ベンジルピペラジン誘導体およびその医薬使用
本発明は、ＧＰＲ３８受容体のアゴニストとしての活性を有する式（Ｉ）：
（Ｉ）
で示される化合物のようなベンジルピペラジン誘導体、胃腸障害の知亮に適した医薬の製造におけるかかる化合物の使用または医薬組成物に関する。
（Ｉ）
で示される化合物のようなベンジルピペラジン誘導体、胃腸障害の知亮に適した医薬の製造におけるかかる化合物の使用または医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規ベンジルピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高親和性を有する７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体であり［Feighner et al., Science 1999, 284, 2184］、内因性モチリンがその活性の全てまたはほとんどをこの受容体を介して発揮することが示唆されている。
【０００３】
モチリンは、胃腸管および特に十二指腸−空腸領域中の内分泌様細胞内に多量に存在する２２アミノ酸ペプチドである。該ペプチドは、空腹の間、胃内での第ＩＩＩ相移動複合活性の開始に関連することが知られており［Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562］、運動促進活性のメカニズムにおける役割が示唆されている。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃膨満の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与により、腸から放出され［Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781］、摂食の間の運動パターンの調節におけるこのペプチドのさらなる役割が示唆されている。
【０００４】
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のどちらの間でも、胃腸運動を増強すること、ならびに胃内容排出および肛門に向けての腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主に、少なくとも腸のコリン作動性興奮機能の促進によるものと考えられ［Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267］、恐らく、迷走神経の活性化にも関与しているであろう［Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80］。加えて、高濃度のモチリンは、直接、筋肉の僅かな収縮を誘起する［Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、その従前に記載された抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸活性を摸倣することが示された［Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51を参照］。最近、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣するその能力が確認された［Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体アゴニストの利用能は、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を試験するために、少なくともいくつかの臨床試験を試みさせた。これらの試験は、一貫して、機能性ディスペプシアおよび糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う様々な状態において胃内容排出を増強する能力を示した。また、エリスロマイシンは、ヒトにおいて低い食道括約筋圧を高めることが示されており、これは胃内容排出の増強と共に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆している。最後に、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞、および結腸運動障害を伴う状態の治療における臨床的使用が見出された［Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51］。
【０００６】
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性を摸倣するであろうし、運動性低下に伴う胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療における臨床的有用性を見出すであろうと考えられる。該化合物は、原因が知られており、かつ、ＧＩ運動が低下する他のＧＩ状態の治療にも有用であろう。かかる状態としては、ニューロパシーを伴うもののような様々な疾患および／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症、、偽性腸閉塞、術後もしくはある種の他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経を活性化する能力、この神経の摂食行動の変化への関与［例えば、Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] and the chromosomal location of GPR38 [based on Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)］、および肥満に関連する遺伝子座のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４.１１からＤ１３Ｓ２５８−１３ｑ２１.３３まで）の範囲内のＧＰＲ３８の染色体位置［アンサンブル：１３ｑ２１.１（５８.４６ − ５９.４６ Ｍｂ）に基づく］［Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72］はまた、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニスト活性が、胃腸運動の促進に加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質が存在するこれらの患者における摂食行動を促進することを示唆している。かかる活性は、この受容体でのアゴニストが、例えば癌の治療に関連するかまたは癌自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうということを示している。
【０００７】
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形性のクローン病への関与［Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710］および結腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55］は、一般に炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体でのアゴニストについての有用性を示唆する。
【０００８】
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体組織、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の野が挙げられる。前者は、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的利用性を示唆しており、脂肪組織内での存在は、再度、体重管理における役割を示唆しており、膀胱内での存在は、失禁の治療におけるこの受容体でのアゴニストに対する役割を示唆している。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、既に記載された胃腸利用性および摂食利用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆している。
【０００９】
ＷＯ９４１０１８５、ＥＰ８３８４６９、ＷＯ９８２３６２９、ＤＥ１９８０５８２２および米国特許第６１６５９８５号は、胃腸運動に関する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体をクレームに記載している。ＷＯ９９２１８４６、ＷＯ０１８５６９４、ＷＯ０１６８６２０、ＷＯ０１６８６２１およびＷＯ０１６８６２２には、ＧＰＲ３８受容体の一連の小分子アンタゴニストが開示されている。特開平０７−１３８２８４号およびＥＰ８０７６３９には、ペプチドアゴニストが開示されている。特開平０９−２４９６２０号、ＷＯ０２０９２５９２、ＷＯ０５０２７６３７、米国特許第２００５０６５１５６号およびLi et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)には、一連の小分子アゴニストが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストを提供する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり；
Ｘは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびＣ（１−４）アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
Ｒ３が置換されている場合、これは１、２または３個の置換基を有していてもよく、各々独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（３−７）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ９、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、ここに、Ｒ８およびＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはハロゲンにより置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールである。
【００１３】
１つの基、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような１つの基の一部としての「アルキル」なる用語は、全ての異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「Ｃ（１−４）アルキル」なる用語は、少なくとも１個、最も多くて４個の炭素原子を含有する、上記した定義のアルキル基を意味する。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、該ハロゲン、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００１５】
「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員不飽和環をいう。「ヘテロアリール」なる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、窒素原子１〜３個を含有する。各５員もしくは６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１６】
本発明の一の具体例において、
Ａは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルである。
【００１７】
本発明の他の具体例において、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチル
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル：
Ｙは、ＮＨまたはＯ：および
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【００１８】
Ｒ３が置換フェニルである場合、これは、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよい。
本発明のさらなる具体例において、（ピペラジニル）メチレン置換基およびＸは、環Ａにおいて互いにパラ位にある。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物の中には、置換基の性質に依存して、「＊」で印を付けた炭素原子のようなキラル炭素原子があるものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は立体異性体として存在する場合がある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のような全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は慣用の方法によりお互いに分離または分割され得るか、または、慣用の立体選択的合成または不斉合成によっていずれかの所定の異性体を得ることができる。Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ピペラジンＣ＊炭素がシス−立体配置を有するものである。
【００２０】
本明細書における化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体形態の全てを包含するものと解されるべきである。
【００２１】
本発明の適当な化合物は以下のものである：
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３）
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ４）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ５）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ６）
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ７）
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ８）
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ９）
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］アセチル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ１２）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１３）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１４）
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１５）
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１６）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル（Ｅ１７）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ１８）
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ１９）
