プロスタグランジンアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用方法
本発明は、プロスタノイドアゴニスト組成物中に明確に定義された一定のカルボン酸を組み込んだ後に、組成物のｐＨを約４．０から約８．０に調整すると、該組成物の水溶液中での安定性（したがって貯蔵安定性）が著明に増大するという発見事項に基づいている。その結果として、本発明の組成物および方法は、多岐にわたる眼疾患を治療するための市場性のある局所用薬物に必要な、水溶液中の安定性を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１２月９日に出願された米国特許仮出願シリアル番号６１／２６７，８９７の便益を主張する。この仮出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、一般には、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグの組成物に関し、さらに具体的には、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼圧降下剤は、手術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧エピソード、緑内障など、多くの多様な高眼圧状態の治療において、また手術前の補助剤として、有用である。
【０００４】
緑内障は、眼内圧上昇を特徴とする目の疾患である。緑内障は、その病因に基づいて、原発性または続発性に分類されてきた。例えば、成人の原発緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障かまたは急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障かのいずれかでありうる。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または腫脹した白内障などの先行する眼疾患によって引き起こされる。
【０００５】
原発緑内障の根本原因はまだ知られていない。眼内圧の上昇は、房水流出の閉塞によるものである。慢性の開放隅角緑内障では、前眼房およびその組織は正常に見えるが、房水の排出が妨げられる。急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障では、前眼房が浅く、透過角が狭められ、虹彩がシュレム管の入り口にある小柱網を閉塞する可能性がある。瞳孔の散大によって虹彩根が透過角に逆らって前方に押され、瞳孔ブロックが生じるため、急性発作の突然発症を招く可能性がある。狭前眼房角の眼球では、様々な重症度の急性閉塞隅角緑内障発作が起こる傾向がある。
【０００６】
続発性緑内障は、後眼房から前眼房に向かった後シュレム管へと流れる房水のあらゆる流出障害によって引き起こされる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩に完全な後癒着を生じさせることによって房水の脱出を阻み、浸出液で排水路をふさぐ可能性がある。これ以外によく見られる原因は、眼内腫瘍、腫脹した白内障、網膜中心静脈閉塞症、目の外傷、手術手技および眼内出血である。
【０００７】
あらゆる種類のものを含めて考えれば、緑内障は４０歳を超える人全員の約２％に発症し、急速な失明に進行するまで何年もの間漸近的な場合もある。手術が適応されない場合は、局所用α‐アドレナリン受容体拮抗薬が従来の緑内障治療の第一選択薬であった。
【０００８】
あるエイコサノイドおよびその誘導体に眼圧亢進作用があることが報告されており、緑内障の管理に用いることが推奨されてきた。エイコサノイドおよび誘導体には、プロスタノイドおよびその誘導体などの生物学的に重要な多数の化合物が含まれる。プロスタノイドは、下記の構造式を有するプロスタノイン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
【０００９】
プロスタノイン酸骨格の脂環式環が有する構造および置換基に応じて、様々な種類のプロスタノイドが公知である。これ以上の分類は、プロスタノイドの一般種別の後の下付き数字によって示される側鎖の不飽和結合数（例えば、プロスタノイドＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタノイドＥ2（ＰＧＥ2））、および、αまたは βによって示される脂環式環上の置換基の配置（例えば、プロスタノイドＦ2α（ＰＧＦ2β））に基づく。
【００１０】
プロスタノイドは以前には強力な眼球昇圧剤と考えられていたが、この２０年の間に蓄積された証拠では、一部のプロスタノイドがきわめて有効な眼球降圧剤であり、緑内障の長期的な医療管理には理想的な適性を持つことが明らかになっている（例えば、Bito, L. Z. Biological Protection with Prostanoids, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla., CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; およびBito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505を参照されたい）。このようなプロスタノイドには、ＰＧＦ2α、ＰＧＦβ、ＰＧＥ2、およびこのような化合物のＣ1‐Ｃ2アルキルエステル、例えば１‐イソプロピルエステル、をはじめとするいくつかの脂溶性エステルがある。
【００１１】
明確な機序はまだ知られていないが、実験結果では、プロスタノイドによって引き起こされる眼内圧の低下がブドウ膜強膜流出の増大によるものであることが示されている（Nilsson et. al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (suppl), 284 (1987)）。
【００１２】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、その角膜浸透性が親化合物より有効である結果として、親化合物より有意に大きい降圧力を有することが明らかにされている。この化合物は、１９８７年に、「これまでに報告された最も強力な降圧剤」として記述されている（例えば、Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) およびSiebold et al., Prodrug 5 3 (1989１)を参照されたい）。
【００１３】
プロスタノイドには眼内の有意な副作用はないと思われるが、このような化合物、特にＰＧＦ2αとそのプロドラッグ、例えばその１‐イソプロピルエステルのヒト眼球への局所使用には、一貫して眼表面（結膜）の充血および異物感が伴った。例えば緑内障などの眼圧上昇に伴う病状の管理に対するプロスタノイドの臨床的可能性は、このような副作用によって大きく制限される。
【００１４】
Allergan社に譲渡された一連の米国特許には、眼圧低下作用が増強され、副作用が無いかまたは実質的に低減されたプロスタノイドエステルが開示されている。代表的な例をいくつか挙げると、米国特許第５，４４６，０４１号、米国特許第４，９９４，２７４号、米国特許第５，０２８，６２４号および米国特許第５，０３４，４１３号があり、いずれも参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。
【００１５】
用語「プロドラッグ」について関連する背景情報がさらに提供されている。エステルとは、投与後に治療効果のある化合物に転換される化合物のことであり、本明細書においてこの用語は、当分野で一般に理解される場合と同じく広く解釈されなければならない。本発明の範囲を限定する意図はないが、転換は、エステル基または生物学的に不安定な別の基の加水分解によって起こり得る。必ずというわけではないが、一般的に言って、エステルは不活性であるかまたは転換先の治療効果のある化合物ほど活性ではない。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、プロスタノイドアゴニスト組成物中に明確に定義されたあるカルボン酸を組み込んだ後に、組成物のｐＨを約４．０〜約８．０に調整すると、該組成物の水溶液中での安定性（したがって貯蔵安定性）が著明に増大するという発見事項に基づいている。その結果として、本発明の組成物および方法は、多岐にわたる眼疾患を治療するための市場性のある局所用薬物に必要な、水溶液中の安定性を提供する。
