルオロ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール）を含み、デュポン社から入手可能である製品の商標名である。
【００３６】
ポリフルオロオキソールは、約１〜９９．５％の間のＰＤＤに由来する単位及びパーフルオロ（ブテニルビニルエーテル）に由来する、残りの部分の単位を含有することができ、適宜、塩素化又はフッ素化オレフィン、たとえば、テトラフルオロエチレン又はクロロトリフルオロエチレンのような、又たとえば、パーフルオロプロピルビニルエーテル、パーフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホニルフルオリド及びメチルパーフルオロ−４，７−ジオキサ−５−メチル−８−ノネノエートのようなパーフルオロビニルエーテルのような少量の追加のモノマーを含有することができる。ノースカロライナ州、シャーロットの旭硝子社から入手可能な商標名サイトップ（CYTOP）のもとでのＰＰＶＢＥの銘柄を使用することができる。
【００３７】
本発明の実施態様の１つでは、使用することができるフッ素化ポリマーは、上述のフッ素化ポリマーのいかなるものも含まない。
【００３８】
本発明で使用されるフッ素化ポリマーはすべて、少なくとも１種の有機溶媒又は種々の有機溶媒の混合物に溶解性である。好適な溶媒には、フッ素化された溶媒、たとえば、約６０℃〜約１４０℃の沸点を有するフッ化炭素系、たとえば、フルオリネートＦＣ７５及び種々のフレオン、並びにそのほかのフッ素化溶媒、たとえば、フルックスリムーバＡＭＳ及びノベックヒドロフルオロエーテル溶媒が挙げられる。
【００３９】
フルオリネートＦＣ７５は、ミネソタ州、セントポールのミネソタ・マイニング＆マニュファクチャー社から入手可能な溶媒、パーフルオロ（２−ブチルテトラヒドロフラン）の商標名である。フレオンは、デュポン社から入手可能な種々の塩素化フッ化炭素の商標名である。
【００４０】
フルックスリムーバＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社のより製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。ノベックは、ミネソタ州、セントポールの３Ｍ社から入手可能なヒドロフルオロエーテルに基づいた溶媒群の商標名である。
【００４１】
そのほかの溶媒を代替的に使用して上述のフッ素化ポリマーを溶解することができる。代表的な例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。
【００４２】
ステントコーティングのリザーバ層は、０より多く〜１００質量％の間の上述のフッ素化ポリマー又はそのようなフッ素化ポリマーの１より多くの混合物を含有することができる。層の１００％未満がフッ素化ポリマーでできていれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成することができる。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸又はその誘導体）、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル類（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。実施態様の１つでは、混合物は、前述の代替ポリマーのいかなるものも含まなくてもよい。
【００４３】
Ｂ．ステントコーティングの最外層
上述のように、ステントコーティングの最外層は生体有益性のポリマーを包含することができる。使用することができる生体有益性のポリマーの一例は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは、病変部位での平滑筋細胞の増殖を軽減するので再狭窄を抑制することが可能である生体有益性のポリマーである。使用することができる生体有益性のポリマーの別の例は、ＰＥＧとポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）とのブロックコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）である。たとえば、ＰＥＧによるジブチレンテレフタレートのトランスエステル化によってこのブロックコポリマーを得ることができる。
【００４４】
ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、商標名ポリアクティブのもとで知られ、オランダのイソティス社から入手可能である。ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧでは、エチレングリコールに由来する単位とブチレンテレフタレートに由来する単位の間の比は、約０．６７：１〜約９：１の間であることができる。エチレングリコールに由来する単位の分子量は、約３００〜約４，０００ダルトンの間であることができる。或いは、所望であれば、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーにおける部分の位置を入れ替えて、ＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）を得ることができる。
【００４５】
ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマー及びＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーは双方とも、エステル結合を持つ断片を含有する。エステル結合は水に不安定な結合であることが知られている。ややアルカリ性の血液に接触すると、エステル結合は、触媒された加水分解の対象となるので、ブロックコポリマーの生体分解性を裏付けることになる。ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴいずれかの分解生成物の１つは、ＰＥＧであると予想され、それは上述のように生体有益性である。その結果、ステントコーティングの最外層にＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴいずれかを含むことはコーティングに生体有益性特性を提供することが期待される。
【００４６】
ＰＥＧ及びポリアクティブポリマーに加えて、ステントの最外層にはそのほかの生体有益性のポリマーを包含することができる。そのような代替の生体有益性のポリマーの例には、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、及びポリ（エステルアミド）の部類のポリマーが挙げられる。使用することができるポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）の銘柄の１つは、商標名プロニックのもとで、ニュージャージー州、パーシッパニーのＢＡＳＦ社から入手可能である。
【００４７】
ポリ（エステルアミド）は、一般式（ＩＶ）を有するポリマーであり：
【化４】
式中、Ｍは以下の構造で表される部分であり、
【化５】
Ｐは、以下の部分（Ｐ１）〜（Ｐ４）のいずれかを包含することができ
【化６】
Ｑは、以下の部分（Ｑ１）〜（Ｑ４）のいずれかを包含することができる。
【化７】
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、ｎは、２〜１２の間の値を有する整数であることができ、たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン（ペンチレン）、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、又はドデシレン基、或いは、たとえば、パラ−フェニレンのような芳香族基であることができる。
Ｒ２は、水素、メチル（ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ９）、イソ−ブチル（ｉ−Ｃ４Ｈ９）又はベンジル（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２）であることができる。
Ｒ３は、メチレン（ＣＨ２）、メチルメチレン（ＣＨＣＨ３）、ｎ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨＣＨ３）、エチルメチレン（ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、直鎖又は分枝鎖のブチレン、たとえば、ｎ−ブチレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソ−ブチレン［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２］、及びｓｅｃ−ブチレン［ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２］、又はｎ−アミレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）であることができる。
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、ｎは、２〜１２の間の値を有する整数であることができ、たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン（ペンチレン）、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、又はドデシレン基であることができる。
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、Ｃ２Ｈ４（エチレン）、Ｃ４Ｈ８（ブチレン）又はＣ５Ｈ１０（アミレン又はペンチレン）であることができる。
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であることができ、ｍ及びｎは整数である。
【００４８】
使用することができるポリ（エステルアミド）の一例には、ジオール−ジアミンとジカルボン酸との間の反応の生成物が挙げられ、その一方の単位は一般式（Ｖ）によって示され：
【化８】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択されることができ、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である。
【００４９】
ステントコーティングの最外層は、０より多く〜１００質量％の間の上述の生体有益性のポリマー又はそのような生体有益性のポリマーの１より多い混合物を含有することができる。本発明の実施態様の１つでは、使用することができる生体有益性のポリマーは、上述の生体有益性のポリマーのいかなるものも含まない。
【００５０】
層の１００％未満が生体有益性のポリマーでできていれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成することができる。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、たとえば、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー及び／又はコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリウレタン類、シリコー類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。実施態様の１つでは、ステントコーティングは、これら追加のポリマーのいかなるものも含まなくてもよい。
【００５１】
