プロトンポンプ阻害剤用の新規な改変された放出のペレット製剤
単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰI)を含む経口用固形医薬剤形であって、１つは即時そして１つは遅延された２つの分離したパルスでＰＰＩを放出する。ＰＰＩはペレットの形態でコア材料中に配合され、これは遅延放出改変層及び遅滞時間制御層の組み合わせでコーティングされる。ペレットはさらに腸溶性コーティングを施される。本出願はまた、剤形を製造するための方法、さらに胃腸疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性コーティングを施した遅延放出ペレット中の唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（プロトンポンプ阻害剤の組み合わせを含む）を含む経口用固形医薬剤形、さらにそれらの製造のための方法、及び胃腸障害の医療処置におけるこのような剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる酸感受性Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅは、例えば一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール及びエソメプラゾールで知られる化合物である。これらの化合物のうちのいくつかは、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１２４４９５、ＷＯ ９４／２７９８８、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７及びＧＢ ２１６３７４７に開示される。
【０００３】
これらの医薬品物質は、ヒトを含む哺乳動物において、酸分泌経路の最終段階において胃酸分泌を制御し、それ故刺激にかかわりなく基底の胃酸分泌及び刺激された胃酸分泌を低減することにより、胃酸分泌を抑制するために有用である。より一般的な意味で、これらは、例えば逆流食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及びゾリンジャー−エリソン症候群を含む、哺乳動物及びヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び処置のために使用され得る。さらにこれらは、胃酸抑制効果が望ましい場合にその他の胃腸障害の処置のため、例えば、ＮＳＡＩＤ治療中の患者において、非潰瘍消化不良を有する患者において、及び症候性胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ）を有する患者において使用され得る。これらはまた、集中治療の状況下にある患者において、急性上部消化管出血のある患者において、胃酸の吸入を防止するために術前及び術後に、術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）を防止するために、並びにストレス性潰瘍形成を処置するために、使用され得る。さらにこれらは、睡眠障害、乾癬の処置において、さらにヘリコバクター属感染及びこれらに関連する疾患の処置において有用であり得る。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ぶ）を含む腸溶性コーティングを施した製剤、及び遅延した期間後にＰＰＩを送達するように意図された製剤は、早くから報告されてきた。しかしながら、ＰＰＩの現在利用可能な製剤は、まだいくつかの欠点及び制限を有している。ＰＰＩ処置の間の酸制御の有効性は、夜間よりも日中及び食後に高く、このことは治療的重大性を有しているかもしれない。最近の米国の研究は、夜間性胸やけが、ＧＥＲＤを有する個体のほぼ８０％に影響を及ぼし、結果としてこれらの患者の７５％において睡眠障害を生じることを示した。この結果は、多くの患者における日常的な機能不全である（Ｓｈａｋｅｒ ｅｔ ａｌ、ＡＭ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ ２００３；９８（７）：１４８７−９３）。さらに、従来の一日一回の処置よりも強い胃酸抑制が必要とされるかもしれないいくつかの型の患者が存在する。夜間の胃酸抑制が、４０ｍｇのエソメプラゾール用量を、一日二回の２０ｍｇに分けることにより有意に改善され得ることが示されている。この処置レジメンは、急速かつ持続した酸抑制をもたらす（Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４；１９（１９）：１１０５−１０）。
【０００５】
２つのＰＰＩ放出部分を含む経口用剤形を特許請求する本発明は、２４時間の全期間にわたって効果的な酸制御を確実にし、従って一日に２回の投薬の必要性を排除することを目的として開発されてきた。これは使用及び患者のコンプライアンスに役立つであろう。このような改善された放出の製剤はまた、従来のＰＰＩの製剤と比較して、特に夜間における酸分泌抑制において高い有効性をもたらすであろう。
【０００６】
ＥＰ ２４７９８３（ＡＢ Ｈａｅｓｓｌｅ）は、活性成分がアルカリ性反応化合物と共に、上に配置されたサブコーティング層と外層としての腸溶性コーティングを有するコア材料中に配合されている、オメプラゾール又はオメプラゾールのアルカリ塩の剤形を記載する。この剤形は、胃の酸性環境を通過した後小腸において急速に活性成分を放出するよう意図される。
【０００７】
ＷＯ ９６０１６２３及びＷＯ ９６０１６２４（Ａｓｔｒａ ＡＢ）は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びその他のプロトンポンプ阻害剤の錠剤化剤形を記載し、ここでは腸溶性コーティング層を形成されたペレットが錠剤賦形剤と共に、複数単位錠剤化剤形へと圧縮される。腸溶性コーティング層が錠剤化の間圧縮力に耐えることができることがこれらの錠剤化製剤において不可欠である。
【０００８】
ＷＯ ９９３２０９３ Ａ１（Ａｓｔｒａ ＡＢ）は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む、腸溶性コーティングを施した医薬剤形を開示する。この製剤は、少なくとも２つの連続したパルスで放出される、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の少なくとも２つの部分を含む。少なくとも１つの部分は、遅延放出を有する。遅延放出パルスを生じるペレット又は錠剤は、取り囲んでいる遅滞時間制御層を含み、これは、耐水性ポリマーを含む半透膜であり、そして所望の時間の後に崩壊する。遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせであって後者が主に高粘性水溶性ポリマーからなる組み合わせの開示はない。
【０００９】
ＵＳ ５８８５６１６（Ｉｍｐａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）は、活性薬剤の２段階放出を提供して即時であるが持続した薬物送達を容易にする単一ビーズ薬物送達システムを開示する。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。これは、ＰＰＩに関するこの型の送達システムを開示も示唆もしない。
【００１０】
ＷＯ ９８１９６６８（Ｓｈａｒｍａｔｅｋ）は、オメプラゾールのような酸感受性薬物用の多区画遅延放出薬物送達システムに関する。その遅延放出は、胃腸管の近位部分（ｐＨ ５−６）においてオメプラゾールを送達するための胃耐性挙動をもたらす遅延放出腸溶性バリアに関連する。この腸溶性バリアは、この層の材料として腸溶性コーティングポリマーを含む。高粘性水溶性ポリマーの開示はない。
【００１１】
ＥＰ １１９４１３１ Ｂ１（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、少なくとも時限式の（ｔｉｍｅｄ）パルスを生じる制御放出剤形を開示する。遅延放出は、１つ又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー（水不溶性ポリマー）を含むコーティングを用いて達成される。薬物はオメプラゾールでもよい。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。本出願における本発明による遅延放出改変層も、腸溶性コーティング層も開示されていない。
【００１２】
ＷＯ ０１５８４３３（Ｅｕｒａｎｄ）は、ビーズ、ペレット又は顆粒として多数の多重コーティングされた粒子を含む、カプセル剤のような医薬剤形を開示する。ビーズが即時放出ビーズではない場合、それらは少なくとも２つのコーティングされた膜バリアを有する。それらのうちの１つは腸溶性ポリマーから構成されるが、第２の膜バリアは水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物から構成される。さらに、それらはまた、酸を含有する任意の中間膜を有する。唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層は開示されていない。ＰＰＩに関してこの送達システムは開示も示唆もされていない。
【００１３】
ＷＯ ０１２４７７７（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）は、薬物の段階的放出又は特にペルプラゾール（現在ではエソメプラゾールとして知られる）のようなＰＰＩの多段階送達を提供する、１日１回投与用の医薬製剤を開示する。コアは、浸透性水不溶性ポリマー及び少なくとも５０重量％の流動促進剤を含む外部半透膜により囲まれている。この剤形は、腸溶性皮膜を欠く。この特許出願は、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。
【００１４】
ＵＳ ６７４９８６７ Ｂ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．ａｎｄ ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊ．Ｗ．）は、酸感受性薬物又はより詳細にはオメプラゾール用の持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）剤形を示し、これは水溶性又は水侵食性である不活性持続放出コーティングにより囲まれた薬物含有コアを含み、放出を一般に投与後０.５−５.０時間まで遅らせる。この製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１５】
ＷＯ ２００００７８２９３ Ａ１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）は、アルカリ性添加剤及び膨潤剤と共にコア中の活性成分としてのオメプラゾール又はそのアルカリ性塩、Ｓ−オメプラゾール又はそのアルカリ性塩用の剤形を示す。コアは、半透膜で覆われており、膜が崩壊するときに始まる遅延放出を達成する。半透膜における使用について開示されるポリマーは、水不溶性ポリマーである。これらの製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１６】
ＥＰ １０８６ ６９４ Ａ２（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｄｅｌ Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ、Ｓ．Ａ．）は、ペレットの形態の、酸感受性ベンゾイミダゾール類用の固形経口医薬製剤を示す。このペレットは、水に不溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（エチルセルロース）と水溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）との組み合わせを含む中間層により遅い放出プロファイルを達成する、改変された放出のためのシステムを少なくとも有する。この遅い放出のペレットは、速い放出のペレットと混合され、そしてカプセル剤又は錠剤に製剤化され得る。
【００１７】
ＷＯ ２００２０５３０９７ Ａ２（Ｔａｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ． ＵＳＡ）は、ＩＡ族金属の炭酸水素塩又は炭酸塩を含む、プロトンポンプ阻害剤用の非腸溶性コーティングを施された担体を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの以前に記載された製剤はいずれも、遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせを有し後者が高粘性水溶性ポリマーを含む剤形を開示せず、本特許出願において記載される溶解パターンを有する剤形も開示しない。
【００１９】
胃の通過後にそれ以上の遅延時間がなく速やかにそのまま放出されるＰＰＩ部分と共に、酸感受性ＰＰＩを含む剤形であって、その製剤中でＰＰＩが変化せずに胃を通過し、次いでさらなる所望の遅延時間後にＰＰＩの用量が速やかに放出される、剤形に対する必要性がいまだに存在する。
【００２０】
このような製剤を製造するための１つの方法は、それらを層状ペレットとして構築することである。ペレットは、錠剤と比較して、例えば胃腸移動特性に関して、胃におけるより短い滞留時間及びより少ない変化のような、インビボでの有利な特性を有する。
【００２１】
層状ペレットのための製造方法は、最も頻繁にいくつかの種類の流動床スプレー工程を含む。特に高粘性親水性ポリマーの溶液をスプレーする場合にこの技術で経験する問題は、処理時間がしばしば長すぎて実用的でないことである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は一局面において、単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形に関し、この剤形は、２つのＰＰＩ放出部分、遅延放出パルスでＰＰＩを放出するペレット、及び即時放出パルスでＰＰＩを放出するペレットを含み、ここでＰＰＩは、ペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出パルスを生じるペレットが、所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、任意のサブコーティング層、及び外部腸溶性コーティング層を有し、この剤形において上記ペレットは、ＰＰＩの即時放出パルスを生じるペレットの部分と共に含まれ、これはコア材料上に任意のサブコーティング層及び外部腸溶性コーティング層を有する。
【００２３】
即時放出は、当該分野で以前に記載されるように、即時放出腸溶性コーティングを施されたペレット／錠剤として、又はこの即時部分の溶解が腸溶性皮膜によってのみ制限される、錠剤上の急速溶解層として達成される。
【００２４】
本発明の第２の局面において、経口用固形医薬剤形は、単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含み、この剤形は、２つのＰＰＩ放出部分を有するペレットの一集団を含み、各ペレットは、遅延放出パルス及び即時放出パルスを生じ、ここでＰＰＩがペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出を有するペレットが所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、続いて第２のＰＰＩ部分を含む層、任意のサブコーティング層、及び外部腸溶性コーティング層を有する。
【００２５】
本発明の完成した剤形は、一要素として即時放出部分（胃の酸性環境の通過直後にＰＰＩを放出する）及び第２要素として遅延放出ＰＰＩ部分を含み、これは胃の酸性環境をまず通過した後、次いで１〜１０時間の範囲であるさらなる遅滞時間（無視できる放出を伴う）の後で放出される。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の剤形が改善された溶解特性を有することが今や見出された。これらは、さらなる遅延を有することに加えて（腸溶性コーティングの結果として生じることに加えて）、遅延パルスの溶解が、従来技術よりも明確だからである。このことは、組み合わせた遅延放出改変層と遅滞時間制御層との特質であることが見出された。
【００２７】
このより明確な溶解効果は、一旦溶解が開始すると遅延パルスについての溶解曲線の増加した勾配として見ることができる。
【００２８】
本発明の実施態様は、遅延パルスからのＰＰＩの溶解を有し、ここで勾配は、１０％のＰＰＩの溶解と９０％のＰＰＩ（遅延パルスでのＰＰＩ）の溶解までの間の、１分間に放出された薬物当たりの平均％として見積もられる。ＰＰＩ放出が測定され、そして勾配は、測定後に例えばグラフで評価することができる。期間は通常は約１３０分未満である。例として、図１を参照のこと。測定は、「発明の詳細な説明」の中の「定義」の見出しで記載されるように行われる。
【００２９】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、従来の方法に従って、薬学的に許容しうる賦形剤とともにペレットコア中に配合される。
【００３０】
ペレットコアは、遅滞時間制御層を塗布する前に遅延放出改変層でコーティングされる。
【００３１】
これは、遅滞時間制御層を塗布するための本発明の新しい方法である本発明のさらなる局面により達成され、この方法において、単一の活性成分として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む（そして遅延放出改変層でコーティングされた）コア材料は、分散状態の高粘性水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、以下ではＨＰＭＣとも呼ばれる、４０００ｃｐｓ）でコーティングされる。高粘性水溶性ポリマーの分散液を使用することにより、連続様式でスプレーする場合により高い濃度、すなわち溶液と比較してより高い濃度を使用する可能性がある局面、及びより高いスプレー速度を使用することにより処理時間の減少が生じる可能性がある局面においてこの方法は有利になる。このことはこの方法を単純化し、これらの型のポリマーについての既存のスプレー技術よりも工業的により魅力的かつより経済的にする。
【００３２】
目詰まりのような報告されている問題も避けられ、それ故余分な添加剤、例えば粘着防止剤を添加する必要性も減る。
【００３３】
この新しい方法で得られる別の利点は、外部腸溶性コーティングが塗布される前にペレットコア上に塗布された遅延放出改変層と遅滞時間制御皮膜との組み合わせを有する製品からの酸感受性プロトンポンプ阻害剤の改善された放出特性である。
【００３４】
本発明の第３の局面は、遅滞時間制御層においてアルカリ性の高粘性水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース（後者は以下においてＨＥＣとも呼ばれる）を使用することである。これはすなわち安定性の利点をもたらす。
【００３５】
二重パルス溶解は、腸溶性コーティングを施された遅延パルス放出ペレットを、腸溶性コーティングを施された瞬間／即時放出ペレット／錠剤（後者は、例えばＥＰ ２４７９８３、ＷＯ ９６０１６２３及びＷＯ ９６０１６２４に記載される技術に従って製造される）と混合し、そしてそれらをカプセル中に充てんするか若しくはその混合物を適切な錠剤化賦形薬とともに圧縮により錠剤中に組み込ませることにより、又は遅滞時間コーティングを施されたコアを、急速放出／溶解層中のＰＰＩのさらなる第２の部分でコーティングし、そして腸溶性皮膜での最終コーティングの前に、場合によりＰＰＩ含有層の後にサブコーティングを先に施しておくことのいずれかにより、達成される。
【００３６】
本発明の二重パルス実施態様において使用されることが予測される用量は、即時放出部分と遅延放出部分とに分割される２〜５００ｍｇの範囲の酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、適切には例えば等用量、例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇの組み合わせであるが、例えば４０ｍｇ＋１２０ｍｇのような変化した比率に分割される用量も考慮される。
【００３７】
単一の遅延放出パルスの製剤実施態様について、最終製剤に含まれる予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。
【００３８】
剤形は、クローン病、胃出血、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流疾患及び上述のその他の疾患のための処置方法を提供するために有利に使用される。
【００３９】
本発明の剤形は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ばれる）を唯一の活性薬物として含む。
【００４０】
本発明の１つの特別な実施態様において、即時放出パルス中のＰＰＩは、遅延放出パルス中のＰＰＩとは別のものである。なお、この剤形は活性薬物としてＰＰＩのみを含む。
【００４１】
これらの薬物、酸感受性ＰＰＩは、一般式Ｉ
【化１】
［式中
Ｈｅｔ1は
【化２】
であり、Ｈｅｔ2は、
【化３】
であり、Ｘ＝
【化４】
であり、ここで
ベンゾイミダゾール部分におけるＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された環炭素原子のうちの１つが、置換基を有さない窒素原子と場合により交換されてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同じであるかまたは異なり、そして水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシより選択され；
