フルオロベンズアミド誘導体の新規結晶
（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の新規な結晶の提供。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の新規結晶及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
化合物Ａは、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
該文献の実施例４９には、化合物Ａが具体的に開示されており、その結晶が１９７−１９９℃の融点を示すことが記載されている。しかし、化合物Ａが結晶多形を示すことについては、開示も示唆もない。
一方、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医薬品においては、作用効果の異なる化合物を同一効力と予想し使用した場合、予測と異なる作用効果を生じ、不測の事態を招くことが考えられるため、常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物を提供することが要請されている。従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として使用する場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、その化合物のある単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。
上記のような状況下、医薬品の原薬供給の観点から、均一な品質及び一定の作用効果を確保でき、工業的生産において安定に供給できる化合物Ａの結晶及びその製造法の確立が切望されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／７５１３３号パンフレット
【発明の開示】
本発明者等は、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動すること、即ち、化合物Ａに結晶多形が存在することを見出した。
その中でも特に、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶（以下、この結晶を「α型結晶」という。）が、特に吸湿特性に優れるため、原薬の取り扱い上、及び製剤化上有利であり、さらに、工業的生産上、安定供給に優れることを見出した。
また、化合物Ａのα型結晶と異なる、図２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶（以下、この結晶を「β型結晶」という。）の存在を見出した。
即ち、本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであり、本発明によれば、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクルにおいて格子間隔１９．３６、６．２３、４．７３及び３．８１Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａの結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で示されることを特徴とする、化合物Ａの結晶；及び、ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が２０６−２０７℃付近にあることを特徴とする、化合物Ａの結晶が提供される。
さらに、本発明によれば、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１８．４０、６．５２、５．２２、４．３８及び４．０９Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａの結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表２で示されることを特徴とする、化合物Ａの結晶；及び、ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が１７６−１７７℃付近にあることを特徴とする、化合物Ａの結晶が提供される。
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動しうるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、本発明は純粋な化合物Ａのα型結晶、β型結晶に関するものであるが、これらの純粋なα型結晶、β型結晶と本質的に同一視できる混合物もまた本発明に包含される。
以下、本発明を詳細に説明する。
各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。従って、本明細書中、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける格子間隔の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその格子間隔の値であることを意味し、好ましくはその値の前後１．０Åの範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後０．３Åの範囲にあればよいことを意味する。また、ＤＳＣ曲線における吸熱ピークトップ温度の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその吸熱ピークの温度の値であることを意味し、好ましくはその値の前後２℃の範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後１℃の範囲にあればよいことを意味する。
本発明の化合物Ａのα型結晶は、対応するフリー体をリン酸を用いて造塩する際に、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒中若しくは少量の水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、３０℃程度の温度で行うことにより製造することができる。
また、本発明の化合物Ａのβ型結晶は、対応するフリー体をリン酸を用いて造塩する際に、ＥｔＯＨ溶媒中若しくは少量の水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、５℃程度の冷却下で行うことにより製造することができる。
さらに、本発明の化合物Ａのα型結晶は、得られた結晶をＥｔＯＨ溶媒中若しくは水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、再結晶を行うことにより製造することができる。再結晶を行う際には、種晶を接種して行うこともできるが、急激に結晶化が進むのを防ぐため、接種温度は好ましくは室温以上、より好ましくは３０℃以上、特に好ましくは５０℃以上である。
また、本発明の化合物Ａのα型結晶は、α型結晶とβ型結晶の混合物、又はβ型結晶を、ＥｔＯＨ溶媒若しくは水を加えたＥｔＯＨ溶媒に懸濁させ、４０℃程度で攪拌することによっても得ることができる。
本発明にかかる化合物Ａの２種類の新規な結晶の吸湿特性を図５及び図６に示す。
図５及び図６に示すように、本発明の化合物Ａのα型結晶は、β型結晶に比べて吸湿特性に優れるため、原薬の取り扱い上、及び製剤化上有利である。また、上記製造法により、化合物Ａのα型結晶を単一の結晶形として製造すれば、医薬品として要求される一定の品質を確保することができる。なお、本発明の化合物Ａのα型結晶及びβ型結晶は、形態学的に純粋である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、参考例及び実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析は以下のように行った。
＜ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析＞
試料５ｍｇを試料容器に充填したあと、一定の加熱速度（１０℃／分）に従って加熱炉部を加熱し、この温度変化の過程で試料に発生する熱量変化（ＤＳＣ）及び熱重量変化（ＴＧＡ）を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った（使用機器：ＤＳＣ２９１０及びＨｉ−Ｒｅｓ ＴＧＡ２９５０）。