リザーバ層で使用することができる治療物質には、患者にとって治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も挙げることができる。治療物質には小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが挙げられてもよい。治療物質は、たとえば、血管平滑筋細胞の活性を抑制するように設計すればよい。平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を抑制して再狭窄を抑制するように指向することができる。
【００５２】
使用することができる治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ノバルティス社から入手可能なエベロリムスの商標名によって知られる）や４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００５３】
さらに生物有益性を提供するために、たとえば、最外層に存在する生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合することによって少なくとも１つの追加の生物活性剤を適宜、ステントコーティングの最外層に組み入れることができる。抱合の結果、生物活性剤と生体有益性のポリマーの付加体を形成することができる。次いで、最外層を作製するのに付加体を使用することができる。たとえば、好適な溶媒又は溶媒の混合物に付加体を溶解し、得られた付加体の溶液を上述のようにステントに塗布することができる。
【００５４】
追加の生物活性剤には、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も含めることができる。ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーとの抱合に使用することができる薬剤の一部の例には、ポリアルギニン（たとえば、Ｒ７）又はｃ−ＲＧＤのようなペプチド、アンチセンス剤（たとえば、レンステン−ＮＧ）、ラパマイシン及びエベロリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその構造的誘導体又機能的類縁体、並びにジアゼニウムジオレートのような一酸化窒素（ＮＯ）源である分子が挙げられる。
【００５５】
ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーに追加の生物活性剤を抱合させる方法の１つは、ＰＥＧ又はコポリマーの反応性官能基を利用する，ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーのポリマー−類似変換の反応による。たとえば、抱合にはＰＥＧ又はＰＥＧブロックの遊離のヒドロキシルを用いる。ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーに抱合することができる追加の生物活性剤の例は、ジアゼニウムジオレート型の一酸化窒素供与体であり、抱合の過程は以下に記載するように実施することができる。
【００５６】
ジアゼニウムジオレート型の一酸化窒素供与体は、一酸化窒素の求核性アミンとの付加体である。「ＮＯＮＯエート」としても知られるジアゼニウムジオレートは、生体適合性が高く、自然にＮＯを放出する，やや酸性の媒体である。使用することができるジアゼニウムジオレートの一例は、スペルミンジアゼニウムジオレート（ＳＤＤ）である。
【００５７】
１，３−プロパンジアミン、Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ］ブチル｝−ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートとしての化学名によっても知られるＳＤＤは、式ＮＨ２−（ＣＨ２）３−Ｎ［Ｎ＋（Ｏ）−（Ｎ−−ＯＨ）］−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有する脂肪族ＮＯＮＯエートである。ＳＤＤは、オレゴン州、ユージンのモレキュラープローブ社から入手可能である。或いは、そのほかのジアゼニウムジオレート型のＮＯ供与体を使用することができる。ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧのＰＥＧブロックに抱合することができる別のジアゼニウムジオレート型のＮＯ供与体の一部の例には、式ＣＨ３−Ｎ＋Ｈ２−（ＣＨ２）６−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＋（Ｏ−）＝Ｎ-Ｏ−（ＭＡＨＭＡ−ＮＯ）を有する１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオ）ヘキシル］アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、及び式Ｏ＿Ｎ＋［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋Ｈ３］＝Ｎ-Ｏ−（ＤＥＴＡ−ＮＯ）ＭＡＨＭＡ−ＮＯを有するＺ−１−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−２−アンモニオエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートが挙げられ、ＤＥＴＡ−ＮＯは、ミシガン州、アナーバーのケイマンケミカル社から入手することができる。
【００５８】
ＳＤＤをＰＥＧに抱合させるには、トシル化（塩化トシルによる処理）又は別の方法では、トレシル化（塩化トレシルによる処理）によって、事前にＰＥＧを誘導体化することができる。塩化トシルは、トルエンの誘導体、式ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌ（ＴｓＣｌ）を有する塩化パラトルエンスルホニルである。トシル化の過程には、ＰＥＧ分子の末端ヒドロキシルにおける攻撃が含まれ、反応（ＶＩ）によって説明することができる：
【化９】
【００５９】
或いは、塩化トレシル（塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）を用いてＰＥＧを誘導体化することができる。トレシル化の過程には、ＰＥＧ分子の末端ヒドロキシルにおける攻撃が含まれ、反応（ＶＩＩ）によって説明することができる：
【化１０】
【００６０】
次に、ＳＤＤを抱合させることによってトシル化された又はトレシル化されたＰＥＧを修飾することができる。２つの第１級アミノ基及び１つの第２級アミノ基の存在によって、アミノ基のアルキル化を介してトシル化された又はトレシル化されたＰＥＧにＳＤＤは容易に抱合される。抱合の考えられる過程の１つを反応（ＶＩＩＩ）としてトシル化されたＰＥＧについて示すことができる。
【化１１】
【００６１】
ポリアクティブブロックコポリマーは２つの末端ＰＥＧブロックを含む（式ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧから理解できるように）ので、ポリアクティブブロックコポリマーに存在する一方のＰＥＧ又は両方のＰＥＧにＳＤＤを抱合させることによって、反応（ＶＩ〜ＶＩＩＩ）により説明されたものに類似する過程を用いて、ポリアクティブブロックコポリマーを修飾することもできる。ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーのＰＢＴに存在する末端カルボキシル基を用いて、ＳＤＤをＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーに抱合することもできる。ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーの一方又は両方のＰＢＴブロックを用いてＳＤＤを抱合することができる。当業者は、どの条件下で上述のＰＥＧ、ポリアクティブ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーにＳＤＤを抱合させる２段階過程を実施することができるかを決定することができる。
【００６２】
得られるポリマー付加体は、以下のように概略的に記載することができる。
（ａ）Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ（ポリアクティブの一方のＰＥＧブロックを修飾する）；
（ｂ）Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−Ｄｚ（ポリアクティブの２つのＰＥＧブロックを修飾する）；
（ｃ）ＰＥＧ−Ｄｚ（ＰＥＧを修飾する）；
（ｄ）Ｄｚ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーの一方のＰＢＴブロックを修飾する）；及び
（ｅ）Ｄｚ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−Ｄｚ（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーの２つのＰＢＴブロックを修飾する）、その際、ＤｚはＳＤＤに由来する。
【００６３】
たとえば、バルーン拡張可能な又は自己拡張可能なステントのようなステントを参照して、本発明のコーティング及び方法を説明してきた。コーティングの使用はステントに限定されず、しかしながら、コーティングは種々のそのほかの医療用具と共に使用することができる。本発明の実施態様と併せて使用することができる埋め込み型医療用具の例には、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、冠状分路シャント及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はそれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用することができる。
【００６４】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名であり、「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
（実施例１）
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）及び
（ｂ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第１の組成物を調製した。
【００６６】
スプレーすることにより、未処理の１８ｍｍビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布し、乾燥して下塗り層を形成した。０．０１４のファンノズルを有し、約０．２気圧（約３ｐｓｉ）のフィード圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧のスプレーコーターを用いた。約５０℃にて約１時間、下塗り層を加熱乾燥し、約８０μｇのＰＢＭＡを含有する下塗り層を得た。
【００６７】
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のソレフ２１５０８、
（ｂ）約１．０質量％のエベロリムス及び
（ｃ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第２の組成物を調製した。
【００６８】
第２の組成物は、約３００μｇのソレフ及び約２００μｇのエベロリムスを含有した。下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布してリザーバ層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥した。
【００６９】
以下の成分：
（ａ）約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を含有し、ＰＥＧ単位の分子量が約３００ダルトンである、約２．０質量％のポリアクティブ、
（ｂ）残り、溶媒混合物、質量比約４：１の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムを含有する混合物
