ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
本発明は、式(Ｉ)：
〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕
の化合物およびその塩；ヒトまたは動物の、特にｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患または状態に関連した処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；式(Ｉ)の化合物を、場合により組合せパートナーの存在下に含む、医薬組成物、および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
〔式中、置換基は明細書に定義したとおりである。〕
の化合物およびその塩；ヒトまたは動物の、特にｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患または状態に関連した処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；式(Ｉ)の化合物を、場合により組合せパートナーの存在下に含む、医薬組成物、および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化２】
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化３】
であり；そして
ＸがＮであり、ＢがＮであるか、またはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化４】
であり；
Ｒ１は基ｉ
【化５】
であり；ここで、
Ｒ５はヘテロアリール１であり、
ヘテロアリール１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和二環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、該ヘテロアリール１は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロ、または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
Ｒ２は水素、ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フェニル、ヘテロアリール２、−ＣＯヘテロアリール２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−ＣＯＣＨ２ヘテロシクリル１であり、該ヘテロシクリル１は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよく；
ヘテロアリール２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員の不飽和または部分的不飽和の単環式または二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ヘテロアリール２は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員飽和または部分的不飽和単環基を意味し；
Ｒ４は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ３およびＲ４が結合している１個の環Ｎ原子を含み、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるさらに１個の環ヘテロ原子を含んでよい、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環基を形成し、該単環基は１個または２個の＝Ｏ置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii
【化６】
であり、ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii
【化７】
であり；
残りの置換基が請求項１に定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がヘテロアリール３であり、ここで、ヘテロアリール３が１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、ヘテロアリール３は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルはＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が場合によりハロおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、１位をメチル置換基で置換され、場合によりさらに１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいインダゾール−５−イルであるか、またはＲ５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルである、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が水素、重水素またはハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が水素、重水素、ハロまたはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物が(Ｓ)エナンチオマーである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨフェニルであり、該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ヘテロアリール４、−ＣＯヘテロアリール４、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＣＨ２モルホリニル、ＣＯＣＨ２ピペリジニル、または−ＣＯＣＨ２ピペラジニルであり、該ピペラジニルは１個以上の(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよぃ、ヘテロアリール４はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和または部分的不飽和の単環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＣＯＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一体となって、オキサゾリジノン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
増殖性疾患または炎症性状態の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１個以上のさらに治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上のさらなる治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化２】
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化３】
であり；そして
ＸがＮであり、ＢがＮであるか、またはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化４】
であり；
Ｒ１は基ｉ
【化５】
であり；ここで、
Ｒ５はヘテロアリール１であり、
ヘテロアリール１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和二環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、該ヘテロアリール１は、場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロ、または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し、該シクロプロピルは場合によりメチルで置換されていてよく；
Ｒ２は水素、ＮＨ２、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ２およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯＮＨフェニル(該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フェニル、ヘテロアリール２、−ＣＯヘテロアリール２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは−ＣＯＣＨ２ヘテロシクリル１であり、該ヘテロシクリル１は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよく；
ヘテロアリール２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５〜１０員の不飽和または部分的不飽和の単環式または二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ヘテロアリール２は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員飽和または部分的不飽和単環基を意味し；
Ｒ４は水素または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ３およびＲ４が結合している１個の環Ｎ原子を含み、場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるさらに１個の環ヘテロ原子を含んでよい、５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環基を形成し、該単環基は１個または２個の＝Ｏ置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii
【化６】
であり、ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii
【化７】
であり；
残りの置換基が請求項１に定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がヘテロアリール３であり、ここで、ヘテロアリール３が１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、ヘテロアリール３は場合によりハロ、ＯＨ、および(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルはＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が場合によりハロおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、１位をメチル置換基で置換され、場合によりさらに１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいインダゾール−５−イルであるか、またはＲ５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルである、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が水素、重水素またはハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が水素、重水素、ハロまたはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物が(Ｓ)エナンチオマーである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３が水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨフェニルであり、該ＣＯＮＨフェニルのフェニルは場合により１個以上のハロで置換されていてよい)、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ヘテロアリール４、−ＣＯヘテロアリール４、−ＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、−ＣＳＮＨベンジル、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＣＨ２モルホリニル、ＣＯＣＨ２ピペリジニル、または−ＣＯＣＨ２ピペラジニルであり、該ピペラジニルは１個以上の(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよぃ、ヘテロアリール４はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の不飽和または部分的不飽和の単環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＣＯＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一体となって、オキサゾリジノン、オキサゾリジンジオン、イミダゾリジノンまたはイミダゾリジンジオンを形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
増殖性疾患または炎症性状態の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１個以上のさらに治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上のさらなる治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１３−５０１７４９（Ｐ２０１３−５０１７４９Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４２１８（Ｐ２０１２−５２４２１８）
【出願日】平成２２年８月１０日（２０１０．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１６０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８４５４
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１０日（２０１０．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１６０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８４５４
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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