Ｒ4及びＲ5は、同じか又は異なり、そして水素、アルキル及びアリールアルキルより選択され；
Ｒ6’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同じか若しくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロ−アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、及びトリフルオロアルキルより選択されるか、又は隣接する基Ｒ6〜Ｒ9が、さらに置換され得る環構造を形成し；
Ｒ10は、水素であるか又はＲ3と共にアルキレン鎖を形成し、そして
Ｒ11及びＲ12は、同じか又は異なり、そして水素、ハロゲン又はアルキルより選択される］
の化合物、そのアルカリ性塩、その単一の鏡像異性体のうちの１つ又は鏡像異性体のうちの１つのアルカリ性塩である。
【００４２】
上記定義において、そのアルキル基、アルコキシ基、及びその部分は、分枝又は直鎖のＣ1−Ｃ9−鎖であり得るか、又は環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む。
【００４３】
式Ｉの特別に興味深い化合物の例は、
【化５】
【００４４】
【化６】
【００４５】
【化７】
である。
【００４６】
本発明による経口医薬製剤に好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラゾールのマグネシウム塩又はオメプラゾールの（−）−鏡像異性体のマグネシウム塩である。後者のオメプラゾールの（−）−鏡像異性体は、エソメプラゾールと呼ばれる。
【００４７】
エソメプラゾールのアルカリ性塩が特に好ましく、そしてエソメプラゾールマグネシウム三水和物が最も特に好ましい。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはその塩、又はテナトプラゾールの塩が活性薬物である。
【００４９】
本発明のさらなる特別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはその塩、又はテナトプラゾールの塩が１つのパルスの活性薬物であり、そして別のＰＰＩが他のパルスにおける活性薬物である。
【００５０】
用量
本発明の使用される二重パルス実施態様において使用されると予測される用量は、等用量（例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇ）で適切に組み合わされた、酸感受性ＰＰＩの１つの即時放出部分と１つの遅延放出部分に分割された２〜５００ｍｇの範囲である。
【００５１】
本発明はまた、即時部分と遅延放出部分との間の他のあらゆる可能な分割比を排除することなく、１つの考慮される特定の実施態様において総用量の２０％＋８０％である比率で、第２の考慮される特定の実施態様において総用量の３０％＋７０％である比率で、そしてなおさらに第３の考慮される特定の実施態様において４０％＋６０％である比率で用量を分割するような、可変比率に分割される用量を提供する。
【００５２】
最終製剤に含まれる単一遅延放出パルス製剤実施態様について、予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。好ましくはこの用量は、２〜２００ｍｇの範囲であり、そして最も好ましくはこの用量は５〜１２０ｍｇである。
【００５３】
コア材料
酸感受性ＰＰＩ含有コアは、場合により薬学的に許容しうる賦形剤と共に従来の方法によるペレットの形態のコア材料中に活性薬物を入れて配合されている。
【００５４】
コア中の賦形剤の中でも、制限することなく；希釈剤／充填剤、ｐＨ調整添加剤、崩壊剤、浸透圧調節剤（osmotic agent）、結合剤などが言及され得る。
【００５５】
好ましい実施態様において、コア材料は酸性化合物を除外する。
本発明による酸性化合物は、１０％ｗ／ｗの濃度で（室温すなわち約２０℃にて）精製水に溶解または懸濁され、そしてガラス電極またはＩＳＦＥＴ電極を備えたｐＨメーターで測定した場合に５またはそれ以下のｐＨを示す化合物である。
【００５６】
コア材料が積層技術により製造される場合、シード材料は、限定されないが、糖シード（ＵＳＰ）（ノンパレイユとしても知られる）、塩結晶などのような水溶性粒子、又は二酸化ケイ素、ガラスもしくはプラスチックの粒子、微結晶性セルロース（例えばＣｅｌｐｈｅｒｅTM）などのような水不溶性粒子の中から選択することができる。適切な種類の不溶性プラスチック材料は、ポリプロピレン又はポリエチレンのような薬学的に許容しうるプラスチックである。シード材料に好ましいプラスチック材料はポリプロピレンである。活性薬物自体の小さい粒子もまたシードとして使用され得る。
【００５７】
シードは０.０１〜２ｍｍの範囲、好ましくは０.２〜０.８ｍｍの範囲の直径寸法を有する。別の好ましい代替は０.８〜１.２ｍｍであり、そして最も好ましい直径寸法は、１.０〜１.２ｍｍの範囲である。シードは、例えば適切なコーティング装置で結合剤とともに活性物質の分散液／溶液／懸濁液を噴霧されて、シードが活性薬物を含む堆積された層を有するコアを得る。
【００５８】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、ペレットコアの直径が狭い分布内で変化する実施態様である。好ましくはペレット／ビーズの集団における直径の変動は、その集団の９０重量％が平均ペレット直径の＋／−１０％内であるように変動する。これは、出発材料の寸法、プロセスパラメータを制御すること及び／又は篩分けにより達成することができる。ペレットコアが押出し球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）プロセスにより製造される場合、使用される造粒液の量は、ペレットの集団において得られる直径に影響を及ぼす因子の１つであり得る。積層プロセスが使用される場合、出発シード（例えばノンパレイユまたは二酸化ケイ素シード）の寸法及び寸法分布は、その局面において重要である。
【００５９】
本発明の一実施態様において、ペレットコアは、（乾燥後に）篩分けされて、９５％が３.０ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が０.２ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、ペレットコアは（乾燥後に）篩分けされて、９５％が２.０ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が０.５ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６１】
本発明の最も好ましい実施態様において、ペレットコアは（乾燥後に）篩分けされて、９５％が１.６ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が１.２ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６２】
遅延放出改変層
コア材料上に塗布され、そして遅滞時間制御層をＰＰＩ含有コアと分離している遅延放出改変層は、水溶性ポリマーベースの層に疎水性化剤及びタルクを組み込むことにより疎水性にされる。
【００６３】
従って、遅延放出改変層は、水溶性ポリマー、タルク並びに例えばＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択することができる疎水性化剤を含む。
【００６４】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーは、固体ポリマーでありそして欧州薬局方に従って試験して１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有するように選択される。このようなポリマーの混合物もまた本発明における使用で企図されている。
【００６５】
遅延放出改変層が、その組成物中にカルボン酸基又はスルホン酸基のような遊離酸性基を有する化合物、例えばカルボマー又は腸溶性コーティングポリマーを含まないこともまた重要である。従って、放出改変層は、１つまたはそれ以上の遊離酸性基を有する化合物を含まない。
【００６６】
使用される水溶性ポリマーの例としては；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーなどが挙げられる。
【００６７】
水溶性ポリマーとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲であり、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６８】
水溶性ポリマーと疎水性化化合物との間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６９】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（以下ではＨＰＣとも呼ぶ）であるように選択される場合、それは５０〜９０％の範囲又はより好ましくは６０〜８１％の範囲のヒドロキシプロピル含量、及び５％濃度で試験されて１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有する。このようなポリマーは、例を挙げるとＡｑｕａｌｏｎからのＫｌｕｃｅｌ ＬＦである。
【００７０】
本発明のこの局面において遅延放出改変層中の水溶性ポリマーとして考慮されるヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣとも呼ばれる）を含まない。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様において、疎水性化剤は、Ｍｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７２】
本発明の１つの特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はＭｇ−ステアレートである。
【００７３】
本発明のこの実施態様において、遅延放出改変層は、コーティング過程から残存し得る溶媒／水の微量痕跡を無視すれば、３つの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートのみから構成される。
【００７４】
この特定の実施態様において、ＨＰＣとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７５】
さらに、同じ特定の実施態様において、ＨＰＣとＭｇ−ステアレートとの間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７６】
本発明の代替の特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００７７】
遅滞時間制御層
遅滞時間制御層は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０００のような高粘性水溶性ポリマーを必須成分として含む。用語「水溶性ポリマー」は、本明細書で使用される場合、水溶性ポリマー、水溶性コポリマー、又はこのようなポリマーの混合物を意味する。本発明における「高粘性」は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から約１５００００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００７８】
本発明の代替の実施態様において、用語高粘性は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から約５０００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００７９】
必須成分である高粘性水溶性ポリマーは、遅滞時間制御層を形成する、すなわち噴霧溶液／分散液／懸濁液からあらゆる溶媒又は分散媒体／懸濁媒体が蒸発した後の成分の５１〜１００％ｗ／ｗを構成する。好ましくは必須成分は、遅滞時間制御層の７０〜１００％ｗ／ｗを構成し、より好ましくは必須成分は遅滞時間制御層の８５〜１００％ｗ／ｗを構成する。
【００８０】
本発明の１つの代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、高粘性水溶性ポリマーの混合物を含む。
【００８１】
本発明の別の代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、同じ種類であるが異なる粘度を有する高粘性水溶性ポリマーのみを含む。
【００８２】
本発明の好ましい代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、中程度にアルカリ性の１つまたはそれ以上の高粘性水溶性ポリマー成分、例えば中程度にアルカリ性のＨＰＭＣ又はＨＥＣを含む。中程度にアルカリ性の高粘性水溶性ポリマーは、欧州薬局方に従って測定された場合のｐＨが７.０−９.０となる性質を意味する。この特徴が剤形に安定性の利点をもたらす。
【００８３】
本発明のさらなる代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、単一の高粘性水溶性ポリマーのみを含み、すなわち必須成分が遅滞時間制御層の１００％ｗ／ｗを構成する。この局面における単一のポリマーとは、平均値付近に分布した限られた範囲のポリマー鎖長を通常含有する単一のポリマー生成物とみなされる。
【００８４】
遅延放出改変層を形成されたコア上に塗布される遅滞時間制御層の総量は、インビトロ溶出を試験することにより所望の遅滞時間（遅延放出パルスについて）を達成するように選択される。
【００８５】
本発明の剤形は、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。代替の実施態様において、本発明の剤形は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。さらなる代替の実施態様において、本発明の剤形は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。
【００８６】
当業者は、遅滞時間制御層中の水溶性ポリマーの量及び粘度により、これらの変数の両方の増加が遅滞時間の増加を生じるように、遅滞時間を制御することができることを理解する。当業者はまた、製剤は時間とともに人体から排出される（ｅｘｃｒｅａｔｅｄ）ので、長い遅滞時間、すなわち１０−１２時間より長い遅滞時間を達成することに関心（ｉｎｔｒｅｓｔｉｎｇ）はなく、そして１日１回より長い治療レジメンの利点は疑わしいことを理解している。本発明の例証的な例は、遅滞時間制御層適用のためのいくつかの方式を提供し、これは所望される場合、当業者により容易に改変される。
【００８７】
好ましい水溶性ポリマーの群は、セルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）並びにその他の多糖類、例えばペクチン及びペクチネート（例えばペクチン酸カルシウム）、ローカストビーンガム、トラガカントガム、グアールガム、アラビアガム、タマリンドガム、タラガム、カラゲナン、水溶性アルギネート、プルラン及び合成ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、又はその混合物である。本発明に含まれるＨＥＣポリマーはまた、１％溶液で試験された場合の粘度等級が「高粘性」に関する上記の特定の粘度要件を満たすようなものを含む。このようなＨＥＣ等級の非限定的な例は、以下の型指定のＡｑｕａｌｏｎからのＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０である；ＨＨＸ、ＨＨＲ、Ｈ４Ｒ、ＨＲ、ＭＨＲ、ＭＲ、ＫＲ、及びＧＲ。
【００８８】
特に好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ポリエチレンオキシド、ＨＥＣ、キサンタンガム、グアールガムのような種類のポリマー、又はその混合物である。
【００８９】
最も好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ若しくはＨＥＣ又はそれらの混合物である。
【００９０】
遅滞時間は、遅延放出制御層において使用されるポリマー又は混合ポリマーの種類、及びポリマー又は混合ポリマーの量により調節され得る。また、この層における混合ポリマー成分間の比を使用して遅滞時間を調節し得る。
【００９１】
ペレットコアのための任意の第２薬物含有層
以前に記載した遅滞時間制御層を有するペレットは、本発明の１つの代替の実施態様として、水溶性結合剤及び場合により界面活性剤とともに、ＰＰＩの分散液／溶液／懸濁液で、例えばスプレーされて、コーティングされる。このコーティングは、適切なコーティング装置で行われて、遅滞時間制御層の上面上に堆積された第２ＰＰＩ含有層を有するペレットコアを得、これが最終製剤を投与した場合に即時放出パルスを生じる。
【００９２】
腸溶性コーティング層及び分離層
層を形成されたペレット上に腸溶性コーティング層を塗布する前に、それらを、例えばｐＨ−緩衝化化合物のようなアルカリ性化合物を場合により含む薬学的賦形剤を含む１つまたはそれ以上の水溶性かまたは水中で急速に崩壊するサブコーティング層で場合により被覆し得る。このサブコーティング層は、層を形成されたペレットの組成物を外部腸溶性コーティング層と分離する。
【００９３】
サブコーティング層、さらに遅滞時間制御層のような他の種類の層を、適切な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機、遠心造粒機で、又は流動床装置（Ｗｕｒｓｔｅｒ型を含む）で、コーティング処理用の水及び／又は有機溶媒を使用して、コーティング又は層形成手順により塗布することができる。代替として、粉体被覆技術を使用して層を塗布することができる。
【００９４】
任意の分離層に適切な材料は、単独または混合物で使用される、薬学的に許容しうる化合物、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他である。添加剤、例えば可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤及び帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、ｐＨ−緩衝化物質及び他の添加剤もまた、サブコーティング層に含まれ得る。
【００９５】
任意のサブコーティング層が層を形成されたペレット又は錠剤に塗布される場合、それは変動する厚さを構成し得る。任意のサブコーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。サブコーティング層は、拡散バリアとして役立ち得、そしてｐＨ−緩衝化区域として作用し得る。任意のサブコーティング層は、活性物質の化学的安定性及び／又は剤形の物理的特性を改善し得る。
【００９６】
最後に、遅滞時間制御層及び場合によりサブコーティング層を有するコアは、適切なコーティング技術を使用することにより１つまたはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆され得る。腸溶性コーティング層材料は、水又は適切な有機溶媒のいずれか中に分散または溶解され得る。腸溶性コーティング層ポリマーとして、別々に又は組み合わせて、以下の１つまたはそれ以上を使用することができる；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適切な腸溶性コーティング層ポリマーの溶液または分散液。
【００９７】
分散剤、着色料、顔料、追加のポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔ），メタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ））、粘着防止剤及び消泡剤のような添加剤もまた、腸溶性コーティング層中に含まれ得る。他の化合物を、フィルム厚を増すため、及び酸に敏感な材料に酸性の胃液が拡散するのを低減するために加えてもよい。腸溶性コーティング層は、およそ少なくとも１０μｍ、好ましくは２０μｍより大きい厚さを構成する。塗布された腸溶性コーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。
【００９８】
塗布されたポリマー含有層はいずれも、特に腸溶性コーティング層もまた、所望の機械的特性を得るために薬学的に許容しうる可塑剤を含有し得る。このような可塑剤は、例えば、限定されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、選択されたポリマー、選択された他の添加剤及び上記ポリマーの塗布された量に対して、好ましくは各製剤について最適化される。
【００９９】
腸溶性コーティング層の下に任意の第２ＰＰＩ部分を含有する層（投与された場合に即時放出パルスを生じる）を有さない腸溶性コーティングを施されたペレットである本発明の代替の実施態様において、このようなペレットは、（適切な寸法の）即時放出ペレット又は錠剤と混合され、後者は当該分野の技術に従って製造され、そしてカプセル剤、サシェ剤又は複数単位のペレット系錠剤へと製剤化される。このような方法で、ＰＰＩの遅延放出パルス及び即時放出パルスの両方を生じる最終製剤を製造することができる。