【００１７】
本発明の一実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物が提供され、ここで該組成物のｐＨは約４〜約８に調整される。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステルを含む組成物に水溶液中での安定性を付与するための方法が提供される。このような方法は、例えば、該組成物にカルボン酸を付加し、それによってｐＨを４〜約８に調整することにより実施することができる。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、眼疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は、例えば、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより実行することができ、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
上に述べた概要および以下に述べる詳細な説明がいずれも例示および説明を目的とするものにすぎず、本発明の主張を制限するものではないことは、理解されなければならない。別の具体的な記載がない限り、本明細書において単数形の使用には複数形も含まれる。別の記載がない限り、本明細書において「または」は「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（including）」の使用は、「含む（includes）」および「含まれた(included)」などの他の形態の使用と同じく制限的ではない。本明細書に用いられるセクション見出しは構成を目的とするものにすぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【００２１】
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成、有機および無機化学に関して利用される命名法、ならびにその実験法および手法は、当分野では公知のものである。標準の化学記号は、このような記号が表わす完全名称と互換可能に用いられる。そのため、例えば用語「水素」と「Ｈ」とは同一の意味を持つと理解される。化学融合、化学分析および調合には、標準的な技術を用いてよい。
【００２２】
本明細書において、「アルキル」は、１個から約１００個までの炭素原子を持つ鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基である。本明細書中に「１〜１００」または「Ｃ1‐Ｃ100」などの数値範囲が記載される場合は必ず、与えられた範囲内の各整数を表わす：例えば、「Ｃ1‐Ｃ100アルキル」は、アルキル基が炭素原子を１個だけ、２個、３個等々、１００個を含めて１００個まで有し得ることを意味する。ただし、用語「アルキル」には炭素原子の数値範囲が指定されない場合も含まれる。「置換アルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、‐Ｃ(Ｏ)Ｈ、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ7、‐ＣＨ2ＯＲ7、‐Ｃ(Ｏ)‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ(Ｏ)2、‐ＯＣ(Ｏ)‐Ｏ‐などの置換基を帯びたアルキル部分を表わし、ここで、Ｒ7はＨまたは低級アルキル、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバミン酸、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等である。本明細書において、「低級アルキル」は、１から約６個の炭素原子を有するアルキル部分のことである。
【００２３】
本明細書において、「シクロアルキル」は、通常約３個から約８個までの範囲の炭素原子を含有する環状（即ち環含有）アルキル部分を指し、「置換シクロアルキル」は、上に記載した１以上の置換基をさらに帯びたシクロアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素‐炭素間二重結合を有し、２から約１００個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指し、また「置換アルケニル」は、上に記載の１以上の置換基をさらに持つアルケニル基を指す。本明細書において、「低級アルケニル」は、２から約６個までの炭素原子を有するアルケニル部分を指す。
【００２５】
本明細書において、「オキシアルキル」は、少なくとも１つのメチレン単位が酸素原子に置換されたアルキル部分を指す。
【００２６】
本明細書において、「オキシアルケニル」は、少なくとも１つのメチレン単位が酸素原子に置換されたアルケニル部分を指す。
【００２７】
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基を持つアルキル部分を指す。
【００２８】
本明細書において、「ヒドロキシアルケニル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基を持つアルケニル部分を指す。
【００２９】
本明細書において、「アリーレン」は、６から１４個までの範囲の炭素原子を有する二価芳香族基を指し、「置換アリーレン」は、上に記載した１以上の置換基をさらに持つ二価アリール基を指す。
【００３０】
本明細書において、「ヘテロアリーレン」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を環状構造の一部として含有し、環状構造に５から１４個までの範囲の全原子（例えば、炭素原子およびヘテロ原子）を有する芳香族部分を表わす。「置換ヘテロアリーレン」は、上に記載した１以上の置換基をさらに持つヘテロアリーレン基を指す。
【００３１】
本明細書において、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。
【００３２】
本発明は、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物を提供し、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。いくつかの実施態様では、組成物のｐＨは約４．５から約６．５に調整される。一実施態様では、組成物のｐＨは約６．０に調整される。
【００３３】
本明細書に記載の組成物は、水溶液中で顕著な安定性を示し、それによって発明の組成物を含有する医薬製剤の貯蔵安定性を増大させる。
【００３４】
本明細書において、語句「水溶液中での安定性」は、を意味する。
【００３５】
本発明のあるいくつかの実施態様では、本明細書に開示されるプロスタノイドアゴニストのエステルプロドラッグが想定される。エステルはＣ１のカルボン酸（即ち、天然プロスタノイドの末端カルボン酸）から誘導されてもよく、または、エステルは、フェニル環など該分子の別の部分にあるカルボン酸官能基から誘導されてもよい。制限する意図はないが、エステルはアルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであり得る。いくつかの実施態様では、Ｃ1-6アルキルエステルが本発明の実施用に想定されており、ここで、該エステルのアルキル部分は１から６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１〜６個の炭素を有するそれらの組み合わせ等を含むが、これに限定されない。
