プロスタグランジンＥレセプター拮抗薬
【課題】新規プロスタグランジンレセプター拮抗薬化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、下記の一般式Iによって示されるプロスタグランジンレセプター拮抗薬化合物を提供する：
【化１】
(式中、A、R、R１およびR２は、本明細書において定義したとおりである)。
【解決手段】本発明は、下記の一般式Iによって示されるプロスタグランジンレセプター拮抗薬化合物を提供する：
【化１】
(式中、A、R、R１およびR２は、本明細書において定義したとおりである)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、PGEレセプター拮抗薬、特に、PGE2‐グリセリルエステルレセプターの拮抗薬を提供する。
【背景技術】
【０００２】
個々のプロスタグランジンレセプターの存在において活性である化合物を判定するのに役に立つプロスタグランジンレセプターを薬理学的に特徴付けするのを助けるプロスタグランジンレセプター拮抗薬を取得することは望ましい。
【０００３】
プロスタグランジンF2α拮抗薬は、米国特許第４,６３２,９２８号、第５,７４７,６６０号および第５,９５５,５７５号に報告されている。米国特許第４,６３２,９２８号のPGF2α拮抗薬は、エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体である。米国特許第５,７４７,６６０号のPGF2α拮抗薬は、PGF2αがそのレセプターへ結合するのを抑制することができるプロスタグランジンF2αレセプター調節タンパク質(FPRP)である。
【０００４】
新規なプロスタグランジンF２α拮抗薬は、米国特許第６,３６９,０８９号、第６,４０７,２５０号、第６,５０９,３６４号および第６,５１１,９９９号に報告されている。
EP４およびD２活性を有するプロスタグランジンレセプター拮抗薬は、それぞれ、公開された米国特許出願第２００５００６５２００号および第２００４０１６２３２３号に開示されている。
トロンボキサンA2レセプター拮抗薬として有用なインターフェニレン(interphenylene) ７‐オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンオキサゾールは、米国特許第５,１００,８８９号および第５,１５３,３２７号、ヨーロッパ特許出願第０ ３９１ ６５２号およびJ. Med. Chem. １９９３, ３６, １４０１‐１４１７に報告されている。
【０００５】
トロンボキサンA2レセプター拮抗薬、例えば、７‐オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジンアナログは、ヨーロッパ特許出願第０ ４４８ ２７４号および米国特許第５,６０５,９１７号において開示されているように、単独でまたは抗炎症薬と併用して、潰瘍性胃腸症状および月経困難症を治療するのに有用である。
上記の文献は、全て、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、プロスタグランジンレセプター拮抗薬、例えば、プロスタグランジンEレセプター拮抗薬、並びに、これらのプロスタグランジンレセプター拮抗薬の、そのサブタイプ、即ち、プロスタグランジンE４レセプター拮抗薬を包含するプロスタグランジンEレセプターの存在において活性を有する化合物の判定およびヒトにおける種々の疾患および症状、例えば、骨関連疾患の治療における使用に関する。
【０００７】
本発明のプロスタグランジンEレセプター拮抗薬として有用な化合物およびその製薬上許容し得る塩は、下記の一般式Iによって示し得る。
【化１】
【０００８】
【化２】
(式中、Rは、C(O)R3‐CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはC(O)R3‐CH(CH2OH)2であり、そして、R3は、O、NR4、SおよびC(R5)2からなる群から選ばれ；これらにおいて、R4は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、上記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、例えば、R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール或いはヘテロ原子置換のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール(ヘテロアリール)基であり、そして、R5は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、上記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、例えば、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール或いはヘテロ原子置換のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール(ヘテロアリール)を示し；
mは、１〜３、好ましくは１または２の整数であり；
nは、０、または１〜４、好ましくは２〜４の整数であり；
Aは、６〜１４個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、上記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環およびそのヘテロ原子置換誘導体中で、１個以上の酸素、イオウまたは窒素によって置換し得；
R1およびR2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリール基およびこれらの基のヘテロ原子置換誘導体からなる群から選ばれ、これらの基中の１個以上の水素または炭素原子は、ハロゲン、酸素、窒素またはイオウ‐含有基によって置換し得る)。
【０００９】
R1およびR2における好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、COOR6、NO2、N(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、R6は、HまたはC1〜C6アルキルである。
【００１０】
これらの化合物は、プロスタグランジンE作用薬活性を有する化合物の判定において、さらに、多くの疾患の治療において特に有用である。PGE２は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物の１つとして知られている。さらに、PGE２は、疼痛誘発活性、炎症活性、子宮収縮活性、消化蠕動に対する促進作用、覚醒活動、胃酸分泌に対する抑制作用、降圧作用、血小板阻害作用、骨吸収活性、血管形成活性等のような各種活性を有することも知られている。
【００１１】
プロスタグランジンE‐感受性またはPGE２‐感受性レセプターは、４種類のサブタイプ、即ち、EP１、EP２、EP３およびEP４に細分類されており、これらのレセプターは、種々の組織内で広い分布を有する。EP１およびEP３レセプターに関連する作用は、興奮性とみなし得、ホスファチジルイノシトール回転の刺激またはアデニルシクラーゼ活性の抑制が介在すると信じられており、結果としてのサイクリックAMPの細胞内レベルの低下を伴う。対照的に、EP２およびEP４レセプターに関連する作用は、抑制性とみなし得、アデニルシクラーゼの刺激および細胞内サイクリックAMPの細胞レベルの上昇に関連すると信じられている。特に、EP４ レセプターは、平滑筋弛緩、抗炎症または炎症誘発活性、リンパ球分化、抗アレルギー活性、メサンギウム細胞弛緩または増殖、胃または腸粘液分泌等に関連するとみなし得る。
【００１２】
上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、PGE２‐感受性レセプター対する結合活性を有し、従って、上記化合物または塩は、PGE２‐拮抗またはPGE２‐抑制活性を有する。
従って、上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、ヒトまたは動物における炎症性疾患、各種疼痛等のような、PGE２‐グリセリルエステル作用の遮断のようなPGE２介在疾患を予防または治療において有用である。
【００１３】
さらに詳細には、上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、ヒトまたは動物における、関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(特に閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (特に尿石症)、固形癌等の治療または予防において有用である。例えば、PGE2拮抗薬は、皮膚、毛髪、内臓または他の色素性細胞の色素沈着過剰疾患(hyperpigmentary disorders)の治療において有用であり得る。さらに、プロスタグランジン拮抗薬は、例えば、多毛症の場合或いは毛髪生長の抑制または防止が望ましくあり得る場合、毛髪成長を抑制するのに有用であり得る。また、プロスタグランジン拮抗薬は、疾患または手術に関連する低眼圧症の治療において有用であり得る。最後に、プロスタグランジン拮抗薬は、限定するつもりはないが、関節リウマチ、ブドウ膜炎および結膜炎のような炎症および自己免疫疾患の治療において有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】PG‐２が、ヒト破骨細胞においてカルシウム応答を生じさせないことを示す。
【図２】PG‐２グリセリルエステルが、ヒト破骨細胞においてカルシウム応答を誘発することを示す。
【図３】PGE２によって開始したカルシウム応答が、実施例１の化合物によって遮断されることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の、下記で説明するPGE2レセプター拮抗薬、例えば、EP４またはPGE2‐グリセリルエステル特異性レセプターの拮抗薬においては、Aは、下記の一般式によって示し得る。
【化３】
または
【化４】
(式中、Xは、H、R6、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり；Yは、OまたはSであり；Zは、NまたはCHである)。
【００１６】
好ましくは、プロスタグランジン拮抗薬化合物は、下記の一般式IIまたは一般式IIIによって示される。
【化５】
一般式II
【化６】
一般式III
(式中、Rは、上記で定義したとおりである)。
【００１７】
好ましくは、R1およびR2は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる。
好ましくは、R4およびR5は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選ばれる。最も好ましくは、R4およびR5は、Hである。
好ましくは、Xは、水素またはハロゲン、例えば、フルオロからなる群から選ばれる。
好ましくは、Rは、C(O)NH‐CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはC(O)NH‐CH(CH2OH)2である。
【００１８】
最も好ましい化合物は、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸の、即ち、１‐OHを、セリノールアミドまたはジヒドロキシプロピルアミドでそれぞれ置換しているセリノールアミドまたはジヒドロキシプロピルアミド誘導体として説明し得る。
【００１９】
下記の定義は、本明細書全体に亘って使用し得る。
“製薬上許容し得る塩”とは、遊離塩基の生物学的有効性と諸性質を保持し、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような無機酸との反応によって得られる製薬上許容し得る塩を称する。また、“製薬上許容性し得る塩”とは、遊離酸の生物学的有効性と諸性質を保持し、且つ水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム等のような無機塩基或いはリシン、アルギニン、エタノールアミン等のような有機塩基との反応によって得られる製薬上許容し得る塩を称する。
【００２０】
