ブロモドメイン阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
新規な式（Ｉ）の化合物
およびその塩、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに療法におけるそれらの使用。
およびその塩、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに療法におけるそれらの使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
（式中、
Ａは、以下の
【化２】
から選択される基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表すが、ただしＸがＮであるとき、ＹはＣＨであり、
Ｒｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、芳香族基または複素芳香族基を表し、ここで前記芳香族基または前記複素芳香族基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルスルホンアミドから選択される１−３つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａは、
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｍシアノ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルキル （ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂおよび（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ ハロＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい（ＣＨＲ６）ｐフェニル、
（ＣＨＲ６）ｐヘテロ芳香族または（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリル、
を表し、ここで
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）２シアノまたは（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）２ヘテロシクリルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１−６アルキルを表し、
ＺはＯを表すか、またはＲ４が水素を表し、Ａが（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘがＯを表す場合、ＺはさらにＮＨを表してもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表す）。
【請求項２】
式（１Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化３】
（式中、ＡおよびＲ４は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）。
【請求項３】
Ｒ４は水素であり、Ａは、ｎが１である式（ｉ）または（ｉｉ）の基である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａは、Ｒ２ｂが（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシを表す式（ｉｉ）の基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（１Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）。
【請求項６】
Ｒ５は−ＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（１Ｃ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）。
【請求項８】
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリルを表し、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−３アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２を表す、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａはテトラヒドロピラニルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎは１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよい複素芳香族基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記複素芳香族基はピリジルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記複素芳香族基は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
実施例１−２２６のうちのいずれか１つである化合物、またはその塩。
【請求項１６】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物
【化６】
またはその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬品。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２１】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２２】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患または病態は癌である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
それを必要としている被験体における、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、治療方法。
【請求項２６】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２７】
前記疾患または病態は癌である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２８】
ブロモドメインを阻害するための方法であって、前記ブロモドメインを請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触させる工程を含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩
【化１】
（式中、
Ａは、以下の
【化２】
から選択される基であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表すが、ただしＸがＮであるとき、ＹはＣＨであり、
Ｒｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロシクリル、芳香族基または複素芳香族基を表し、ここで前記芳香族基または前記複素芳香族基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルスルホンアミドから選択される１−３つの基により置換されていてもよく、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２ａは、
Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、（ＣＨ２）ｍシアノ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルコキシ、（ＣＨ２）ｍＣ１−６ハロアルキル （ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂおよび（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＣＨ３、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ ハロＣ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい（ＣＨＲ６）ｐフェニル、
（ＣＨＲ６）ｐヘテロ芳香族または（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリル、
を表し、ここで
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に５員もしくは６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）２シアノまたは（ＣＨ２）ｍフェニル、（ＣＨ２）２ヘテロシクリルを表し、
Ｒ３は水素を表し、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１−６アルキルを表し、
ＺはＯを表すか、またはＲ４が水素を表し、Ａが（ｉ）または（ｉｉ）から選択される基であり、ＲｘがＯを表す場合、ＺはさらにＮＨを表してもよく、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルコキシを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｐは、０、１または２を表す）。
【請求項２】
式（１Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化３】
（式中、ＡおよびＲ４は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）。
【請求項３】
Ｒ４は水素であり、Ａは、ｎが１である式（ｉ）または（ｉｉ）の基である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ａは、Ｒ２ｂが（ＣＨ２）２Ｃ１−６アルコキシを表す式（ｉｉ）の基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式（１Ｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）。
【請求項６】
Ｒ５は−ＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式（１Ｃ）の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２ａおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）。
【請求項８】
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣ１−３アルコキシ、（ＣＨ２）ｍＮＲａＲｂまたは（ＣＨＲ６）ｐヘテロシクリルを表し、
式中、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−３アルキルを表すか、または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合するＮと一緒に、５員または６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２を表す、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ２ａはテトラヒドロピラニルである、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎは１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ２は水素またはメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよい複素芳香族基を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記複素芳香族基はピリジルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記複素芳香族基は、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
実施例１−２２６のうちのいずれか１つである化合物、またはその塩。
【請求項１６】
７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−８−（メチルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンである化合物
【化６】
またはその塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１以上の他の治療上活性な薬剤と一緒に、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む、組み合わせ医薬品。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２１】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療に使用するための、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２２】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記疾患または病態は癌である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療のための薬剤の製造における、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
それを必要としている被験体における、ブロモドメイン阻害剤の適応症である疾患または病態の治療方法であって、治療有効量の請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む、治療方法。
【請求項２６】
前記疾患または病態は、慢性の自己免疫性のおよび／または炎症性の病態である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２７】
前記疾患または病態は癌である、請求項２５に記載の治療方法。
【請求項２８】
ブロモドメインを阻害するための方法であって、前記ブロモドメインを請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と接触させる工程を含む方法。
【公表番号】特表２０１３−５１０１２４（Ｐ２０１３−５１０１２４Ａ）
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７３８２（Ｐ２０１２−５３７３８２）
【出願日】平成２２年１１月３日（２０１０．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６６９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５４８４６
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月３日（２０１０．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６６９９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５４８４６
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０９３２９５２３）グラクソスミスクライン エルエルシー (38)
【Ｆターム（参考）】
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