また、化合物純度は高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」）を用いて測定した。
なお、ＮＭＲは（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合にはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピーク値（ｐｐｍ）を示す。
参考例１−ａ
２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール１２０．０ｇにトルエン１２００ｍｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１３７．０７ｇを加えた。トルエン６００ｍｌで（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを洗い込んだ。次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４５．１ｇを加え、トルエン６００ｍｌで洗い込んだ。次いで加熱し、溶媒を常圧蒸留して６００ｍｌを留去した。その後、還流下にて２７時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）９６０ｍｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ）を９６０ｍｌ加えた。反応液を静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑ９６０ｍｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８２．８％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＮＭＲ：δ １．１６（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋１）．
参考例１−ｂ
参考例１−ａの化合物２３０ｇにＥｔＯＨ６９０ｍｌを加え、次いで水３４５ｍｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ ａｑ（ＮａＯＨ４２．８ｇ／水４８０ｍｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１０００ｍｌを仕込み、減圧濃縮し８６．３％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
ＮＭＲ（９０℃）：δ １．４６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．７５−３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｑ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋＋１）．
参考例１−ｃ
参考例１−ｂの化合物２０６．４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８１０ｍｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩１２０．８ｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン５３．２２ｇを１２℃以下で加え、ＤＭＦ２１７ｍｌを加えた。次いで１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）２１．３２ｇを５℃以下で加え、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）１２１．０ｇを５℃以下で加えた。反応液を０〜４℃で１５．５時間攪拌した。反応液に水３４０ｍｌ、ＥｔＯＡｃ２０００ｍｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ５５０ｍｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ１０００ｍｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ７００ｍｌ、水３００ｍｌで２回洗浄した。有機層を水９００ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、８３．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．９５（９Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．７７−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
実施例１（化合物Ａのα型結晶の製造）
参考例１と同様にして得た化合物１１．９４ｇにＥｔＯＨを加えて溶解し、全量を９７．８ｇとした。この溶液３２．６ｇにＥｔＯＨ５ｍｌ、水０．４７ｇを加え、さらに８５％リン酸０．８６ｇを加え、ＥｔＯＨ５ｍｌで洗いこんだ。晶析液を３０℃で一晩攪拌した。結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９５．８％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）３．３８ｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６４（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６，７８，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
実施例２（化合物Ａのβ型結晶の製造）
参考例１と同様にして得た化合物１１．９４ｇにＥｔＯＨを加えて溶解し、全量を９７．８ｇとした。この溶液３２．６ｇにＥｔＯＨ５ｍｌ、水０．４７ｇを加え、更に８５％リン酸０．８６ｇを加え、ＥｔＯＨ５ｍｌで洗いこんだ。晶析液を５℃で一晩攪拌した。結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９６．４％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（β型結晶）３．２７ｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６，７８，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
融点：１９５．５−１９６．３℃
実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折データを示すチャートを図２に、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートを図４に、吸湿特性を示すチャートを図６に示す。
参考例２−ａ
水１１０ｌ、炭酸カリウム３６．８ｋｇの溶液に、２−ブロモエチルアミン 一臭化水素酸塩２７．３ｋｇを−５℃以下で攪拌しながら加えた。反応液にＥｔＯＡｃ１００ｌを加え、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド２１．１ｋｇを５℃以下で攪拌しながら加えた。
これにＥｔＯＡｃ１０ｌを加えた。この反応液をＨＰＬＣ測定し、８５．２％の純度を有するＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドの生成を確認した。
参考例２−ｂ
参考例２−ａの反応液を加熱し、４５〜５２℃で４時間攪拌した。反応液にトルエン４０ｌを加え、静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を水８０ｌで洗浄した。これにより、９８％の純度を有する２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾールのトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液を得た。
参考例２−ｃ