１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２０）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ２２）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２３）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２４）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２５）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２６）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２８）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２９）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３０）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ３１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３２）
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３３）
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬用では、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての生じ得る化学量論的形態または非化学量的形態を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、結晶形態である場合には、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物および可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって：
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００２５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、Ｒ３およびＹは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００２６】
別法として、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載のような一般的な方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００２７】
Ｙ＝ＮＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なアニリン誘導体を、適当な保護ピペリジン−４−オン、例えば１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オンと、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロエタンのような溶媒中で反応させ、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、還元アルキル化反応により調製することができる。
【００２８】
また、Ｙ＝ＮＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なハロゲン化アリールを、適当な保護４−アミノピペリジン、例えば（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノピペリジンと、適当な触媒系、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／ＢＩＮＡＰの存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中で反応させ、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、アルキル化反応により調製することができる。
【００２９】
Ｙ＝Ｏである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なフェノール誘導体を、適当な保護４−ヒドロキシピペリジン、例えば１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、アルキル化反応により調製することができる。
【００３０】
式（Ｖ）で示される化合物は公知であり、慣用的な方法を用いて調製することができる。例えば、４−ホルミルフェニル酢酸に関しては、J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194に記載の方法と類似の方法を用いて、４−ブロモメチルフェニル酢酸を、ヘキサメチレンテトラミンで処理する。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００３２】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＶＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載のような一般的な方法を用いて反応させ；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
により調製することができる。
【００３３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸すること、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばトルエン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
【００３４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば臭素であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒の存在下、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００３５】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化１０】
［式中、Ｌはハロゲンである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００３６】
また、式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物を、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で慣用的な加水分解することにより調製することができる。
【００３７】
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化１２】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルであり、Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば臭素である］
で示される化合物と、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させることにより調製することができる。
【００３８】
式（ＸＩ）［式中、Ｐはメチルである］で示される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化１３】
［式中、Ｌはハロゲン、例えば臭素である］
で示される化合物を、メタノールと、トリメチルシリルクロライドの存在下で反応させることにより調製することができる。式（ＸＩＩ）で示される化合物は市販されている。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは置換フェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４０】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａは置換フェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させ、
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を行うことにより調製することができる。
【００４１】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化１５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸反応に付すこと、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
【００４２】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化１６】
［式中、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な条件、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００４３】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化１７】
［式中、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐはアルキル、例えばエチルである］
で示される化合物の、適当な水性酸、例えば希塩酸を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００４４】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｌはハロゲン、例えば臭素であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシである］
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒下、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００４５】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、A. Tromelin et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol 21(5), p397-402に記載の方法に従って調製することができる。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＭｅ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＶＩＩＩ）
【化１９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４７】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＭｅ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることを含む方法に付し；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
に付すことにより調製することができる。
【００４８】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物の、適当な塩基、例えば適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、水性水酸化リチウムの存在下での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００４９】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸ）：
【化２１】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物と、J.F. Hartwig et al, J.Am.Chem.Soc., 2002, vol 124, p12557-12565に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。この反応は、適当な塩基、例えばジ（シクロヘキシル）アミドリチウム、適当な触媒系、例えばビス（ジベンジリデン）パラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で行うことができる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨＭｅである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＩ）：
【化２２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５１】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨＭｅである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＸＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることを含む方法に付し；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
に付すことにより調製することができる。
【００５２】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化２３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物の、水酸化ナトリウム水溶液を用い、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で加熱することにより脱炭酸する、慣用的な加水分解および脱炭酸反応により調製することができる。
【００５３】
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物から、標準的なアルキル化条件を用いて調製することができる。例えば、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと、適当なメチル化剤、例えばヨウドメタンと一緒に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させる。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２ＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２５】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した反応条件、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５５】
式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
【化２６】
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００５６】
別法として、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは２，５−ピリジルであり、ＸはＣＨ２ＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＶ）：