【００３６】
本発明の組成物への使用に予想されるプロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、下記の構造を有する：
【化２】
ここで：
Ｚ1からＺ6はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ａは‐(ＣＨ2)6‐または シス‐ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ‐(ＣＨ2)3であり、ここで、１または２個の原子はＳまたはＯに置換されてもよく；または
Ａは‐(ＣＨ2)m‐Ａｒ‐(ＣＨ2)o‐であり、ここで、 Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｍおよびｏの合計は１から４であり、またここで、１つのＣＨ2はＳまたはＯで置換されてもよく；
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり；
Ｒ2はアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、またはオキソであり；
Ｊはアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
ＥはＣ1-12アルキル、Ｒ3、または‐Ｙ‐Ｒ3であり、ここでＹはＣＨ2、Ｓ、またはＯであり、そしてＲ3はアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
またここで、点線は結合の有無を表わす。
いくつかの実施態様では、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、ｎが０である構造を有する。
別のいくつかの実施態様では、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、Ｒ1がアルキルまたはヒドロキシアルキルである構造を有する。ある実施態様では、Ｒ1はイソプロピルまたは‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＯＨである。
代表的なプロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、以下の構造の化合物を含むが、これに限定されない：
【化３】
【化４】
【化５】
【００３７】
本発明の組成物への使用には、広範囲にわたるカルボン酸が予想される。いくつかの態様では、カルボン酸はＣ1‐Ｃ10のカルボン酸である。一実施態様では、カルボン酸はクエン酸である。
【００３８】
カルボン酸は、通常は約０．０５重量％から約０．２重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、カルボン酸は、約０．１重量％から約０．１５重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、カルボン酸は、０．１３５重量％カルボン酸濃度で組成物中に存在する。
【００３９】
二塩基性リン酸ナトリウムは、通常は約１．０重量％から約２．０重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、二塩基性リン酸ナトリウムが約１．２重量％から約１．６重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは約１．４２重量％の濃度で組成物中に存在する。
【００４０】
塩化ナトリウムは、通常は約０．０５重量％から約０．２重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、塩化ナトリウムは約０．１重量％から約０．１５重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、塩化ナトリウムは約０．１３５重量％の濃度で組成物中に存在する。
【００４１】
本発明の実施に用いるために、例えばポリソルベート８０、プルロニックＦ１２７等、多種多様の可溶化剤が予想される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステルを含む調合物に水溶液中での安定性を付与するための方法が提供される。このような方法は、例えば、調合物にカルボン酸を付加し、それによりｐＨを４から約８に調整することによって実行される。いくつかの実施態様では、ｐＨは約４．５から約６．５に調整される。いくつかの実施態様では、ｐＨは約６．０に調整される。
【００４３】
本発明の別のいくつかの実施態様では、眼疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は、例えば、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む治療的有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって実行することができ、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。
【００４４】
本明細書において、用語「治療的有効量」とは、前記医薬組成物の量であって、それを必要とする対象から、研究者、獣医、医師、または他の臨床家が現在探究している生物学的または医学的な応答を引き出すような量を意味する。いくつかの実施態様では、それを必要とする対象とは哺乳動物である。いくつかの実施態様では、該哺乳動物はヒトである。
【００４５】
本発明の方法を用いて治療することのできる疾患としては、緑内障、眼内圧上昇、視神経症、角膜痛、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィ、黄斑変性症、非滲出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、浸出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、遺伝性視神経症、多発性硬化症に伴うことの多い視神経炎、網膜静脈閉塞症、虚血性神経症および他の神経変性疾患、脈絡膜血管新生、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性症、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾脈絡網膜炎、中間部ブドウ膜炎（周辺部）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、地図状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト小柳原田症候群、点状脈絡膜内層症、急性後極部多発性小板状網膜色素上皮症、急性黄斑部視神経網膜症、ならびに光線力学療法およびレーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などの治療・手術が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするにすぎず、決して本発明を制限するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【００４７】
本発明の組成物の水溶液中の安定性を、化合物２および３を用いて評価した。以下の表に掲載する通り、各化合物について４種類の調合物を調整した。
【表１】
【表２】
【００４８】
調合物は、下記の測定パラメーターを用いてＨＰＬＣにより分析した。
カラム： ＢｉｏＷｉｄｅＰｏｒｅ Ｃ１８（ＳＵＰＥＬＣＯ）、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：脱イオン水(di water)中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．１％（Ｖ／Ｖ）、０．８ミクロンフィルターで濾過
移動相Ｂ：アセトニトリル１００％、０．８ミクロンフィルターで濾過
カラム温度：周囲温度
注入容積：３０μＬ
ＵＶ検出：２１４ｎｍ
