ベノジアゼピンスピロヒダントインＣＧＲＰ受容体拮抗物質
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質であり、頭痛、片頭痛及び群発性頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は防止において有用な化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型で発現される。ＣＧＲＰ−アルファ及びＣＧＲＰ−ベータは、類似の生物学的諸特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化に主に繋がる特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮、及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主な原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増大した（ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果）（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。このような障害としは、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質であり、片頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防において有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００８】
【化４】
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（或いは、Ｒ９とＲ１０は結合して、非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる（ここで、前記置換基は、
（Ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ） ハロ、
（ＩＶ） ヒドロキシ、
（Ｖ） フェニル、及び
（ＶＩ） ベンジル
から独立に選択される。）。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【０００９】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは本明細書に定義されている。）
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６及びｎは本明細書に定義されている。）
【００１３】
本発明の一実施態様においては、
Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。
【００１４】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される。
【００１５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又は１個以上のフルオロで置換されている。
【００１６】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１はメチル及びＣＦ３ＣＨ２−から選択される。
【００１７】
本発明の一実施態様においては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される。
【００１８】
本発明の一実施態様においては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素である。
【００１９】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される。
【００２０】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３は、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される。
【００２１】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３はフェニルである。
【００２２】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又はフルオロで置換されている。
【００２３】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は水素である。
【００２４】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は、水素、フェニル及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００２５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は水素である。
【００２６】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６はメチルである。
【００２７】
本発明の一実施態様においては、Ｘは結合である。
【００２８】
本発明の一実施態様においては、Ｘは−ＮＨ−である。
【００２９】
本発明の一実施態様においては、ｎは１である。
【００３０】
本発明の一実施態様においては、ｎは２である。
【００３１】
本発明の具体的実施態様は、
【００３２】
【化７】
からなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は２個の不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のそのような異性体のすべてを包含するものとする。
【００３４】
式Ｉに、好ましい立体化学のない化合物クラスの構造を示す。具体的化合物の構造は、これらの化合物が調製されるベンゾジアゼピン成分の好ましい立体化学を示す。
【００３５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて、必要に応じて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００３７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００３８】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようにＣ１−８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合であると定義される。本明細書において使用される「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフランｙｌ、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−酸化物を含むものとするが、これらだけに限定されない。
【００３９】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００４０】
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などが挙げられる。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４２】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４３】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、そのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４６】
本方法において治療を受ける被検者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にこのような疾患又は障害に罹り易い患者における上記病気の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４７】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４８】
化合物の「投与」、及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害、及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【００５０】
天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１２５Ｉ−ＣＧＲＰ １０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５１】
天然型受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５ｘ１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて定義された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５２】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤で収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いてばらばらにし、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５４】
【化８】
【００５５】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙ ｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙ ｍａｘ−Ｙ ｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉ ｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉ ｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５６】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５７】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５８】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の病気又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の病気の１種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００６０】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６１】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は病気を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。このような他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、そのような他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６３】
例えば、本化合物は、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタンなどの抗炎症剤又は鎮痛剤又は片頭痛薬；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；又はステロイド鎮痛剤と併用することができる。同様に、本化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６４】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセテート、メサジルアセテートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ 受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６５】
また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６６】
また、本化合物は、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗物質；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン又はガバペンチン；オランザピン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン及びカンデサルタンシレキセチル；リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；又はボツリヌス毒素タイプＡと併用することができる。