“アルキル”とは、直鎖、枝分れまたは環状の飽和脂肪族炭化水素を称する。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。アルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２１】
“アルケニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素基を称する。好ましくは、アルケニル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルケニル基は、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２２】
“アルキニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素を称する。好ましくは、アルキニル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキニル基は、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２３】
“アルコキシ”とは、“O‐アルキル”基を称する。
“アリール”とは、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を称し、炭素環アリール、複素環アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２４】
“アルカリール”とは、アリール基に共有結合しているアルキルを称する。好ましくは、そのアルキルは、低級アルキルである。
“炭素環アリール”とは、環原子が炭素であるアリール基を称する。
“複素環アリールまたはヘテロアリール”とは、環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、環原子の残余が炭素であるアリール基を称する。
“ヘテロ原子”としては、酸素、イオウおよび窒素がある。従って、複素環アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N‐低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等がある。
【００２５】
“ヒドロカルビル”とは、炭素および水素原子のみを有する炭化水素基を称する。好ましくは、上記炭化水素基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。
【００２６】
“ヘテロ原子置換ヒドロカルビル”とは、１個以上であるが全てではない水素および/または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素またはイオウ原子或いはハロゲン、窒素、酸素またはイオウ原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置換されているヒドロカルビル基を称する。
【００２７】
“アミド”とは、-C(O)-NH‐R'-を称し、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはハロゲンである。
“アミン”とは、-N(R'')R'''基を称し、R''およびR'''は、個々に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選ばれる。
THFは、テトラヒドロフランを称する。
DCMは、ジクロロメタンを称する。
DIBAL-Hは、水素化ジイソブチルアルミニウムを称する。
DMAPは、４-ジメチルアミノピリジンを称する。
【００２８】
下記の実施例は、本発明のプロスタグランジン拮抗薬化合物の合成方法を説明する；実勢例の番号は、米国特許第７,２１７,７２５号(参考として本明細書に合体させる)に記載されている反応スキームに示されている各種中間体および最終化合物の番号に相応する。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドの合成
【化７】
【００３０】
ラクトール中間体１０の合成
(１) キラルモノメントールエステル
【化８】
CO2R = L‐メントールエステル
【００３１】
０℃の無水THF (１L)中のL‐メントール (２０２g、１.３モル)の撹拌溶液に、n‐ブチルリチウム (ヘキサン中２.５M；５１０ml、１.２８モル)を添加し、温度を１０℃よりも低く保った。反応物を直ちに−７８℃に冷却し、直ぐに、無水THF (１.２L)中のメソ‐７‐オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン‐２,３‐ジカルボン酸無水物 (１７７g、１.０５モル)の溶液を、およそ２０分に亘って添加し、温度を−５０℃よりも低く保った。添加後、反応物を−６４℃でさらに１時間放置し、その後、希釈塩酸 (２M、８００ml)により５分間に亘って失活させ、温度をおよそ−２５℃に上昇させた。塩水 (４００ml)を添加し、層を分離した。有機層を塩水 (４００ml)で洗浄した。混ぜ合せた水性層をDCM (１L)で再抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、DCM (７００ml)と酢酸エチル (２８００ml)の混合物中に沸騰時に溶解させた。溶液をゆっくり室温に冷却し、４℃で２１時間放置し、濾過し、酢酸エチル(２×５００ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、上記モノメントールエステルを、純粋な所望のジアステレオマー (NMR分析によって確認したキラル純度；１１１.５g、６６％)として得た。
【００３２】
(２) キラルラクトン
【化９】
【００３３】
無水THF (６５０ml)中の上記モノメントールエステル (６５g、０.２０モル)とトリエチルアミン(CaH2から新たに蒸留、５５ml)の０℃溶液に、クロロギ酸エチル(３７ml、０.３９モル)を添加し、温度を１０℃よりも低く保った。添加後、反応混合物を０℃で１時間放置し、その後、エーテル(７００ml；分子篩上で前以って乾燥させた)と石油エーテル (７００ml)を添加した。混合物を硫酸マグネシウム(２００g)で濾過し、エーテル(２×４００ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。白色固形残留物をTHF (５５０ml)中に溶解し、５℃に冷却し、無水アルコール(８００ml)を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(１５g、０.３９モル)を２分間に亘って分割して添加した。１５分後、希釈塩酸(２M、６００ml)と氷を添加し、混合物をDCM (３×７５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。油状残留物をDCM (６００ml)中に再溶解し、パラ‐トルエンスルホン酸一水和物(３.７５g、０.０２モル)を添加し、混合物を２５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を石油エーテル(４０〜６０℃；３００ml)中で煮沸し、−２０℃に冷却し、濾過し、石油エーテル(３×５０ml)で洗浄し、上記キラルラクトン(２４.５g；７９％)を得た。
【００３４】
(３) キラルラクトール中間体１０
【化１０】
【００３５】
DIBAL‐H (トルエン中２５％、１７０ml)を、−７８℃の無水トルエン(４００ml)中のラクトン (２５g、 モル)の溶液に４０分に亘って添加した。温度を、添加中は、−６０℃よりも低く保った。さらに３０分後、酢酸 (５０ml)を慎重に滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、その後、希釈塩酸 (２M、２５０ml)に添加した。トルエン層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、DCM (４×６００ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、トルエン (２×３００ml)で共沸させて、中間体１０(２５g、９９％)を得た。
【００３６】
アリールブロミド中間体８の合成
(４) 無水THF (１.２L)中のメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(２３３.３g、０.７０モル)の懸濁液に、無水THF (１５０mL)中の２‐ブロモ‐４‐フルオロベンズアルデヒド(中間体４；１４１.６g、０.７０モル)の溶液を３０分に亘って滴下により添加した。混合物を１夜撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を石油エーテル(沸点４０〜６０℃、１L)中で粉砕し、 シリカ(１Kg)中に通し、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出して、中間体５(１７６g、９７％)をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【００３７】
(５) THF (６００ml)中の中間体５(６０g、０.２３モル)と炭素上５％ロジウム(１０g)の混合物を、室温で２日間水素下に撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドをTHF (３×２００ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、中間体６(６０g、９９％)を得た。
【００３８】
(６) 無水トルエン(１５０ml)中の中間体６(２６.１g、０.１０モル)の−７０℃溶液に、DIBAL‐H (トルエン中２５％、１４０ml)を２０分に亘って添加し、温度を−５０℃よりも低く保った。混合物を−６０℃でさらに３０分間、次いで、０℃でさらに１時間撹拌した。塩酸(６M、１５０ml)を、温度を４０℃よりも低く慎重に保ちながら添加した。有機層を分離し、水性層をトルエン(２×５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、中間体７(２３.３g、１００％)を得た。
【００３９】
(７) 無水DCM (７００ml)中の中間体７(８１.５g、０.３５モル)、トリエチルアミン(５６ml)およびDMAP (１.７５g、０.０１４モル)の溶液に、ジメチルテキシルシリルクロリド(７０ml、０.３５５モル)を２０分に亘って滴下によって添加した。混合物を室温で１夜放置した。水(２００ml)を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン(２×１００ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカ(５００g)中に通し、DCMで溶出して中間体８(１２５g、９５％)を得た。
【００４０】
中間体８と１０のグリニャールカップリング並びにN‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドへの仕上げ
(８) 触媒量のヨウ素を、無水THF (５００ml)中のマグネシウム削りくず(１５g、０.６２モル)とアリールブロミド中間体８(１４０g、０.３７モル)の混合物に添加した。初期反応が弱まった後、混合物を６０℃に２時間加熱し、グリニャール化合物中間体９の形成を完了させ、その後、室温に冷却した。
【００４１】
エチルマグネシウムブロミド(THF中の１M；２８０ml、０.２８モル)を、無水THF (２６０ml)中の中間体１０(４５g、０.２９モル)の溶液に０〜５℃で１５分に亘って滴下により添加した。溶液を０〜５℃でさらに２５分放置し、その後、調製したグリニャール溶液中間体９(上述した)を１０分に亘ってカニューレを介して添加した。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌し、真空中で濃縮し、DCM (２L)および塩化アンモニウム溶液(１L)間に分配した。希釈塩酸(２M)を撹拌混合物に添加し、pHを８〜９に低下させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル中での残留物のクロマトグラフィーによって、生成物中間体１１(１１１g、８８％)を得た。
【００４２】