フロー：１．０ｍＬ／分
運転時間： ２５分
試料：脱イオン水中アセトニトリル５０％
【００４９】
上記のＨＰＬＣパラメーターを用いて、下記の安定性データを得た：
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００５０】
上記の安定性データから、両試験化合物２および３とも、３０℃では各調合物中で４５日間安定であったことが明らかである。４５℃では、ほとんどの調合物中に有意の減量は認められなかった。ただし、調合物４中の化合物２は例外である。
【００５１】
また、結論として、調合物２がいずれの試験化合物に関しても優れており、ポリソルベート８０の調合物がプルロニックＦ１２７に優っているということが言える。最後に、両試験化合物とも、ｐＨ７．３の方がｐＨ６の場合より安定しているように思われる。
【００５２】
上に挙げた具体的な実施例に関して本発明を説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく他の修正および変更が可能であると理解されている。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１２月９日に出願された米国特許仮出願シリアル番号６１／２６７，８９７の便益を主張する。この仮出願の開示は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、一般には、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグの組成物に関し、さらに具体的には、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグの安定した水性組成物およびその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼圧降下剤は、手術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧エピソード、緑内障など、多くの多様な高眼圧状態の治療において、また手術前の補助剤として、有用である。
【０００４】
緑内障は、眼内圧上昇を特徴とする目の疾患である。緑内障は、その病因に基づいて、原発性または続発性に分類されてきた。例えば、成人の原発緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障かまたは急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障かのいずれかでありうる。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または腫脹した白内障などの先行する眼疾患によって引き起こされる。
【０００５】
原発緑内障の根本原因はまだ知られていない。眼内圧の上昇は、房水流出の閉塞によるものである。慢性の開放隅角緑内障では、前眼房およびその組織は正常に見えるが、房水の排出が妨げられる。急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障では、前眼房が浅く、透過角が狭められ、虹彩がシュレム管の入り口にある小柱網を閉塞する可能性がある。瞳孔の散大によって虹彩根が透過角に逆らって前方に押され、瞳孔ブロックが生じるため、急性発作の突然発症を招く可能性がある。狭前眼房角の眼球では、様々な重症度の急性閉塞隅角緑内障発作が起こる傾向がある。
【０００６】
続発性緑内障は、後眼房から前眼房に向かった後シュレム管へと流れる房水のあらゆる流出障害によって引き起こされる。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩に完全な後癒着を生じさせることによって房水の脱出を阻み、浸出液で排水路をふさぐ可能性がある。これ以外によく見られる原因は、眼内腫瘍、腫脹した白内障、網膜中心静脈閉塞症、目の外傷、手術手技および眼内出血である。
【０００７】
あらゆる種類のものを含めて考えれば、緑内障は４０歳を超える人全員の約２％に発症し、急速な失明に進行するまで何年もの間漸近的な場合もある。手術が適応されない場合は、局所用α‐アドレナリン受容体拮抗薬が従来の緑内障治療の第一選択薬であった。
【０００８】
あるエイコサノイドおよびその誘導体に眼圧亢進作用があることが報告されており、緑内障の管理に用いることが推奨されてきた。エイコサノイドおよび誘導体には、プロスタノイドおよびその誘導体などの生物学的に重要な多数の化合物が含まれる。プロスタノイドは、下記の構造式を有するプロスタノイン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
【０００９】
プロスタノイン酸骨格の脂環式環が有する構造および置換基に応じて、様々な種類のプロスタノイドが公知である。これ以上の分類は、プロスタノイドの一般種別の後の下付き数字によって示される側鎖の不飽和結合数（例えば、プロスタノイドＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタノイドＥ2（ＰＧＥ2））、および、αまたは βによって示される脂環式環上の置換基の配置（例えば、プロスタノイドＦ2α（ＰＧＦ2β））に基づく。
【００１０】
プロスタノイドは以前には強力な眼球昇圧剤と考えられていたが、この２０年の間に蓄積された証拠では、一部のプロスタノイドがきわめて有効な眼球降圧剤であり、緑内障の長期的な医療管理には理想的な適性を持つことが明らかになっている（例えば、Bito, L. Z. Biological Protection with Prostanoids, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla., CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; およびBito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505を参照されたい）。このようなプロスタノイドには、ＰＧＦ2α、ＰＧＦβ、ＰＧＥ2、およびこのような化合物のＣ1‐Ｃ2アルキルエステル、例えば１‐イソプロピルエステル、をはじめとするいくつかの脂溶性エステルがある。
【００１１】
明確な機序はまだ知られていないが、実験結果では、プロスタノイドによって引き起こされる眼内圧の低下がブドウ膜強膜流出の増大によるものであることが示されている（Nilsson et. al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (suppl), 284 (1987)）。
【００１２】
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、その角膜浸透性が親化合物より有効である結果として、親化合物より有意に大きい降圧力を有することが明らかにされている。この化合物は、１９８７年に、「これまでに報告された最も強力な降圧剤」として記述されている（例えば、Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) およびSiebold et al., Prodrug 5 3 (1989１)を参照されたい）。
【００１３】
プロスタノイドには眼内の有意な副作用はないと思われるが、このような化合物、特にＰＧＦ2αとそのプロドラッグ、例えばその１‐イソプロピルエステルのヒト眼球への局所使用には、一貫して眼表面（結膜）の充血および異物感が伴った。例えば緑内障などの眼圧上昇に伴う病状の管理に対するプロスタノイドの臨床的可能性は、このような副作用によって大きく制限される。
【００１４】
Allergan社に譲渡された一連の米国特許には、眼圧低下作用が増強され、副作用が無いかまたは実質的に低減されたプロスタノイドエステルが開示されている。代表的な例をいくつか挙げると、米国特許第５，４４６，０４１号、米国特許第４，９９４，２７４号、米国特許第５，０２８，６２４号および米国特許第５，０３４，４１３号があり、いずれも参照によって本明細書に明示的に組み入れられる。