【０１００】
方法
本発明の最終製剤は、第１の代替の実施態様についての以下の原則的な方法に従って製造される；
Ｉ） 唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）で得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成されたペレットを、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層が塗布される前に塗布される、工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）で得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じる他のペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程。
【０１０１】
即時放出を生じるペレットは当該分野の技術に従って製造され、すなわちＰＰＩを含むコア材料に腸溶性コーティング層を積層し、そして任意のサブコーティング層をコア材料と腸溶性コーティング層との間に塗布する。即時放出パルスを生じるこれらのペレットは、１つまたはそれ以上の錠剤の形態での本発明の一実施態様である。
【０１０２】
場合により、工程ＩＶ）で得られたペレット生成物と、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じるペレットとを、カプセル剤、サシェ剤、又は錠剤への組み込みの前に一緒に混合する。
【０１０３】
他の代替の実施態様について、最終製剤は以下の方法に従って製造される；
Ｉ） 唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）から得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成されたペレットを、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）から得られたペレットを、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ） 工程Ｖ）から得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ） 工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施されたペレットを、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程。
【０１０４】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩについて、工程Ｉ）で得られたコアをコーティングする場合、コーティング過程からのあらゆる溶媒／分散媒体／懸濁媒体の残留物以外に、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される遅延放出改変層を与える組成物を使用することが特に有益である。
【０１０５】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩＩについて、工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたコアをコーティングする場合、
ａ）高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散すること；及び
ｂ）水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること；
により製造された高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することが特に有益である。
このような分散系が、最初にポリマーを含水液体に溶解し、次いでその系を沈降させることでは得ることができないことは理解されるべきである。
【０１０６】
遅滞時間
実施態様は、遅延（第２）パルスについての遅滞時間が１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲であるように設計される。
【０１０７】
代替として、実施態様は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
【０１０８】
さらなる代替として、実施態様は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様において、実施態様は、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)の勾配又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１０】
代替として、好ましい実施態様は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１１】
さらなる代替として、好ましい実施態様は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１２】
最終剤形
患者への提示前の本発明の剤形を、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤の形態になるように仕上げることが企図されている。完成した剤形は、それぞれ遅延放出パルス、即時放出パルスを生じる、ペレット、他の種類のペレット及び錠剤の選択的組み合わせを含み得る。遅延放出パルスは、本発明によればペレットを起源とする。以下の組み合わせが企図されている；
【表１】
【０１１３】
定義
遅滞時間／遅延時間：ペレット／錠剤の形態の腸溶性コーティングを施されたコアが露出された後でさえも、ｐＨ１.２を有する第１の溶出媒体については２時間、次いでｐＨ６.８を有する第２の溶出媒体中で、インビトロでのＰＰＩの溶出が遅延されることを本発明については意味する。
遅滞時間は、（第２の）溶出媒体中において、（遅延パルスにおける用量の）薬物の１０％が放出されるまでに要する時間として定義される。例証のため、図１を参照のこと。
【０１１４】
溶出は、ＵＳＰ ＸＸＩ、１２４４頁に記載されるように、パドルを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２を使用して、３７℃にて１００ｒｐｍで操作し、そして第１の溶出媒体として３００ｍｌ ０.１Ｎ塩酸、次いで第２の溶出媒体として１０００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）を使用してインビトロで決定する。放出された量は、参照オメプラゾールサンプルの同じ波長（３０２ｎｍ）での吸収の％で得られる吸収として分光光度法で測定する。他のＰＰＩについては、波長はより適切な波長（この波長は当業者により決定され得る）に調整してもよい。
【０１１５】
勾配：勾配は、（遅延用量の）１０％の活性薬物の溶出と９０％の活性薬物の溶出までの間の経過時間中の平均溶出速度として見積もられる。薬物放出を測定し、そして勾配は測定後に例えばグラフにより評価することができる。
勾配は、溶出した量（８０％）を（遅延用量の）１０−９０％の間の溶出に必要な時間（分）で割ったものとして定義される。これは、１分あたりの％(10-90)で表わされるので、この期間の平均速度としての勾配を与える。例証のために、図１を参照のこと。
【０１１６】
本発明の剤形についての勾配は、０.６％／分(10-90)に等しいか又はそれより高い。好ましくは本発明の剤形は、１.０％／分(10-90)に等しいか又はそれより高い勾配を有する。
【０１１７】
遅滞時間である期間に関して使用される表現「無視できる放出」は、１０％未満の薬物放出である。
【０１１８】
本発明は、以下の非限定的な実施例により例証される。
【０１１９】
実施例１
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１２０】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１２１】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ではＨＰＭＣとも呼ぶ）及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１２２】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１２３】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１２４】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ* ８０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １１
ＥｔＯＨ ９９.５％ １３５０
精製水 １７２
* 欧州薬局方に従って試験したｐＨは７.５であった。
【０１２５】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながらＨＰＭＣ ６ｃｐｓおよび水の溶液を徐々に加えると総重量１６１３ｇの低粘性流体あたり９１ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は４０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１４−１６ｇ／分であり、結果として約２０℃の出口空気温度となった。
【０１２６】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１２７】
クエン酸トリエチルを、撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１０ｇ／分であり、結果として約３８℃の出口空気温度となった。
【０１２８】
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図２に示す。
【０１２９】
溶出試験を、パドルを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２を使用で、１００ｒｐｍで操作して行った。溶出媒体として３００ｍｌの０.１Ｍ ＨＣｌ（３７℃）を２時間の予備暴露段階で使用し、次いで媒体を１０００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６.８（３７℃）に変えた。予備暴露媒体中の時間はグラフに反映させていない。放出されたエソメプラゾールマグネシウムの量をＵＶ−分光計で３０２ｎｍにて測定した。放出曲線（吸収値曲線）の下降している最終段階は、溶解媒体中でのエソメプラゾールマグネシウムの一部の分解の結果であると考えられ得る。
【０１３０】
評価された遅滞時間は２〜２.５時間の間であり、そして勾配は約１.０〜１.１％／分(10-90)であった。
【０１３１】
実施例２
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
遅延放出改変層を形成されたコアを実施例１に従って得た。
【０１３２】
遅延放出改変層を形成する工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １２０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １６.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ２０２５
精製水 ２５８
【０１３３】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えると、総重量２４１９.５ｇの低粘性流体中に１３６.５ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち、５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１３４】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１３５】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図２に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された遅滞時間は約２.５時間であった。勾配は約１.０〜１.１％／分(10-90)であった。
【０１３６】
実施例３
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
遅延放出改変層を形成されたコアを実施例１に従って得た。
【０１３７】
遅延放出改変層を形成する工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ* ２４０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ ３３
ＥｔＯＨ ９９.５％ ４０５０
精製水 ５１６
* 欧州薬局方に従って試験したｐＨは７.５であった。
【０１３８】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁した。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えて、総重量４８３９ｇの低粘性流体中に２７３ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち、５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１３９】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマー Ｃ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１４０】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図４に示す。
溶出試験を実施例１のように行った。
評価された遅滞時間は約４.５時間であった。勾配は約０.６〜０.７％／分(10-90)であった。
【０１４１】
実施例４
エソメプラゾールマグネシウム（４０ｍｇ＋４０ｍｇ）の即時放出パルス及び遅延放出パルスを示すカプセル剤
二相性パルス放出カプセル剤の製造のための概略的方式は、即時放出のペレット及び遅延放出ペレットを混合し（すなわち、本発明による遅延放出改変層及び遅滞時間制御層の組み合わせを有するペレット）、そしてそれらをカプセルに充てんする。すなわち以下の順序に従った；
遅延放出ペレット（本発明による遅滞時間ペレット）を調製すること→従来技術に従って調製された即時放出ペレットと混合すること→カプセルに充てんすること。
【表２】
【０１４２】
１７５個のカプセルを製造した。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図５に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
遅延放出部分について評価した遅滞時間は約２.５時間であり、そして勾配は約１.３％／分(10-90)であった。
【０１４３】
安定性特性を研究で調査し、サンプルを密閉したＨＤＰＥ瓶中に２５℃及び６０％ＲＨで保存して維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量*
０ ０.２％
１年 ０.２％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１４４】
実施例５
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードを層でコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→サブコーティング層→腸溶性コーティング層。
【０１４５】
活性薬物層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ３００
ポリソルベート８０ ６.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ４５
精製水 １４０４
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ３００
【０１４６】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
【０１４７】
次いで第１の層形成工程からの２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ４５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） １２
Ｍｇ−ステアレート ３.０
精製水 ４２０
【０１４８】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
遅滞時間制御層を２つの操作で上記の前の工程からの出発材料上に塗布し、結果として１３１ｇの出発材料が２４０ｇのＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ*（この工程において唯一のポリマーとして）でコーティングされ、その他の点では以前の実施例と同様であった（例えば同じ溶媒の組み合わせを使用した）。
（* 欧州薬局方に従って試験されたｐＨは７.５であった）。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
【０１４９】
次いで上からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製されたサブコーティング懸濁液でコーティングした：
サブコーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ２５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ６.７
Ｍｇ−ステアレート １.７
精製水 ２３４
【０１５０】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
【０１５１】
次いでサブコーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１５２】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について（実施例１のように）試験した。得られた溶出プロフィールを図６に示す。
評価された遅滞時間は約４時間であった。勾配は約０.７％／分(10-90)であった。
【０１５３】
安定性特性を加速試験で調べ、４０℃及び７５％ＲＨにてサンプルを屋外貯蔵で維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量＊
０ ０.２−０.３％
１か月 ０.２−０.３％
２か月 ０.６７％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１５４】
サンプルを密閉ＨＤＰＥ瓶中で２５℃及び６０％ＲＨでも維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量＊
０ ０.２−０.３％
１年 ０.２−０.３％
２年 ０.２−０.３％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１５５】
実施例６
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層
【０１５６】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１５７】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１５８】
次いで第１の層形成工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ２０.０
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ９.０
ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ(登録商標)） ２.３
精製水 ２５０
【０１５９】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびステアリルフマル酸ナトリウムをその中に懸濁させた。前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１６０】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１７３ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １１５.５
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １５.９
ＥｔＯＨ ９９.５％ １９５０
精製水 ２４８
【０１６１】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）中に懸濁させた。継続して撹拌しながらＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は４０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１４−１６ｇ／分であり、結果として約２０℃の出口空気温度となった。