を混合することによって第３の組成物を調製した。
【００７０】
下塗り層及びリザーバ層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥したリザーバ層の上に第３の組成物を塗布して上塗り層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約２５０μｇのポリアクティブを含有する乾燥上塗り層を得た。
【００７１】
以下の手順に従って、コートしたステントをシミュレーション試験に供した。ステントをカテーテル上に装着し、蛇行性の経路を誘導し、次いで、約３ｘ１０ミリメータのおよそのサイズを有するポリ（ビニルアルコール）障害に配置した。蛇行性の経路及び障害は約３７℃の脱イオン水を含有した。ステントを配置するために、約１６気圧の圧力を約１分間バルーンに印加し、次いでバルーンをしぼませ、カテーテルを引き出した。カテーテルを引き出した後、１分当たり約５０ミリリットルの割合で約１時間、蛇行性の経路及び障害に脱イオン水をポンプで流した。水は約３７℃で維持された。
【００７２】
体外のシミュレーション試験を受けた、コートしたステントの全体的な像を図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、２Ｂ及び２Ｃの顕微鏡写真によって示す。使用シミュレーション試験の後、ステントコーティングの質は良好であった。外部表面領域（図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃ）又は内部表面領域（図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）におけるコーティングの損傷は認められなかった。
【００７３】
（実施例２）
実施例１で記載したように１８ｍｍビジョンステント上に下塗り層を形成することができる。
以下の成分：
（ａ）約０．５質量％〜約２．５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス、及び
（ｂ）残り、質量比約２：３のアセトン及びキシレンを含む溶媒
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００７４】
第１の組成物は、約３００μｇのエベロリムスを含有することができる。下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に組成物を塗布してリザーバ層を形成し、その後、約５０℃にて約１時間、加熱乾燥することができる。
【００７５】
以下の成分：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のソレフ２１５０８及び
（ｂ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００７６】
下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥したリザーバ層の上に第２の組成物を塗布して上塗り層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約３００μｇのソレフを含有する乾燥上塗り層を得ることができる。
【００７７】
以下の成分：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のポリ（エステルアミド）及び
（ｂ）残り、エタノール
を混合することによって第３の組成物を調製することができる。
【００７８】
上述の技法を用いて乾燥上塗り層上に第３の組成物を塗布し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約１５０μｇのポリ（エステルアミド）を含有する乾燥仕上げ塗り層を得ることができる。
【００７９】
本発明の特定の実施態様を示し、説明してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、生体外のシミュレーション試験後の、本発明の実施態様に従ってコートされたステントの外側表面の全体的な像を明示する顕微鏡写真を示す。
【図２】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、生体外のシミュレーション試験後の、本発明の実施態様に従ってコートされたステントの内側表面の全体的な像を明示する顕微鏡写真を示す。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤溶出用の血管ステントのような薬剤送達用具のためのコーティング及びその製造方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する手段である。上腕動脈又は大腿動脈を介して、バルーン部分を有するカテーテル部品を患者の循環器系に経皮的に導入する。バルーン部分が閉塞性病変を横切って位置するまで、冠状動脈の脈管構造を通ってカテーテル部品を進める。いったん病変部を横切って位置したら、バルーンを所定の大きさに膨らませて病変部のアテローム硬化性プラークに対して放射状に圧迫し、血管内腔壁を再構築する。次いで、バルーンをさらに小さな外形にしぼませて患者の脈管構造から引き出せるようにする。
【０００３】
上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。さらに、処置の数ヵ月後にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とさせる可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、及び血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。
【０００４】
ステントは、機械的介入だけでなく、生物学的治療を提供する媒体としても使用される。機械的介入として、ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルにより小さな血管を介して挿入でき、次いでいったん所望の位置にあれば、さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ＰＴＣＡ法で適用されているステントを開示している特許文献の例には、Palmazに発行された米国特許第４，７３３，６６５号、Gianturcoに発行された同第４，８００，８８２号及びWiktorに発行された同第４，８８６，０６２号で説明されているステントが挙げられる。
【０００５】
生物学的治療は、ステントに薬物を適用することによって達成することができる。薬物を適用されたステントは、病変部位において治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効な濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与は、患者にとって有害な又は有毒の副作用を生じることが多い。局所送達は、全身投与に比べて全体として低いレベルの薬剤が投与されるが、特定の部位で濃縮される好ましい治療法である。従って、局所送達は少ない副作用で、さらに好都合な成績を達成する。ステントに薬物を適用する、提案されている方法の１つには、ステントの表面にコートされるポリマーのキャリアの使用が関与する。溶媒、溶媒に溶解されたポリマー、及び混合物に分散された治療物質を含む溶液がステントに塗布される。溶媒を蒸発させ、ポリマーのコーティング及びポリマーに含浸された治療物質をステント表面に残す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ステントを介した治療剤の局所投与は、再狭窄の軽減においていくつかの好都合な成績を示している。しかしながら、再狭窄の効果的な管理のためにさらに良好なコーティングに対する大きなニーズがある。本発明の実施態様は、物理的及び生物学的双方の改善された特性を有するステントコーティングを開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
医療用物品が提供され、当該物品は、埋め込み型医療用具の少なくとも一部に配置されたコーティングを含み、コーティングは、フッ素化ポリマー及び生体有益性のポリマーを含む。使用することができるフッ素化ポリマーには、フッ素化オレフィン又はそれらの混合物の重合生成物、フッ素化環状エステルの重合生成物、不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー、及びパーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマーが挙げられる。使用することができるフッ素化ポリマーの一例は、商標名ソレフ（SOLEF）のもとで入手可能なポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）である。使用することができる生体有益性のポリマーの例には、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−（エチレングリコール）（商標名ポリアクティブ（ポリアクティブ）のもとで入手可能）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）が挙げられる。生体活性剤、たとえば、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに酸化窒素源である分子を用いて、生体有益性のポリマーを適宜改変することができる。
【０００８】
医療物品を製造する方法が提供され、当該方法は、埋め込み型医療用具の少なくとも一部にフッ素化ポリマーを溶着して第１のポリマー層を形成すること、及び第１のポリマー層の少なくとも一部に生体有益性のポリマーを溶着して第２のポリマー層を形成することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
１．用語及び定義
以下の用語が適用される：
用語「生体有益性」は、治療効果及び予防効果を含む生体有益性を患者にもたらす生成物を言う。
【００１０】
用語「生体分解性」又は「生分解性」は、血液のような体液にさらした場合、分解される、溶解される及び／又は徐々に破壊されることが可能である、及び生体によって徐々に再吸収される、吸収される及び／又は排除されるコーティング及び／又はポリマーを言う。たとえば、加水分解、代謝過程、全体的な又は表面の緩やかな破壊などによって、コーティング及び／又はポリマーは分解及び最終的な吸収及び排除の過程を生じることができる。分解、溶解及び／又は緩やかな破壊の過程が完了した後、極めて少量〜ゼロ量のコーティング又はポリマーがステント上に残ることが理解される。用語「分解可能」、「生分解性」、又は「生体分解性」が本出願で使用される場合はいつも、それらは、生体分解性、生体破壊性、生吸収性及び生再吸収性のコーティング及び／又はポリマーを広く含むように意図される。
【００１１】
用語「ブロックコポリマー」は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により使用される専門用語に従って定義される。ＩＵＰＡＣによれば、「ブロックコポリマー」は、ブロックの線形配置を有するコポリマーを言う。ブロックは、モノマー単位が、隣接部分を欠いて少なくとも１つの構成的の又は立体配置的な特長を有するポリマー分子の一部として定義される。
【００１２】
用語「フッ素化ポリマー」は、ポリマーの少なくとも１つの構成単位において少なくともフッ素原子を１個有するポリマーとして定義される。
【００１３】
用語「高度にフッ素化されたポリマー」は、高分子における一価の原子の少なくとも５０％がフッ素原子であるホモポリマー、コポリマー、ターポリマー又はそれらの混合物として定義される。
【００１４】
用語「フッ素化オレフィンに基づくポリマー」は、たとえば、フッ素化エチレンのような完全に又は部分的にフッ素化されたオレフィンに由来する単位を含むポリマーを言う。