参考例２−ｂで得られたトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液にトルエン４４０ｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２５．１ｋｇ、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物２６．６ｋｇを加え、加熱し、溶媒を常圧蒸留して２６０ｌ留去した。その後、還流下にて３２時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃ２６０ｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑを１８０ｌ加えた。反応液を静置して内温３０℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑ１８０ｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８６．７％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
参考例２−ｄ
参考例２−ｃで得られた化合物にＥｔＯＨ２６０ｌを加え、次いで水６４ｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ ａｑ（ＮａＯＨ８．０ｋｇ／水９０ｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０６とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮し、９０．４％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
参考例２−ｅ
参考例２−ｄで得られた化合物にＤＭＦ２００ｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩２３．０ｋｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン１０．１ｋｇを１０℃以下で加え、ＨＯＢｔ４．０ｋｇを５℃以下で加えた。次いで、ＷＳＣ・ＨＣｌ２３．０ｋｇを５℃以下で加え、−４〜４℃で一晩攪拌した。反応液に水６４ｌ、ＥｔＯＡｃ３８０ｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ１０５ｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ１９０ｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ１３０ｌ、水５７ｌで２回洗浄した。有機層を水１７０ｌで洗浄した後、減圧濃縮し、７９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。これにＥｔＯＨ１４０ｌを加え、溶解した。
実施例３（化合物Ａのα型結晶の製造）
参考例２−ｅで得られたＥｔＯＨ溶液にＥｔＯＨ３３０ｌを加えた。次いで、８５％リン酸１１．５ｋｇ、水５２ｌを加え、加熱し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下加熱した後、冷却し、種晶として実施例１と同様の結晶形を有する化合物を５５℃付近で加え、更に冷却し、０〜５℃付近で攪拌した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９８．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）３６．５１ｋｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６，７７，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｔ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
融点：２０３．８−２０４．７℃
実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折データを示すチャートを図１に、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートを図３に、吸湿特性を示すチャートを図５に、元素分析値を表３に示す。
実施例４（化合物Ａのα型結晶の製造）
実施例３の化合物８０．０ｇにＥｔＯＨ８００ｍｌ、水９１ｍｌを加え、加熱して溶解し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下加熱した後、冷却し、種晶として実施例１と同様の結晶形を有する化合物を６０℃付近で加え、更に２０℃付近まで冷却し、攪拌晶析した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９９．７％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）６７．０８ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用である化合物Ａのα型結晶及びβ型結晶が提供される。これらの結晶は、純粋な化合物Ａのα型結晶、β型結晶、乃至これらの純粋なα型結晶、β型結晶と本質的に同一視できる混合物であるため、本発明により、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保できる単一の結晶を常に一定して提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
図１： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図２： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図３： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）のＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートである。
図４： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）のＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートである。
図５： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）の吸湿特性を示すチャートである。
図６： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）の吸湿特性を示すチャートである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【技術分野】
本発明は、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の新規結晶及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
化合物Ａは、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることが知られている（特許文献１）。
該文献の実施例４９には、化合物Ａが具体的に開示されており、その結晶が１９７−１９９℃の融点を示すことが記載されている。しかし、化合物Ａが結晶多形を示すことについては、開示も示唆もない。
一方、結晶多形が存在する化合物は、結晶形によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医薬品においては、作用効果の異なる化合物を同一効力と予想し使用した場合、予測と異なる作用効果を生じ、不測の事態を招くことが考えられるため、常に一定の作用効果が期待できる同一品質の化合物を提供することが要請されている。従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として使用する場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、その化合物のある単一の結晶を常に一定して提供することが必要である。
上記のような状況下、医薬品の原薬供給の観点から、均一な品質及び一定の作用効果を確保でき、工業的生産において安定に供給できる化合物Ａの結晶及びその製造法の確立が切望されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／７５１３３号パンフレット
【発明の開示】
本発明者等は、化合物Ａの結晶の提供に関し鋭意研究した結果、意外にもその詳細な製造条件の違いにより生成する結晶が変動すること、即ち、化合物Ａに結晶多形が存在することを見出した。