【００６７】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬、及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。
【００６８】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、リザトリプタンなどの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６９】
上記組合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の防止、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００７０】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、又は投与後に、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする病気の治療、防止、管理、寛解、又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００８６】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛、又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、好ましくは単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８７】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８８】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順、又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。本発明において特許請求する化合物を生成する一般的手順は、以下のスキームを考察することによって当業者は容易に理解し、評価することができる。
【００９０】
スピロヒダントイン中間体の合成は、スキーム１から３に記載のように実施することができる。
【００９１】
【化９】
【００９２】
市販６−ブロモ−２−テトラロン（１）は、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ条件下、炭酸アンモニウム、及びシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを用いてスピロヒダントイン２に容易に転化することができる。他の２−テトラロンは、Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ及びＣａｍｐｂｅｌｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２６、４２３２（１９６１）によって記載されたように、塩化アリールアセチルとエテンのフリーデル−クラフツ反応などの様々な文献方法を用いて容易に入手することができ、同様に対応するスピロヒダントインに転化することができる。スキーム１において、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウム、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理して金属−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素でクエンチして酸３が得られる。Ｗｏｌｆｆ、Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．、３、３０７（１９４６）に概説されたように、３とトリアゾ水素酸のシュミット反応を使用してアニリン４を得ることができる。或いは、Ｙａｍａｄａ及び共同研究者、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０、２１５１（１９７４）の手順に従って、３及びジフェニルホスホリルアジドを用いた改変クルチウス転位によって、そのｔｅｒｔ−ブチル又はカルバミン酸ベンジル誘導体を経由してアニリン４を得ることができる。
【００９３】
【化１０】
【００９４】
スキーム２において、６−ブロモ−２−テトラロン（１）をメチルアミン塩酸塩及びシアン化カリウム、続いてシアン酸カリウム及び塩酸で処理すると、メチル化ヒダントイン誘導体５が生成する。スキーム１に記載したものと類似の手順を使用して酸６及びアニリン７を得ることができる。スキーム３に、主要なインダン系スピロヒダントイン中間体の合成について詳細に示す。
【００９５】
【化１１】
【００９６】
２−インダノン（８）は、示したようにＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ化学反応によってスピロヒダントイン９に転化される。９を硝酸で処理して５−ニトロインダン誘導体１０が得られる。これを接触水素化条件下で対応するアニリン１１に還元することができる。或いは、スピロヒダントイン９を４８％臭化水素酸中の臭素で処理することによって臭素化して、臭化物１２を得ることができる。この臭化物をリチオ化し、続いて二酸化炭素でクエンチして、カルボン酸１３が得られる。スキーム１から３に記載されたものなどのスピロヒダントインカルボン酸及びアニリン中間体から、スキーム４に示すように、さらに、当業者に周知の技術によって、多種多様な最終生成物、例えば、アミド及びウレアを合成することができる。
【００９７】
【化１２】
【００９８】
すなわち、酸ＡはアミンＲＮＨ２と標準ＥＤＣ−ＨＯＢＴカップリング条件下でカップリングされてアミドＢを生成する。ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用、カルボン酸の酸無水物又は酸塩化物としての活性化など、他の標準カップリング条件をこのようなアミドの合成に使用することができる。スキーム４に示すように、アニリンＣとイソシアナートの反応によって、対応するウレア（Ｄ）が得られる。ウレアＤは、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−クロロギ酸ニトロフェニル又は類似の試薬を用いて、アニリンＣ及び適切なアミン（Ｒ’ＮＨ２）から合成することもできる。
【００９９】
本発明の化合物を生成するために使用されるアミン（ＲＮＨ２）及びイソシアナート（Ｒ’ＮＣＯ）の大部分は、容易に入手可能である。それらは、商用供給源から得ることができ、又は当業者に周知の方法によって化学文献に記載されたように合成することができる。
【０１００】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は、説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１０２】
中間体１
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１０５】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１０６】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を−７０℃で２０分間続け、次いで追加のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＨ２Ｏに懸濁し、濃塩酸を最終体積約５００ｍＬまで添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節した。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１０７】
中間体２
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（中間体１において記載された）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’ナフタレン］−２，５−ジオン（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）撹拌混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。その混合物を、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ８に調節し、減圧濃縮して固体を沈殿させた。この沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで十分洗浄した。減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間体３
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１１３】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．４４ｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌を続けた。この混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で滴下し、次いでシアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を分割添加した。この撹拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出させて精製し、標題化合物の粗製試料（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨを用いてすり潰して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｎｚ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、１．０Ｎ塩酸を添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節し、次いでＮａＣｌ（Ｓ）で飽和させた。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１１５】
中間体４
【０１１６】
【化１６】
【０１１７】
（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１１８】
段階Ａ．（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して灰褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
段階Ｂ．（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｒ２（３．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応物を氷（３０ｇ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）上に注ぎ、固体沈殿物をろ過して除去し、Ｈ２Ｏ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した、減圧乾燥させて淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１２０】
段階Ｃ．（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５ジオン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液に、−７０℃で臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を温度が−３０℃を超えないように滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、０．６７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。−７０℃で２０分間撹拌し続け、次いでＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣を０．５Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌに懸濁し、濃塩酸を最終体積約１０ｍＬまで添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節した。沈殿物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させて褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０１２１】