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、適当な触媒、例えばパラジウムブラックの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中で水素化すること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５８】
式（ＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩ）：
【化２８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００５９】
別法として、式（ＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化２９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物の、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００６１】
式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化３０】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件下、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００６２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
【化３１】
で示される化合物を、適当なアクリル酸アルキル、例えばアクリル酸メチルと、高温で、例えばマイクロ波照射下、適当な触媒系、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロライドダイマー／トリ（ｏ−トリル）ホスフィンおよび適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下で反応させることにより調製することができる。適当な溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００６３】
上記方法の中にはその方法の間にある種の反応性置換基を保護することが必要である場合があり得ることは当業者には当然理解されるであろう。Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用方法を使用して行われる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して除去され得る。
【００６４】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００６５】
また、本発明は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑが水素または適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐが適当なアルキル基、例えばエチルである上記に示すような式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の製造における中間体として有用である。
【００６６】
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する効力および有効性は、本明細書に記載するようにヒトクローン化受容体に対して行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のＦＬＩＰＲ（FLourometric Imaging Plate Reader）機能アッセイを用いて、ＧＰＲ３８受容体で部分的または完全アゴニスト活性を有することが示された。
【００６７】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体により介される症状または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害の治療において有用である（以後、「本発明の障害」と称する）。
【００６８】
本明細書で使用される「治療」とは、予防、および確立した症状の軽減を含んでいると解すべきである。
【００６９】
かくして、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体により媒介される症状または障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害の治療において治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ３８受容体により媒介され得る障害または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体により媒介される障害または障害の治療において使用するための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７２】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７４】
好適には周囲温度および大気圧で、混合により製造することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射用もしくは輸液用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。
【００７５】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００７６】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤のような慣用の添加剤を含有することができる。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物を制御放出させるように処方され得る。
【００７７】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用した、保存剤を添加していてもよい、単位投与剤形、例えば、アンプル剤または反復投与剤形で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）により復元するための粉末形態であってよい。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水分を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【００７８】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
【００７９】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。
【００８０】
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【００８１】
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、好適な定量型または単位投与型装置を介する投与のための液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いる投与のための好適な担体との粉末混合物として、製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくはインサフレーションによる投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形での局所投与のために製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。目への投与のための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌方法で製造することができる。
【００８３】
当該組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子に伴って変化するであろう。しかしながら、概括的な手引きとして、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
【００８４】
本発明の化合物は、配合剤において使用することができる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物と併用することができる。
【００８５】
胃酸の軽減に活性をもつ化合物の例としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物の例としては、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物の例としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物の例としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
【００８６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００８７】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【００８８】
分析LCMS合成に関する条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Agilent 1100 Gradient Pump
Agilent 1100 Autosampler
Agilent 1100 DAD Dectector
Agilent 1100 Degasser
Agilent 1100 Oven
Agilent 1100 Controller
Waters ZQ Mass Spectrometer
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85またはPolymer Labs PL-ELS-2100
ソフトウェア
Waters MassLynx version 4.0 SP2
カラム
用いたカラムはWaters Atlantisであり、これの直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相の粒子サイズは３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いた一般方法のランタイムは５分である。
時間 ／ 分％Ｂ
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
流速
上記方法における流速は３ｍｌ／分である。
【００８９】
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・オートプレパレーション・システム（Open Access Mass Directed Auto Prep System）（ＭＤＡＰ）に関する特許情報
ハードウェア
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・プレパレーション装置の構成は以下の通りである：
1 Waters 600 Gradient pump
1 Waters 2767 inject / collector
1 Waters Reagent manager
1 MicroMass ZQ Mass Spectrometer
1 Gilson Aspec - waste collector
1 Gilson 115 post-fraction UV detector
1 Computer System.
ソフトウェア
MicroMass MassLynx v4.0
カラム
用いたカラムは、典型的には、ＳｕｐｅｌｃｏＬＣＡＢＺ＋＋カラムであり、これの直径は２０ｍｍ内径であり、長さは１００ｍｍである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針洗浄用溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ８０：１０：１０
方法
５つの方法のうちの１つを、目的の化合物の分析保持時間に応じて用いることができる。
すべてのランタイムは１５分であり、１０分の勾配、ついで、５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流速
上記方法における流速は、２０ｍｌ／分である。
【００９０】
ＮＭＲで用いた条件
ハードウェア
Bruker 400MHz Ultrashield
Bruker B-ACS60 Autosampler
Bruker Advance 400 Console
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
ソフトウェア
ユーザーインターフェース−NMR Kiosk
制御ソフトウェア−XWin NMR version 3.0
【００９１】
クロマトグラフィー
特記しない限り、すべてのクロマトグラフィーは、シリカカラムを用いて行った。
【００９２】
略語
ＨＣｌ−塩酸、塩化水素
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ−硫酸ナトリウム
１，２−ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン，
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮＨ３−アンモニア
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム
ＤＣＣ−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＩＮＡＰ−（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
【００９３】
記載１
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１）
１，２−ＤＣＥ（３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２４時間撹拌した。ついで、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物を粗固体として得た（１．６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００９４】
記載２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２）
２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のＤ１（１．６ｇ）の溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。冷却しながら、溶液を水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（０．７１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，Ｂｒ），１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００９５】
記載３
（４−ホルミルフェニル）酢酸（Ｄ３）
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194に記載の方法と類似の方法を用いて、［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸およびヘキサメチレンテトラミンから標題化合物を得た。
【００９６】
記載４