【０１６２】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１６３】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながらポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１０ｇ／分であり、結果として約３８℃の出口空気温度となった。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図７に示す。
溶出試験を実施例１に記載されるように行った。
評価された遅滞時間は約２.５時間であり、そして勾配は約１.０−１.１％／分(10-90)であった。
【０１６４】
実施例７
時間が離れている２つのパルスを有する遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有（第１）層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→活性薬物（ＰＰＩ）含有（第２）層→サブコーティング層→腸溶性コーティング層。
【０１６５】
第１の活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１６６】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ではＨＰＭＣとも呼ぶ）及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１６７】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１６８】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１６９】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １２０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １６.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ２０２５
精製水 ２５８
【０１７０】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１７１】
上記に従って遅滞時間制御層を塗布する工程から得られた２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより第２の活性薬物（ＰＰＩ）層でコーティングした：
第２の活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
微粉化したオメプラゾール粉末 ４０
ポリソルベート８０ ０.８
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ６
精製水 １８７
【０１７２】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後オメプラゾール粉末をその中に懸濁させた。
調製した層形成懸濁液を、上記に従い先に得られたペレット上に同じ流動床装置でスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１０−１３ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１７３】
上記に従って第２の活性薬物層を塗布する工程から得られた２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることによりサブコートでコーティングした：
サブコーティング層懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ３７.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） １０
ステアリン酸マグネシウム ２.５
精製水 ３５０
【０１７４】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１７５】
上記の工程から得られた１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティング層でコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１７６】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながらポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図８に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された第２パルスについての遅滞時間は約３時間であった。勾配は約１.４％／分(10-90)であった。
【０１７７】
実施例８
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１７８】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１７９】
層形成懸濁液を以下の手順に従って調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１８０】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１８１】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルク及びＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１８２】
遅延放出改変層形成工程からの２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol 250 HHX(登録商標)）、
篩分け＜１００μｍ ９０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １３.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ９００
精製水 ２１２
【０１８３】
ヒドロキシエチルセルロース粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１８４】
上記工程から得られた１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティング層でコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１８５】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して攪拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。溶出プロフィールを図９に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された第２パルスについての遅滞時間は約２時間であった。勾配は約１.２％／分(10-90)であった。
【０１８６】
実施例９
遅延パルス放出ランソプラゾールペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１８７】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ランソプラゾール ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１８８】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後ランソプラゾールをその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度を８０℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度を１２−１９ｇ／分に設定した。
【０１８９】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１９０】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度を７５℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１１ｇ／分に設定した。
【０１９１】
ついで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ ８０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １１
ＥｔＯＨ ９９.５％ １３５０
精製水 １７２
【０１９２】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）中に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
前の工程と同じ装置でコーティングを行った。
入口空気温度を４０℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度を１４−１６ｇ／分に設定した。
【０１９３】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１９４】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度を６５℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１０ｇ／分に設定した。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】本出願において使用される定義のうちいくつかを図解する。実施例の前の「定義」の部分における文章も参照のこと。
【図２】実施例１において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図３】実施例２において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図４】実施例３において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図５】実施例４において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図６】実施例５において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図７】実施例６において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図８】実施例７において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図９】実施例８において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性コーティングを施した遅延放出ペレット中の唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（プロトンポンプ阻害剤の組み合わせを含む）を含む経口用固形医薬剤形、さらにそれらの製造のための方法、及び胃腸障害の医療処置におけるこのような剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる酸感受性Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅは、例えば一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール及びエソメプラゾールで知られる化合物である。これらの化合物のうちのいくつかは、ＥＰ−Ａ１−０００５１２９、ＥＰ−Ａ１−１２４４９５、ＷＯ ９４／２７９８８、ＥＰ−Ａ１−１７４７２６、ＥＰ−Ａ１−１６６２８７及びＧＢ ２１６３７４７に開示される。
【０００３】
これらの医薬品物質は、ヒトを含む哺乳動物において、酸分泌経路の最終段階において胃酸分泌を制御し、それ故刺激にかかわりなく基底の胃酸分泌及び刺激された胃酸分泌を低減することにより、胃酸分泌を抑制するために有用である。より一般的な意味で、これらは、例えば逆流食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及びゾリンジャー−エリソン症候群を含む、哺乳動物及びヒトにおける胃酸関連疾患の予防及び処置のために使用され得る。さらにこれらは、胃酸抑制効果が望ましい場合にその他の胃腸障害の処置のため、例えば、ＮＳＡＩＤ治療中の患者において、非潰瘍消化不良を有する患者において、及び症候性胃食道逆流性疾患（ＧＯＲＤ）を有する患者において使用され得る。これらはまた、集中治療の状況下にある患者において、急性上部消化管出血のある患者において、胃酸の吸入を防止するために術前及び術後に、術後の悪心及び嘔吐（ＰＯＮＶ）を防止するために、並びにストレス性潰瘍形成を処置するために、使用され得る。さらにこれらは、睡眠障害、乾癬の処置において、さらにヘリコバクター属感染及びこれらに関連する疾患の処置において有用であり得る。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ぶ）を含む腸溶性コーティングを施した製剤、及び遅延した期間後にＰＰＩを送達するように意図された製剤は、早くから報告されてきた。しかしながら、ＰＰＩの現在利用可能な製剤は、まだいくつかの欠点及び制限を有している。ＰＰＩ処置の間の酸制御の有効性は、夜間よりも日中及び食後に高く、このことは治療的重大性を有しているかもしれない。最近の米国の研究は、夜間性胸やけが、ＧＥＲＤを有する個体のほぼ８０％に影響を及ぼし、結果としてこれらの患者の７５％において睡眠障害を生じることを示した。この結果は、多くの患者における日常的な機能不全である（Ｓｈａｋｅｒ ｅｔ ａｌ、ＡＭ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ ２００３；９８（７）：１４８７−９３）。さらに、従来の一日一回の処置よりも強い胃酸抑制が必要とされるかもしれないいくつかの型の患者が存在する。夜間の胃酸抑制が、４０ｍｇのエソメプラゾール用量を、一日二回の２０ｍｇに分けることにより有意に改善され得ることが示されている。この処置レジメンは、急速かつ持続した酸抑制をもたらす（Ｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４；１９（１９）：１１０５−１０）。
【０００５】
２つのＰＰＩ放出部分を含む経口用剤形を特許請求する本発明は、２４時間の全期間にわたって効果的な酸制御を確実にし、従って一日に２回の投薬の必要性を排除することを目的として開発されてきた。これは使用及び患者のコンプライアンスに役立つであろう。このような改善された放出の製剤はまた、従来のＰＰＩの製剤と比較して、特に夜間における酸分泌抑制において高い有効性をもたらすであろう。
【０００６】
ＥＰ ２４７９８３（ＡＢ Ｈａｅｓｓｌｅ）は、活性成分がアルカリ性反応化合物と共に、上に配置されたサブコーティング層と外層としての腸溶性コーティングを有するコア材料中に配合されている、オメプラゾール又はオメプラゾールのアルカリ塩の剤形を記載する。この剤形は、胃の酸性環境を通過した後小腸において急速に活性成分を放出するよう意図される。
【０００７】
ＷＯ ９６０１６２３及びＷＯ ９６０１６２４（Ａｓｔｒａ ＡＢ）は、オメプラゾール、エソメプラゾール及びその他のプロトンポンプ阻害剤の錠剤化剤形を記載し、ここでは腸溶性コーティング層を形成されたペレットが錠剤賦形剤と共に、複数単位錠剤化剤形へと圧縮される。腸溶性コーティング層が錠剤化の間圧縮力に耐えることができることがこれらの錠剤化製剤において不可欠である。
【０００８】
ＷＯ ９９３２０９３ Ａ１（Ａｓｔｒａ ＡＢ）は、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤を含む、腸溶性コーティングを施した医薬剤形を開示する。この製剤は、少なくとも２つの連続したパルスで放出される、Ｈ+，Ｋ+−ＡＴＰａｓｅ阻害剤の少なくとも２つの部分を含む。少なくとも１つの部分は、遅延放出を有する。遅延放出パルスを生じるペレット又は錠剤は、取り囲んでいる遅滞時間制御層を含み、これは、耐水性ポリマーを含む半透膜であり、そして所望の時間の後に崩壊する。遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせであって後者が主に高粘性水溶性ポリマーからなる組み合わせの開示はない。
【０００９】
ＵＳ ５８８５６１６（Ｉｍｐａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）は、活性薬剤の２段階放出を提供して即時であるが持続した薬物送達を容易にする単一ビーズ薬物送達システムを開示する。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。これは、ＰＰＩに関するこの型の送達システムを開示も示唆もしない。
【００１０】
ＷＯ ９８１９６６８（Ｓｈａｒｍａｔｅｋ）は、オメプラゾールのような酸感受性薬物用の多区画遅延放出薬物送達システムに関する。その遅延放出は、胃腸管の近位部分（ｐＨ ５−６）においてオメプラゾールを送達するための胃耐性挙動をもたらす遅延放出腸溶性バリアに関連する。この腸溶性バリアは、この層の材料として腸溶性コーティングポリマーを含む。高粘性水溶性ポリマーの開示はない。
【００１１】
ＥＰ １１９４１３１ Ｂ１（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）は、少なくとも時限式の（ｔｉｍｅｄ）パルスを生じる制御放出剤形を開示する。遅延放出は、１つ又はそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマー（水不溶性ポリマー）を含むコーティングを用いて達成される。薬物はオメプラゾールでもよい。これは、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。本出願における本発明による遅延放出改変層も、腸溶性コーティング層も開示されていない。
【００１２】
ＷＯ ０１５８４３３（Ｅｕｒａｎｄ）は、ビーズ、ペレット又は顆粒として多数の多重コーティングされた粒子を含む、カプセル剤のような医薬剤形を開示する。ビーズが即時放出ビーズではない場合、それらは少なくとも２つのコーティングされた膜バリアを有する。それらのうちの１つは腸溶性ポリマーから構成されるが、第２の膜バリアは水溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物から構成される。さらに、それらはまた、酸を含有する任意の中間膜を有する。唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層は開示されていない。ＰＰＩに関してこの送達システムは開示も示唆もされていない。
【００１３】
ＷＯ ０１２４７７７（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）は、薬物の段階的放出又は特にペルプラゾール（現在ではエソメプラゾールとして知られる）のようなＰＰＩの多段階送達を提供する、１日１回投与用の医薬製剤を開示する。コアは、浸透性水不溶性ポリマー及び少なくとも５０重量％の流動促進剤を含む外部半透膜により囲まれている。この剤形は、腸溶性皮膜を欠く。この特許出願は、唯一又は必須のポリマーとして高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層を開示しない。
【００１４】
ＵＳ ６７４９８６７ Ｂ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．ａｎｄ ＭｃＧｉｎｉｔｙ、Ｊ．Ｗ．）は、酸感受性薬物又はより詳細にはオメプラゾール用の持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）剤形を示し、これは水溶性又は水侵食性である不活性持続放出コーティングにより囲まれた薬物含有コアを含み、放出を一般に投与後０.５−５.０時間まで遅らせる。この製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１５】
ＷＯ ２００００７８２９３ Ａ１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）は、アルカリ性添加剤及び膨潤剤と共にコア中の活性成分としてのオメプラゾール又はそのアルカリ性塩、Ｓ−オメプラゾール又はそのアルカリ性塩用の剤形を示す。コアは、半透膜で覆われており、膜が崩壊するときに始まる遅延放出を達成する。半透膜における使用について開示されるポリマーは、水不溶性ポリマーである。これらの製剤は腸溶性皮膜を有さない。
【００１６】
ＥＰ １０８６ ６９４ Ａ２（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｄｅｌ Ｄｒ．Ｅｓｔｅｖｅ、Ｓ．Ａ．）は、ペレットの形態の、酸感受性ベンゾイミダゾール類用の固形経口医薬製剤を示す。このペレットは、水に不溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（エチルセルロース）と水溶性の不活性非アルカリ性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）との組み合わせを含む中間層により遅い放出プロファイルを達成する、改変された放出のためのシステムを少なくとも有する。この遅い放出のペレットは、速い放出のペレットと混合され、そしてカプセル剤又は錠剤に製剤化され得る。