【００１５】
用語「プロドラッグ」について関連する背景情報がさらに提供されている。エステルとは、投与後に治療効果のある化合物に転換される化合物のことであり、本明細書においてこの用語は、当分野で一般に理解される場合と同じく広く解釈されなければならない。本発明の範囲を限定する意図はないが、転換は、エステル基または生物学的に不安定な別の基の加水分解によって起こり得る。必ずというわけではないが、一般的に言って、エステルは不活性であるかまたは転換先の治療効果のある化合物ほど活性ではない。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、プロスタノイドアゴニスト組成物中に明確に定義されたあるカルボン酸を組み込んだ後に、組成物のｐＨを約４．０〜約８．０に調整すると、該組成物の水溶液中での安定性（したがって貯蔵安定性）が著明に増大するという発見事項に基づいている。その結果として、本発明の組成物および方法は、多岐にわたる眼疾患を治療するための市場性のある局所用薬物に必要な、水溶液中の安定性を提供する。
【００１７】
本発明の一実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物が提供され、ここで該組成物のｐＨは約４〜約８に調整される。
【００１８】
本発明の別の実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステルを含む組成物に水溶液中での安定性を付与するための方法が提供される。このような方法は、例えば、該組成物にカルボン酸を付加し、それによってｐＨを４〜約８に調整することにより実施することができる。
【００１９】
本発明の別の実施態様では、眼疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は、例えば、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することにより実行することができ、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
上に述べた概要および以下に述べる詳細な説明がいずれも例示および説明を目的とするものにすぎず、本発明の主張を制限するものではないことは、理解されなければならない。別の具体的な記載がない限り、本明細書において単数形の使用には複数形も含まれる。別の記載がない限り、本明細書において「または」は「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（including）」の使用は、「含む（includes）」および「含まれた(included)」などの他の形態の使用と同じく制限的ではない。本明細書に用いられるセクション見出しは構成を目的とするものにすぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。
【００２１】
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成、有機および無機化学に関して利用される命名法、ならびにその実験法および手法は、当分野では公知のものである。標準の化学記号は、このような記号が表わす完全名称と互換可能に用いられる。そのため、例えば用語「水素」と「Ｈ」とは同一の意味を持つと理解される。化学融合、化学分析および調合には、標準的な技術を用いてよい。
【００２２】
本明細書において、「アルキル」は、１個から約１００個までの炭素原子を持つ鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基である。本明細書中に「１〜１００」または「Ｃ1‐Ｃ100」などの数値範囲が記載される場合は必ず、与えられた範囲内の各整数を表わす：例えば、「Ｃ1‐Ｃ100アルキル」は、アルキル基が炭素原子を１個だけ、２個、３個等々、１００個を含めて１００個まで有し得ることを意味する。ただし、用語「アルキル」には炭素原子の数値範囲が指定されない場合も含まれる。「置換アルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、‐Ｃ(Ｏ)Ｈ、‐Ｃ(Ｏ)Ｒ7、‐ＣＨ2ＯＲ7、‐Ｃ(Ｏ)‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ(Ｏ)2、‐ＯＣ(Ｏ)‐Ｏ‐などの置換基を帯びたアルキル部分を表わし、ここで、Ｒ7はＨまたは低級アルキル、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバミン酸、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等である。本明細書において、「低級アルキル」は、１から約６個の炭素原子を有するアルキル部分のことである。
【００２３】
本明細書において、「シクロアルキル」は、通常約３個から約８個までの範囲の炭素原子を含有する環状（即ち環含有）アルキル部分を指し、「置換シクロアルキル」は、上に記載した１以上の置換基をさらに帯びたシクロアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素‐炭素間二重結合を有し、２から約１００個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルビル基を指し、また「置換アルケニル」は、上に記載の１以上の置換基をさらに持つアルケニル基を指す。本明細書において、「低級アルケニル」は、２から約６個までの炭素原子を有するアルケニル部分を指す。
【００２５】
本明細書において、「オキシアルキル」は、少なくとも１つのメチレン単位が酸素原子に置換されたアルキル部分を指す。
【００２６】
本明細書において、「オキシアルケニル」は、少なくとも１つのメチレン単位が酸素原子に置換されたアルケニル部分を指す。
【００２７】
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基を持つアルキル部分を指す。
【００２８】
本明細書において、「ヒドロキシアルケニル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基を持つアルケニル部分を指す。
【００２９】
本明細書において、「アリーレン」は、６から１４個までの範囲の炭素原子を有する二価芳香族基を指し、「置換アリーレン」は、上に記載した１以上の置換基をさらに持つ二価アリール基を指す。
【００３０】
本明細書において、「ヘテロアリーレン」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を環状構造の一部として含有し、環状構造に５から１４個までの範囲の全原子（例えば、炭素原子およびヘテロ原子）を有する芳香族部分を表わす。「置換ヘテロアリーレン」は、上に記載した１以上の置換基をさらに持つヘテロアリーレン基を指す。
【００３１】
本明細書において、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。
【００３２】
本発明は、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む組成物を提供し、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。いくつかの実施態様では、組成物のｐＨは約４．５から約６．５に調整される。一実施態様では、組成物のｐＨは約６．０に調整される。
【００３３】
本明細書に記載の組成物は、水溶液中で顕著な安定性を示し、それによって発明の組成物を含有する医薬製剤の貯蔵安定性を増大させる。
【００３４】
本明細書において、語句「水溶液中での安定性」は、を意味する。
【００３５】