【００１５】
用語「非付着性」は、ステント表面又はステントコーティングの上へのタンパク質の変性層の積層を遅らせる、防ぐ又は少なくとも減らす、ポリマーなどの化合物の能力として定義される。
【００１６】
用語「抱合された」は、「連結された」、たとえば、「共有結合で連結された」として定義される。用語「抱合している」は、連結、たとえば、共有結合による連結の形成過程として定義される。
【００１７】
用語「ポリマー−類似変換」は、別の官能基を持つ元来のポリマーの高分子において官能基を置き換えるので新しい特性を有する新しいポリマーを作製する合成過程として定義される。しかしながら、新しいポリマーは、ポリマー−類似変換が完了した後、たとえば、元来の重合度及び元来のポリマーの主鎖の構造（直鎖又は分枝鎖の性質を含む）のような元来のポリマーの多数の特長を保持する。
【００１８】
用語「ポリ（エステルアミド）」は、少なくとも１つのエステル断片（Ｉ）及び少なくとも１つのアミド断片（ＩＩ）を有するポリマーとして定義される。
【化１】
【化２】
【００１９】
２．本発明の実施態様
本発明の実施態様に係る、ステントのような埋め込み型医療用具のためのコーティングは、以下の層：
（ａ）薬剤ポリマー層（「リザーバ」又は「リザーバ層」とも言う）又は、代わりにはポリマーを含まない薬剤層
（ｂ）下塗り層
（ｃ）上塗り層、及び／又は
（ｄ）仕上げ塗り層
の少なくとも１つを含むことができる多層構造であることができる。
【００２０】
ポリマー又はポリマーの混合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解し、得られたポリマー溶液をスプレーによってステント上に塗布する或いは溶液にステントを浸漬することによってステントコーティングの各層をステント上に形成することができる。ステント上に溶液を塗布した後、溶媒を蒸発させることによってコーティングを乾燥する。乾燥が高い温度で実施されれば、乾燥の過程を加速することができる。たとえば、５５℃〜８０℃のような温度でコーティングを焼くことができる。
【００２１】
薬剤をリザーバ層に組み入れるには、溶液の形態における薬剤を、ステントに塗布するポリマー溶液と混ぜ合わせる。或いは、ポリマーを含まない薬剤層を製造するには、好適な溶液又は溶液の混合物に薬剤を溶解し、スプレーすることによって又は薬剤溶液にステントを浸漬することによって、得られた薬剤溶液をステント上に塗布することができる。
【００２２】
薬剤を溶液に導入する代わりに、たとえば、適当な溶媒相における懸濁のようなコロイド系として薬剤を導入することができる。懸濁液を作製するには、コロイド化学で使用される従来の技法を用いて、溶媒相に薬剤を分散することができる。たとえば、薬剤の性質のような種々の因子によって、当業者は、懸濁液の溶媒相を形成するのに好適な溶媒並びに溶媒相に分散される薬剤の量を選択することができる。懸濁液をポリマー溶液と混合することができ、混合物を上述のようにステント上に塗布することができる。或いは、ポリマー溶液と混合しないで、薬剤懸濁液をステントに塗布することができる。
【００２３】
薬剤−ポリマー層はステントの少なくとも一部に直接塗布することができ、それは、リザーバ層に組み入れられる少なくとも１つの活性剤又は薬剤のためのリザーバとして役立つ。任意の下塗り層をステントとリザーバの間に塗布することで、薬剤−ポリマー層のステントへの接着性を改善することができる。リザーバ層の少なくとも一部には上塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率を制御するのを助ける律速膜として役立つ。上塗り層は本質的に活性剤又は薬剤を含まない。上塗り層の少なくとも一部には任意の仕上げ塗り層を塗布することができ、それは、薬剤の放出率をさらに制御するステントコーティングの最外層を形成する。仕上げ塗り層を使用しなければ、上塗り層がステントコーティングの最外層である。
【００２４】
ステントコーティングの最外層によって、ステントコーティングに生体有益性特性及び／又は非付着性特性を付与することができる。生体有益性特性及び／又は非付着性特性を有する最外層を形成するには、以下でさらに詳細に議論するように生体有益性のポリマーを最外層に含めることができる。ステントコーティングの残りの層の一部又はすべては、適宜、生体有益性のポリマーを含むこともできる。本発明の一部の実施態様では、ステントコーティングの最外層に追加の生体有益性を付与することができる。追加の生体有益性を提供するには、たとえば、最外層に存在する生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合させることによってステントコーティングの最外層に少なくとも１つの生物活性剤を組み入れることができる。
【００２５】
さらに詳細に説明すると、たとえば、上述の４つの層すべて（たとえば、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層）を有するステントコーティングでは、最外層は仕上げ塗り層であり、それは、生体有益性のポリマーを含むことができ、適宜、生体有益性のポリマーに抱合された追加の生物活性剤を含むことができる。この場合、適宜、残りの層（たとえば、下塗り層、リザーバ層及び上塗り層）も、４つの各層で同一であっても異なってもよい生体有益性のポリマーを含むことができる。
【００２６】
仕上げ塗り層が使用されなければ、ステントコーティングは、たとえば、３層（たとえば、下塗り層、リザーバ層及び上塗り層）のみを有することができる。この場合、上塗り層がステントコーティングの最外層であり、それは、生体有益性のポリマーを含むことができ、適宜、生体有益性のポリマーに抱合された追加の生物活性剤を含むことができる。適宜、下塗り層及びリザーバ層も、３つの各層で同一であっても異なってもよい生体有益性のポリマーを含むことができる。
【００２７】
ステントコーティングのリザーバ層、上塗り層及び／又は仕上げ塗り層に包含させることができるポリマーは以下のとおりである。
【００２８】
Ａ．ステントコーティングのフッ素化層
ステントコーティング、たとえば、リザーバ層は、フッ素化ポリマー、たとえば、上記で定義したような高度にフッ素化されたポリマーを包含することができる。使用することができる高度にフッ素化されたポリマーの一例には、一般式（ＩＩＩ）を有するポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロパン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）が挙げられる。
【化３】
【００２９】
テキサス州、ヒューストンのソルベイ・フルオロポリマーズ社から入手可能な製品のソレフ（SOLEF）ファミリーとして知られるＰＶＤＦ−ＨＦＰの種々の銘柄を使用することができ、たとえば、ソレフ２１５０８は、約８５質量％のフッ化ビニリデン由来の単位及び約１５質量％のヘキサフルオロプロパン由来の単位を有する。ＰＶＤＦ−ＨＦＰは、商標名カイナー（KYNAR）のもと、ペンシルベニア州、フィラデルフィアのアトフィナ・ケミカルズからも入手可能である。
【００３０】
使用することができるそのほかの高度にフッ素化されたポリマーには、フッ素化オレフィン又はその混合物に基づくポリマーが挙げられる。この群に属するポリマーの一部の例を表１に提供する。
【００３１】
【表１】
【００３２】
使用することができる高度にフッ素化されたそのほかのポリマーには、主鎖に複素環断片を有する又は酸素原子を有するポリマーも挙げられる。この部類のポリマーは、フッ素化オレフィンに基づかない。そのようなポリマーの例には、以下が挙げられる。
【００３３】
（１）たとえば、ポリ（パーハロ−２，２−ジ−低級アルキル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）（本発明の目的では、「ポリフルオロオキサレン」と表す）、たとえば、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）。
【００３４】
（２）不斉環状構造を持ち、環状重合されたパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つ主鎖を有する熱可塑性樹脂様のフッ素含有環状ポリマー、たとえば、ポリ（パーフルオロブテニルビニルエーテル）（ＰＰＢＶＥ）。
【００３５】
（３）テフロンＡＦ製品を含む、パーフルオロ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール（ＰＤＤ）の、パーフルオロオレフィン及びパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルのようなモノマーとのコポリマー（本発明の目的では、「ポリフルオロオキソール」と表す）。テフロンＡＦは、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−パーフルオロ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール）を含み、デュポン社から入手可能である製品の商標名である。
【００３６】
ポリフルオロオキソールは、約１〜９９．５％の間のＰＤＤに由来する単位及びパーフルオロ（ブテニルビニルエーテル）に由来する、残りの部分の単位を含有することができ、適宜、塩素化又はフッ素化オレフィン、たとえば、テトラフルオロエチレン又はクロロトリフルオロエチレンのような、又たとえば、パーフルオロプロピルビニルエーテル、パーフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホニルフルオリド及びメチルパーフルオロ−４，７−ジオキサ−５−メチル−８−ノネノエートのようなパーフルオロビニルエーテルのような少量の追加のモノマーを含有することができる。ノースカロライナ州、シャーロットの旭硝子社から入手可能な商標名サイトップ（CYTOP）のもとでのＰＰＶＢＥの銘柄を使用することができる。
【００３７】
本発明の実施態様の１つでは、使用することができるフッ素化ポリマーは、上述のフッ素化ポリマーのいかなるものも含まない。
【００３８】
本発明で使用されるフッ素化ポリマーはすべて、少なくとも１種の有機溶媒又は種々の有機溶媒の混合物に溶解性である。好適な溶媒には、フッ素化された溶媒、たとえば、約６０℃〜約１４０℃の沸点を有するフッ化炭素系、たとえば、フルオリネートＦＣ７５及び種々のフレオン、並びにそのほかのフッ素化溶媒、たとえば、フルックスリムーバＡＭＳ及びノベックヒドロフルオロエーテル溶媒が挙げられる。
【００３９】
フルオリネートＦＣ７５は、ミネソタ州、セントポールのミネソタ・マイニング＆マニュファクチャー社から入手可能な溶媒、パーフルオロ（２−ブチルテトラヒドロフラン）の商標名である。フレオンは、デュポン社から入手可能な種々の塩素化フッ化炭素の商標名である。
【００４０】
フルックスリムーバＡＭＳは、テキサス州、アマリロのテック・スプレー社のより製造された溶媒の商標名であり、９３．７％の３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含み、残りはメタノールであり、微量のニトロメタンを含む。ノベックは、ミネソタ州、セントポールの３Ｍ社から入手可能なヒドロフルオロエーテルに基づいた溶媒群の商標名である。
【００４１】
そのほかの溶媒を代替的に使用して上述のフッ素化ポリマーを溶解することができる。代表的な例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。
【００４２】