その中でも特に、図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶（以下、この結晶を「α型結晶」という。）が、特に吸湿特性に優れるため、原薬の取り扱い上、及び製剤化上有利であり、さらに、工業的生産上、安定供給に優れることを見出した。
また、化合物Ａのα型結晶と異なる、図２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルを有する結晶（以下、この結晶を「β型結晶」という。）の存在を見出した。
即ち、本発明はこれらの知見に基づいて完成されたものであり、本発明によれば、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクルにおいて格子間隔１９．３６、６．２３、４．７３及び３．８１Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａの結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表１で示されることを特徴とする、化合物Ａの結晶；及び、ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が２０６−２０７℃付近にあることを特徴とする、化合物Ａの結晶が提供される。
さらに、本発明によれば、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１８．４０、６．５２、５．２２、４．３８及び４．０９Å付近に主ピークを有することを特徴とする、化合物Ａの結晶；好ましくは、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表２で示されることを特徴とする、化合物Ａの結晶；及び、ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が１７６−１７７℃付近にあることを特徴とする、化合物Ａの結晶が提供される。
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルはデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変動しうるものであるから、厳密に解されるべきではない。また、本発明は純粋な化合物Ａのα型結晶、β型結晶に関するものであるが、これらの純粋なα型結晶、β型結晶と本質的に同一視できる混合物もまた本発明に包含される。
以下、本発明を詳細に説明する。
各種スペクトルから得られる数値は、その結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件等によって多少の誤差が生じる場合がある。従って、本明細書中、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける格子間隔の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその格子間隔の値であることを意味し、好ましくはその値の前後１．０Åの範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後０．３Åの範囲にあればよいことを意味する。また、ＤＳＣ曲線における吸熱ピークトップ温度の値に用いられる「付近」の語は、おおよそその吸熱ピークの温度の値であることを意味し、好ましくはその値の前後２℃の範囲にあればよいことを意味し、さらに好ましくはその値の前後１℃の範囲にあればよいことを意味する。
本発明の化合物Ａのα型結晶は、対応するフリー体をリン酸を用いて造塩する際に、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒中若しくは少量の水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、３０℃程度の温度で行うことにより製造することができる。
また、本発明の化合物Ａのβ型結晶は、対応するフリー体をリン酸を用いて造塩する際に、ＥｔＯＨ溶媒中若しくは少量の水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、５℃程度の冷却下で行うことにより製造することができる。
さらに、本発明の化合物Ａのα型結晶は、得られた結晶をＥｔＯＨ溶媒中若しくは水を加えたＥｔＯＨ溶媒中、再結晶を行うことにより製造することができる。再結晶を行う際には、種晶を接種して行うこともできるが、急激に結晶化が進むのを防ぐため、接種温度は好ましくは室温以上、より好ましくは３０℃以上、特に好ましくは５０℃以上である。
また、本発明の化合物Ａのα型結晶は、α型結晶とβ型結晶の混合物、又はβ型結晶を、ＥｔＯＨ溶媒若しくは水を加えたＥｔＯＨ溶媒に懸濁させ、４０℃程度で攪拌することによっても得ることができる。
本発明にかかる化合物Ａの２種類の新規な結晶の吸湿特性を図５及び図６に示す。
図５及び図６に示すように、本発明の化合物Ａのα型結晶は、β型結晶に比べて吸湿特性に優れるため、原薬の取り扱い上、及び製剤化上有利である。また、上記製造法により、化合物Ａのα型結晶を単一の結晶形として製造すれば、医薬品として要求される一定の品質を確保することができる。なお、本発明の化合物Ａのα型結晶及びβ型結晶は、形態学的に純粋である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、参考例及び実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析は以下のように行った。
＜ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析＞
試料５ｍｇを試料容器に充填したあと、一定の加熱速度（１０℃／分）に従って加熱炉部を加熱し、この温度変化の過程で試料に発生する熱量変化（ＤＳＣ）及び熱重量変化（ＴＧＡ）を連続的に測定し記録した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った（使用機器：ＤＳＣ２９１０及びＨｉ−Ｒｅｓ ＴＧＡ２９５０）。
また、化合物純度は高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」）を用いて測定した。
なお、ＮＭＲは（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合にはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピーク値（ｐｐｍ）を示す。
参考例１−ａ
２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール１２０．０ｇにトルエン１２００ｍｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１３７．０７ｇを加えた。トルエン６００ｍｌで（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを洗い込んだ。次いでｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４５．１ｇを加え、トルエン６００ｍｌで洗い込んだ。次いで加熱し、溶媒を常圧蒸留して６００ｍｌを留去した。その後、還流下にて２７時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）９６０ｍｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３水溶液（ａｑ）を９６０ｍｌ加えた。反応液を静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑ９６０ｍｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８２．８％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＮＭＲ：δ １．１６（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋＋１）．
参考例１−ｂ
参考例１−ａの化合物２３０ｇにＥｔＯＨ６９０ｍｌを加え、次いで水３４５ｍｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ ａｑ（ＮａＯＨ４２．８ｇ／水４８０ｍｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１０００ｍｌを仕込み、減圧濃縮し８６．３％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