【００１７】
ＷＯ ２００２０５３０９７ Ａ２（Ｔａｐ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ． ＵＳＡ）は、ＩＡ族金属の炭酸水素塩又は炭酸塩を含む、プロトンポンプ阻害剤用の非腸溶性コーティングを施された担体を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの以前に記載された製剤はいずれも、遅延放出改変層と遅滞時間制御層との組み合わせを有し後者が高粘性水溶性ポリマーを含む剤形を開示せず、本特許出願において記載される溶解パターンを有する剤形も開示しない。
【００１９】
胃の通過後にそれ以上の遅延時間がなく速やかにそのまま放出されるＰＰＩ部分と共に、酸感受性ＰＰＩを含む剤形であって、その製剤中でＰＰＩが変化せずに胃を通過し、次いでさらなる所望の遅延時間後にＰＰＩの用量が速やかに放出される、剤形に対する必要性がいまだに存在する。
【００２０】
このような製剤を製造するための１つの方法は、それらを層状ペレットとして構築することである。ペレットは、錠剤と比較して、例えば胃腸移動特性に関して、胃におけるより短い滞留時間及びより少ない変化のような、インビボでの有利な特性を有する。
【００２１】
層状ペレットのための製造方法は、最も頻繁にいくつかの種類の流動床スプレー工程を含む。特に高粘性親水性ポリマーの溶液をスプレーする場合にこの技術で経験する問題は、処理時間がしばしば長すぎて実用的でないことである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は一局面において、単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形に関し、この剤形は、２つのＰＰＩ放出部分、遅延放出パルスでＰＰＩを放出するペレット、及び即時放出パルスでＰＰＩを放出するペレットを含み、ここでＰＰＩは、ペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出パルスを生じるペレットが、所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、任意のサブコーティング層、及び外部腸溶性コーティング層を有し、この剤形において上記ペレットは、ＰＰＩの即時放出パルスを生じるペレットの部分と共に含まれ、これはコア材料上に任意のサブコーティング層及び外部腸溶性コーティング層を有する。
【００２３】
即時放出は、当該分野で以前に記載されるように、即時放出腸溶性コーティングを施されたペレット／錠剤として、又はこの即時部分の溶解が腸溶性皮膜によってのみ制限される、錠剤上の急速溶解層として達成される。
【００２４】
本発明の第２の局面において、経口用固形医薬剤形は、単一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含み、この剤形は、２つのＰＰＩ放出部分を有するペレットの一集団を含み、各ペレットは、遅延放出パルス及び即時放出パルスを生じ、ここでＰＰＩがペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出を有するペレットが所定の順序でコア材料上に以下の層；遅延放出改変層、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層、続いて第２のＰＰＩ部分を含む層、任意のサブコーティング層、及び外部腸溶性コーティング層を有する。
【００２５】
本発明の完成した剤形は、一要素として即時放出部分（胃の酸性環境の通過直後にＰＰＩを放出する）及び第２要素として遅延放出ＰＰＩ部分を含み、これは胃の酸性環境をまず通過した後、次いで１〜１０時間の範囲であるさらなる遅滞時間（無視できる放出を伴う）の後で放出される。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の剤形が改善された溶解特性を有することが今や見出された。これらは、さらなる遅延を有することに加えて（腸溶性コーティングの結果として生じることに加えて）、遅延パルスの溶解が、従来技術よりも明確だからである。このことは、組み合わせた遅延放出改変層と遅滞時間制御層との特質であることが見出された。
【００２７】
このより明確な溶解効果は、一旦溶解が開始すると遅延パルスについての溶解曲線の増加した勾配として見ることができる。
【００２８】
本発明の実施態様は、遅延パルスからのＰＰＩの溶解を有し、ここで勾配は、１０％のＰＰＩの溶解と９０％のＰＰＩ（遅延パルスでのＰＰＩ）の溶解までの間の、１分間に放出された薬物当たりの平均％として見積もられる。ＰＰＩ放出が測定され、そして勾配は、測定後に例えばグラフで評価することができる。期間は通常は約１３０分未満である。例として、図１を参照のこと。測定は、「発明の詳細な説明」の中の「定義」の見出しで記載されるように行われる。
【００２９】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤は、従来の方法に従って、薬学的に許容しうる賦形剤とともにペレットコア中に配合される。
【００３０】
ペレットコアは、遅滞時間制御層を塗布する前に遅延放出改変層でコーティングされる。
【００３１】
これは、遅滞時間制御層を塗布するための本発明の新しい方法である本発明のさらなる局面により達成され、この方法において、単一の活性成分として酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含む（そして遅延放出改変層でコーティングされた）コア材料は、分散状態の高粘性水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、以下ではＨＰＭＣとも呼ばれる、４０００ｃｐｓ）でコーティングされる。高粘性水溶性ポリマーの分散液を使用することにより、連続様式でスプレーする場合により高い濃度、すなわち溶液と比較してより高い濃度を使用する可能性がある局面、及びより高いスプレー速度を使用することにより処理時間の減少が生じる可能性がある局面においてこの方法は有利になる。このことはこの方法を単純化し、これらの型のポリマーについての既存のスプレー技術よりも工業的により魅力的かつより経済的にする。
【００３２】
目詰まりのような報告されている問題も避けられ、それ故余分な添加剤、例えば粘着防止剤を添加する必要性も減る。
【００３３】
この新しい方法で得られる別の利点は、外部腸溶性コーティングが塗布される前にペレットコア上に塗布された遅延放出改変層と遅滞時間制御皮膜との組み合わせを有する製品からの酸感受性プロトンポンプ阻害剤の改善された放出特性である。
【００３４】
本発明の第３の局面は、遅滞時間制御層においてアルカリ性の高粘性水溶性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロース（後者は以下においてＨＥＣとも呼ばれる）を使用することである。これはすなわち安定性の利点をもたらす。
【００３５】
二重パルス溶解は、腸溶性コーティングを施された遅延パルス放出ペレットを、腸溶性コーティングを施された瞬間／即時放出ペレット／錠剤（後者は、例えばＥＰ ２４７９８３、ＷＯ ９６０１６２３及びＷＯ ９６０１６２４に記載される技術に従って製造される）と混合し、そしてそれらをカプセル中に充てんするか若しくはその混合物を適切な錠剤化賦形薬とともに圧縮により錠剤中に組み込ませることにより、又は遅滞時間コーティングを施されたコアを、急速放出／溶解層中のＰＰＩのさらなる第２の部分でコーティングし、そして腸溶性皮膜での最終コーティングの前に、場合によりＰＰＩ含有層の後にサブコーティングを先に施しておくことのいずれかにより、達成される。
【００３６】
本発明の二重パルス実施態様において使用されることが予測される用量は、即時放出部分と遅延放出部分とに分割される２〜５００ｍｇの範囲の酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、適切には例えば等用量、例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇの組み合わせであるが、例えば４０ｍｇ＋１２０ｍｇのような変化した比率に分割される用量も考慮される。
【００３７】
単一の遅延放出パルスの製剤実施態様について、最終製剤に含まれる予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。
【００３８】
剤形は、クローン病、胃出血、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食道逆流疾患及び上述のその他の疾患のための処置方法を提供するために有利に使用される。
【００３９】
本発明の剤形は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（以下ではＰＰＩとも呼ばれる）を唯一の活性薬物として含む。
【００４０】
本発明の１つの特別な実施態様において、即時放出パルス中のＰＰＩは、遅延放出パルス中のＰＰＩとは別のものである。なお、この剤形は活性薬物としてＰＰＩのみを含む。
【００４１】
これらの薬物、酸感受性ＰＰＩは、一般式Ｉ
【化１】
［式中
Ｈｅｔ1は
【化２】
であり、Ｈｅｔ2は、
【化３】
であり、Ｘ＝
【化４】
であり、ここで
ベンゾイミダゾール部分におけるＮは、Ｒ6〜Ｒ9で置換された環炭素原子のうちの１つが、置換基を有さない窒素原子と場合により交換されてもよいことを意味し；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同じであるかまたは異なり、そして水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されるアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニル及びフェニルアルコキシより選択され；
Ｒ4及びＲ5は、同じか又は異なり、そして水素、アルキル及びアリールアルキルより選択され；
Ｒ6’は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ6〜Ｒ9は、同じか若しくは異なり、そして水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロ−アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、及びトリフルオロアルキルより選択されるか、又は隣接する基Ｒ6〜Ｒ9が、さらに置換され得る環構造を形成し；
Ｒ10は、水素であるか又はＲ3と共にアルキレン鎖を形成し、そして
Ｒ11及びＲ12は、同じか又は異なり、そして水素、ハロゲン又はアルキルより選択される］
の化合物、そのアルカリ性塩、その単一の鏡像異性体のうちの１つ又は鏡像異性体のうちの１つのアルカリ性塩である。
【００４２】
上記定義において、そのアルキル基、アルコキシ基、及びその部分は、分枝又は直鎖のＣ1−Ｃ9−鎖であり得るか、又は環状アルキル基、例えばシクロアルキルアルキルを含む。
【００４３】
式Ｉの特別に興味深い化合物の例は、
【化５】
【００４４】
【化６】
【００４５】
【化７】
である。
【００４６】
本発明による経口医薬製剤に好ましい化合物は、オメプラゾール、オメプラゾールのマグネシウム塩又はオメプラゾールの（−）−鏡像異性体のマグネシウム塩である。後者のオメプラゾールの（−）−鏡像異性体は、エソメプラゾールと呼ばれる。
【００４７】
エソメプラゾールのアルカリ性塩が特に好ましく、そしてエソメプラゾールマグネシウム三水和物が最も特に好ましい。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはその塩、又はテナトプラゾールの塩が活性薬物である。
【００４９】
本発明のさらなる特別の実施態様において、テナトプラゾール又はその単一の鏡像異性体のうちの１つ若しくはその塩、又はテナトプラゾールの塩が１つのパルスの活性薬物であり、そして別のＰＰＩが他のパルスにおける活性薬物である。
【００５０】
用量
本発明の使用される二重パルス実施態様において使用されると予測される用量は、等用量（例えば６０ｍｇ＋６０ｍｇ）で適切に組み合わされた、酸感受性ＰＰＩの１つの即時放出部分と１つの遅延放出部分に分割された２〜５００ｍｇの範囲である。
【００５１】
本発明はまた、即時部分と遅延放出部分との間の他のあらゆる可能な分割比を排除することなく、１つの考慮される特定の実施態様において総用量の２０％＋８０％である比率で、第２の考慮される特定の実施態様において総用量の３０％＋７０％である比率で、そしてなおさらに第３の考慮される特定の実施態様において４０％＋６０％である比率で用量を分割するような、可変比率に分割される用量を提供する。
【００５２】
最終製剤に含まれる単一遅延放出パルス製剤実施態様について、予測される用量は、１〜４００ｍｇの範囲である。好ましくはこの用量は、２〜２００ｍｇの範囲であり、そして最も好ましくはこの用量は５〜１２０ｍｇである。
【００５３】
コア材料
酸感受性ＰＰＩ含有コアは、場合により薬学的に許容しうる賦形剤と共に従来の方法によるペレットの形態のコア材料中に活性薬物を入れて配合されている。
【００５４】
コア中の賦形剤の中でも、制限することなく；希釈剤／充填剤、ｐＨ調整添加剤、崩壊剤、浸透圧調節剤（osmotic agent）、結合剤などが言及され得る。
【００５５】
好ましい実施態様において、コア材料は酸性化合物を除外する。
本発明による酸性化合物は、１０％ｗ／ｗの濃度で（室温すなわち約２０℃にて）精製水に溶解または懸濁され、そしてガラス電極またはＩＳＦＥＴ電極を備えたｐＨメーターで測定した場合に５またはそれ以下のｐＨを示す化合物である。
【００５６】
コア材料が積層技術により製造される場合、シード材料は、限定されないが、糖シード（ＵＳＰ）（ノンパレイユとしても知られる）、塩結晶などのような水溶性粒子、又は二酸化ケイ素、ガラスもしくはプラスチックの粒子、微結晶性セルロース（例えばＣｅｌｐｈｅｒｅTM）などのような水不溶性粒子の中から選択することができる。適切な種類の不溶性プラスチック材料は、ポリプロピレン又はポリエチレンのような薬学的に許容しうるプラスチックである。シード材料に好ましいプラスチック材料はポリプロピレンである。活性薬物自体の小さい粒子もまたシードとして使用され得る。
【００５７】
シードは０.０１〜２ｍｍの範囲、好ましくは０.２〜０.８ｍｍの範囲の直径寸法を有する。別の好ましい代替は０.８〜１.２ｍｍであり、そして最も好ましい直径寸法は、１.０〜１.２ｍｍの範囲である。シードは、例えば適切なコーティング装置で結合剤とともに活性物質の分散液／溶液／懸濁液を噴霧されて、シードが活性薬物を含む堆積された層を有するコアを得る。
【００５８】
本発明のさらなる好ましい実施態様は、ペレットコアの直径が狭い分布内で変化する実施態様である。好ましくはペレット／ビーズの集団における直径の変動は、その集団の９０重量％が平均ペレット直径の＋／−１０％内であるように変動する。これは、出発材料の寸法、プロセスパラメータを制御すること及び／又は篩分けにより達成することができる。ペレットコアが押出し球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）プロセスにより製造される場合、使用される造粒液の量は、ペレットの集団において得られる直径に影響を及ぼす因子の１つであり得る。積層プロセスが使用される場合、出発シード（例えばノンパレイユまたは二酸化ケイ素シード）の寸法及び寸法分布は、その局面において重要である。
【００５９】
本発明の一実施態様において、ペレットコアは、（乾燥後に）篩分けされて、９５％が３.０ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が０.２ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様において、ペレットコアは（乾燥後に）篩分けされて、９５％が２.０ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が０.５ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６１】
本発明の最も好ましい実施態様において、ペレットコアは（乾燥後に）篩分けされて、９５％が１.６ｍｍの篩目を通過し、そして８５％が１.２ｍｍの篩目上に留まるペレットの集団を生じる。
【００６２】
遅延放出改変層
コア材料上に塗布され、そして遅滞時間制御層をＰＰＩ含有コアと分離している遅延放出改変層は、水溶性ポリマーベースの層に疎水性化剤及びタルクを組み込むことにより疎水性にされる。
【００６３】
従って、遅延放出改変層は、水溶性ポリマー、タルク並びに例えばＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択することができる疎水性化剤を含む。
【００６４】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーは、固体ポリマーでありそして欧州薬局方に従って試験して１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有するように選択される。このようなポリマーの混合物もまた本発明における使用で企図されている。
【００６５】
遅延放出改変層が、その組成物中にカルボン酸基又はスルホン酸基のような遊離酸性基を有する化合物、例えばカルボマー又は腸溶性コーティングポリマーを含まないこともまた重要である。従って、放出改変層は、１つまたはそれ以上の遊離酸性基を有する化合物を含まない。
【００６６】
使用される水溶性ポリマーの例としては；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマーなどが挙げられる。
【００６７】
水溶性ポリマーとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲であり、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６８】
水溶性ポリマーと疎水性化化合物との間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６９】
遅延放出改変層中の水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルセルロース（以下ではＨＰＣとも呼ぶ）であるように選択される場合、それは５０〜９０％の範囲又はより好ましくは６０〜８１％の範囲のヒドロキシプロピル含量、及び５％濃度で試験されて１８０ｍＰａｓ（ｃｐｓ）以下の粘度を有する。このようなポリマーは、例を挙げるとＡｑｕａｌｏｎからのＫｌｕｃｅｌ ＬＦである。
【００７０】
本発明のこの局面において遅延放出改変層中の水溶性ポリマーとして考慮されるヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣとも呼ばれる）を含まない。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様において、疎水性化剤は、Ｍｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７２】
本発明の１つの特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はＭｇ−ステアレートである。
【００７３】
本発明のこの実施態様において、遅延放出改変層は、コーティング過程から残存し得る溶媒／水の微量痕跡を無視すれば、３つの賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートのみから構成される。
【００７４】
この特定の実施態様において、ＨＰＣとタルクとの間の比は、１：１〜１：８（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは１：２〜１：６（ｗ／ｗ）の範囲、そして最も好ましくは１：３〜１：４（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７５】
さらに、同じ特定の実施態様において、ＨＰＣとＭｇ−ステアレートとの間の比は、３：１〜５：１（ｗ／ｗ）の範囲、好ましくは３.５：１〜４.５：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００７６】
本発明の代替の特定の実施態様において、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、そして疎水性化化合物はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００７７】
遅滞時間制御層
遅滞時間制御層は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース ４０００のような高粘性水溶性ポリマーを必須成分として含む。用語「水溶性ポリマー」は、本明細書で使用される場合、水溶性ポリマー、水溶性コポリマー、又はこのようなポリマーの混合物を意味する。本発明における「高粘性」は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から約１５００００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００７８】