４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）ベンズアルデヒド（Ｄ４）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤ３（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｄ２（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３４１
【００９７】
記載５ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５ａ）
１，２−ＤＣＥ（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１．０６、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５５ｍｌ、９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、９時間撹拌し、室温にて静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮して、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。０−４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０８（１Ｈ，ｑ），６．３５（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
【００９８】
記載５ｂ
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ５ｂ）
２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中のＤ５ａ（２．９１ｇ）の溶液を、撹拌しながら７０℃で一晩撹拌した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液で希釈し、９：１ ＥｔＯＡｃ／ｔＢｕＯＨで抽出した（×２）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０７（１Ｈ，ｑ），６．３３（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００９９】
記載６
フェニルメチル （２Ｓ）−４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ６）
１，２−ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．１９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．５０５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．０４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物を抽出し、抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。クロマトグラフィー（ペンタン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）を標題化合物（２．１８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４０３／４０５
【０１００】
記載７
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ７）
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のＤ６（１．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２’−メチル−２−ビフェニリル）ホスファン（８３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で約２０時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）により濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を透明油として得た（１．１６５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８３
【０１０１】
記載８
｛４−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ８）
Ｄ７（７６１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＯＨ溶液（６ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水中に溶解し、ｐＨを２ＭのＨＣｌで４に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を乾燥し、濃縮した。生成物をトルエン（約２０ｍｌ）中で２時間還流し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色泡沫体として得た（５０５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８３，（Ｍ−Ｈ）−３８１
【０１０２】
記載９ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ９ａ）
Ｄ１に記載の方法と類似の方法を用い、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび３，４−ジフルオロアニリンから、標題化合物を調製した。
【０１０３】
記載９ｂ
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９ｂ）
Ｄ２に記載の方法と類似の方法を用い、反応物を８０℃に加熱して、Ｄ９ａから標題化合物を調製した。
【０１０４】
記載１０ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０ａ）
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＢＩＮＡＰ（５６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９３２ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０分間、超音波処理した。１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾニトリル（１．６３８ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で一晩アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、粗生成物クロマトグラフィーにより精製した。０−５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル勾配で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（１．４９ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２２（２Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３０２
【０１０５】
記載１０ｂ
３−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１０ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＤ１０ａ（７５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却し、ＴＦＡ（６ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジに充填した。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中２ＭのＮＨ３で溶出し、標題化合物を白色固体として得た（６１３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２１（２Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２０２
【０１０６】
記載１１ａ
１，１−ジメチルエチル ［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１１ａ）
Ｄ１０ａに記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−ブロモベンゾニトリルから標題化合物を調製した。
【０１０７】
記載１１ｂ
４−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１１ｂ）
Ｄ１０ｂに記載の方法と類似の方法を用い、クロマトグラフィーによる精製を行って、Ｄ１１ａから標題化合物を調製した。
【０１０８】
記載１２ａ
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２ａ）
Ｄ１に記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−フルオロ−３−メトキシアニリンから標題化合物を調製した。
【０１０９】
記載１２ｂ
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２ｂ）
Ｄ２に記載の方法と類似の方法を用い、反応を８０℃で加熱して、Ｄ１２ａから標題化合物を調製した。
【０１１０】
記載１３
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１３）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（５．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イソプロピル アゾジカルボキシレート（２３．３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて３日間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ヘキサンを加え、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭで溶出し、標題化合物を得た（１６．４ｇ、８７％純度）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ），４．４４（１Ｈ，ｍ），６．６５（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）
【０１１１】
記載１４
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１４）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＤ１３（１６．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１７ｍｌ）を滴下して０℃で処理した。反応を室温に２．５時間加温し、一晩静置した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨ溶液間で分配した。さらに、水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合した有機物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に再び溶解し、２ＭのＨＣｌ（×２）で抽出し、ついで、塩基性化し、ＤＣＭで再び抽出した。合した有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），６．６８（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９６。これをすべて、ＭｅＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（８．０ｇ）。
【０１１２】
記載１５
４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１５）
L.C Blumberg, M.F. Brown, M.M. Hayward and C.S. Poss, PCT Int. Appl.,ＷＯ２００４００９５５０に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０１１３】
記載１６
［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（Ｄ１６）
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（２０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルクロライド（２ｍｌ）を加え、反応を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、濃縮して、標題化合物を得た（２１．０８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．３６（２Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ）
【０１１４】
記載１７
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−４−（｛４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１７）
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＤ１６（２０．８ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１８．８ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却しながら加えた。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＮａＯＨ溶液（４００ｍｌ、１：１）間で分配した。有機相を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、合した水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で逆抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、クロマトグラフィーにより精製した。２０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標題化合物を無色油として得た（２９．３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｔｄ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ）
【０１１５】
記載１８
｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ１８）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＤ１７（２９．３ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を加え、二相反応混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。水相をｐＨ６に濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（×２）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の泡沫体として得た（２７．８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ）
【０１１６】
記載１９
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソ−エチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１９）
乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中のＤ１８（２７．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．９ｇ、１１９．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６．２ｇ、１１９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｌ、３１９．１ｍｍｏｌ）およびＤ５６ｂ塩酸塩（１８．４ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に再び溶解し、２ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液を合し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機物を乾燥し、濃縮して、固体を得、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで予め洗浄したシリカ）により精製した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た（３４．９５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．２３−６．４０（３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｄ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ），１．０９（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋５２５
【０１１７】
記載２０
１，１−ジメチルエチル ４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２０）
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４０２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。固体残渣を再結晶に付して、標題化合物を白色固体として得た（０．８６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ））７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３６（２Ｈ，ｍ）
【０１１８】
記載２１
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２１）
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のＤ２０の２つの合した調製物（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、反応物を、アルゴン雰囲気下室温にて、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。水層を２ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調整し、ついで、ＥｔＯＡｃ（×５）で抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を透明な油として得た（０．６４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２４（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．７４（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
【０１１９】
記載２２
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１８）
Ｄ２０に記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を調製した。
【０１２０】
記載２３
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２３）
Ｄ２１に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ２２から標題化合物を調製した。
【０１２１】
記載２４
フェニルメチル ４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２４）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、フェニルメチル １−ピペラジンカルボキシレートおよび４−ブロモベンズアルデヒドから標題化合物を調製した。
【０１２２】
記載２５
ジエチル ｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ２５）
Ｄ７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ２４から標題化合物を調製した。
【０１２３】
記載２６
｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ２６）
２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤ２５（３０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、ついで、４０℃で１時間撹拌した。２ＭのＨＣｌを溶液に加えてｐＨ６にし、ついで、６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３６９，（Ｍ−Ｈ）−３６７。
【０１２４】
記載２７
フェニルメチル （２Ｒ）−２−メチル−４−（｛４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２７）
ＤＭＦ中のＤ１６（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｕｌ、１ｍｍｏｌ）１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、一晩静置した。溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（３８３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２１−７．４０（９Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ）４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ）
【０１２５】
記載２８
｛４−［（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ２８）
ＴＨＦ（４ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）中のＤ２７（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色ガムとして得た（２５５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２０−７．４０（９Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ＡＢ）４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ＡＢ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ），２．６９（１Ｈ，ｄ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）
【０１２６】
記載２９
フェニルメチル （２Ｒ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２９）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤ２８（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０ｕｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＤ５ｂ塩酸塩（６０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、標題化合物を無色油として得た（１３６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．３１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．２３−６．３９（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（３Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｄ），１．９４−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５９
【０１２７】
記載３０
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−シアノフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３０）
Ｄ１３に記載の方法と類似の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１２８】
記載３１
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ３１）
Ｄ１４に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３０から標題化合物を調製した。
【０１２９】
記載３２
２−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン（Ｄ３２）
A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer, P. Gayral and J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemistry 1986, 21(5), 397-402に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０１３０】
記載３３
ジエチル ［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３３）
乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤ３２（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１５５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２’−メチル−２−ビフェニリル）ホスファン（１６．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１２０℃で７時間撹拌した。水溶液を処理し（水／ＥｔＯＡｃ）、ついで、クロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を得た（１９１ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５１（１Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．０４（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３３９
【０１３１】
記載３４
ジエチル ［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３４）
ＴＨＦ（５ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中のＤ３３（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水溶液を処理し（水／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２９５
【０１３２】
記載３５
ジエチル ［４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３５）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３４および１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１３３】
記載３６
［４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（Ｄ３６）
Ｄ２６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３５から標題化合物を調製した。
【０１３４】
記載３７
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ３７）
ＤＭＦ（９ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ３６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｄ５ｂ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＭＰ−カルボネート）を加え、混合物を２時間撹拌し、ついで、濾過した。クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５５
【０１３５】
記載３８
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３８）
Ｄ１０ａに記載の方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１３６】
記載３９
２−フルオロ−５−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ３９）
Ｄ１０ｂに記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３８から標題化合物を調製した。．
【０１３７】
記載４０
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４０）
Ｄ２９に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を一晩にし、クロマトグラフィーの前に水溶液の処理（ＤＣＭ／水）を行って、Ｄ８およびＤ３９から標題化合物を調製した。