(９) 無水ピリジン(２００ml)中のグリニャール生成物中間体１１(１１１g、０.２５モル)と無水酢酸(２８ml、０.３０モル)の溶液を、周囲温度で１夜撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン (１.２L)中で溶解し、水(５００ml)、希釈塩酸(２×５００ml)、水(５００ml)、塩水(５００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物中間体１２(１３０g；存在する少量のジアセテート/溶媒)を得、これを、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【００４３】
(１０) 酢酸(２００ml)中の粗中間体１２(３８g)と炭素上の１０％パラジウム(１０g)の混合物を、水素下に４０時間５５℃で撹拌した。冷却後、酢酸エチル(２００ml)を添加し、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(３×２００ml)によって洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をヘキサン中１０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、先ず脱ヒドロキシル化物中間体１２a (１４.５g、０.０３０モル)を溶出し、次いで、酢酸エチルで溶出して脱シリル化脱ヒドロキシル化物中間体１２b(６.５g、０.０１９モル)を得た。中間体１１から２工程に亘っての収率：６８％。これら２つの生成物(下記に示す)は、次の反応において結合させた。
【００４４】
【化１１】
中間体１２a：R = ジメチルテキシルシリル
中間体１２b：R = H
【００４５】
(１１) ジョーンズ試薬(３５ml)を、アセトン (２６５ml)中の中間体１２aと中間体１２bの上記混合物(合せて２１g、０.０４９モル)の水冷溶液に添加した。３０分後、２‐プロパノール (２５ml)の添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、アセトンによって洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、DCM (５００ml)中に溶解し、水(２００ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を無水メタノール(１００ml)中に溶解し、これに塩化アセチル(２ml)を添加し、１夜撹拌した。蒸発後、残留物をヘキサン中６０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、生成物中間体１５(９.３g、５９％)を得た。
【００４６】
(１２) ジョーンズ試薬(２４ml)を、アセトン(２６０ml)中の中間体１５(１０.２g、０.０３２モル)の水冷溶液に添加した。３５分後、２‐プロパノール(１６ml)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、DCM (５００ml)中に溶解し、水(２００ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、酸‐エステル生成物中間体１６(１０.２g、９５％)を得、これを、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【００４７】
(１３) 無水THF (１５０ml)中の中間体１６(１０.７g、０.０３２モル)、L‐セリンベンジルエステル塩酸塩(８.８g、０.０３８モル)および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(６.３g、０.０４６モル)の０℃混合物に、トリエチルアミン(１１.５ml)を添加した。５分後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCM中１M；４５ml、０.０４５モル)を添加し、反応混合物を室温で１夜放置した。真空中で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(２００ml)中でスラリー化し、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(３×５０ml)で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中６０〜１００％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体１７を白色固形物(１３g、７９％)として得た。
【００４８】
(１４) 無水DCM (２４ml)および無水アセトニトリル(１２０ml)中の中間体１７(１３g、０.０２５モル)、トリフェニルホスフィン(１９.５g、０.０７４モル)およびジイソプロピルエチルアミン(１２.９ml、CaH2から新たに蒸留、０.０７４モル)の０℃溶液に、四塩化炭素(７.２２ml、０.０７４モル)を添加した。混合物を室温で４時間放置し、０℃に冷却し、酢酸エチル(３００ml)と重炭酸ナトリウム溶液(３００ml)を添加した。５分間激しく撹拌した後、混合物を酢酸エチル(５００ml)および塩水(４００ml)に添加した。有機層を分離し、硫化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中６０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体１８(６.１g、４９％)を淡黄白色固形物として得た。
【００４９】
(１５) 無水DCM (６０ml)中の中間体１８(６.１g、０.０１２モル)の−２０℃溶液に、DBU (２ml)を、次いで、ブロモトリクロロメタン(１.５ml)を添加した。反応混合物を栓で閉じ、１夜冷蔵庫内に放置し、その後、塩化アンモニウム溶液(１５０ml)で洗浄した。水性層を分離し、DCM (１００ml)で逆抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中４０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、オキサゾール中間体１９(４.７g、７８％)を得た。
【００５０】
(１６) 酢酸エチル(３５ml)中の中間体１９(１.８g、３.６５ミリモル)と水酸化パラジウム(２０％、０.５g)の混合物を、水素下に２時間撹拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(３×２５ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、生成物中間体２０(１.４５g、９９％)を白色固形物として得た。
【００５１】
(１７) 塩化オキサリル(０.９１g；０.６１ml、７.１５ミリモル)を、無水DCM (１５ml)中の中間体２０(１.４５g、３.６０ミリモル)の溶液に添加した。１滴のN,N‐ジメチルホルムアミドを添加して、反応を触媒させた。２０分後、混合物を真空中で蒸発させ、無水トルエン(５０ml)と共沸させ、その後、無水ジクロロメタン(１８ml)に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン(CaH2から新たに蒸留；１.１５ml)と４‐シクロヘキシルブチルアンモニウムクロリド(１g、５.２２ミリモル)を添加し、その後、混合物を室温に１.５時間温めた。混合物を希釈塩酸(１M、５０ml)に添加し、DCM (３×５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中５０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体２１(１.４５g、７５％)を得た。
【００５２】
(１８) THF (５０ml)およびメタノール (２３０ml)中の中間体２１(８.８g、１６.３０ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(１M、９０ml)を添加した。３時間後、酢酸(６.５ml)を添加し、溶液を真空中でおよそ１００mlに濃縮し、酢酸エチル(１L)に溶解し、希釈塩酸(２M、６００ml)、塩水(３００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をDCM (７０ml)に溶解し、石油エーテル(４０〜６０℃、３５０ml)を、温めて撹拌している溶液にゆっくり添加した。結晶化中の混合物を室温に２０分に亘って冷却し、濾過し、ペンタン(２×５０ml)で洗浄し、真空中で乾燥させて、N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドを白色固形物(７.６０g、融点１６５〜１６６℃、８７％)として得た。母液を真空中で蒸発させ、ジクロロメタン中５％メタノール中でクロマトグラフィー処理し、上記のように結晶化させて、N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミド(０.４９g、融点１６５〜１６６℃、５.７％)のさらなる産生物を得た。
【００５３】
（実施例２）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するプロピオン酸またはオキサアナログを調製する。
【００５４】
（実施例３）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するチオ酸またはスルフィドアナログを調製する。
【００５５】
（実施例４）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するメチレンアナログを調製する。
【００５６】
（実施例５〜８）
実施例１〜４の合成方法において適切な試薬または中間体に置き換えることによって、
相応するジヒドロキシプロピル誘導体を調製する。
【００５７】
本発明の化合物は、哺乳類、例えば、ヒトにおける骨疾患および症状の治療において特に有用である。
骨芽細胞と破骨細胞と称する２つの主要細胞タイプの活性間の複雑な平衡が、ヒトの総骨量を決定する。
骨リモデリングは、破骨細胞が調整する再吸収(resorption)から出発する。破骨細胞は、ミネラルを溶解し、骨芽細胞が形成しているマトリックスを再吸収することによって骨を破壊する。
【００５８】
骨芽細胞は、コラーゲンとヒドロキシアパタイトを産生する。ある種の骨芽細胞は、それら細胞のマトリックス中に埋伏され、その場合、これらの細胞は骨細胞と称する。残りの骨芽細胞は、新生骨の表面を覆う。その領域に移入する波状の骨芽細胞は、新たな骨層も形成する。
破骨細胞は、その機能が、ミネラルマトリックスに作用することによって骨を溶解することである大型の細胞である。破骨細胞は、コラーゲンを破壊するコラゲナーゼのような酵素を産生する。また、破骨細胞は、ヒドロキシアパタイト構造体を溶解し得る各種の酸を分泌する。
【００５９】
骨芽細胞および破骨細胞の機能を制御する種々のシグナルが存在する。骨芽細胞は、低分子タンパク質を産生し、その１つは、OPG (オステオプロテグリン(osteoprotegrin))である。OPGは、破骨細胞が活性化するのを阻害する。
骨芽細胞は、その形状を変えて、そのマトリックス中に埋伏され、小管と称する細い突起によってのみ互いに結合する。骨芽細胞が骨内に埋伏された後、骨芽細胞は骨細胞と称する。骨細胞は、骨格における全ての細胞の９０パーセントを占める。
骨の構築および骨の吸収過程は、これら過程における異常が骨疾患に至るために重要であることを理解されたい。
【００６０】
特に、促進された破骨細胞骨吸収は、骨粗しょう症および他の骨疾患の発症における中心的役割を有する。破骨細胞活性を調節する分子経路を同定することは、これら疾患の原因を理解することおよび新規な治療法を開発することに対する手掛かりを提供する。カンナビノイドタイプ１ (CB１)レセプターの不活性化を示すマウスが、骨量を増大し、卵巣摘出術誘発性骨量減少から保護されることは証明されている。CB１およびCB２レセプターの薬理的拮抗薬は、卵巣摘発術誘発性生体内骨量減少を予防し、そして、生体外破骨細胞抑制を、破骨細胞アポトーシスを促進させ且つ数種の破骨細胞生存因子の産生を阻害することによって生じさせている。従って、上記CB１レセプターは骨量および卵巣摘出術誘発性骨量減少の調節における役割を有し、CB１‐およびCB２‐選択性カンナビノイドレセプター拮抗薬は、破骨細胞阻害剤であり、骨粗しょう症および他の骨疾患の治療において有用である。