中間体５
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１２４】
段階Ａ．（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体４において記載された）の濃硝酸（３３ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、砕いた氷の上にその反応物を注ぎ、得られた固体をろ過によって単離した。この粗製材料をエタノールから再結晶化させて、黄色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
段階Ｂ．（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、その反応物を水素（約１気圧）下で激しく撹拌した。１時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物１．５０ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【実施例１】
【０１２６】
【化１８】
【０１２７】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９、５５、９０９）（５０７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（中間体１に記載された）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（３９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で周囲温度で１８時間撹拌した。粗製混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に分配し、さらに水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出させて精製してオフホワイト固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１８４０；Ｃ３０Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５７６．１８５３。
【０１２８】
この化合物のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラムを用いたＨＰＬＣによって、へキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン−６０：４０：０．１から０：１００：０．１の勾配で溶出させて分離し、
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ ＭＳ：ｉｉｚｌｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
を得た。
【実施例２】
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
２，５−ジオキソ−Ｎ−Ｆ（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｒｉｔｔｌｅ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７、２８、５２１）を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１９７１；Ｃ２９Ｈ２６Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５０８．１９７９。
【実施例３】
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
３−メチル−２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし中間体１の代わりに中間体３を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．１９９７；Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／Ｚ＝５９０．２００９。
【実施例４】
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−５’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし中間体１の代わりに中間体４を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．１６８６；Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５６２．１６９７。
【実施例５】
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
５’−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
０℃の（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｓｈｉ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９、５５、９０９）（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に４−クロロギ酸ニトロフェニル（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加すると、固体が溶液から沈降した。２５分後、（中間体５において記載された）（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に添加し、次いでトリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出させて精製して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１７９３；Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５７７．１８０６。
【実施例６】
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例５に記載の手順に従い、ただし（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｒｉｔｔｌｅ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７、２８、５２１）を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１９２７；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５０９．１９３２。
【０１３９】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあるので、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。
【技術分野】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型で発現される。ＣＧＲＰ−アルファ及びＣＧＲＰ−ベータは、類似の生物学的諸特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化に主に繋がる特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮、及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主な原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ： Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ， Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ， Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増大した（ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果）（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大した。これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ： Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ （ＣＧＲＰ）， Ａｍｙｌｉｎ， ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
【０００４】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。このような障害としは、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄａ． １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎ． Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ． ＮＹ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ． Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４） ４１４〜４２２）、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質であり、片頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防において有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００８】
【化４】
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（或いは、Ｒ９とＲ１０は結合して、非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる（ここで、前記置換基は、
（Ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ） ハロ、
（ＩＶ） ヒドロキシ、
（Ｖ） フェニル、及び
（ＶＩ） ベンジル
から独立に選択される。）。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【０００９】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びｎは本明細書に定義されている。）
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマーを含む。
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ６及びｎは本明細書に定義されている。）
【００１３】
本発明の一実施態様においては、
Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。
【００１４】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基はハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される。
【００１５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又は１個以上のフルオロで置換されている。
【００１６】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１はメチル及びＣＦ３ＣＨ２−から選択される。
【００１７】
本発明の一実施態様においては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される。
【００１８】
本発明の一実施態様においては、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素である。
【００１９】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される。
【００２０】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３は、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される。
【００２１】