ステントコーティングのリザーバ層は、０より多く〜１００質量％の間の上述のフッ素化ポリマー又はそのようなフッ素化ポリマーの１より多くの混合物を含有することができる。層の１００％未満がフッ素化ポリマーでできていれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成することができる。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、生体分子（たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸又はその誘導体）、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル類（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。実施態様の１つでは、混合物は、前述の代替ポリマーのいかなるものも含まなくてもよい。
【００４３】
Ｂ．ステントコーティングの最外層
上述のように、ステントコーティングの最外層は生体有益性のポリマーを包含することができる。使用することができる生体有益性のポリマーの一例は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは、病変部位での平滑筋細胞の増殖を軽減するので再狭窄を抑制することが可能である生体有益性のポリマーである。使用することができる生体有益性のポリマーの別の例は、ＰＥＧとポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）とのブロックコポリマー、たとえば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）である。たとえば、ＰＥＧによるジブチレンテレフタレートのトランスエステル化によってこのブロックコポリマーを得ることができる。
【００４４】
ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーは、商標名ポリアクティブのもとで知られ、オランダのイソティス社から入手可能である。ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧでは、エチレングリコールに由来する単位とブチレンテレフタレートに由来する単位の間の比は、約０．６７：１〜約９：１の間であることができる。エチレングリコールに由来する単位の分子量は、約３００〜約４，０００ダルトンの間であることができる。或いは、所望であれば、ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマーにおける部分の位置を入れ替えて、ＢＡＢブロックコポリマー、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ）を得ることができる。
【００４５】
ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧブロックコポリマー及びＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーは双方とも、エステル結合を持つ断片を含有する。エステル結合は水に不安定な結合であることが知られている。ややアルカリ性の血液に接触すると、エステル結合は、触媒された加水分解の対象となるので、ブロックコポリマーの生体分解性を裏付けることになる。ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴいずれかの分解生成物の１つは、ＰＥＧであると予想され、それは上述のように生体有益性である。その結果、ステントコーティングの最外層にＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴいずれかを含むことはコーティングに生体有益性特性を提供することが期待される。
【００４６】
ＰＥＧ及びポリアクティブポリマーに加えて、ステントの最外層にはそのほかの生体有益性のポリマーを包含することができる。そのような代替の生体有益性のポリマーの例には、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、及びポリ（エステルアミド）の部類のポリマーが挙げられる。使用することができるポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）の銘柄の１つは、商標名プロニックのもとで、ニュージャージー州、パーシッパニーのＢＡＳＦ社から入手可能である。
【００４７】
ポリ（エステルアミド）は、一般式（ＩＶ）を有するポリマーであり：
【化４】
式中、Ｍは以下の構造で表される部分であり、
【化５】
Ｐは、以下の部分（Ｐ１）〜（Ｐ４）のいずれかを包含することができ
【化６】
Ｑは、以下の部分（Ｑ１）〜（Ｑ４）のいずれかを包含することができる。
【化７】
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、ｎは、２〜１２の間の値を有する整数であることができ、たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン（ペンチレン）、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、又はドデシレン基、或いは、たとえば、パラ−フェニレンのような芳香族基であることができる。
Ｒ２は、水素、メチル（ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｃ４Ｈ９）、イソ−ブチル（ｉ−Ｃ４Ｈ９）又はベンジル（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２）であることができる。
Ｒ３は、メチレン（ＣＨ２）、メチルメチレン（ＣＨＣＨ３）、ｎ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソ−プロピレン（ＣＨ２ＣＨＣＨ３）、エチルメチレン（ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、直鎖又は分枝鎖のブチレン、たとえば、ｎ−ブチレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソ−ブチレン［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２］、及びｓｅｃ−ブチレン［ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２］、又はｎ−アミレン（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）であることができる。
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｎＨ２ｎであることができ、ｎは、２〜１２の間の値を有する整数であることができ、たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン（ペンチレン）、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、又はドデシレン基であることができる。
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、Ｃ２Ｈ４（エチレン）、Ｃ４Ｈ８（ブチレン）又はＣ５Ｈ１０（アミレン又はペンチレン）であることができる。
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であることができ、ｍ及びｎは整数である。
【００４８】
使用することができるポリ（エステルアミド）の一例には、ジオール−ジアミンとジカルボン酸との間の反応の生成物が挙げられ、その一方の単位は一般式（Ｖ）によって示され：
【化８】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択されることができ、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である。
【００４９】
ステントコーティングの最外層は、０より多く〜１００質量％の間の上述の生体有益性のポリマー又はそのような生体有益性のポリマーの１より多い混合物を含有することができる。本発明の実施態様の１つでは、使用することができる生体有益性のポリマーは、上述の生体有益性のポリマーのいかなるものも含まない。
【００５０】
層の１００％未満が生体有益性のポリマーでできていれば、そのほかの代替のポリマーが残りを構成することができる。使用することができる代替ポリマーの例には、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）及びポリ（エチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）のようなポリアクリレート類、たとえば、ポリ（フッ化ビニリデン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）のようなフッ素化ポリマー及び／又はコポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリウレタン類、シリコー類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルエーテル類（たとえば、ポリビニルメチルエーテル）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（たとえば、ポリスチレン）、ポリビニルエステル（たとえば、ポリ酢酸ビニル）、ビニルモノマー同士のコポリマー及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド（たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。実施態様の１つでは、ステントコーティングは、これら追加のポリマーのいかなるものも含まなくてもよい。
【００５１】
リザーバ層で使用することができる治療物質には、患者にとって治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も挙げることができる。治療物質には小分子物質、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドなどが挙げられてもよい。治療物質は、たとえば、血管平滑筋細胞の活性を抑制するように設計すればよい。平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び／又は増殖を抑制して再狭窄を抑制するように指向することができる。
【００５２】
使用することができる治療物質の例には、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州、５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）のような増殖抑制物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。活性剤は、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤抗体、組換えヒルジン及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、タクロリムス、デキサメタゾン、並びに、ラパマイシン、及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（ノバルティス社から入手可能なエベロリムスの商標名によって知られる）や４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその誘導体又機能的類縁体が挙げられる。
【００５３】
さらに生物有益性を提供するために、たとえば、最外層に存在する生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合することによって少なくとも１つの追加の生物活性剤を適宜、ステントコーティングの最外層に組み入れることができる。抱合の結果、生物活性剤と生体有益性のポリマーの付加体を形成することができる。次いで、最外層を作製するのに付加体を使用することができる。たとえば、好適な溶媒又は溶媒の混合物に付加体を溶解し、得られた付加体の溶液を上述のようにステントに塗布することができる。