【００６１】
本発明のプロスタグランジンE2拮抗薬は、下記の通り、相応するプロスタグランジンE2レセプターの存在においてプロスタグランジンE2グリセリルレセプター作用薬活性を有するまたは有さない化合物について試験するのに使用し得る：
プロスタグランジンE2‐グリセリルエステルおよびプロスタグランジンE2に対して応答性の組織または細胞、例えば、ネコ虹彩括約筋組織XXを種々の濃度の上記プロスタグランジンE‐グリセリルエステルと接触させ、第１応答を濃度依存方式で測定する。(好ましくは、上記ネコ虹彩括約筋組織は、下記の試験目的においては４対の組織標本に切開し得る)。上記組織または細胞を、上記種々の濃度の上記プロスタグランジンE2‐グリセリンエステルと、プロスタグランジン拮抗薬の存在下に接触させ、第２応答を濃度依存方式で測定する。
上記組織または細胞を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性について評価すべきである種々の濃度の化合物と接触させ、第３応答を濃度依存性方式で測定する。上記組織または細胞を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性について評価すべき各種濃度の上記化合物と上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下に接触させ、第４応答を濃度依存方式で測定する。
【００６２】
プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性を有する化合物を、上記第３と第４応答との差異が上記第１と第２応答との差異よりも大きい化合物として判定する。
好ましくは、上記第１と第２応答との差異は実質的に無視してもよい、即ち、上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステルは、プロスタグランジン作用薬活性を実質的に有していない、従って、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在は、組織応答に影響を与えない。従って、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬は、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下での応答を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の不存在下での応答と比較したとき無視できる化合物である。
【００６３】
本発明のもう１つの局面においては、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬の相対的活性を、２種以上のプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬を、特定濃度の本発明のプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下においてプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬に対して応答性である組織または細胞と接触させることによって測定することができる。上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬の各々の相対的活性は、上記組織または細胞の相対的応答を比較することによって判定する。
【００６４】
当業者であれば、投与に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。特に、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００６５】
固形の投与剤形のためには、無毒性固形担体としては、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第４,２５６,１０８号、第４,１６６,４５２号および第４,２６５,８７４号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., １６th Edition, １９８０を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望の治療効果を与える有効量で含有する。
【００６６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。また、上記化合物は、ペグ化マトリックスまたはフィブリントロンビンマトリックスのような骨への局所投与用の担体と接合させ得る。
【００６７】
投与する現在有用な化合物(１種以上)の量は、勿論、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(１種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(１種以上)の製薬上有効な投与量は、好ましくは約０.５ng/kg/日または約１ng/kg/日〜約１００mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００６８】
本発明の化合物は、皮膚、毛髪、臓器または他の色素沈着細胞の高色素沈着疾患或いは多毛症にかかり易いことが知られている種々の哺乳類種、例えば、ヒト、ネコおよびイヌ等に、約０.１〜約１００mg/kg、好ましくは約０.２〜約５０mg/kg、より好ましくは約０.５〜約２５mg/kg (または約１〜約２５００mg、好ましくは約５〜約２０００mg)の投与量範囲内の有効量で、単回または２〜４回の分割投与日量での処方にて経口、非経口または局所投与し得る。炎症性疾患においては、本発明の化合物は、上記のように局所、経口または局所注射によって投与し得る。
【００６９】
上記活性成分は、色素沈着または毛髪成長等を抑制する局所剤形において、投与量単位当り約５〜約５００mgの式I、IIまたはIIIの化合物或いはこれら化合物の混合物を含有する錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液のような組成物において使用し得る(０.０１〜５質量％の式Iの化合物、１日当り１〜５回の治療)。これらの化合物は、通常の数量で、生理学上許容し得るビヒクルまたは担体、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、香味料等或いは一般に認められた製薬業務が必要とするような局所担体、例えば、鉱油と配合し得る。
【００７０】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物からも得ることができることが明白である。本発明のプロスタグランジン拮抗薬を含む種々の製薬組成物を、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。最後に、本発明を、上記で、式Iの化合物に関連して説明してきたが、これら化合物の自明の変形は、本発明の範囲内に包含される。
【００７１】
従って、詳細ではあるが、上記は明細書に示されており、本発明の全体的範囲を限定するものと解釈すべきではない；むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ支配されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、PGEレセプター拮抗薬、特に、PGE2‐グリセリルエステルレセプターの拮抗薬を提供する。
【背景技術】
【０００２】
個々のプロスタグランジンレセプターの存在において活性である化合物を判定するのに役に立つプロスタグランジンレセプターを薬理学的に特徴付けするのを助けるプロスタグランジンレセプター拮抗薬を取得することは望ましい。
【０００３】
プロスタグランジンF2α拮抗薬は、米国特許第４,６３２,９２８号、第５,７４７,６６０号および第５,９５５,５７５号に報告されている。米国特許第４,６３２,９２８号のPGF2α拮抗薬は、エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体である。米国特許第５,７４７,６６０号のPGF2α拮抗薬は、PGF2αがそのレセプターへ結合するのを抑制することができるプロスタグランジンF2αレセプター調節タンパク質(FPRP)である。
【０００４】
新規なプロスタグランジンF２α拮抗薬は、米国特許第６,３６９,０８９号、第６,４０７,２５０号、第６,５０９,３６４号および第６,５１１,９９９号に報告されている。
EP４およびD２活性を有するプロスタグランジンレセプター拮抗薬は、それぞれ、公開された米国特許出願第２００５００６５２００号および第２００４０１６２３２３号に開示されている。
トロンボキサンA2レセプター拮抗薬として有用なインターフェニレン(interphenylene) ７‐オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタンオキサゾールは、米国特許第５,１００,８８９号および第５,１５３,３２７号、ヨーロッパ特許出願第０ ３９１ ６５２号およびJ. Med. Chem. １９９３, ３６, １４０１‐１４１７に報告されている。
【０００５】
トロンボキサンA2レセプター拮抗薬、例えば、７‐オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジンアナログは、ヨーロッパ特許出願第０ ４４８ ２７４号および米国特許第５,６０５,９１７号において開示されているように、単独でまたは抗炎症薬と併用して、潰瘍性胃腸症状および月経困難症を治療するのに有用である。
上記の文献は、全て、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、プロスタグランジンレセプター拮抗薬、例えば、プロスタグランジンEレセプター拮抗薬、並びに、これらのプロスタグランジンレセプター拮抗薬の、そのサブタイプ、即ち、プロスタグランジンE４レセプター拮抗薬を包含するプロスタグランジンEレセプターの存在において活性を有する化合物の判定およびヒトにおける種々の疾患および症状、例えば、骨関連疾患の治療における使用に関する。
【０００７】
本発明のプロスタグランジンEレセプター拮抗薬として有用な化合物およびその製薬上許容し得る塩は、下記の一般式Iによって示し得る。
【化１】
【０００８】
【化２】
(式中、Rは、C(O)R3‐CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはC(O)R3‐CH(CH2OH)2であり、そして、R3は、O、NR4、SおよびC(R5)2からなる群から選ばれ；これらにおいて、R4は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、上記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、例えば、R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール或いはヘテロ原子置換のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール(ヘテロアリール)基であり、そして、R5は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、上記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、例えば、H、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール或いはヘテロ原子置換のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール(ヘテロアリール)を示し；
mは、１〜３、好ましくは１または２の整数であり；
nは、０、または１〜４、好ましくは２〜４の整数であり；
Aは、６〜１４個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、上記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環およびそのヘテロ原子置換誘導体中で、１個以上の酸素、イオウまたは窒素によって置換し得；