本発明の一実施態様においては、Ｒ３はフェニルである。
【００２２】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は、水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルは非置換であり、又はフルオロで置換されている。
【００２３】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は水素である。
【００２４】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は、水素、フェニル及び−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００２５】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は水素である。
【００２６】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６はメチルである。
【００２７】
本発明の一実施態様においては、Ｘは結合である。
【００２８】
本発明の一実施態様においては、Ｘは−ＮＨ−である。
【００２９】
本発明の一実施態様においては、ｎは１である。
【００３０】
本発明の一実施態様においては、ｎは２である。
【００３１】
本発明の具体的実施態様は、
【００３２】
【化７】
からなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は２個の不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のそのような異性体のすべてを包含するものとする。
【００３４】
式Ｉに、好ましい立体化学のない化合物クラスの構造を示す。具体的化合物の構造は、これらの化合物が調製されるベンゾジアゼピン成分の好ましい立体化学を示す。
【００３５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて、必要に応じて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００３７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００３８】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１−８アルキルにおけるようにＣ１−８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１−８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合であると定義される。本明細書において使用される「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフランｙｌ、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−酸化物を含むものとするが、これらだけに限定されない。
【００３９】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００４０】
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などが挙げられる。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４２】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４３】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、そのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４６】
本方法において治療を受ける被検者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にこのような疾患又は障害に罹り易い患者における上記病気の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４７】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４８】
化合物の「投与」、及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害、及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【００５０】
天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｍａｃｏｌ． ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１２５Ｉ−ＣＧＲＰ １０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５１】
天然型受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５ｘ１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて定義された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９） Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４、４８〜５８）。
【００５２】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を産生した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤で収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いてばらばらにし、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５４】
【化８】
【００５５】
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙｍａｘは全結合カウントであり、Ｙ ｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙ ｍａｘ−Ｙ ｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉ ｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉ ｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５６】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ， Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５７】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５８】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得ることから、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の病気又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の病気の１種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００６０】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６１】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は病気を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。このような他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、そのような他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６３】
例えば、本化合物は、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタンなどの抗炎症剤又は鎮痛剤又は片頭痛薬；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；又はステロイド鎮痛剤と併用することができる。同様に、本化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６４】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセテート、メサジルアセテートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ Ａ 受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６５】
また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６６】
また、本化合物は、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗物質；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン又はガバペンチン；オランザピン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン及びカンデサルタンシレキセチル；リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；又はボツリヌス毒素タイプＡと併用することができる。
【００６７】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬、及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。
【００６８】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、リザトリプタンなどの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６９】
上記組合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の防止、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００７０】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、又は投与後に、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする病気の治療、防止、管理、寛解、又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００８６】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛、又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、好ましくは単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８７】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８８】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順、又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。本発明において特許請求する化合物を生成する一般的手順は、以下のスキームを考察することによって当業者は容易に理解し、評価することができる。
【００９０】
スピロヒダントイン中間体の合成は、スキーム１から３に記載のように実施することができる。
【００９１】
【化９】
【００９２】