ＮＭＲ（９０℃）：δ １．４６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７９−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．７５−３．６０（７Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｑ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋＋１）．
参考例１−ｃ
参考例１−ｂの化合物２０６．４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８１０ｍｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩１２０．８ｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン５３．２２ｇを１２℃以下で加え、ＤＭＦ２１７ｍｌを加えた。次いで１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）２１．３２ｇを５℃以下で加え、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）１２１．０ｇを５℃以下で加えた。反応液を０〜４℃で１５．５時間攪拌した。反応液に水３４０ｍｌ、ＥｔＯＡｃ２０００ｍｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ５５０ｍｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ１０００ｍｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ７００ｍｌ、水３００ｍｌで２回洗浄した。有機層を水９００ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮し、８３．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．５４−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．９５（９Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．７７−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
実施例１（化合物Ａのα型結晶の製造）
参考例１と同様にして得た化合物１１．９４ｇにＥｔＯＨを加えて溶解し、全量を９７．８ｇとした。この溶液３２．６ｇにＥｔＯＨ５ｍｌ、水０．４７ｇを加え、さらに８５％リン酸０．８６ｇを加え、ＥｔＯＨ５ｍｌで洗いこんだ。晶析液を３０℃で一晩攪拌した。結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９５．８％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）３．３８ｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６４（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６，７８，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（２Ｈ，ｍ），８．６５−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
実施例２（化合物Ａのβ型結晶の製造）
参考例１と同様にして得た化合物１１．９４ｇにＥｔＯＨを加えて溶解し、全量を９７．８ｇとした。この溶液３２．６ｇにＥｔＯＨ５ｍｌ、水０．４７ｇを加え、更に８５％リン酸０．８６ｇを加え、ＥｔＯＨ５ｍｌで洗いこんだ。晶析液を５℃で一晩攪拌した。結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９６．４％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（β型結晶）３．２７ｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６，７８，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．７７（１Ｈ，ｍ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
融点：１９５．５−１９６．３℃
実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折データを示すチャートを図２に、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートを図４に、吸湿特性を示すチャートを図６に示す。
参考例２−ａ
水１１０ｌ、炭酸カリウム３６．８ｋｇの溶液に、２−ブロモエチルアミン 一臭化水素酸塩２７．３ｋｇを−５℃以下で攪拌しながら加えた。反応液にＥｔＯＡｃ１００ｌを加え、次いで４−フルオロベンゾイルクロリド２１．１ｋｇを５℃以下で攪拌しながら加えた。
これにＥｔＯＡｃ１０ｌを加えた。この反応液をＨＰＬＣ測定し、８５．２％の純度を有するＮ−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンズアミドの生成を確認した。
参考例２−ｂ
参考例２−ａの反応液を加熱し、４５〜５２℃で４時間攪拌した。反応液にトルエン４０ｌを加え、静置して内温３５℃付近で分液した。有機層を水８０ｌで洗浄した。これにより、９８％の純度を有する２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾールのトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液を得た。
参考例２−ｃ
参考例２−ｂで得られたトルエン−ＥｔＯＡｃ溶液にトルエン４４０ｌ、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２５．１ｋｇ、ｐ−トルエンスルホン酸 一水和物２６．６ｋｇを加え、加熱し、溶媒を常圧蒸留して２６０ｌ留去した。その後、還流下にて３２時間攪拌した。反応液を冷却後、ＥｔＯＡｃ２６０ｌ及び４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑを１８０ｌ加えた。反応液を静置して内温３０℃付近で分液した。有機層を４％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ３ ａｑ１８０ｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、８６．７％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
参考例２−ｄ
参考例２−ｃで得られた化合物にＥｔＯＨ２６０ｌを加え、次いで水６４ｌを加えた。冷却後、ＮａＯＨ ａｑ（ＮａＯＨ８．０ｋｇ／水９０ｌ）を加え、２５℃以下で２時間攪拌した。冷却下、反応液に濃塩酸を加え、ｐＨ３．０６とした。この液を減圧濃縮し、この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮した。この残さにトルエン１９０ｌを仕込み、減圧濃縮し、９０．４％の純度を有する（Ｒ）−１−｛２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
参考例２−ｅ
参考例２−ｄで得られた化合物にＤＭＦ２００ｌ、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 一塩酸塩２３．０ｋｇを加え、攪拌し、冷却した。次いでトリエチルアミン１０．１ｋｇを１０℃以下で加え、ＨＯＢｔ４．０ｋｇを５℃以下で加えた。次いで、ＷＳＣ・ＨＣｌ２３．０ｋｇを５℃以下で加え、−４〜４℃で一晩攪拌した。反応液に水６４ｌ、ＥｔＯＡｃ３８０ｌ、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ１０５ｌを加え、分液した。水層にＥｔＯＡｃ１９０ｌを加え、分液した。次いで、有機層を混合し、８％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ ａｑ１３０ｌ、水５７ｌで２回洗浄した。有機層を水１７０ｌで洗浄した後、減圧濃縮し、７９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミドを得た。これにＥｔＯＨ１４０ｌを加え、溶解した。