【００５４】
追加の生物活性剤には、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質も含めることができる。ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーとの抱合に使用することができる薬剤の一部の例には、ポリアルギニン（たとえば、Ｒ７）又はｃ−ＲＧＤのようなペプチド、アンチセンス剤（たとえば、レンステン−ＮＧ）、ラパマイシン及びエベロリムス、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなその構造的誘導体又機能的類縁体、並びにジアゼニウムジオレートのような一酸化窒素（ＮＯ）源である分子が挙げられる。
【００５５】
ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーに追加の生物活性剤を抱合させる方法の１つは、ＰＥＧ又はコポリマーの反応性官能基を利用する，ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーのポリマー−類似変換の反応による。たとえば、抱合にはＰＥＧ又はＰＥＧブロックの遊離のヒドロキシルを用いる。ＰＥＧ又はポリアクティブブロックコポリマーに抱合することができる追加の生物活性剤の例は、ジアゼニウムジオレート型の一酸化窒素供与体であり、抱合の過程は以下に記載するように実施することができる。
【００５６】
ジアゼニウムジオレート型の一酸化窒素供与体は、一酸化窒素の求核性アミンとの付加体である。「ＮＯＮＯエート」としても知られるジアゼニウムジオレートは、生体適合性が高く、自然にＮＯを放出する，やや酸性の媒体である。使用することができるジアゼニウムジオレートの一例は、スペルミンジアゼニウムジオレート（ＳＤＤ）である。
【００５７】
１，３−プロパンジアミン、Ｎ−｛４−［１−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ］ブチル｝−ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートとしての化学名によっても知られるＳＤＤは、式ＮＨ２−（ＣＨ２）３−Ｎ［Ｎ＋（Ｏ）−（Ｎ−−ＯＨ）］−（ＣＨ２）４−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２を有する脂肪族ＮＯＮＯエートである。ＳＤＤは、オレゴン州、ユージンのモレキュラープローブ社から入手可能である。或いは、そのほかのジアゼニウムジオレート型のＮＯ供与体を使用することができる。ＰＥＧ−ＰＣＬ−ＰＥＧのＰＥＧブロックに抱合することができる別のジアゼニウムジオレート型のＮＯ供与体の一部の例には、式ＣＨ３−Ｎ＋Ｈ２−（ＣＨ２）６−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＋（Ｏ−）＝Ｎ-Ｏ−（ＭＡＨＭＡ−ＮＯ）を有する１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルアンモニオ）ヘキシル］アミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート、及び式Ｏ＿Ｎ＋［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋Ｈ３］＝Ｎ-Ｏ−（ＤＥＴＡ−ＮＯ）ＭＡＨＭＡ−ＮＯを有するＺ−１−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−２−アンモニオエチル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレートが挙げられ、ＤＥＴＡ−ＮＯは、ミシガン州、アナーバーのケイマンケミカル社から入手することができる。
【００５８】
ＳＤＤをＰＥＧに抱合させるには、トシル化（塩化トシルによる処理）又は別の方法では、トレシル化（塩化トレシルによる処理）によって、事前にＰＥＧを誘導体化することができる。塩化トシルは、トルエンの誘導体、式ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ２Ｃｌ（ＴｓＣｌ）を有する塩化パラトルエンスルホニルである。トシル化の過程には、ＰＥＧ分子の末端ヒドロキシルにおける攻撃が含まれ、反応（ＶＩ）によって説明することができる：
【化９】
【００５９】
或いは、塩化トレシル（塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニル）を用いてＰＥＧを誘導体化することができる。トレシル化の過程には、ＰＥＧ分子の末端ヒドロキシルにおける攻撃が含まれ、反応（ＶＩＩ）によって説明することができる：
【化１０】
【００６０】
次に、ＳＤＤを抱合させることによってトシル化された又はトレシル化されたＰＥＧを修飾することができる。２つの第１級アミノ基及び１つの第２級アミノ基の存在によって、アミノ基のアルキル化を介してトシル化された又はトレシル化されたＰＥＧにＳＤＤは容易に抱合される。抱合の考えられる過程の１つを反応（ＶＩＩＩ）としてトシル化されたＰＥＧについて示すことができる。
【化１１】
【００６１】
ポリアクティブブロックコポリマーは２つの末端ＰＥＧブロックを含む（式ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧから理解できるように）ので、ポリアクティブブロックコポリマーに存在する一方のＰＥＧ又は両方のＰＥＧにＳＤＤを抱合させることによって、反応（ＶＩ〜ＶＩＩＩ）により説明されたものに類似する過程を用いて、ポリアクティブブロックコポリマーを修飾することもできる。ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーのＰＢＴに存在する末端カルボキシル基を用いて、ＳＤＤをＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーに抱合することもできる。ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーの一方又は両方のＰＢＴブロックを用いてＳＤＤを抱合することができる。当業者は、どの条件下で上述のＰＥＧ、ポリアクティブ又はＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴブロックコポリマーにＳＤＤを抱合させる２段階過程を実施することができるかを決定することができる。
【００６２】
得られるポリマー付加体は、以下のように概略的に記載することができる。
（ａ）Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ（ポリアクティブの一方のＰＥＧブロックを修飾する）；
（ｂ）Ｄｚ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−Ｄｚ（ポリアクティブの２つのＰＥＧブロックを修飾する）；
（ｃ）ＰＥＧ−Ｄｚ（ＰＥＧを修飾する）；
（ｄ）Ｄｚ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーの一方のＰＢＴブロックを修飾する）；及び
（ｅ）Ｄｚ−ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴ−Ｄｚ（ＰＢＴ−ＰＥＧ−ＰＢＴコポリマーの２つのＰＢＴブロックを修飾する）、その際、ＤｚはＳＤＤに由来する。
【００６３】
たとえば、バルーン拡張可能な又は自己拡張可能なステントのようなステントを参照して、本発明のコーティング及び方法を説明してきた。コーティングの使用はステントに限定されず、しかしながら、コーティングは種々のそのほかの医療用具と共に使用することができる。本発明の実施態様と併せて使用することができる埋め込み型医療用具の例には、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、冠状分路シャント及び心内膜のリード（たとえば、ガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はそれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用することができる。
【００６４】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名であり、「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。
【実施例】
【００６５】
以下の実施例を提供して本発明の実施態様をさらに説明する。
（実施例１）
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）及び
（ｂ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第１の組成物を調製した。
【００６６】
スプレーすることにより、未処理の１８ｍｍビジョンステント（ガイダント社から入手可能）の表面に第１の組成物を塗布し、乾燥して下塗り層を形成した。０．０１４のファンノズルを有し、約０．２気圧（約３ｐｓｉ）のフィード圧及び約１．３気圧（約２０ｐｓｉ）の噴霧圧のスプレーコーターを用いた。約５０℃にて約１時間、下塗り層を加熱乾燥し、約８０μｇのＰＢＭＡを含有する下塗り層を得た。
【００６７】
以下の成分：
（ａ）約２．０質量％のソレフ２１５０８、
（ｂ）約１．０質量％のエベロリムス及び
（ｃ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第２の組成物を調製した。
【００６８】
第２の組成物は、約３００μｇのソレフ及び約２００μｇのエベロリムスを含有した。下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に第２の組成物を塗布してリザーバ層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥した。
【００６９】
以下の成分：
（ａ）約４５モル％のＰＢＴ単位及び約５５モル％のＰＥＧ単位を含有し、ＰＥＧ単位の分子量が約３００ダルトンである、約２．０質量％のポリアクティブ、
（ｂ）残り、溶媒混合物、質量比約４：１の１，１，２−トリクロロエタン及びクロロホルムを含有する混合物
を混合することによって第３の組成物を調製した。
【００７０】
下塗り層及びリザーバ層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥したリザーバ層の上に第３の組成物を塗布して上塗り層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約２５０μｇのポリアクティブを含有する乾燥上塗り層を得た。
【００７１】
以下の手順に従って、コートしたステントをシミュレーション試験に供した。ステントをカテーテル上に装着し、蛇行性の経路を誘導し、次いで、約３ｘ１０ミリメータのおよそのサイズを有するポリ（ビニルアルコール）障害に配置した。蛇行性の経路及び障害は約３７℃の脱イオン水を含有した。ステントを配置するために、約１６気圧の圧力を約１分間バルーンに印加し、次いでバルーンをしぼませ、カテーテルを引き出した。カテーテルを引き出した後、１分当たり約５０ミリリットルの割合で約１時間、蛇行性の経路及び障害に脱イオン水をポンプで流した。水は約３７℃で維持された。
【００７２】