市販６−ブロモ−２−テトラロン（１）は、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ条件下、炭酸アンモニウム、及びシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを用いてスピロヒダントイン２に容易に転化することができる。他の２−テトラロンは、Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ及びＣａｍｐｂｅｌｌ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２６、４２３２（１９６１）によって記載されたように、塩化アリールアセチルとエテンのフリーデル−クラフツ反応などの様々な文献方法を用いて容易に入手することができ、同様に対応するスピロヒダントインに転化することができる。スキーム１において、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウム、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理して金属−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素でクエンチして酸３が得られる。Ｗｏｌｆｆ、Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．、３、３０７（１９４６）に概説されたように、３とトリアゾ水素酸のシュミット反応を使用してアニリン４を得ることができる。或いは、Ｙａｍａｄａ及び共同研究者、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０、２１５１（１９７４）の手順に従って、３及びジフェニルホスホリルアジドを用いた改変クルチウス転位によって、そのｔｅｒｔ−ブチル又はカルバミン酸ベンジル誘導体を経由してアニリン４を得ることができる。
【００９３】
【化１０】
【００９４】
スキーム２において、６−ブロモ−２−テトラロン（１）をメチルアミン塩酸塩及びシアン化カリウム、続いてシアン酸カリウム及び塩酸で処理すると、メチル化ヒダントイン誘導体５が生成する。スキーム１に記載したものと類似の手順を使用して酸６及びアニリン７を得ることができる。スキーム３に、主要なインダン系スピロヒダントイン中間体の合成について詳細に示す。
【００９５】
【化１１】
【００９６】
２−インダノン（８）は、示したようにＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ化学反応によってスピロヒダントイン９に転化される。９を硝酸で処理して５−ニトロインダン誘導体１０が得られる。これを接触水素化条件下で対応するアニリン１１に還元することができる。或いは、スピロヒダントイン９を４８％臭化水素酸中の臭素で処理することによって臭素化して、臭化物１２を得ることができる。この臭化物をリチオ化し、続いて二酸化炭素でクエンチして、カルボン酸１３が得られる。スキーム１から３に記載されたものなどのスピロヒダントインカルボン酸及びアニリン中間体から、スキーム４に示すように、さらに、当業者に周知の技術によって、多種多様な最終生成物、例えば、アミド及びウレアを合成することができる。
【００９７】
【化１２】
【００９８】
すなわち、酸ＡはアミンＲＮＨ２と標準ＥＤＣ−ＨＯＢＴカップリング条件下でカップリングされてアミドＢを生成する。ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用、カルボン酸の酸無水物又は酸塩化物としての活性化など、他の標準カップリング条件をこのようなアミドの合成に使用することができる。スキーム４に示すように、アニリンＣとイソシアナートの反応によって、対応するウレア（Ｄ）が得られる。ウレアＤは、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−クロロギ酸ニトロフェニル又は類似の試薬を用いて、アニリンＣ及び適切なアミン（Ｒ’ＮＨ２）から合成することもできる。
【００９９】
本発明の化合物を生成するために使用されるアミン（ＲＮＨ２）及びイソシアナート（Ｒ’ＮＣＯ）の大部分は、容易に入手可能である。それらは、商用供給源から得ることができ、又は当業者に周知の方法によって化学文献に記載されたように合成することができる。
【０１００】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は、説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１０２】
中間体１
【０１０３】
【化１３】
【０１０４】
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１０５】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１０６】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を−７０℃で２０分間続け、次いで追加のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＨ２Ｏに懸濁し、濃塩酸を最終体積約５００ｍＬまで添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節した。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１０７】
中間体２
【０１０８】
【化１４】
【０１０９】
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（中間体１において記載された）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’ナフタレン］−２，５−ジオン（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）撹拌混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。その混合物を、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ８に調節し、減圧濃縮して固体を沈殿させた。この沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで十分洗浄した。減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間体３
【０１１１】
【化１５】
【０１１２】
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１１３】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．４４ｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌を続けた。この混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で滴下し、次いでシアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を分割添加した。この撹拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出させて精製し、標題化合物の粗製試料（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨを用いてすり潰して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｎｚ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、１．０Ｎ塩酸を添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節し、次いでＮａＣｌ（Ｓ）で飽和させた。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１１５】
中間体４
【０１１６】
【化１６】
【０１１７】
（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１１８】
段階Ａ．（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して灰褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１１９】
段階Ｂ．（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｒ２（３．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応物を氷（３０ｇ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）上に注ぎ、固体沈殿物をろ過して除去し、Ｈ２Ｏ（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した、減圧乾燥させて淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１２０】
段階Ｃ．（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５ジオン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌懸濁液に、−７０℃で臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を温度が−３０℃を超えないように滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、０．６７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。−７０℃で２０分間撹拌し続け、次いでＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣を０．５Ｍ ＨＣｌ ５ｍｌに懸濁し、濃塩酸を最終体積約１０ｍＬまで添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節した。沈殿物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させて褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０１２１】
中間体５
【０１２２】
【化１７】
【０１２３】
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１２４】
段階Ａ．（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体４において記載された）の濃硝酸（３３ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、砕いた氷の上にその反応物を注ぎ、得られた固体をろ過によって単離した。この粗製材料をエタノールから再結晶化させて、黄色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１２５】
段階Ｂ．（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、その反応物を水素（約１気圧）下で激しく撹拌した。１時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物１．５０ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【実施例１】
【０１２６】
【化１８】
【０１２７】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｓｈｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９、５５、９０９）（５０７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（中間体１に記載された）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（３９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９５ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で周囲温度で１８時間撹拌した。粗製混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に分配し、さらに水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出させて精製してオフホワイト固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１８４０；Ｃ３０Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５７６．１８５３。
【０１２８】
この化合物のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ カラムを用いたＨＰＬＣによって、へキサン：２−プロパノール：ジエチルアミン−６０：４０：０．１から０：１００：０．１の勾配で溶出させて分離し、
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ ＭＳ：ｉｉｚｌｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＢ ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋１）。