【０１３８】
記載４１
４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）ベンズアルデヒド（Ｄ４１）
工程１：（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−プロペン酸（２．５５ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、大気圧下、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を用いて水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して、３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸および３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（２．４３ｇ）の１：１混合物を得た。
【０１３９】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程１からの酸混合物（５００ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、Ｄ２（５６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温にて２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メタノールおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（１．１ｇ）の混合物を得た。
【０１４０】
工程３：このすべてをＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（２ｇ）で処理した。一晩撹拌した後、さらに二酸化マンガン（５ｇ）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０−９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により精製して、標題化合物を黄色ガムとして得た（２８２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３５５
【０１４１】
記載４２
４−（３−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）ベンズアルデヒド（Ｄ４２）
Ｄ４１に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１４２】
記載４３
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４３）
１，２−ＤＣＥ（３５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．１８ｇ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＰＳ−ヒドラジン樹脂で２時間撹拌しながら処理した。樹脂を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を得た（３．５２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８３／３８５
【０１４３】
記載４４
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ４４）
Ｄ７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４３から標題化合物を調製した。
【０１４４】
記載４５
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝（メチル）プロパンジオエート（Ｄ４５）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤ４４（５３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウムの溶液（６１ｍｇ、油中６０％ｗ／ｗ、１．５１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下０℃で滴下した。１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１４４ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間加温した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ガムとして得た（３５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７７
【０１４５】
記載４６
２−｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパン酸（Ｄ４６）
２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のＤ４５（３５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、ついで、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、混合物をｐＨ４に２ＭのＨＣｌで調節した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た（２５６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｄ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｑ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３７７，（Ｍ−Ｈ＋）３７５
【０１４６】
記載４７
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−（｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４７）
トルエン（３ｍｌ）中の２−メチルプロパン酸メチル（１８８ｕｌ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジシクロヘキシルアミドリチウム（３６２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に、グローブバック条件下で加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、ついで、Ｄ４３（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１８ｕｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（３９５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２９（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄｄ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４０５
【０１４７】
記載４８
２−｛４−［（（３Ｒ，５Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸（Ｄ４８）
水（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤ４７（３９５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶解した。溶液をエーテルで洗浄し、ｐＨ４に１ＭのＨＣｌで酸性化し、ついで、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（３１６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．３５（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｂｒｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３９１，（Ｍ−Ｈ＋）３８９
【０１４８】
記載４９
（２Ｅ）−３−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル（Ｄ４９）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．６ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロライドダイマー（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃、マイクロ波反応器中で、０．７５時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、ついで、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１０．１４（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９２
【０１４９】
記載５０
フェニルメチル （２Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロパン−１−イル］−３−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５０）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４９およびフェニルメチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１５０】
記載５１
（２Ｅ）−３−｛５−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル｝−２−プロペン酸（Ｄ５１）
Ｄ４８に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を３時間として、Ｄ５０から標題化合物を調製した。
【０１５１】
記載５２
フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［６−（（１Ｅ）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソ−１−プロパン−１−イル）−３−ピリジニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５２）
Ｄ３７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ５１およびＤ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１５２】
記載５３
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−（｛２−クロロ−４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５３）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用い、トリエチルアミン（１．１ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応時間を３日間にして、（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）酢酸メチル（Epple, R. et al, PCT Int. Appl. ＷＯ２００５１１６０００）および１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩から標題化合物を調製した。
【０１５３】
記載５４
｛３−クロロ−４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ５４）
Ｄ４８に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を４時間にして、Ｄ５３から標題化合物を調製した。
【０１５４】
記載５５
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５５）
Ｄ３７に記載の方法と類似の方法を用い、反応をアルゴン雰囲気下で行って、Ｄ５４およびＤ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１５５】
記載５６
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｄ５６）
３−フルオロアニリン（２８．３８ｍｌ、０．２９６ｍｏｌ）を、１，２−ＤＣＥ（６００ｍｌ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（８３ｇ、０．３９２ｍｏｌ）を５分間にわたって徐々に加え、混合物を５．５時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および氷（１ｌ）の混合物に注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに７時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油性固体を得た。これを、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物の２つのバッチを得た（４２．６ｇ＆１７．０ｇ）。ついで、これらのバッチをＩＭＳ／ＥｔＯＡｃから再結晶し、得られたバッチを減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（総量４９．０ｇ）を得た。δＨ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）７．５４（１Ｈ，ｑ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．２４（２Ｈ，ｄ），２．０１（２Ｈ，ｍ）
【０１５６】
記載５７
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５７）
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、７４ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ、５００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（２４ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、スラリーを一晩撹拌した。
【０１５７】
記載５８
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ５８）
水（２５０ｍｌ）をＤ５７で形成したスラリーに加え、混合物を撹拌し、３０−３５℃に加温し、層を分離した。
５Ｍの硫酸水溶液（７５ｍｌ）を加え、混合物を５０−５５℃で５時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を３０−３５℃に冷却して、層を分離した。