本発明のあるいくつかの実施態様では、本明細書に開示されるプロスタノイドアゴニストのエステルプロドラッグが想定される。エステルはＣ１のカルボン酸（即ち、天然プロスタノイドの末端カルボン酸）から誘導されてもよく、または、エステルは、フェニル環など該分子の別の部分にあるカルボン酸官能基から誘導されてもよい。制限する意図はないが、エステルはアルキルエステル、アリールエステル、またはヘテロアリールエステルであり得る。いくつかの実施態様では、Ｃ1-6アルキルエステルが本発明の実施用に想定されており、ここで、該エステルのアルキル部分は１から６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１〜６個の炭素を有するそれらの組み合わせ等を含むが、これに限定されない。
【００３６】
本発明の組成物への使用に予想されるプロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、下記の構造を有する：
【化２】
ここで：
Ｚ1からＺ6はそれぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ａは‐(ＣＨ2)6‐または シス‐ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ‐(ＣＨ2)3であり、ここで、１または２個の原子はＳまたはＯに置換されてもよく；または
Ａは‐(ＣＨ2)m‐Ａｒ‐(ＣＨ2)o‐であり、ここで、 Ａｒはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｍおよびｏの合計は１から４であり、またここで、１つのＣＨ2はＳまたはＯで置換されてもよく；
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり；
Ｒ2はアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、またはオキソであり；
Ｊはアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
ＥはＣ1-12アルキル、Ｒ3、または‐Ｙ‐Ｒ3であり、ここでＹはＣＨ2、Ｓ、またはＯであり、そしてＲ3はアリールまたはヘテロアリールであり；
ｎは０または１であり；
またここで、点線は結合の有無を表わす。
いくつかの実施態様では、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、ｎが０である構造を有する。
別のいくつかの実施態様では、プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、Ｒ1がアルキルまたはヒドロキシアルキルである構造を有する。ある実施態様では、Ｒ1はイソプロピルまたは‐ＣＨ2‐ＣＨ2‐ＯＨである。
代表的なプロスタノイドアゴニストのプロドラッグは、以下の構造の化合物を含むが、これに限定されない：
【化３】
【化４】
【化５】
【００３７】
本発明の組成物への使用には、広範囲にわたるカルボン酸が予想される。いくつかの態様では、カルボン酸はＣ1‐Ｃ10のカルボン酸である。一実施態様では、カルボン酸はクエン酸である。
【００３８】
カルボン酸は、通常は約０．０５重量％から約０．２重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、カルボン酸は、約０．１重量％から約０．１５重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、カルボン酸は、０．１３５重量％カルボン酸濃度で組成物中に存在する。
【００３９】
二塩基性リン酸ナトリウムは、通常は約１．０重量％から約２．０重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、二塩基性リン酸ナトリウムが約１．２重量％から約１．６重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは約１．４２重量％の濃度で組成物中に存在する。
【００４０】
塩化ナトリウムは、通常は約０．０５重量％から約０．２重量％の濃度で組成物中に存在する。いくつかの実施態様では、塩化ナトリウムは約０．１重量％から約０．１５重量％の濃度で組成物中に存在する。一実施態様では、塩化ナトリウムは約０．１３５重量％の濃度で組成物中に存在する。
【００４１】
本発明の実施に用いるために、例えばポリソルベート８０、プルロニックＦ１２７等、多種多様の可溶化剤が予想される。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、プロスタノイドアゴニストのエステルを含む調合物に水溶液中での安定性を付与するための方法が提供される。このような方法は、例えば、調合物にカルボン酸を付加し、それによりｐＨを４から約８に調整することによって実行される。いくつかの実施態様では、ｐＨは約４．５から約６．５に調整される。いくつかの実施態様では、ｐＨは約６．０に調整される。
【００４３】
本発明の別のいくつかの実施態様では、眼疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は、例えば、プロスタノイドアゴニストのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含む治療的有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって実行することができ、ここで、該組成物のｐＨは約４から約８に調整される。
【００４４】
本明細書において、用語「治療的有効量」とは、前記医薬組成物の量であって、それを必要とする対象から、研究者、獣医、医師、または他の臨床家が現在探究している生物学的または医学的な応答を引き出すような量を意味する。いくつかの実施態様では、それを必要とする対象とは哺乳動物である。いくつかの実施態様では、該哺乳動物はヒトである。
【００４５】
本発明の方法を用いて治療することのできる疾患としては、緑内障、眼内圧上昇、視神経症、角膜痛、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィ、黄斑変性症、非滲出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、浸出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、遺伝性視神経症、多発性硬化症に伴うことの多い視神経炎、網膜静脈閉塞症、虚血性神経症および他の神経変性疾患、脈絡膜血管新生、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性症、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾脈絡網膜炎、中間部ブドウ膜炎（周辺部）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、地図状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト小柳原田症候群、点状脈絡膜内層症、急性後極部多発性小板状網膜色素上皮症、急性黄斑部視神経網膜症、ならびに光線力学療法およびレーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などの治療・手術が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするにすぎず、決して本発明を制限するものと解釈するべきではない。
【実施例】
【００４７】
本発明の組成物の水溶液中の安定性を、化合物２および３を用いて評価した。以下の表に掲載する通り、各化合物について４種類の調合物を調整した。
【表１】
【表２】
【００４８】
調合物は、下記の測定パラメーターを用いてＨＰＬＣにより分析した。
カラム： ＢｉｏＷｉｄｅＰｏｒｅ Ｃ１８（ＳＵＰＥＬＣＯ）、４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ
移動相Ａ：脱イオン水(di water)中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）０．１％（Ｖ／Ｖ）、０．８ミクロンフィルターで濾過
移動相Ｂ：アセトニトリル１００％、０．８ミクロンフィルターで濾過