を得た。
【実施例２】
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
２，５−ジオキソ−Ｎ−Ｆ（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｒｉｔｔｌｅ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７、２８、５２１）を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１９７１；Ｃ２９Ｈ２６Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５０８．１９７９。
【実施例３】
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】
３−メチル−２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし中間体１の代わりに中間体３を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．１９９７；Ｃ３１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／Ｚ＝５９０．２００９。
【実施例４】
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−５’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例１に記載の手順に従い、ただし中間体１の代わりに中間体４を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．１６８６；Ｃ２９Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５６２．１６９７。
【実施例５】
【０１３５】
【化２２】
【０１３６】
５’−（｛［（３Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
０℃の（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｓｈｉ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９９、５５、９０９）（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に４−クロロギ酸ニトロフェニル（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加すると、固体が溶液から沈降した。２５分後、（中間体５において記載された）（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１：１ ＴＨＦ：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に添加し、次いでトリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出させて精製して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１７９３；Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５７７．１８０６。
【実施例６】
【０１３７】
【化２３】
【０１３８】
２，５−ジオキソ−Ｎ−［（３Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド、ジアステレオマーＡ＆Ｂ
実施例５に記載の手順に従い、ただし（３Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（Ｒｉｔｔｌｅ等 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８７、２８、５２１）を用いて、白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１９２７；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の実測ｍ／ｚ＝５０９．１９３２。
【０１３９】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあるので、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（或いは、Ｒ９とＲ１０は結合して、非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる（ここで、前記置換基は、
（Ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ） ハロ、
（ＩＶ） ヒドロキシ、
（Ｖ） フェニル、及び
（ＶＩ） ベンジル
から独立に選択される。）。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１であり、
ｎは１である。）
【請求項５】
Ｒ１が水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルが非置換であり、又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基がハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルが非置換であり、又はフルオロで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素、フェニル及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合又は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３】
からなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療に有用な医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（或いは、Ｒ９とＲ１０は結合して、非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる（ここで、前記置換基は、
（Ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ） ハロ、
（ＩＶ） ヒドロキシ、
（Ｖ） フェニル、及び
（ＶＩ） ベンジル
から独立に選択される。）。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から独立に選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
【化２】
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、薬剤として許容されるその塩、及びその個々のジアステレオマー。
（Ｒ１は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は、
（ｉ） 水素、
（ｉｉ） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ） ベンジル、及び
（ｖ） フェニル
から独立に選択される。）、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（４） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） ハロ、
（４） ヒドロキシ、
（５） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６） −ＯＣＦ３、
（７） トリフルオロメチル、
（８） −ＣＯ２Ｒ９、
（９） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（１０） −ＳＯ２Ｒ１０
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） トリフルオロメチル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、
（ｅ） トリフルオロメチル、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、
（ｊ） −ＣＮ、及び
（ｋ） −ＯＣＦ３
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｒ４は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
（３） Ｃ５−６シクロアルキル、
（４） ベンジル、及び
（５） フェニル
から選択され、
Ｒ６は、
（１） 水素、
（２） 非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ） ハロ、
（ｂ） ヒドロキシ、
（ｃ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ） −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ） ハロ、
（ｉｖ） ヒドロキシ、及び
（ｖ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｆ） −ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ） −ＮＲ９Ｒ１０、
（ｈ） −ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ） −ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｊ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（３） 非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ） −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ） ハロ、
（ｄ） ヒドロキシ、及び
（ｅ） トリフルオロメチル
から独立に選択される。）
から選択され、
Ｘは結合又は−Ｎ（Ｒ４ａ）−であって、Ｒ４ａはＲ４の前記定義から独立に選択され、
ｍは１であり、
ｎは１である。）
【請求項５】
Ｒ１が水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルが非置換であり、又は１から４個の置換基で置換されており、前記置換基がハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが、水素、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記−Ｃ１−６アルキルが非置換であり、又はフルオロで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素、フェニル及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが結合又は−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化３】
からなる群から選択される化合物、及び薬剤として許容されるその塩。
【請求項１２】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
頭痛、片頭痛又は群発性頭痛の治療に有用な医薬品の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２５４３０（Ｐ２００７−５２５４３０Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７１４５（Ｐ２００６−５０７１４５）
【出願日】平成１６年３月１０日（２００４．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７７１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６４９
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１０日（２００４．３．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７７１５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６４９
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]