R1およびR2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリール基およびこれらの基のヘテロ原子置換誘導体からなる群から選ばれ、これらの基中の１個以上の水素または炭素原子は、ハロゲン、酸素、窒素またはイオウ‐含有基によって置換し得る)。
【０００９】
R1およびR2における好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、COOR6、NO2、N(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、R6は、HまたはC1〜C6アルキルである。
【００１０】
これらの化合物は、プロスタグランジンE作用薬活性を有する化合物の判定において、さらに、多くの疾患の治療において特に有用である。PGE２は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物の１つとして知られている。さらに、PGE２は、疼痛誘発活性、炎症活性、子宮収縮活性、消化蠕動に対する促進作用、覚醒活動、胃酸分泌に対する抑制作用、降圧作用、血小板阻害作用、骨吸収活性、血管形成活性等のような各種活性を有することも知られている。
【００１１】
プロスタグランジンE‐感受性またはPGE２‐感受性レセプターは、４種類のサブタイプ、即ち、EP１、EP２、EP３およびEP４に細分類されており、これらのレセプターは、種々の組織内で広い分布を有する。EP１およびEP３レセプターに関連する作用は、興奮性とみなし得、ホスファチジルイノシトール回転の刺激またはアデニルシクラーゼ活性の抑制が介在すると信じられており、結果としてのサイクリックAMPの細胞内レベルの低下を伴う。対照的に、EP２およびEP４レセプターに関連する作用は、抑制性とみなし得、アデニルシクラーゼの刺激および細胞内サイクリックAMPの細胞レベルの上昇に関連すると信じられている。特に、EP４ レセプターは、平滑筋弛緩、抗炎症または炎症誘発活性、リンパ球分化、抗アレルギー活性、メサンギウム細胞弛緩または増殖、胃または腸粘液分泌等に関連するとみなし得る。
【００１２】
上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、PGE２‐感受性レセプター対する結合活性を有し、従って、上記化合物または塩は、PGE２‐拮抗またはPGE２‐抑制活性を有する。
従って、上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、ヒトまたは動物における炎症性疾患、各種疼痛等のような、PGE２‐グリセリルエステル作用の遮断のようなPGE２介在疾患を予防または治療において有用である。
【００１３】
さらに詳細には、上記式(I)によって示される化合物またはその塩は、ヒトまたは動物における、関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(特に閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (特に尿石症)、固形癌等の治療または予防において有用である。例えば、PGE2拮抗薬は、皮膚、毛髪、内臓または他の色素性細胞の色素沈着過剰疾患(hyperpigmentary disorders)の治療において有用であり得る。さらに、プロスタグランジン拮抗薬は、例えば、多毛症の場合或いは毛髪生長の抑制または防止が望ましくあり得る場合、毛髪成長を抑制するのに有用であり得る。また、プロスタグランジン拮抗薬は、疾患または手術に関連する低眼圧症の治療において有用であり得る。最後に、プロスタグランジン拮抗薬は、限定するつもりはないが、関節リウマチ、ブドウ膜炎および結膜炎のような炎症および自己免疫疾患の治療において有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】PG‐２が、ヒト破骨細胞においてカルシウム応答を生じさせないことを示す。
【図２】PG‐２グリセリルエステルが、ヒト破骨細胞においてカルシウム応答を誘発することを示す。
【図３】PGE２によって開始したカルシウム応答が、実施例１の化合物によって遮断されることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の、下記で説明するPGE2レセプター拮抗薬、例えば、EP４またはPGE2‐グリセリルエステル特異性レセプターの拮抗薬においては、Aは、下記の一般式によって示し得る。
【化３】
または
【化４】
(式中、Xは、H、R6、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フルオロまたはクロロ)、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、HまたはC1〜C6アルキルであり；Yは、OまたはSであり；Zは、NまたはCHである)。
【００１６】
好ましくは、プロスタグランジン拮抗薬化合物は、下記の一般式IIまたは一般式IIIによって示される。
【化５】
一般式II
【化６】
一般式III
(式中、Rは、上記で定義したとおりである)。
【００１７】
好ましくは、R1およびR2は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる。
好ましくは、R4およびR5は、HおよびC1〜C6アルキルからなる群から選ばれる。最も好ましくは、R4およびR5は、Hである。
好ましくは、Xは、水素またはハロゲン、例えば、フルオロからなる群から選ばれる。
好ましくは、Rは、C(O)NH‐CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはC(O)NH‐CH(CH2OH)2である。
【００１８】
最も好ましい化合物は、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸の、即ち、１‐OHを、セリノールアミドまたはジヒドロキシプロピルアミドでそれぞれ置換しているセリノールアミドまたはジヒドロキシプロピルアミド誘導体として説明し得る。
【００１９】
下記の定義は、本明細書全体に亘って使用し得る。
“製薬上許容し得る塩”とは、遊離塩基の生物学的有効性と諸性質を保持し、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、サリチル酸等のような無機酸との反応によって得られる製薬上許容し得る塩を称する。また、“製薬上許容性し得る塩”とは、遊離酸の生物学的有効性と諸性質を保持し、且つ水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム等のような無機塩基或いはリシン、アルギニン、エタノールアミン等のような有機塩基との反応によって得られる製薬上許容し得る塩を称する。
【００２０】
“アルキル”とは、直鎖、枝分れまたは環状の飽和脂肪族炭化水素を称する。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、ヘキシル等がある。アルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２１】
“アルケニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素基を称する。好ましくは、アルケニル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルケニル基は、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルケニルである。アルケニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２２】
“アルキニル”とは、少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖、枝分れまたは環状の不飽和炭化水素を称する。好ましくは、アルキニル基は、１〜１２個の炭素を有する。さらに好ましくは、アルキニル基は、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素を有する低級アルキニルである。アルキニル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノおよびSHからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２３】
“アルコキシ”とは、“O‐アルキル”基を称する。
“アリール”とは、共役パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を称し、炭素環アリール、複素環アリールおよびビアリール基を包含する。アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノからなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換し得る。
【００２４】
“アルカリール”とは、アリール基に共有結合しているアルキルを称する。好ましくは、そのアルキルは、低級アルキルである。
“炭素環アリール”とは、環原子が炭素であるアリール基を称する。
“複素環アリールまたはヘテロアリール”とは、環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、環原子の残余が炭素であるアリール基を称する。
“ヘテロ原子”としては、酸素、イオウおよび窒素がある。従って、複素環アリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N‐低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等がある。
【００２５】
“ヒドロカルビル”とは、炭素および水素原子のみを有する炭化水素基を称する。好ましくは、上記炭化水素基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。
【００２６】
“ヘテロ原子置換ヒドロカルビル”とは、１個以上であるが全てではない水素および/または炭素原子が、ハロゲン、窒素、酸素またはイオウ原子或いはハロゲン、窒素、酸素またはイオウ原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置換されているヒドロカルビル基を称する。
【００２７】
“アミド”とは、-C(O)-NH‐R'-を称し、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはハロゲンである。
“アミン”とは、-N(R'')R'''基を称し、R''およびR'''は、個々に、アルキル、アリールおよびアルキルアリールからなる群から選ばれる。
THFは、テトラヒドロフランを称する。
DCMは、ジクロロメタンを称する。
DIBAL-Hは、水素化ジイソブチルアルミニウムを称する。
DMAPは、４-ジメチルアミノピリジンを称する。
【００２８】
下記の実施例は、本発明のプロスタグランジン拮抗薬化合物の合成方法を説明する；実勢例の番号は、米国特許第７,２１７,７２５号(参考として本明細書に合体させる)に記載されている反応スキームに示されている各種中間体および最終化合物の番号に相応する。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドの合成
【化７】
【００３０】
ラクトール中間体１０の合成
(１) キラルモノメントールエステル
【化８】
CO2R = L‐メントールエステル
【００３１】
０℃の無水THF (１L)中のL‐メントール (２０２g、１.３モル)の撹拌溶液に、n‐ブチルリチウム (ヘキサン中２.５M；５１０ml、１.２８モル)を添加し、温度を１０℃よりも低く保った。反応物を直ちに−７８℃に冷却し、直ぐに、無水THF (１.２L)中のメソ‐７‐オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン‐２,３‐ジカルボン酸無水物 (１７７g、１.０５モル)の溶液を、およそ２０分に亘って添加し、温度を−５０℃よりも低く保った。添加後、反応物を−６４℃でさらに１時間放置し、その後、希釈塩酸 (２M、８００ml)により５分間に亘って失活させ、温度をおよそ−２５℃に上昇させた。塩水 (４００ml)を添加し、層を分離した。有機層を塩水 (４００ml)で洗浄した。混ぜ合せた水性層をDCM (１L)で再抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、DCM (７００ml)と酢酸エチル (２８００ml)の混合物中に沸騰時に溶解させた。溶液をゆっくり室温に冷却し、４℃で２１時間放置し、濾過し、酢酸エチル(２×５００ml)で洗浄し、真空中で乾燥させ、上記モノメントールエステルを、純粋な所望のジアステレオマー (NMR分析によって確認したキラル純度；１１１.５g、６６％)として得た。