体外のシミュレーション試験を受けた、コートしたステントの全体的な像を図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２Ａ、２Ｂ及び２Ｃの顕微鏡写真によって示す。使用シミュレーション試験の後、ステントコーティングの質は良好であった。外部表面領域（図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃ）又は内部表面領域（図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）におけるコーティングの損傷は認められなかった。
【００７３】
（実施例２）
実施例１で記載したように１８ｍｍビジョンステント上に下塗り層を形成することができる。
以下の成分：
（ａ）約０．５質量％〜約２．５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のエベロリムス、及び
（ｂ）残り、質量比約２：３のアセトン及びキシレンを含む溶媒
を混合することによって第１の組成物を調製することができる。
【００７４】
第１の組成物は、約３００μｇのエベロリムスを含有することができる。下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥した下塗り層の上に組成物を塗布してリザーバ層を形成し、その後、約５０℃にて約１時間、加熱乾燥することができる。
【００７５】
以下の成分：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のソレフ２１５０８及び
（ｂ）残り、質量比約７：３のアセトン及びシクロヘキサノンを含む溶媒混合物
を混合することによって第２の組成物を調製することができる。
【００７６】
下塗り層を塗布するのに用いたのと同様のスプレー技法及び器具を用いて、乾燥したリザーバ層の上に第２の組成物を塗布して上塗り層を形成し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約３００μｇのソレフを含有する乾燥上塗り層を得ることができる。
【００７７】
以下の成分：
（ａ）約１．０質量％〜約１５質量％の間の、たとえば、約２．０質量％のポリ（エステルアミド）及び
（ｂ）残り、エタノール
を混合することによって第３の組成物を調製することができる。
【００７８】
上述の技法を用いて乾燥上塗り層上に第３の組成物を塗布し、その後、約５０℃にて約２時間、加熱乾燥して約１５０μｇのポリ（エステルアミド）を含有する乾燥仕上げ塗り層を得ることができる。
【００７９】
本発明の特定の実施態様を示し、説明してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、生体外のシミュレーション試験後の、本発明の実施態様に従ってコートされたステントの外側表面の全体的な像を明示する顕微鏡写真を示す。
【図２】図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃは、生体外のシミュレーション試験後の、本発明の実施態様に従ってコートされたステントの内側表面の全体的な像を明示する顕微鏡写真を示す。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用物品であって、埋め込み型医療用具の少なくとも一部に配置されるコーティングを含み、前記コーティングが
（ａ）フッ素化ポリマー、及び
（ｂ）生体有益性のポリマーを含む医療用物品。
【請求項２】
前記埋め込み型医療用具がステントである、請求項１の医療用物品。
【請求項３】
前記フッ素化ポリマーが
（ａ）フッ素化オレフィン又はその混合物の重合生成物、
（ｂ）フッ素化環状エステルの重合生成物、
（ｃ）不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー又は
（ｄ）パーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマー
を含む、請求項１の医療用物品。
【請求項４】
フッ素化オレフィンの前記重合生成物が、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、フッ素化ポリ（エチレン−ｃｏ−プロピレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−プロペン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）から成る群から選択される、請求項３の医療用物品。
【請求項５】
フッ化環状エステルの前記重合生成物が、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）である、請求項３の医療用物品。
【請求項６】
前記フッ素含有環状ポリマーが、環状重合したパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つポリマーから成る群から選択される、請求項３の医療用物品。
【請求項７】
前記生体有益性のポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）から成る群から選択される、請求項１の医療用物品。
【請求項８】
前記ポリ（エステルアミド）が、少なくとも１つのエステル結合及び少なくとも１つのアミド結合を有するポリマーを含む、請求項７の医療用物品。
【請求項９】
前記ポリ（エステルアミド）が、一般式─［Ｍ─Ｐ］ｍ─［Ｍ─Ｑ］ｎ─を有するポリマーを含み、式中、Ｍが以下の構造によって表される部分であり、
【化１】
Ｐが（Ｐ１）〜（Ｐ４）から成る群から選択される部分であり、
【化２】
Ｑが、（Ｑ１）〜（Ｑ４）から成る群から選択される部分であり、
【化３】
式中、
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｒＨ２ｒ（ｒは、２〜１２の間の値を有する整数である）及び芳香族基から成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びベンジルから成る群から選択され、
Ｒ３は、メチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、エチルメチレン、直鎖又は分枝鎖のブチレン及びｎ−アミレンから成る群から選択され、
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｘＨ２ｘであり、その際、ｘは、２〜１２の間の整数であり、
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、ＣｙＨ２ｙであり、その際、ｙは２、４又は５であり、
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸もしくはその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であり、
ｍ及びｎは整数である、請求項７の医療用物品。
【請求項１０】
前記ポリ（エステルアミド）がジオール−ジアミンとジカルボン酸との反応生成物である、請求項７の医療用物品。
【請求項１１】
ポリ（エステルアミド）が、以下の式を有する単位を含むポリマーであり、
【化４】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択され、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である、請求項７の医療用物品。
【請求項１２】
前記生体有益性のポリマーが生物活性剤を含むポリマー付加体である、請求項１の医療用物品。
【請求項１３】
前記生物活性剤が、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに一酸化窒素源である分子を含む、請求項１２の医療用物品。
【請求項１４】
医療用物品の製造方法であって、
（ａ）埋め込み型医療用具の少なくとも一部の上にフッ素化ポリマーを溶着させて第１のポリマー層を形成すること、及び
（ｂ）前記第１のポリマー層の少なくとも一部の上に生体有益性のポリマーを溶着させて第２のポリマー層を形成すること、
を含む方法。
【請求項１５】
前記埋め込み型医療用具はステントである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記フッ素化ポリマーが
（ａ）フッ素化オレフィン又はその混合物の重合生成物、
（ｂ）フッ素化環状エステルの重合生成物、
（ｃ）不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー又は
（ｄ）パーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマー
を含む、請求項１４の方法。
【請求項１７】
フッ素化オレフィンの前記重合生成物が、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、フッ素化ポリ（エチレン−ｃｏ−プロピレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−プロペン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）から成る群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
フッ素化環状エステルの前記重合生成物が、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）である、請求項１６の方法。
【請求項１９】
前記フッ素含有環状ポリマーが、環状重合したパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つポリマーから成る群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項２０】
前記生体有益性のポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）から成る群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項２１】
ポリ（エステルアミド）が少なくとも１つのエステル結合及び少なくとも１つのアミド結合の双方を有するポリマーを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記ポリ（エステルアミド）が一般式─［Ｍ─Ｐ］ｍ─［Ｍ─Ｑ］ｎ─を有するポリマーを含み、式中、Ｍが、以下の構造によって表される部分であり、
【化５】
Ｐが、（Ｐ１）〜（Ｐ４）から成る群から選択される部分であり、
【化６】
Ｑが、（Ｑ１）〜（Ｑ４）から成る群から選択される部分であり、
【化７】
式中、
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｒＨ２ｒ及び芳香族基から成る群から選択され、ここでｒは、２〜１２の間の値を有する整数であり、
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びベンジルから成る群から選択され、
Ｒ３は、メチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、エチルメチレン、直鎖又は分枝鎖のブチレン及びｎ−アミレンから成る群から選択され、
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｘＨ２ｘであり、その際、ｘは、２〜１２の間の整数であり、
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、ＣｙＨ２ｙであり、その際、ｙは２、４又は５であり、
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であり、
ｍ及びｎは整数である、請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記ポリ（エステルアミド）が、ジオール−ジアミンとジカルボン酸の反応生成物である、請求項２０の方法。
【請求項２４】