カラム温度：周囲温度
注入容積：３０μＬ
ＵＶ検出：２１４ｎｍ
フロー：１．０ｍＬ／分
運転時間： ２５分
試料：脱イオン水中アセトニトリル５０％
【００４９】
上記のＨＰＬＣパラメーターを用いて、下記の安定性データを得た：
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【００５０】
上記の安定性データから、両試験化合物２および３とも、３０℃では各調合物中で４５日間安定であったことが明らかである。４５℃では、ほとんどの調合物中に有意の減量は認められなかった。ただし、調合物４中の化合物２は例外である。
【００５１】
また、結論として、調合物２がいずれの試験化合物に関しても優れており、ポリソルベート８０の調合物がプルロニックＦ１２７に優っているということが言える。最後に、両試験化合物とも、ｐＨ７．３の方がｐＨ６の場合より安定しているように思われる。
【００５２】
上に挙げた具体的な実施例に関して本発明を説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなく他の修正および変更が可能であると理解されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタノイドのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含み、ｐＨが約４から約８に調整される組成物。
【請求項２】
前記カルボン酸がＣ1からＣ10のカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸がクエン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
約０．０５％から約０．２％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
約０．１％から約０．１５％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
０．１３５％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約４．５から約６．５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
約６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
プロスタノイドアゴニストのプロドラッグが下記の構造を有する、請求項１の化合物：
ここで
Ｚ1からＺ6のそれぞれは独立してＣ、Ｎ、Ｏ、もしくはＳであり；
Ａは、−(ＣＨ2)6−もしくはシス−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)3−であり、ここで、１または２個の炭素がＳもしくはＯで置換されてもよく；または
Ａは−(ＣＨ2)m−Ａｒ−(ＣＨ2)o−であり、ここで、Ａｒはアリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ｍとｏとの合計は１から４であり、またここで、１つのＣＨ2がＳもしくはＯで置換されてもよく；
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり；
Ｒ2はアルキル、アルケニル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、シアノ、またはオキソであり；
Ｊはアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
ＥはＣ1-12アルキル、Ｒ3、または−Ｙ−Ｒ3であり、ここで、ＹはＣＨ2、Ｓ、もしくはＯであり、Ｒ3はアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎは０もしくは１であり；
またここで、点線は結合の有無を表わす。
【請求項１０】
ｎは０である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ1はアルキルまたはヒドロキシアルキルである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ1はイソプロピルまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは下記の構造：
を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
約１．０％から約２．０％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
約１．２％から約１．６％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
約１．４２％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
約０．０５％から約０．２％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
約０．１％から約０．１５％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
０．１３５％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記可溶化剤はポリソルベート８０またはプルロニックＦ１２７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
プロスタノイドアゴニストのエステルを含む調合物に水溶液中での安定性を付与するための方法であって、該調合物にカルボン酸を付加し、それによってｐＨを４から約８に調整することを含む、方法。
【請求項２２】
前記ｐＨは約４．５から約６．５に調整される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｐＨは約６．０に調整される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルボン酸はクエン酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
眼疾患を治療するための方法であって、請求項１に記載の組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記疾患は、緑内障、眼内圧上昇、視神経症、角膜痛、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィ、黄斑変性症、非滲出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、浸出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、遺伝性支神経症、多発性硬化症に伴うことの多い視神経炎、網膜静脈閉塞症、虚血性神経症および他の神経変性疾患、脈絡膜血管新生、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性症、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾脈絡網膜炎、中間部ブドウ膜炎（周辺部）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、地図状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト小柳原田症候群、点状脈絡膜内層症、急性後極部多発性小板状網膜色素上皮症、急性黄斑部視神経網膜症、ならびに光線力学療法およびレーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などの治療・手術である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は緑内障または眼内圧上昇である、請求項２５に記載の方法。
【請求項１】