【００３２】
(２) キラルラクトン
【化９】
【００３３】
無水THF (６５０ml)中の上記モノメントールエステル (６５g、０.２０モル)とトリエチルアミン(CaH2から新たに蒸留、５５ml)の０℃溶液に、クロロギ酸エチル(３７ml、０.３９モル)を添加し、温度を１０℃よりも低く保った。添加後、反応混合物を０℃で１時間放置し、その後、エーテル(７００ml；分子篩上で前以って乾燥させた)と石油エーテル (７００ml)を添加した。混合物を硫酸マグネシウム(２００g)で濾過し、エーテル(２×４００ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。白色固形残留物をTHF (５５０ml)中に溶解し、５℃に冷却し、無水アルコール(８００ml)を添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(１５g、０.３９モル)を２分間に亘って分割して添加した。１５分後、希釈塩酸(２M、６００ml)と氷を添加し、混合物をDCM (３×７５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。油状残留物をDCM (６００ml)中に再溶解し、パラ‐トルエンスルホン酸一水和物(３.７５g、０.０２モル)を添加し、混合物を２５分間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を石油エーテル(４０〜６０℃；３００ml)中で煮沸し、−２０℃に冷却し、濾過し、石油エーテル(３×５０ml)で洗浄し、上記キラルラクトン(２４.５g；７９％)を得た。
【００３４】
(３) キラルラクトール中間体１０
【化１０】
【００３５】
DIBAL‐H (トルエン中２５％、１７０ml)を、−７８℃の無水トルエン(４００ml)中のラクトン (２５g、 モル)の溶液に４０分に亘って添加した。温度を、添加中は、−６０℃よりも低く保った。さらに３０分後、酢酸 (５０ml)を慎重に滴下により添加した。反応混合物を室温に温め、その後、希釈塩酸 (２M、２５０ml)に添加した。トルエン層を分離し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、DCM (４×６００ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、トルエン (２×３００ml)で共沸させて、中間体１０(２５g、９９％)を得た。
【００３６】
アリールブロミド中間体８の合成
(４) 無水THF (１.２L)中のメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(２３３.３g、０.７０モル)の懸濁液に、無水THF (１５０mL)中の２‐ブロモ‐４‐フルオロベンズアルデヒド(中間体４；１４１.６g、０.７０モル)の溶液を３０分に亘って滴下により添加した。混合物を１夜撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を石油エーテル(沸点４０〜６０℃、１L)中で粉砕し、 シリカ(１Kg)中に通し、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出して、中間体５(１７６g、９７％)をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【００３７】
(５) THF (６００ml)中の中間体５(６０g、０.２３モル)と炭素上５％ロジウム(１０g)の混合物を、室温で２日間水素下に撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドをTHF (３×２００ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、中間体６(６０g、９９％)を得た。
【００３８】
(６) 無水トルエン(１５０ml)中の中間体６(２６.１g、０.１０モル)の−７０℃溶液に、DIBAL‐H (トルエン中２５％、１４０ml)を２０分に亘って添加し、温度を−５０℃よりも低く保った。混合物を−６０℃でさらに３０分間、次いで、０℃でさらに１時間撹拌した。塩酸(６M、１５０ml)を、温度を４０℃よりも低く慎重に保ちながら添加した。有機層を分離し、水性層をトルエン(２×５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、中間体７(２３.３g、１００％)を得た。
【００３９】
(７) 無水DCM (７００ml)中の中間体７(８１.５g、０.３５モル)、トリエチルアミン(５６ml)およびDMAP (１.７５g、０.０１４モル)の溶液に、ジメチルテキシルシリルクロリド(７０ml、０.３５５モル)を２０分に亘って滴下によって添加した。混合物を室温で１夜放置した。水(２００ml)を添加し、層を分離した。水性層をジクロロメタン(２×１００ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカ(５００g)中に通し、DCMで溶出して中間体８(１２５g、９５％)を得た。
【００４０】
中間体８と１０のグリニャールカップリング並びにN‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドへの仕上げ
(８) 触媒量のヨウ素を、無水THF (５００ml)中のマグネシウム削りくず(１５g、０.６２モル)とアリールブロミド中間体８(１４０g、０.３７モル)の混合物に添加した。初期反応が弱まった後、混合物を６０℃に２時間加熱し、グリニャール化合物中間体９の形成を完了させ、その後、室温に冷却した。
【００４１】
エチルマグネシウムブロミド(THF中の１M；２８０ml、０.２８モル)を、無水THF (２６０ml)中の中間体１０(４５g、０.２９モル)の溶液に０〜５℃で１５分に亘って滴下により添加した。溶液を０〜５℃でさらに２５分放置し、その後、調製したグリニャール溶液中間体９(上述した)を１０分に亘ってカニューレを介して添加した。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌し、真空中で濃縮し、DCM (２L)および塩化アンモニウム溶液(１L)間に分配した。希釈塩酸(２M)を撹拌混合物に添加し、pHを８〜９に低下させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘキサン中５〜４０％酢酸エチル中での残留物のクロマトグラフィーによって、生成物中間体１１(１１１g、８８％)を得た。
【００４２】
(９) 無水ピリジン(２００ml)中のグリニャール生成物中間体１１(１１１g、０.２５モル)と無水酢酸(２８ml、０.３０モル)の溶液を、周囲温度で１夜撹拌し、その後、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン (１.２L)中で溶解し、水(５００ml)、希釈塩酸(２×５００ml)、水(５００ml)、塩水(５００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物中間体１２(１３０g；存在する少量のジアセテート/溶媒)を得、これを、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【００４３】
(１０) 酢酸(２００ml)中の粗中間体１２(３８g)と炭素上の１０％パラジウム(１０g)の混合物を、水素下に４０時間５５℃で撹拌した。冷却後、酢酸エチル(２００ml)を添加し、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(３×２００ml)によって洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をヘキサン中１０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、先ず脱ヒドロキシル化物中間体１２a (１４.５g、０.０３０モル)を溶出し、次いで、酢酸エチルで溶出して脱シリル化脱ヒドロキシル化物中間体１２b(６.５g、０.０１９モル)を得た。中間体１１から２工程に亘っての収率：６８％。これら２つの生成物(下記に示す)は、次の反応において結合させた。
【００４４】
【化１１】
中間体１２a：R = ジメチルテキシルシリル
中間体１２b：R = H
【００４５】
(１１) ジョーンズ試薬(３５ml)を、アセトン (２６５ml)中の中間体１２aと中間体１２bの上記混合物(合せて２１g、０.０４９モル)の水冷溶液に添加した。３０分後、２‐プロパノール (２５ml)の添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、アセトンによって洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、DCM (５００ml)中に溶解し、水(２００ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を無水メタノール(１００ml)中に溶解し、これに塩化アセチル(２ml)を添加し、１夜撹拌した。蒸発後、残留物をヘキサン中６０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、生成物中間体１５(９.３g、５９％)を得た。
【００４６】
(１２) ジョーンズ試薬(２４ml)を、アセトン(２６０ml)中の中間体１５(１０.２g、０.０３２モル)の水冷溶液に添加した。３５分後、２‐プロパノール(１６ml)を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、セライトで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、DCM (５００ml)中に溶解し、水(２００ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、酸‐エステル生成物中間体１６(１０.２g、９５％)を得、これを、次の工程においてさらに精製することなく使用した。
【００４７】
(１３) 無水THF (１５０ml)中の中間体１６(１０.７g、０.０３２モル)、L‐セリンベンジルエステル塩酸塩(８.８g、０.０３８モル)および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(６.３g、０.０４６モル)の０℃混合物に、トリエチルアミン(１１.５ml)を添加した。５分後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCM中１M；４５ml、０.０４５モル)を添加し、反応混合物を室温で１夜放置した。真空中で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(２００ml)中でスラリー化し、濾過した。フィルターパッドを酢酸エチル(３×５０ml)で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中６０〜１００％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体１７を白色固形物(１３g、７９％)として得た。
【００４８】
(１４) 無水DCM (２４ml)および無水アセトニトリル(１２０ml)中の中間体１７(１３g、０.０２５モル)、トリフェニルホスフィン(１９.５g、０.０７４モル)およびジイソプロピルエチルアミン(１２.９ml、CaH2から新たに蒸留、０.０７４モル)の０℃溶液に、四塩化炭素(７.２２ml、０.０７４モル)を添加した。混合物を室温で４時間放置し、０℃に冷却し、酢酸エチル(３００ml)と重炭酸ナトリウム溶液(３００ml)を添加した。５分間激しく撹拌した後、混合物を酢酸エチル(５００ml)および塩水(４００ml)に添加した。有機層を分離し、硫化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中６０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体１８(６.１g、４９％)を淡黄白色固形物として得た。