前記ポリ（エステルアミド）が以下の式であって、
【化８】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択され、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である）を有する単位を含むポリマーである、請求項２０の方法。
【請求項２５】
さらに前記生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合させることを含む、請求項１４の方法。
【請求項２６】
前記生物活性剤が、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに一酸化窒素源である分子を含む、請求項２５の方法。
【請求項１】
医療用物品であって、埋め込み型医療用具の少なくとも一部に配置されるコーティングを含み、前記コーティングが
（ａ）フッ素化ポリマー、及び
（ｂ）生体有益性のポリマーを含む医療用物品。
【請求項２】
前記埋め込み型医療用具がステントである、請求項１の医療用物品。
【請求項３】
前記フッ素化ポリマーが
（ａ）フッ素化オレフィン又はその混合物の重合生成物、
（ｂ）フッ素化環状エステルの重合生成物、
（ｃ）不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー又は
（ｄ）パーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマー
を含む、請求項１の医療用物品。
【請求項４】
フッ素化オレフィンの前記重合生成物が、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、フッ素化ポリ（エチレン−ｃｏ−プロピレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−プロペン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）から成る群から選択される、請求項３の医療用物品。
【請求項５】
フッ化環状エステルの前記重合生成物が、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）である、請求項３の医療用物品。
【請求項６】
前記フッ素含有環状ポリマーが、環状重合したパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つポリマーから成る群から選択される、請求項３の医療用物品。
【請求項７】
前記生体有益性のポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）から成る群から選択される、請求項１の医療用物品。
【請求項８】
前記ポリ（エステルアミド）が、少なくとも１つのエステル結合及び少なくとも１つのアミド結合を有するポリマーを含む、請求項７の医療用物品。
【請求項９】
前記ポリ（エステルアミド）が、一般式─［Ｍ─Ｐ］ｍ─［Ｍ─Ｑ］ｎ─を有するポリマーを含み、式中、Ｍが以下の構造によって表される部分であり、
【化１】
Ｐが（Ｐ１）〜（Ｐ４）から成る群から選択される部分であり、
【化２】
Ｑが、（Ｑ１）〜（Ｑ４）から成る群から選択される部分であり、
【化３】
式中、
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｒＨ２ｒ（ｒは、２〜１２の間の値を有する整数である）及び芳香族基から成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びベンジルから成る群から選択され、
Ｒ３は、メチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、エチルメチレン、直鎖又は分枝鎖のブチレン及びｎ−アミレンから成る群から選択され、
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｘＨ２ｘであり、その際、ｘは、２〜１２の間の整数であり、
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、ＣｙＨ２ｙであり、その際、ｙは２、４又は５であり、
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸もしくはその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であり、
ｍ及びｎは整数である、請求項７の医療用物品。
【請求項１０】
前記ポリ（エステルアミド）がジオール−ジアミンとジカルボン酸との反応生成物である、請求項７の医療用物品。
【請求項１１】
ポリ（エステルアミド）が、以下の式を有する単位を含むポリマーであり、
【化４】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択され、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である、請求項７の医療用物品。
【請求項１２】
前記生体有益性のポリマーが生物活性剤を含むポリマー付加体である、請求項１の医療用物品。
【請求項１３】
前記生物活性剤が、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに一酸化窒素源である分子を含む、請求項１２の医療用物品。
【請求項１４】
医療用物品の製造方法であって、
（ａ）埋め込み型医療用具の少なくとも一部の上にフッ素化ポリマーを溶着させて第１のポリマー層を形成すること、及び
（ｂ）前記第１のポリマー層の少なくとも一部の上に生体有益性のポリマーを溶着させて第２のポリマー層を形成すること、
を含む方法。
【請求項１５】
前記埋め込み型医療用具はステントである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記フッ素化ポリマーが
（ａ）フッ素化オレフィン又はその混合物の重合生成物、
（ｂ）フッ素化環状エステルの重合生成物、
（ｃ）不斉環状構造を持つ主鎖を有するフッ素含有環状ポリマー又は
（ｄ）パーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールのパーフルオロオレフィン又はパーフルオロ（アルキルビニル）エーテルとのコポリマー
を含む、請求項１４の方法。
【請求項１７】
フッ素化オレフィンの前記重合生成物が、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、フッ素化ポリ（エチレン−ｃｏ−プロピレン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−プロペン）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エチレン−ｃｏ−テトラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン）から成る群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
フッ素化環状エステルの前記重合生成物が、ポリ（パーハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−ｃｏ−パーフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン）である、請求項１６の方法。
【請求項１９】
前記フッ素含有環状ポリマーが、環状重合したパーフルオロアリルビニルエーテル及び／又はパーフルオロブテニルビニルエーテルの繰り返し単位を持つポリマーから成る群から選択される、請求項１６の方法。
【請求項２０】
前記生体有益性のポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の誘導体、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ホスホリルコリン、ポリアスピリン及びポリ（エステルアミド）から成る群から選択される、請求項１４の方法。
【請求項２１】
ポリ（エステルアミド）が少なくとも１つのエステル結合及び少なくとも１つのアミド結合の双方を有するポリマーを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記ポリ（エステルアミド）が一般式─［Ｍ─Ｐ］ｍ─［Ｍ─Ｑ］ｎ─を有するポリマーを含み、式中、Ｍが、以下の構造によって表される部分であり、
【化５】
Ｐが、（Ｐ１）〜（Ｐ４）から成る群から選択される部分であり、
【化６】
Ｑが、（Ｑ１）〜（Ｑ４）から成る群から選択される部分であり、
【化７】
式中、
Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｒＨ２ｒ及び芳香族基から成る群から選択され、ここでｒは、２〜１２の間の値を有する整数であり、
Ｒ２は、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル及びベンジルから成る群から選択され、
Ｒ３は、メチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、エチルメチレン、直鎖又は分枝鎖のブチレン及びｎ−アミレンから成る群から選択され、
Ｘは、直鎖又は分枝鎖の直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基ＣｘＨ２ｘであり、その際、ｘは、２〜１２の間の整数であり、
Ｙは、直鎖又は分枝鎖の脂肪族アルキレン基、ＣｙＨ２ｙであり、その際、ｙは２、４又は５であり、
Ｚは、ＰＥＧ、ポリ（プロピレングリコール）、ヒアルロン酸又はその誘導体、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）又はセルロシクスに由来する生体有益性部分であり、
ｍ及びｎは整数である、請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記ポリ（エステルアミド）が、ジオール−ジアミンとジカルボン酸の反応生成物である、請求項２０の方法。
【請求項２４】
前記ポリ（エステルアミド）が以下の式であって、
【化８】
式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル又はベンジルから成る群から選択され、ｘは２〜１２の間の値を有する整数であり、ｙは、１〜１２の間の値を有する整数である）を有する単位を含むポリマーである、請求項２０の方法。
【請求項２５】
さらに前記生体有益性のポリマーに生物活性剤を抱合させることを含む、請求項１４の方法。
【請求項２６】
前記生物活性剤が、ペプチド、アンチセンス剤、ラパマイシン及びその構造的誘導体又は機能的類縁体、並びに一酸化窒素源である分子を含む、請求項２５の方法。
【公表番号】特表２００７−５１５２０８（Ｐ２００７−５１５２０８Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１２９４（Ｐ２００６−５４１２９４）
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１４５３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８１３５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５１４５３
【国際公開日】平成１７年６月９日（２００５．６．９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４１８３３８８）アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ， インコーポレイテッド (40)
【Ｆターム（参考）】
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