本発明の代替の実施態様において、用語高粘性は、１つ目の選択肢として欧州薬局方及び２つ目の選択肢として米国薬局方に従って試験されて１００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）から約５０００ｍＰａｓ（ｃｐｓ）までのみかけ粘度とみなされる。試験が両方の薬局方に記載される場合、欧州薬局方における方法が普及している。
【００７９】
必須成分である高粘性水溶性ポリマーは、遅滞時間制御層を形成する、すなわち噴霧溶液／分散液／懸濁液からあらゆる溶媒又は分散媒体／懸濁媒体が蒸発した後の成分の５１〜１００％ｗ／ｗを構成する。好ましくは必須成分は、遅滞時間制御層の７０〜１００％ｗ／ｗを構成し、より好ましくは必須成分は遅滞時間制御層の８５〜１００％ｗ／ｗを構成する。
【００８０】
本発明の１つの代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、高粘性水溶性ポリマーの混合物を含む。
【００８１】
本発明の別の代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、同じ種類であるが異なる粘度を有する高粘性水溶性ポリマーのみを含む。
【００８２】
本発明の好ましい代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、中程度にアルカリ性の１つまたはそれ以上の高粘性水溶性ポリマー成分、例えば中程度にアルカリ性のＨＰＭＣ又はＨＥＣを含む。中程度にアルカリ性の高粘性水溶性ポリマーは、欧州薬局方に従って測定された場合のｐＨが７.０−９.０となる性質を意味する。この特徴が剤形に安定性の利点をもたらす。
【００８３】
本発明のさらなる代替の実施態様において、遅滞時間制御層は、コーティング過程から残存し得る痕跡量の溶媒／水を無視すれば、単一の高粘性水溶性ポリマーのみを含み、すなわち必須成分が遅滞時間制御層の１００％ｗ／ｗを構成する。この局面における単一のポリマーとは、平均値付近に分布した限られた範囲のポリマー鎖長を通常含有する単一のポリマー生成物とみなされる。
【００８４】
遅延放出改変層を形成されたコア上に塗布される遅滞時間制御層の総量は、インビトロ溶出を試験することにより所望の遅滞時間（遅延放出パルスについて）を達成するように選択される。
【００８５】
本発明の剤形は、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。代替の実施態様において、本発明の剤形は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。さらなる代替の実施態様において、本発明の剤形は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するＰＰＩの１つの部分を有する。
【００８６】
当業者は、遅滞時間制御層中の水溶性ポリマーの量及び粘度により、これらの変数の両方の増加が遅滞時間の増加を生じるように、遅滞時間を制御することができることを理解する。当業者はまた、製剤は時間とともに人体から排出される（ｅｘｃｒｅａｔｅｄ）ので、長い遅滞時間、すなわち１０−１２時間より長い遅滞時間を達成することに関心（ｉｎｔｒｅｓｔｉｎｇ）はなく、そして１日１回より長い治療レジメンの利点は疑わしいことを理解している。本発明の例証的な例は、遅滞時間制御層適用のためのいくつかの方式を提供し、これは所望される場合、当業者により容易に改変される。
【００８７】
好ましい水溶性ポリマーの群は、セルロース誘導体、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＥＣ（ヒドロキシエチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）並びにその他の多糖類、例えばペクチン及びペクチネート（例えばペクチン酸カルシウム）、ローカストビーンガム、トラガカントガム、グアールガム、アラビアガム、タマリンドガム、タラガム、カラゲナン、水溶性アルギネート、プルラン及び合成ポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、又はその混合物である。本発明に含まれるＨＥＣポリマーはまた、１％溶液で試験された場合の粘度等級が「高粘性」に関する上記の特定の粘度要件を満たすようなものを含む。このようなＨＥＣ等級の非限定的な例は、以下の型指定のＡｑｕａｌｏｎからのＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０である；ＨＨＸ、ＨＨＲ、Ｈ４Ｒ、ＨＲ、ＭＨＲ、ＭＲ、ＫＲ、及びＧＲ。
【００８８】
特に好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ、ポリエチレンオキシド、ＨＥＣ、キサンタンガム、グアールガムのような種類のポリマー、又はその混合物である。
【００８９】
最も好ましい高粘性水溶性ポリマーは、ＨＰＭＣ若しくはＨＥＣ又はそれらの混合物である。
【００９０】
遅滞時間は、遅延放出制御層において使用されるポリマー又は混合ポリマーの種類、及びポリマー又は混合ポリマーの量により調節され得る。また、この層における混合ポリマー成分間の比を使用して遅滞時間を調節し得る。
【００９１】
ペレットコアのための任意の第２薬物含有層
以前に記載した遅滞時間制御層を有するペレットは、本発明の１つの代替の実施態様として、水溶性結合剤及び場合により界面活性剤とともに、ＰＰＩの分散液／溶液／懸濁液で、例えばスプレーされて、コーティングされる。このコーティングは、適切なコーティング装置で行われて、遅滞時間制御層の上面上に堆積された第２ＰＰＩ含有層を有するペレットコアを得、これが最終製剤を投与した場合に即時放出パルスを生じる。
【００９２】
腸溶性コーティング層及び分離層
層を形成されたペレット上に腸溶性コーティング層を塗布する前に、それらを、例えばｐＨ−緩衝化化合物のようなアルカリ性化合物を場合により含む薬学的賦形剤を含む１つまたはそれ以上の水溶性かまたは水中で急速に崩壊するサブコーティング層で場合により被覆し得る。このサブコーティング層は、層を形成されたペレットの組成物を外部腸溶性コーティング層と分離する。
【００９３】
サブコーティング層、さらに遅滞時間制御層のような他の種類の層を、適切な装置、例えばコーティングパン、コーティング造粒機、遠心造粒機で、又は流動床装置（Ｗｕｒｓｔｅｒ型を含む）で、コーティング処理用の水及び／又は有機溶媒を使用して、コーティング又は層形成手順により塗布することができる。代替として、粉体被覆技術を使用して層を塗布することができる。
【００９４】
任意の分離層に適切な材料は、単独または混合物で使用される、薬学的に許容しうる化合物、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他である。添加剤、例えば可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤及び帯電防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、ｐＨ−緩衝化物質及び他の添加剤もまた、サブコーティング層に含まれ得る。
【００９５】
任意のサブコーティング層が層を形成されたペレット又は錠剤に塗布される場合、それは変動する厚さを構成し得る。任意のサブコーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。サブコーティング層は、拡散バリアとして役立ち得、そしてｐＨ−緩衝化区域として作用し得る。任意のサブコーティング層は、活性物質の化学的安定性及び／又は剤形の物理的特性を改善し得る。
【００９６】
最後に、遅滞時間制御層及び場合によりサブコーティング層を有するコアは、適切なコーティング技術を使用することにより１つまたはそれ以上の腸溶性コーティング層で被覆され得る。腸溶性コーティング層材料は、水又は適切な有機溶媒のいずれか中に分散または溶解され得る。腸溶性コーティング層ポリマーとして、別々に又は組み合わせて、以下の１つまたはそれ以上を使用することができる；例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適切な腸溶性コーティング層ポリマーの溶液または分散液。
【００９７】
分散剤、着色料、顔料、追加のポリマー、例えばポリ（アクリル酸エチル（ｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｔ），メタクリル酸メチル（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ））、粘着防止剤及び消泡剤のような添加剤もまた、腸溶性コーティング層中に含まれ得る。他の化合物を、フィルム厚を増すため、及び酸に敏感な材料に酸性の胃液が拡散するのを低減するために加えてもよい。腸溶性コーティング層は、およそ少なくとも１０μｍ、好ましくは２０μｍより大きい厚さを構成する。塗布された腸溶性コーティング層の最大厚さは、通常は処理条件によってのみ制限される。
【００９８】
塗布されたポリマー含有層はいずれも、特に腸溶性コーティング層もまた、所望の機械的特性を得るために薬学的に許容しうる可塑剤を含有し得る。このような可塑剤は、例えば、限定されないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールモノエステル、ポリソルベート又は他の可塑剤である。可塑剤の量は、選択されたポリマー、選択された他の添加剤及び上記ポリマーの塗布された量に対して、好ましくは各製剤について最適化される。
【００９９】
腸溶性コーティング層の下に任意の第２ＰＰＩ部分を含有する層（投与された場合に即時放出パルスを生じる）を有さない腸溶性コーティングを施されたペレットである本発明の代替の実施態様において、このようなペレットは、（適切な寸法の）即時放出ペレット又は錠剤と混合され、後者は当該分野の技術に従って製造され、そしてカプセル剤、サシェ剤又は複数単位のペレット系錠剤へと製剤化される。このような方法で、ＰＰＩの遅延放出パルス及び即時放出パルスの両方を生じる最終製剤を製造することができる。
【０１００】
方法
本発明の最終製剤は、第１の代替の実施態様についての以下の原則的な方法に従って製造される；
Ｉ） 唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）で得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成されたペレットを、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層が塗布される前に塗布される、工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）で得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じる他のペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程。
【０１０１】
即時放出を生じるペレットは当該分野の技術に従って製造され、すなわちＰＰＩを含むコア材料に腸溶性コーティング層を積層し、そして任意のサブコーティング層をコア材料と腸溶性コーティング層との間に塗布する。即時放出パルスを生じるこれらのペレットは、１つまたはそれ以上の錠剤の形態での本発明の一実施態様である。
【０１０２】
場合により、工程ＩＶ）で得られたペレット生成物と、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じるペレットとを、カプセル剤、サシェ剤、又は錠剤への組み込みの前に一緒に混合する。
【０１０３】
他の代替の実施態様について、最終製剤は以下の方法に従って製造される；
Ｉ） 唯一の活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）から得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）から得られた遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）から得られた遅滞時間制御層を形成されたペレットを、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）から得られたペレットを、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ） 工程Ｖ）から得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ） 工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施されたペレットを、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程。
【０１０４】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩについて、工程Ｉ）で得られたコアをコーティングする場合、コーティング過程からのあらゆる溶媒／分散媒体／懸濁媒体の残留物以外に、ヒドロキシプロピルセルロース、タルクおよびＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される遅延放出改変層を与える組成物を使用することが特に有益である。
【０１０５】
上記の両方の代替の実施態様についての工程ＩＩＩについて、工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたコアをコーティングする場合、
ａ）高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散すること；及び
ｂ）水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること；
により製造された高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することが特に有益である。
このような分散系が、最初にポリマーを含水液体に溶解し、次いでその系を沈降させることでは得ることができないことは理解されるべきである。
【０１０６】
遅滞時間
実施態様は、遅延（第２）パルスについての遅滞時間が１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲であるように設計される。
【０１０７】
代替として、実施態様は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
【０１０８】
さらなる代替として、実施態様は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間を有するように設計される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様において、実施態様は、１〜１０時間、好ましくは１〜８時間又は最も好ましくは１〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)の勾配又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１０】
代替として、好ましい実施態様は、２〜１０時間、好ましくは２〜８時間又は最も好ましくは２〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１１】
さらなる代替として、好ましい実施態様は、４〜１０時間、好ましくは４〜８時間又は最も好ましくは４〜６時間の範囲の遅滞時間、及び薬物の遅延放出部分の特徴として少なくとも０.６％／分(10-90)又は好ましくは少なくとも１.０％／分(10-90)の勾配を有するように設計される。
【０１１２】
最終剤形
患者への提示前の本発明の剤形を、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤の形態になるように仕上げることが企図されている。完成した剤形は、それぞれ遅延放出パルス、即時放出パルスを生じる、ペレット、他の種類のペレット及び錠剤の選択的組み合わせを含み得る。遅延放出パルスは、本発明によればペレットを起源とする。以下の組み合わせが企図されている；
【表１】
【０１１３】
定義
遅滞時間／遅延時間：ペレット／錠剤の形態の腸溶性コーティングを施されたコアが露出された後でさえも、ｐＨ１.２を有する第１の溶出媒体については２時間、次いでｐＨ６.８を有する第２の溶出媒体中で、インビトロでのＰＰＩの溶出が遅延されることを本発明については意味する。
遅滞時間は、（第２の）溶出媒体中において、（遅延パルスにおける用量の）薬物の１０％が放出されるまでに要する時間として定義される。例証のため、図１を参照のこと。
【０１１４】
溶出は、ＵＳＰ ＸＸＩ、１２４４頁に記載されるように、パドルを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２を使用して、３７℃にて１００ｒｐｍで操作し、そして第１の溶出媒体として３００ｍｌ ０.１Ｎ塩酸、次いで第２の溶出媒体として１０００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ６.８）を使用してインビトロで決定する。放出された量は、参照オメプラゾールサンプルの同じ波長（３０２ｎｍ）での吸収の％で得られる吸収として分光光度法で測定する。他のＰＰＩについては、波長はより適切な波長（この波長は当業者により決定され得る）に調整してもよい。
【０１１５】
勾配：勾配は、（遅延用量の）１０％の活性薬物の溶出と９０％の活性薬物の溶出までの間の経過時間中の平均溶出速度として見積もられる。薬物放出を測定し、そして勾配は測定後に例えばグラフにより評価することができる。
勾配は、溶出した量（８０％）を（遅延用量の）１０−９０％の間の溶出に必要な時間（分）で割ったものとして定義される。これは、１分あたりの％(10-90)で表わされるので、この期間の平均速度としての勾配を与える。例証のために、図１を参照のこと。
【０１１６】
本発明の剤形についての勾配は、０.６％／分(10-90)に等しいか又はそれより高い。好ましくは本発明の剤形は、１.０％／分(10-90)に等しいか又はそれより高い勾配を有する。
【０１１７】
遅滞時間である期間に関して使用される表現「無視できる放出」は、１０％未満の薬物放出である。
【０１１８】
本発明は、以下の非限定的な実施例により例証される。
【０１１９】
実施例１
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１２０】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１２１】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ではＨＰＭＣとも呼ぶ）及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１２２】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１２３】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１２４】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ* ８０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １１
ＥｔＯＨ ９９.５％ １３５０
精製水 １７２
* 欧州薬局方に従って試験したｐＨは７.５であった。
【０１２５】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながらＨＰＭＣ ６ｃｐｓおよび水の溶液を徐々に加えると総重量１６１３ｇの低粘性流体あたり９１ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は４０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１４−１６ｇ／分であり、結果として約２０℃の出口空気温度となった。
【０１２６】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１２７】
クエン酸トリエチルを、撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１０ｇ／分であり、結果として約３８℃の出口空気温度となった。
【０１２８】
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図２に示す。
【０１２９】
溶出試験を、パドルを備えたＵＳＰ溶出装置Ｎｏ.２を使用で、１００ｒｐｍで操作して行った。溶出媒体として３００ｍｌの０.１Ｍ ＨＣｌ（３７℃）を２時間の予備暴露段階で使用し、次いで媒体を１０００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６.８（３７℃）に変えた。予備暴露媒体中の時間はグラフに反映させていない。放出されたエソメプラゾールマグネシウムの量をＵＶ−分光計で３０２ｎｍにて測定した。放出曲線（吸収値曲線）の下降している最終段階は、溶解媒体中でのエソメプラゾールマグネシウムの一部の分解の結果であると考えられ得る。
【０１３０】
評価された遅滞時間は２〜２.５時間の間であり、そして勾配は約１.０〜１.１％／分(10-90)であった。
【０１３１】
実施例２
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