プロスタノイドのエステル、カルボン酸、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、可溶化剤、および残部水を含み、ｐＨが約４から約８に調整される組成物。
【請求項２】
前記カルボン酸がＣ1からＣ10のカルボン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記カルボン酸がクエン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
約０．０５％から約０．２％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
約０．１％から約０．１５％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
０．１３５％のカルボン酸を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約４．５から約６．５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
約６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
プロスタノイドアゴニストのプロドラッグが下記の構造を有する、請求項１の化合物：
ここで
Ｚ1からＺ6のそれぞれは独立してＣ、Ｎ、Ｏ、もしくはＳであり；
Ａは、−(ＣＨ2)6−もしくはシス−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ2)3−であり、ここで、１または２個の炭素がＳもしくはＯで置換されてもよく；または
Ａは−(ＣＨ2)m−Ａｒ−(ＣＨ2)o−であり、ここで、Ａｒはアリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、ｍとｏとの合計は１から４であり、またここで、１つのＣＨ2がＳもしくはＯで置換されてもよく；
Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、オキシアルケニル、またはヒドロキシアルケニルであり；
Ｒ2はアルキル、アルケニル、ヒドロキシル、ハロゲン化物、シアノ、またはオキソであり；
Ｊはアルキル、シクロアルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキルであり；
ＥはＣ1-12アルキル、Ｒ3、または−Ｙ−Ｒ3であり、ここで、ＹはＣＨ2、Ｓ、もしくはＯであり、Ｒ3はアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎは０もしくは１であり；
またここで、点線は結合の有無を表わす。
【請求項１０】
ｎは０である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ1はアルキルまたはヒドロキシアルキルである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ1はイソプロピルまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
プロスタノイドアゴニストのプロドラッグは下記の構造：
を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
約１．０％から約２．０％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
約１．２％から約１．６％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
約１．４２％の二塩基性リン酸ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
約０．０５％から約０．２％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
約０．１％から約０．１５％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
０．１３５％の塩化ナトリウムを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記可溶化剤はポリソルベート８０またはプルロニックＦ１２７である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
プロスタノイドアゴニストのエステルを含む調合物に水溶液中での安定性を付与するための方法であって、該調合物にカルボン酸を付加し、それによってｐＨを４から約８に調整することを含む、方法。
【請求項２２】
前記ｐＨは約４．５から約６．５に調整される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｐＨは約６．０に調整される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記カルボン酸はクエン酸である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
眼疾患を治療するための方法であって、請求項１に記載の組成物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記疾患は、緑内障、眼内圧上昇、視神経症、角膜痛、糖尿病性網膜症、網膜ジストロフィ、黄斑変性症、非滲出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、浸出性老人性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、遺伝性支神経症、多発性硬化症に伴うことの多い視神経炎、網膜静脈閉塞症、虚血性神経症および他の神経変性疾患、脈絡膜血管新生、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、近視性網膜変性症、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾脈絡網膜炎、中間部ブドウ膜炎（周辺部）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、地図状脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト小柳原田症候群、点状脈絡膜内層症、急性後極部多発性小板状網膜色素上皮症、急性黄斑部視神経網膜症、ならびに光線力学療法およびレーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）などの治療・手術である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は緑内障または眼内圧上昇である、請求項２５に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１３６０６（Ｐ２０１３−５１３６０６Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３１１１（Ｐ２０１２−５４３１１１）
【出願日】平成２２年１１月５日（２０１０．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５５５９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１６２０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月５日（２０１０．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５５５９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１６２０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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