【００４９】
(１５) 無水DCM (６０ml)中の中間体１８(６.１g、０.０１２モル)の−２０℃溶液に、DBU (２ml)を、次いで、ブロモトリクロロメタン(１.５ml)を添加した。反応混合物を栓で閉じ、１夜冷蔵庫内に放置し、その後、塩化アンモニウム溶液(１５０ml)で洗浄した。水性層を分離し、DCM (１００ml)で逆抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中４０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、オキサゾール中間体１９(４.７g、７８％)を得た。
【００５０】
(１６) 酢酸エチル(３５ml)中の中間体１９(１.８g、３.６５ミリモル)と水酸化パラジウム(２０％、０.５g)の混合物を、水素下に２時間撹拌した。冷却後、混合物をセライトで濾過し、フィルターパッドを酢酸エチル(３×２５ml)で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、生成物中間体２０(１.４５g、９９％)を白色固形物として得た。
【００５１】
(１７) 塩化オキサリル(０.９１g；０.６１ml、７.１５ミリモル)を、無水DCM (１５ml)中の中間体２０(１.４５g、３.６０ミリモル)の溶液に添加した。１滴のN,N‐ジメチルホルムアミドを添加して、反応を触媒させた。２０分後、混合物を真空中で蒸発させ、無水トルエン(５０ml)と共沸させ、その後、無水ジクロロメタン(１８ml)に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン(CaH2から新たに蒸留；１.１５ml)と４‐シクロヘキシルブチルアンモニウムクロリド(１g、５.２２ミリモル)を添加し、その後、混合物を室温に１.５時間温めた。混合物を希釈塩酸(１M、５０ml)に添加し、DCM (３×５０ml)で抽出した。混ぜ合せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン中５０％酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、中間体２１(１.４５g、７５％)を得た。
【００５２】
(１８) THF (５０ml)およびメタノール (２３０ml)中の中間体２１(８.８g、１６.３０ミリモル)の溶液に、水酸化ナトリウム溶液(１M、９０ml)を添加した。３時間後、酢酸(６.５ml)を添加し、溶液を真空中でおよそ１００mlに濃縮し、酢酸エチル(１L)に溶解し、希釈塩酸(２M、６００ml)、塩水(３００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をDCM (７０ml)に溶解し、石油エーテル(４０〜６０℃、３５０ml)を、温めて撹拌している溶液にゆっくり添加した。結晶化中の混合物を室温に２０分に亘って冷却し、濾過し、ペンタン(２×５０ml)で洗浄し、真空中で乾燥させて、N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミドを白色固形物(７.６０g、融点１６５〜１６６℃、８７％)として得た。母液を真空中で蒸発させ、ジクロロメタン中５％メタノール中でクロマトグラフィー処理し、上記のように結晶化させて、N‐(１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル)‐３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオンアミド(０.４９g、融点１６５〜１６６℃、５.７％)のさらなる産生物を得た。
【００５３】
（実施例２）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するプロピオン酸またはオキサアナログを調製する。
【００５４】
（実施例３）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するチオ酸またはスルフィドアナログを調製する。
【００５５】
（実施例４）
適切な試薬または中間体に置き換えることによって、相応するメチレンアナログを調製する。
【００５６】
（実施例５〜８）
実施例１〜４の合成方法において適切な試薬または中間体に置き換えることによって、
相応するジヒドロキシプロピル誘導体を調製する。
【００５７】
本発明の化合物は、哺乳類、例えば、ヒトにおける骨疾患および症状の治療において特に有用である。
骨芽細胞と破骨細胞と称する２つの主要細胞タイプの活性間の複雑な平衡が、ヒトの総骨量を決定する。
骨リモデリングは、破骨細胞が調整する再吸収(resorption)から出発する。破骨細胞は、ミネラルを溶解し、骨芽細胞が形成しているマトリックスを再吸収することによって骨を破壊する。
【００５８】
骨芽細胞は、コラーゲンとヒドロキシアパタイトを産生する。ある種の骨芽細胞は、それら細胞のマトリックス中に埋伏され、その場合、これらの細胞は骨細胞と称する。残りの骨芽細胞は、新生骨の表面を覆う。その領域に移入する波状の骨芽細胞は、新たな骨層も形成する。
破骨細胞は、その機能が、ミネラルマトリックスに作用することによって骨を溶解することである大型の細胞である。破骨細胞は、コラーゲンを破壊するコラゲナーゼのような酵素を産生する。また、破骨細胞は、ヒドロキシアパタイト構造体を溶解し得る各種の酸を分泌する。
【００５９】
骨芽細胞および破骨細胞の機能を制御する種々のシグナルが存在する。骨芽細胞は、低分子タンパク質を産生し、その１つは、OPG (オステオプロテグリン(osteoprotegrin))である。OPGは、破骨細胞が活性化するのを阻害する。
骨芽細胞は、その形状を変えて、そのマトリックス中に埋伏され、小管と称する細い突起によってのみ互いに結合する。骨芽細胞が骨内に埋伏された後、骨芽細胞は骨細胞と称する。骨細胞は、骨格における全ての細胞の９０パーセントを占める。
骨の構築および骨の吸収過程は、これら過程における異常が骨疾患に至るために重要であることを理解されたい。
【００６０】
特に、促進された破骨細胞骨吸収は、骨粗しょう症および他の骨疾患の発症における中心的役割を有する。破骨細胞活性を調節する分子経路を同定することは、これら疾患の原因を理解することおよび新規な治療法を開発することに対する手掛かりを提供する。カンナビノイドタイプ１ (CB１)レセプターの不活性化を示すマウスが、骨量を増大し、卵巣摘出術誘発性骨量減少から保護されることは証明されている。CB１およびCB２レセプターの薬理的拮抗薬は、卵巣摘発術誘発性生体内骨量減少を予防し、そして、生体外破骨細胞抑制を、破骨細胞アポトーシスを促進させ且つ数種の破骨細胞生存因子の産生を阻害することによって生じさせている。従って、上記CB１レセプターは骨量および卵巣摘出術誘発性骨量減少の調節における役割を有し、CB１‐およびCB２‐選択性カンナビノイドレセプター拮抗薬は、破骨細胞阻害剤であり、骨粗しょう症および他の骨疾患の治療において有用である。
【００６１】
本発明のプロスタグランジンE2拮抗薬は、下記の通り、相応するプロスタグランジンE2レセプターの存在においてプロスタグランジンE2グリセリルレセプター作用薬活性を有するまたは有さない化合物について試験するのに使用し得る：
プロスタグランジンE2‐グリセリルエステルおよびプロスタグランジンE2に対して応答性の組織または細胞、例えば、ネコ虹彩括約筋組織XXを種々の濃度の上記プロスタグランジンE‐グリセリルエステルと接触させ、第１応答を濃度依存方式で測定する。(好ましくは、上記ネコ虹彩括約筋組織は、下記の試験目的においては４対の組織標本に切開し得る)。上記組織または細胞を、上記種々の濃度の上記プロスタグランジンE2‐グリセリンエステルと、プロスタグランジン拮抗薬の存在下に接触させ、第２応答を濃度依存方式で測定する。
上記組織または細胞を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性について評価すべきである種々の濃度の化合物と接触させ、第３応答を濃度依存性方式で測定する。上記組織または細胞を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性について評価すべき各種濃度の上記化合物と上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下に接触させ、第４応答を濃度依存方式で測定する。
【００６２】
プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬活性を有する化合物を、上記第３と第４応答との差異が上記第１と第２応答との差異よりも大きい化合物として判定する。
好ましくは、上記第１と第２応答との差異は実質的に無視してもよい、即ち、上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステルは、プロスタグランジン作用薬活性を実質的に有していない、従って、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在は、組織応答に影響を与えない。従って、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬は、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下での応答を、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の不存在下での応答と比較したとき無視できる化合物である。
【００６３】
本発明のもう１つの局面においては、プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬の相対的活性を、２種以上のプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬を、特定濃度の本発明のプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル拮抗薬の存在下においてプロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬に対して応答性である組織または細胞と接触させることによって測定することができる。上記プロスタグランジンE2‐グリセリルエステル作用薬の各々の相対的活性は、上記組織または細胞の相対的応答を比較することによって判定する。
【００６４】
当業者であれば、投与に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。特に、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
【００６５】
固形の投与剤形のためには、無毒性固形担体としては、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第４,２５６,１０８号、第４,１６６,４５２号および第４,２６５,８７４号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., １６th Edition, １９８０を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望の治療効果を与える有効量で含有する。
【００６６】
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。また、上記化合物は、ペグ化マトリックスまたはフィブリントロンビンマトリックスのような骨への局所投与用の担体と接合させ得る。
【００６７】
投与する現在有用な化合物(１種以上)の量は、勿論、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(１種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(１種以上)の製薬上有効な投与量は、好ましくは約０.５ng/kg/日または約１ng/kg/日〜約１００mg/kg/日の範囲内であり得る。