遅延放出改変層を形成されたコアを実施例１に従って得た。
【０１３２】
遅延放出改変層を形成する工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １２０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １６.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ２０２５
精製水 ２５８
【０１３３】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えると、総重量２４１９.５ｇの低粘性流体中に１３６.５ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち、５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１３４】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１３５】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図２に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された遅滞時間は約２.５時間であった。勾配は約１.０〜１.１％／分(10-90)であった。
【０１３６】
実施例３
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
遅延放出改変層を形成されたコアを実施例１に従って得た。
【０１３７】
遅延放出改変層を形成する工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ* ２４０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ ３３
ＥｔＯＨ ９９.５％ ４０５０
精製水 ５１６
* 欧州薬局方に従って試験したｐＨは７.５であった。
【０１３８】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁した。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えて、総重量４８３９ｇの低粘性流体中に２７３ｇのＨＰＭＣ（ポリマー）を含む（すなわち、５.６％（ｗ／ｗ）の濃度）低粘性流体を生じた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１３９】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマー Ｃ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１４０】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図４に示す。
溶出試験を実施例１のように行った。
評価された遅滞時間は約４.５時間であった。勾配は約０.６〜０.７％／分(10-90)であった。
【０１４１】
実施例４
エソメプラゾールマグネシウム（４０ｍｇ＋４０ｍｇ）の即時放出パルス及び遅延放出パルスを示すカプセル剤
二相性パルス放出カプセル剤の製造のための概略的方式は、即時放出のペレット及び遅延放出ペレットを混合し（すなわち、本発明による遅延放出改変層及び遅滞時間制御層の組み合わせを有するペレット）、そしてそれらをカプセルに充てんする。すなわち以下の順序に従った；
遅延放出ペレット（本発明による遅滞時間ペレット）を調製すること→従来技術に従って調製された即時放出ペレットと混合すること→カプセルに充てんすること。
【表２】
【０１４２】
１７５個のカプセルを製造した。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図５に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
遅延放出部分について評価した遅滞時間は約２.５時間であり、そして勾配は約１.３％／分(10-90)であった。
【０１４３】
安定性特性を研究で調査し、サンプルを密閉したＨＤＰＥ瓶中に２５℃及び６０％ＲＨで保存して維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量*
０ ０.２％
１年 ０.２％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１４４】
実施例５
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードを層でコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→サブコーティング層→腸溶性コーティング層。
【０１４５】
活性薬物層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ３００
ポリソルベート８０ ６.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ４５
精製水 １４０４
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ３００
【０１４６】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
【０１４７】
次いで第１の層形成工程からの２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ４５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） １２
Ｍｇ−ステアレート ３.０
精製水 ４２０
【０１４８】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
遅滞時間制御層を２つの操作で上記の前の工程からの出発材料上に塗布し、結果として１３１ｇの出発材料が２４０ｇのＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ*（この工程において唯一のポリマーとして）でコーティングされ、その他の点では以前の実施例と同様であった（例えば同じ溶媒の組み合わせを使用した）。
（* 欧州薬局方に従って試験されたｐＨは７.５であった）。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
【０１４９】
次いで上からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製されたサブコーティング懸濁液でコーティングした：
サブコーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ２５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ６.７
Ｍｇ−ステアレート １.７
精製水 ２３４
【０１５０】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
【０１５１】
次いでサブコーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１５２】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクをこの分散液中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について（実施例１のように）試験した。得られた溶出プロフィールを図６に示す。
評価された遅滞時間は約４時間であった。勾配は約０.７％／分(10-90)であった。
【０１５３】
安定性特性を加速試験で調べ、４０℃及び７５％ＲＨにてサンプルを屋外貯蔵で維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量＊
０ ０.２−０.３％
１か月 ０.２−０.３％
２か月 ０.６７％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１５４】
サンプルを密閉ＨＤＰＥ瓶中で２５℃及び６０％ＲＨでも維持した。以下の結果が得られた；
時間 分解生成物の量＊
０ ０.２−０.３％
１年 ０.２−０.３％
２年 ０.２−０.３％
* オメプラゾールピークの面積に対する分解生成物のピークの面積の合計としてＨＰＬＣにより測定した。
【０１５５】
実施例６
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層
【０１５６】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１５７】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１５８】
次いで第１の層形成工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ２０.０
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ９.０
ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ(登録商標)） ２.３
精製水 ２５０
【０１５９】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびステアリルフマル酸ナトリウムをその中に懸濁させた。前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１６０】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１７３ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １１５.５
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １５.９
ＥｔＯＨ ９９.５％ １９５０
精製水 ２４８
【０１６１】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）中に懸濁させた。継続して撹拌しながらＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は４０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１４−１６ｇ／分であり、結果として約２０℃の出口空気温度となった。
【０１６２】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１６３】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながらポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は６５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１０ｇ／分であり、結果として約３８℃の出口空気温度となった。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図７に示す。
溶出試験を実施例１に記載されるように行った。
評価された遅滞時間は約２.５時間であり、そして勾配は約１.０−１.１％／分(10-90)であった。
【０１６４】
実施例７
時間が離れている２つのパルスを有する遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有（第１）層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→活性薬物（ＰＰＩ）含有（第２）層→サブコーティング層→腸溶性コーティング層。
【０１６５】
第１の活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１６６】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下ではＨＰＭＣとも呼ぶ）及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１６７】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１６８】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１６９】
次いで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ １２０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １６.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ２０２５
精製水 ２５８
【０１７０】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１７１】
上記に従って遅滞時間制御層を塗布する工程から得られた２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより第２の活性薬物（ＰＰＩ）層でコーティングした：
第２の活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
微粉化したオメプラゾール粉末 ４０
ポリソルベート８０ ０.８
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ６
精製水 １８７
【０１７２】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後オメプラゾール粉末をその中に懸濁させた。
調製した層形成懸濁液を、上記に従い先に得られたペレット上に同じ流動床装置でスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１０−１３ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１７３】
上記に従って第２の活性薬物層を塗布する工程から得られた２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることによりサブコートでコーティングした：
サブコーティング層懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 ３７.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） １０
ステアリン酸マグネシウム ２.５
精製水 ３５０
【０１７４】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１７５】
上記の工程から得られた１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティング層でコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１７６】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながらポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。得られた溶出プロフィールを図８に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された第２パルスについての遅滞時間は約３時間であった。勾配は約１.４％／分(10-90)であった。
【０１７７】
実施例８
遅延パルス放出ペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１７８】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物 ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１７９】
層形成懸濁液を以下の手順に従って調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後エソメプラゾール−Ｍｇ三水和物をその中に懸濁させた。懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度は８０℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度は１２−１９ｇ／分であり、結果として約４０℃の出口空気温度となった。
【０１８０】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１８１】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルク及びＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度は７５℃であり、流動空気流量は４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧は２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量は２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度は６−１１ｇ／分であり、結果として約４５℃の出口空気温度となった。
【０１８２】
遅延放出改変層形成工程からの２００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol 250 HHX(登録商標)）、
篩分け＜１００μｍ ９０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １３.５
ＥｔＯＨ ９９.５％ ９００
精製水 ２１２
【０１８３】
ヒドロキシエチルセルロース粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置でコーティングを行った。
【０１８４】
上記工程から得られた１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティング層でコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１８５】
最初にクエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して攪拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
得られた生成物のサンプルをインビトロ溶出について試験した。溶出プロフィールを図９に示す。
溶出を実施例１のように試験した。
評価された第２パルスについての遅滞時間は約２時間であった。勾配は約１.２％／分(10-90)であった。
【０１８６】
実施例９
遅延パルス放出ランソプラゾールペレット
組成物において示される全ての量は、供給した量であり、収率に対して補正していない。
遅延パルス放出ペレットの製造のための概要の方式は、以下の順序でシードに層をコーティングすることによる；
活性薬物（ＰＰＩ）含有層→遅延放出改変層→遅滞時間制御層→腸溶性コーティング層。
【０１８７】
活性薬物（ＰＰＩ）層のための層形成懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ランソプラゾール ２５０
ポリソルベート８０ ５.０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｃｐｓ ３７.５
精製水 １１７０
活性薬物層形成のためのシード
糖シード（ノンパレイユ）１.０−１.１８ｍｍ ２５０
【０１８８】
層形成懸濁液を以下の手順により調製した：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリソルベート８０を水に溶解し、その後ランソプラゾールをその中に懸濁させた。この懸濁液をアジテーターミル（Ｄｙｎｏ−ＭｉｌｌTM）で湿式微粉化工程にかけた。
調製した層形成懸濁液を、直径０.８ｍｍの開口を有する液体ノズルを備えたＷｕｒｓｔｅｒ方式に従う流動床装置で糖シード上にスプレーコートした。
入口空気温度を８０℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度を１２−１９ｇ／分に設定した。
【０１８９】
次いで第１の層形成工程からの５００ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された遅延放出改変層溶液／懸濁液でコーティングした：
遅延放出改変層溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
タルク粉末 １１２.５
ヒドロキシプロピルセルロース（７５−１５０ｃｐｓ） ３０
Ｍｇ−ステアレート ７.５
精製水 １０５０
【０１９０】
ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解した。その後タルクおよびＭｇ−ステアレートをその中に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度を７５℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１１ｇ／分に設定した。
【０１９１】