実施例３（化合物Ａのα型結晶の製造）
参考例２−ｅで得られたＥｔＯＨ溶液にＥｔＯＨ３３０ｌを加えた。次いで、８５％リン酸１１．５ｋｇ、水５２ｌを加え、加熱し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下加熱した後、冷却し、種晶として実施例１と同様の結晶形を有する化合物を５５℃付近で加え、更に冷却し、０〜５℃付近で攪拌した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９８．９％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）３６．５１ｋｇを得た。
ＮＭＲ：δ １．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．８５（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（８Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｑ），４．６３（１Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６，７７，６．８６（併せて１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｔ），７．８８−８．００（２Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋＋１）．
融点：２０３．８−２０４．７℃
実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折データを示すチャートを図１に、ＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートを図３に、吸湿特性を示すチャートを図５に、元素分析値を表３に示す。
実施例４（化合物Ａのα型結晶の製造）
実施例３の化合物８０．０ｇにＥｔＯＨ８００ｍｌ、水９１ｍｌを加え、加熱して溶解し、この溶液を濾過した。この濾液を攪拌下加熱した後、冷却し、種晶として実施例１と同様の結晶形を有する化合物を６０℃付近で加え、更に２０℃付近まで冷却し、攪拌晶析した。析出した結晶を濾取し、ＥｔＯＨで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、９９．７％の純度を有する（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩（α型結晶）６７．０８ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、Ｉｆ電流を阻害する作用を有し、選択的に心拍数を低下させ、心筋の酸素消費量を減少させる、強力で特異的な活性を示すことより、狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤として有用である化合物Ａのα型結晶及びβ型結晶が提供される。これらの結晶は、純粋な化合物Ａのα型結晶、β型結晶、乃至これらの純粋なα型結晶、β型結晶と本質的に同一視できる混合物であるため、本発明により、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保できる単一の結晶を常に一定して提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
図１： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図２： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）の粉末Ｘ線回折データを示すチャートであり、縦軸はＸ線の強度を、横軸は回折角（２θ）を示す。
図３： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）のＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートである。
図４： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）のＴＧＡ−ＤＳＣ熱分析データを示すチャートである。
図５： 化合物Ａのα型結晶（実施例３）の吸湿特性を示すチャートである。
図６： 化合物Ａのβ型結晶（実施例２）の吸湿特性を示すチャートである。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１９．３６、６．２３、４．７３及び３．８１Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表４で示されることを特徴とする、請求項の範囲１記載の結晶。
【請求項３】
ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が２０６−２０７℃付近にあることを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１８．４０、６．５２、５．２２、４．３８及び４．０９Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表５で示されることを特徴とする、請求の範囲４記載の結晶。
【請求項６】
ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が１７６−１７７℃付近にあることを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１９．３６、６．２３、４．７３及び３．８１Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表４で示されることを特徴とする、請求項の範囲１記載の結晶。
【請求項３】
ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が２０６−２０７℃付近にあることを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔１８．４０、６．５２、５．２２、４．３８及び４．０９Å付近に主ピークを有することを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【請求項５】
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対強度が表５で示されることを特徴とする、請求の範囲４記載の結晶。
【請求項６】
ＤＳＣ曲線において、吸熱ピークトップ温度が１７６−１７７℃付近にあることを特徴とする、（−）−Ｎ−｛２−［（Ｒ）−３−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジノ］エチル｝−４−フルオロベンズアミド 一リン酸塩の結晶。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８９９３３
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【発行日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０５２５４（Ｐ２００５−５０５２５４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４７９４
【国際出願日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月２１日（２００４．１０．２１）
【発行日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００４７９４
【国際出願日】平成１６年４月１日（２００４．４．１）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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