【００６８】
本発明の化合物は、皮膚、毛髪、臓器または他の色素沈着細胞の高色素沈着疾患或いは多毛症にかかり易いことが知られている種々の哺乳類種、例えば、ヒト、ネコおよびイヌ等に、約０.１〜約１００mg/kg、好ましくは約０.２〜約５０mg/kg、より好ましくは約０.５〜約２５mg/kg (または約１〜約２５００mg、好ましくは約５〜約２０００mg)の投与量範囲内の有効量で、単回または２〜４回の分割投与日量での処方にて経口、非経口または局所投与し得る。炎症性疾患においては、本発明の化合物は、上記のように局所、経口または局所注射によって投与し得る。
【００６９】
上記活性成分は、色素沈着または毛髪成長等を抑制する局所剤形において、投与量単位当り約５〜約５００mgの式I、IIまたはIIIの化合物或いはこれら化合物の混合物を含有する錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液のような組成物において使用し得る(０.０１〜５質量％の式Iの化合物、１日当り１〜５回の治療)。これらの化合物は、通常の数量で、生理学上許容し得るビヒクルまたは担体、賦形剤、バインダー、防腐剤、安定剤、香味料等或いは一般に認められた製薬業務が必要とするような局所担体、例えば、鉱油と配合し得る。
【００７０】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物からも得ることができることが明白である。本発明のプロスタグランジン拮抗薬を含む種々の製薬組成物を、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。最後に、本発明を、上記で、式Iの化合物に関連して説明してきたが、これら化合物の自明の変形は、本発明の範囲内に包含される。
【００７１】
従って、詳細ではあるが、上記は明細書に示されており、本発明の全体的範囲を限定するものと解釈すべきではない；むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ支配されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式Iによって示される、プロスタグランジンレセプター拮抗薬活性を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩：
【化１】
(式中、Rは、R3‐C(O)CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはR3‐C(O)CH(CH2OH)2であり；R3は、O、NR4、SおよびC(R5)2からなる群から選ばれ、これらの式中、R4は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、前記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、そして、R5は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、前記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得；
mは、１〜３の整数であり；
nは、０または１〜４の整数であり；
Aは、６〜１４個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、ヘテロアリール環およびそのヘテロ原子置換誘導体中で、１個以上の酸素、イオウまたは窒素によって置換し得；
R1およびR2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリール基およびそれらの基のヘテロ原子置換誘導体からなる群から選ばれ、これらの基内の１個以上の水素または炭素原子は、ハロゲン、酸素、窒素またはイオウ‐含有基によって置換し得る)。
【請求項２】
式IIによって示される請求項１記載の化合物：
【化２】
(式中、Xは、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、HまたはC1〜C6アルキルである)。
【請求項３】
mが、１または２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
nが、２〜４である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Xが、水素またはハロゲンである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Xが、フルオロである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
下記の式IIIによって示される、請求項１記載の化合物：
【化３】
(式中、Yは、OまたはSであり；Zは、NまたはCHであり；Xは、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR6、NO2、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、C1〜C6アルキルである)。
【請求項９】
mが、１または２である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
nが、２〜４である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Xが、水素またはハロゲンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Xが、フルオロである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸、１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル‐プロピオンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸、１,２‐ジヒドロキシプロピ‐３‐イルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記である、請求項１記載の化合物：
【化４】
【請求項１】
下記の一般式Iによって示される、プロスタグランジンレセプター拮抗薬活性を有する化合物およびその製薬上許容し得る塩：
【化１】
(式中、Rは、R3‐C(O)CH2‐CH(OH)(CH2OH)またはR3‐C(O)CH(CH2OH)2であり；R3は、O、NR4、SおよびC(R5)2からなる群から選ばれ、これらの式中、R4は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、前記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得、そして、R5は、H、ヒドロカルビルおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビル基からなる群から選ばれる基を示し、前記ヘテロ原子は、ハロゲン、O、SおよびNからなる群から選ばれ、即ち、O、Sおよび/またはNは、O、SまたはN‐含有基として含ませ得；
mは、１〜３の整数であり；
nは、０または１〜４の整数であり；
Aは、６〜１４個の炭素原子を有するアリールまたはヘテロアリール基であり、該ヘテロアリールは、ヘテロアリール環およびそのヘテロ原子置換誘導体中で、１個以上の酸素、イオウまたは窒素によって置換し得；
R1およびR2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C4〜C12アルキルシクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリール基およびそれらの基のヘテロ原子置換誘導体からなる群から選ばれ、これらの基内の１個以上の水素または炭素原子は、ハロゲン、酸素、窒素またはイオウ‐含有基によって置換し得る)。
【請求項２】
式IIによって示される請求項１記載の化合物：
【化２】
(式中、Xは、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR6、NO2、CF3、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、HまたはC1〜C6アルキルである)。
【請求項３】
mが、１または２である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
nが、２〜４である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Xが、水素またはハロゲンである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Xが、フルオロである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
下記の式IIIによって示される、請求項１記載の化合物：
【化３】
(式中、Yは、OまたはSであり；Zは、NまたはCHであり；Xは、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR6、NO2、N(R6)2、CON(R6)2、SR6、スルホキシ、スルホン、CNおよびOR6からなる群から選ばれ、これらにおいて、R6は、C1〜C6アルキルである)。
【請求項９】
mが、１または２である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
nが、２〜４である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルおよびC4〜C12アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Xが、水素またはハロゲンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１３】
Xが、フルオロである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸、１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐１,３‐ジヒドロキシプロピ‐２‐イル‐プロピオンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、３‐(２‐{(１R,２R,３S,４R)‐３‐[４‐(４‐シクロヘキシル‐ブチルカルバモイル)‐オキサゾリ‐２‐イル]‐７‐オキサ‐ビシクロ[２.２.１]へプチ‐２‐イルメチル}‐４‐フルオロ‐フェニル)‐プロピオン酸、１,２‐ジヒドロキシプロピ‐３‐イルエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、下記である、請求項１記載の化合物：
【化４】
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２２７９６（Ｐ２０１２−５２２７９６Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０３７０２（Ｐ２０１２−５０３７０２）
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９６２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４９９７
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１日（２０１０．４．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２９６２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１４９９７
【国際公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【出願人】（３９００４０６３７）アラーガン インコーポレイテッド (117)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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