ついで遅延放出改変層形成工程からの１８０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された溶液／懸濁液をスプレーすることにより遅滞時間制御層でコーティングした：
遅滞時間制御層のための溶液／懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
ＨＰＭＣ ４０００ｃｐｓ ８０
ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ １１
ＥｔＯＨ ９９.５％ １３５０
精製水 １７２
【０１９２】
高粘性ＨＰＭＣ粉末を撹拌しながらエタノール（非溶媒）中に懸濁させた。継続して撹拌しながら、ＨＰＭＣ ６ｃｐｓ及び水の溶液を徐々に加えた。
前の工程と同じ装置でコーティングを行った。
入口空気温度を４０℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.５ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.５Ｎｍ3／時、スプレー速度を１４−１６ｇ／分に設定した。
【０１９３】
次いで遅滞時間制御層コーティング工程からの１５０ｇの生成物を、以下に記載されるように調製された懸濁液をスプレーすることにより腸溶性コーティングでコーティングした：
腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤 量（ｇ）
メタクリル酸コポリマーＣ型、３０％分散液 １００
タルク ６
クエン酸トリエチル ３
精製水 １２６
【０１９４】
クエン酸トリエチルを撹拌しながら水に溶解した。継続して撹拌しながら、ポリマー分散液を徐々に加え、そして最後にタルクを分散液に懸濁させた。
前の工程と同じコーティング装置でコーティングを行った。
入口空気温度を６５℃に設定し、流動空気流量を４０ｍ3／時、噴霧装置空気圧を２.８ｂａｒ、噴霧装置空気流量を２.８Ｎｍ3／時、スプレー速度を６−１０ｇ／分に設定した。
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】本出願において使用される定義のうちいくつかを図解する。実施例の前の「定義」の部分における文章も参照のこと。
【図２】実施例１において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図３】実施例２において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図４】実施例３において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図５】実施例４において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図６】実施例５において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図７】実施例６において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図８】実施例７において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【図９】実施例８において得られた実施態様から得られた放出プロフィールを図解する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は、２つのＰＰＩ放出部分、遅延放出パルスでＰＰＩを放出するペレット、及び即時放出パルスでＰＰＩを放出するペレットを含み、ＰＰＩは、ペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出パルスを生じるペレットが、所定の順序でコア材料上に以下の層；
−水溶性ポリマー、タルク及び疎水性化剤を含む遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層；
を有し、
そして即時放出パルスを生じるペレットが、コア材料上に以下の層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は、２つのＰＰＩ放出部分と共にペレットの一集団を含み、各ペレットは、遅延放出パルス及び即時放出パルスを生じ、ＰＰＩがペレットの形態でコア材料中に配合されており、そしてペレットが所定の順序でコア材料上に以下の層；
−水溶性ポリマー、タルク及び疎水性化剤を含む遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−ＰＰＩの第２の部分を含む層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項３】
最終剤形がカプセル剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項４】
最終剤形がサシェ剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項５】
即時放出パルスを生じるペレットが１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして最終剤形が遅延放出パルスのペレット及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項６】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールのアルカリ塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項７】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項８】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項９】
１〜１０時間の範囲の、遅延（第２）パルスについての遅滞時間を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１０】
２〜８時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項９に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１１】
遅滞時間制御層が、コーティング過程からのあらゆる残留物以外の唯一の成分として高粘性水溶性ポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１２】
遅滞時間制御層における必須成分が、高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は高粘性ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１３】
高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが、欧州薬局方に従って測定した場合に７.０〜９.０の間のｐＨを示す、請求項１２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１４】
遅延放出改変層が、水溶性ポリマー、タルク並びにＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択される疎水性化剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１５】
遅延放出改変層が、５０〜９０％の範囲のヒドロキシプロピル含量及び１８０ｃｐｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、タルク、並びにＭｇ−ステアレートのみから構成される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１６】
請求項１に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ） 活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）で得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成されたペレットを、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層が塗布される前に塗布される工程；並びに
Ｖ） 工程ＩＶ）で得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じる他のペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程、
を含む、上記方法。
【請求項１７】
請求項２に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ） 活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）からのペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成されたペレットを、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）から得られたペレットを、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ） 工程Ｖ）から得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ） 工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施されたペレットを、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程、
を含む、上記方法。
【請求項１８】
工程Ｖ）における即時放出パルスを生じるペレットが、１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして剤形が遅延放出パルスのペレット及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを遅滞時間制御層でコーティングする工程ＩＩＩ）が、
ａ） 高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散させること；及び
ｂ） 水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること、
により製造される高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することにより行われる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
工程ＩＩにより得られる遅延放出改変層が、コーティング過程からの溶媒／分散媒体／懸濁媒体のあらゆる残留物以外はヒドロキシプロピルセルロース、タルク及びＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
得られた生成物が、１〜１０時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
胃酸分泌の抑制を改善することを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか１項に規定される経口用医薬剤形を投与することからなる、胃酸分泌の抑制を改善するための方法。
【請求項２３】
胃腸疾患の処置における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬剤形の使用。
【請求項１】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は、２つのＰＰＩ放出部分、遅延放出パルスでＰＰＩを放出するペレット、及び即時放出パルスでＰＰＩを放出するペレットを含み、ＰＰＩは、ペレットの形態でコア材料中に配合されており、そして遅延放出パルスを生じるペレットが、所定の順序でコア材料上に以下の層；
−水溶性ポリマー、タルク及び疎水性化剤を含む遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層；
を有し、
そして即時放出パルスを生じるペレットが、コア材料上に以下の層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項２】
活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含む経口用固形医薬剤形であって、該剤形は、２つのＰＰＩ放出部分と共にペレットの一集団を含み、各ペレットは、遅延放出パルス及び即時放出パルスを生じ、ＰＰＩがペレットの形態でコア材料中に配合されており、そしてペレットが所定の順序でコア材料上に以下の層；
−水溶性ポリマー、タルク及び疎水性化剤を含む遅延放出改変層；
−必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層；
−ＰＰＩの第２の部分を含む層；
−任意のサブコーティング層；及び
−外部腸溶性コーティング層
を有することを特徴とする、上記剤形。
【請求項３】
最終剤形がカプセル剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項４】
最終剤形がサシェ剤である、請求項１又は２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項５】
即時放出パルスを生じるペレットが１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして最終剤形が遅延放出パルスのペレット及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項６】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールのアルカリ塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項７】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項８】
酸感受性プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾールマグネシウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項９】
１〜１０時間の範囲の、遅延（第２）パルスについての遅滞時間を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１０】
２〜８時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項９に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１１】
遅滞時間制御層が、コーティング過程からのあらゆる残留物以外の唯一の成分として高粘性水溶性ポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１２】
遅滞時間制御層における必須成分が、高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又は高粘性ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１３】
高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが、欧州薬局方に従って測定した場合に７.０〜９.０の間のｐＨを示す、請求項１２に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１４】
遅延放出改変層が、水溶性ポリマー、タルク並びにＭｇ−ステアレート、ベヘン酸グリセリル及びステアリルフマル酸ナトリウムからなる群より選択される疎水性化剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１５】
遅延放出改変層が、５０〜９０％の範囲のヒドロキシプロピル含量及び１８０ｃｐｓ以下の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、タルク、並びにＭｇ−ステアレートのみから構成される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経口用医薬剤形。
【請求項１６】
請求項１に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ） 活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）で得られたペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成されたペレットを、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程であって、任意のサブコーティング層が、腸溶性コーティング層が塗布される前に塗布される工程；並びに
Ｖ） 工程ＩＶ）で得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティング及び任意のサブコーティング層を有しＰＰＩの即時放出を生じる他のペレットと共に、カプセル剤、サシェ剤又は複数単位ペレット系錠剤に組み込む工程、
を含む、上記方法。
【請求項１７】
請求項２に記載の経口用医薬剤形を製造するための方法であって、以下の工程；
Ｉ） 活性薬物として酸感受性プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を含むペレットの形態でコア材料を調製する工程；
ＩＩ） 工程Ｉ）からのペレットコアを、遅延放出改変層でコーティングする工程；
ＩＩＩ） 工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを、必須成分として高粘性水溶性ポリマーを含む遅滞時間制御層でコーティングする工程；
ＩＶ） 工程ＩＩＩ）からの遅滞時間制御層を形成されたペレットを、第２のＰＰＩ部分を含む層でコーティングする工程；
Ｖ） 工程ＩＶ）から得られたペレットを、任意のサブコーティング層で場合によりコーティングする工程；並びに
ＶＩ） 工程Ｖ）から得られたペレット生成物を、外部腸溶性コーティングでコーティングする工程；
ＶＩＩ） 工程ＶＩ）から得られた腸溶性コーティングを施されたペレットを、カプセル剤、サシェ剤、又は複数単位ペレット系錠剤に製剤化する工程、
を含む、上記方法。
【請求項１８】
工程Ｖ）における即時放出パルスを生じるペレットが、１つ又はそれ以上の錠剤の形態であり、そして剤形が遅延放出パルスのペレット及び即時放出パルスの錠剤を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
工程ＩＩ）からの遅延放出改変層を形成されたペレットコアを遅滞時間制御層でコーティングする工程ＩＩＩ）が、
ａ） 高粘性水溶性ポリマーを非溶媒中に分散させること；及び
ｂ） 水性液体又は水を加えて分散したポリマー粒子の水和形態を形成すること、
により製造される高粘性水溶性ポリマーの分散液を利用することにより行われる、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
工程ＩＩにより得られる遅延放出改変層が、コーティング過程からの溶媒／分散媒体／懸濁媒体のあらゆる残留物以外はヒドロキシプロピルセルロース、タルク及びＭｇ−ステアレートの成分のみから構成される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
得られた生成物が、１〜１０時間の範囲の遅滞時間を有する、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
胃酸分泌の抑制を改善することを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか１項に規定される経口用医薬剤形を投与することからなる、胃酸分泌の抑制を改善するための方法。
【請求項２３】
胃腸疾患の処置における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬剤形の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００８−５１９０６９（Ｐ２００８−５１９０６９Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４０２８３（Ｐ２００７−５４０２８３）
【出願日】平成１７年１１月２日（２００５．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／００１６４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９５６４
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２日（２００５．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００５／００１６４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４９５６４
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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