水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２５０ｍｌ）で希釈し、混合物を１分間撹拌し、温度を３０〜３５℃に保ちながら、注意深く３２％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（１４０ｇ、１００ｍｌ）を滴下して、ｐＨ１２−１４にした。層を分離し、水層を、新たなＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で、２５〜３５℃で洗浄した。水層を分離し、有機溶液を大気圧下で蒸留して、最終容量約２００ｍｌにし、５０℃に冷却した。
イソオクタン（２５０ｍｌ）を、４５〜５０℃でゆっくりと加え、加熱浴を除去し、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。溶液を、２０〜２５℃で一晩撹拌した。イソオクタン（２５０ｍｌ）を加え、ゆっくりと４０℃に加熱し、３０〜４０℃に保持して、減圧下で蒸留して、最終容量約２５０ｍｌとした。最終スラリーを０〜５℃に冷却し（氷水）、４０分間撹拌し、濾過し、固体をイソオクタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、４４℃、減圧下で３時間乾燥して、標題生成物を得た（３３．５ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）７．０４（１Ｈ，ｑ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ），３．５０−２．６０（１Ｈｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５８】
記載５９
｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ５９）
［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（７５ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ、７５０ｍｌ）に加え、７℃に冷却し、キラルピペラジン（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート、７２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を一度に加えた。スラリーを５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１１２ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保ちながら２１分にわたって滴下した。この添加の後、スラリーを３℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、７５０ｍｌ）を加え、反応混合物を２１℃にし、層を分離した。反応容器を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、水層を反応容器に戻した。新たなＭＩＢＫ（３７５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、混合物を、濃塩酸を添加することにより約ｐＨ５にした。容器の内容物を５分間激しく撹拌し、相を分離し、水相を、毎回水層のｐＨを５．１−５．３に調節して、ＭＩＢＫ（２×３７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合し（約１．５リットル）および５００ｍｌの溶媒を除去した。ついで、反応混合物を一晩室温に冷却し、さらに５００ｍｌの溶媒を除去し、最終容量を６００ｍｌ（８ｖｏｌ）にし、標題化合物の乾燥溶液を得た。
【０１５９】
記載６０
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ、５３ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、Ｄ５９からの乾燥溶液（室温に冷却）に添加後１５分で２回にわけて添加した。得られた混合物を６２℃に加温し、１５分間撹拌した。Ｄ５８（６３．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）を一度に加え、副発熱反応が生じ、内容物が６８℃になった。混合物を６２℃に冷却し、２時間撹拌し、ついで、０℃に２時間で冷却し、０℃一晩保持した。最終スラリーを濾過し、固体を氷冷ＭＩＢＫ（３×７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物を得た（１４２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ），２．７３（１Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ）
【０１６０】
実施例１
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
【化３２】
１，２−ＤＣＥ（３ｍｌ）中のＤ４（１４９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間室温にて撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（１３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出し、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１４３ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄｄ），２．５９（２Ｈ，ｄ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｔ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５３９
このすべてを２：１ＤＣＭ／ＴＦＡ中に溶解し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物の遊離塩基を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて単離した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．０１（６Ｈ，ｄ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ），２．８３−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｔ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９
これをすべて標題化合物の二塩酸塩に変換した（１０４ｍｇ）。
【０１６１】
実施例２
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
【化３３】
２：１ ＤＭＦ／ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ８（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ５ｂ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）をＤＣＭ（約３ｍｌ）と一緒にを加えた。混合物を約２時間撹拌し、ついで、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）に付して、フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た（８１．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５９
このすべてを、ＭｅＯＨ（約５ｍｌ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（約２０ｍｇ）を用いて２時間水素化した。クロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、標題化合物を得た（２９．６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２６（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｑ），６．３６（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．１６（６Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｔ），１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０５（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
これをすべて、１．１当量のＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６２】
実施例２：別法（Ａ）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
ＤＣＭ（９００ｍｌ）中のＤ１９（８３．０１ｇ、０．１５８ｍｏｌ）の溶液を、２つに分割し、個々を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物を室温に加温し、３．２５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を合し、ＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨ溶液間で分配した。水相を、ＤＣＭ（×２）で再抽出し、合した有機物を２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。ＮａＯＨ相をＤＣＭで再抽出し、これを乾燥し、濃縮して、さらに白色泡沫体のバッチを得た。２つのバッチを合して、標題化合物を灰白色固体として得た（６６．９４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５．
この物質（６６．２２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．７ｌ）中に４５〜５０℃で溶解して、均質な淡黄色溶液を得、これを室温に冷却し、アルゴンでフラッシュした。Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１５６ｍｌ、０．１５６Ｍ）を、激しく撹拌しながら加え、さらに１５分後、得られたクリーム状の白色沈殿物を、アルゴンのブランケット下で濾過により回収した。これをさらにＥｔＯＡｃ（０．８ｌ）により洗浄し、アルゴン雰囲気下で１５分間フィルター上で半乾燥した。固体をさらに減圧下８０℃で乾燥して、標題化合物の塩酸塩を得た（５８．９５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６３】
実施例２：別法（Ｂ）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
Ｄ６０（２０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）および１Ｍ硫酸（８０ｍｌ、４ｖｏｌ）の混合物を、５５℃±３℃に加熱し、スラリーを９０分間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で抽出した。硫酸溶液を新たなｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で希釈し、混合物を、２０℃〜３０℃に保ちながら３２％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（２３ｇ、１．１５ｗｔ）を滴下して、ｐＨ１２−１４にした。水層を分離し、ｉ−ＰｒＯＡｃで２回抽出し（２×１００ｍｌ）、合した有機抽出物を２０％ｗ／ｖのＮａＣｌ水溶液（６０ｍｌ、３ｖｏｌ）で洗浄した。
有機溶液を、大気圧下で蒸留して、最終容量２００ｍｌにし、新たなｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で希釈した。溶液を加熱還流し、濾紙を通して熱濾過し、大気圧下で蒸留して、最終容量２００ｍｌにした。ついで、溶液を１時間にわたってゆっくりと３０℃に冷却し、得られたスラリーを５℃に冷却し、４５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×２ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、標題生成物を得た（１２．６３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ）
【０１６４】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ３−Ｅ１１を、Ｄ８および表に指定のアミンから調製した。
【０１６５】
化合物は、一般構造：
【化３４】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表１−１】
【表１−２】
【０１６６】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ１２を、Ｄ２６および表に指定のアミンから調製した。
【０１６７】
化合物は、一般構造：
【化３５】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表２】
【０１６８】
実施例１３
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１３）
【化３６】
Ｄ２９（１３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、パラジウムブラック触媒（６８ｍｇ）で０．７５時間水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色粗油を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出し、標題化合物を無色油として得た（３８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
このすべてを、１．１当量のＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６９】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ１４−Ｅ２０を、Ｄ２８および表に指定のアミンから調製した。
【０１７０】
化合物は、一般構造：
【化３７】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表３】
【０１７１】
実施例２１
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）
【化３８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤ３７（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．３ｍｌ）で処理し、反応をアルゴン雰囲気下室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣ＤＣＭおよび水間で分配した。水層を２ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ついで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油として得た（２０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｑ），６．７９（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．４１（３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９７（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．２２（４Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５５
このすべてをＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（４０ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩をクリーム色固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５５
【０１７２】
実施例２２
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ２２）
【化３９】
氷浴で冷却したＤＣＭ（４ｍｌ）中のＤ４０（１３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）／ＤＣＭ、ついで、ＭＤＡＰで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（５８．５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（５Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５０
これをすべてＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１４３ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５０
【０１７３】
実施例２３
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２３）
【化４０】
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中のＤ４１（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５３
このすべてを２：１ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍｌ）中に溶解し、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて単離した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２３（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４２（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｔ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
このすべてをＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（２４３ｕｌ）を処理して、標題化合物の塩酸塩（９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
【０１７４】
実施例２３に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４２から下記実施例Ｅ２４を調製した。
【０１７５】
化合物は一般構造：
【化４１】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表４】
【０１７６】
実施例２５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２５）
【化４２】
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中のＤ４１（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物を、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５７２
これをすべて、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２０ｍｇ）で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（６９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２４（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９８（８Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），１．９６−２．０６（５Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９
これをすべて、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１７４ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（６９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９．
【０１７７】
実施例２５に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４２から下記実施例Ｅ２６を調製した。
【０１７８】
化合物は一般構造：
【化４３】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表５】
【０１７９】
実施例２７
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２７）
【化４４】
２：１ＤＭＦ／ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ４６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ２（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）を、ＤＣＭ（約３ｍｌ）と一緒に加えた。混合物を約３時間撹拌し、ついで、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５３。これをすべてＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中に溶解し、ついで、１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンおよびエーテルに溶かし蒸発させた。ＭｅＯＨ、ついで、中ＭｅＯＨ２ＭのＮＨ３で溶出するＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３。これをすべてＤＣＭ中に溶解し、１．１当量のエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（１２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
【０１８０】
実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４６およびＤ５ｂから下記実施例Ｅ２８を調製した。
【０１８１】
化合物は一般構造：
【化４５】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表６】
【０１８２】
実施例２９
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２９）
【化４６】
１：４ＤＭＦ／ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤ４８（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ２（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）を加え、混合物を２時間振盪し、ついで、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６７。これをすべて、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで１時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の二塩酸塩を得た（１１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６７
【０１８３】
実施例２９に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４８および表に示すアミン前駆体から下記実施例Ｅ３０−Ｅ３１を調製した。
【０１８４】
化合物は一般構造：
【化４７】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表７】
【０１８５】
実施例３２
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３２）
【化４８】
Ｄ５２（４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、パラジウムブラック触媒（２３ｍｇ）で１．５時間水素化した。反応混合物を処理し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４２（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｑ），６．２６−６．４１（３Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．０５（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４０
これをすべて標題化合物の塩酸塩に変換した（４ｍｇ）。
【０１８６】
実施例３３
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３３）
【化４９】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＤ５５（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。水層を、濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ついで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を無色油として得た（１１８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｔｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．２６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｔ），１．３３（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５９／４６１
これをすべてＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（０．２８ｍｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（１０６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５９／４６１
【０１８７】
ＧＰＲ３８ＦＬＩＰＲ機能性アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、安定にＧＰＲ３８受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をポリ−Ｄ−リシンでコートした３８４−ウェル・ブラックウォール・クリアボトム・マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した（１０，０００細胞／ウェル）。アッセイの日、培地を、細胞ウォッシャーを用いて細胞プレートから吸引した（１０ｕｌの培地を残す）。細胞を、すぐに、ローディングバッファー［タイロード液（Ｅｌｇａ ｗａｔｅｒ＋１４５ｍＭのＮａＣｌ＋５ｍＭのＫＣｌ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭのグルコース＋１ｍＭのＭｇＣｌ２）＋１．５ｍＭのＣａＣｌ２＋０．７１４ｍｇ／ｍｌのプロベネシド（１ＭのＮａＯＨ中に予め溶解した）＋０．２５ｍＭのブリリアント・ブラック＋２ｕＭのＦｌｕｏ ４ ｄｙｅ］でローディングし、３７．５℃で１時間インキュベートした。
【０１８８】
ついで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）でアッセイした。
【０１８９】
マスター化合物プレートを、１００％ＤＭＳＯで調製した。３ｍＭのトップ濃度を用い（アッセイにおいて１２μＭの最終濃度を与える）、これを４倍連続希釈した。マスタープレートからの１μｌを、ドータープレートに移し、これに５０μｌの化合物希釈バッファー（タイロード＋１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ＋１．５ｍＭのＣａＣｌ２）を加えた。ＦＬＩＰＲにおいて、１０ｕｌの試験化合物を細胞に加え、１分のタイムフレームで測定される蛍光を変化する。ベースラインからの蛍光の最大変化を用いてアゴニストレスポンスを決定し、４パラメーター・ロジスティック方程式を用いて濃度レスポンス曲線を作製した。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて６．５を超えるｐＥＣ５０を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規ベンジルピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ３８は、ペプチドモチリンに対して高親和性を有する７回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体であり［Feighner et al., Science 1999, 284, 2184］、内因性モチリンがその活性の全てまたはほとんどをこの受容体を介して発揮することが示唆されている。
【０００３】
モチリンは、胃腸管および特に十二指腸−空腸領域中の内分泌様細胞内に多量に存在する２２アミノ酸ペプチドである。該ペプチドは、空腹の間、胃内での第ＩＩＩ相移動複合活性の開始に関連することが知られており［Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562］、運動促進活性のメカニズムにおける役割が示唆されている。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃膨満の間に、または経口もしくは静脈内栄養投与により、腸から放出され［Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781］、摂食の間の運動パターンの調節におけるこのペプチドのさらなる役割が示唆されている。
【０００４】
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のどちらの間でも、胃腸運動を増強すること、ならびに胃内容排出および肛門に向けての腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主に、少なくとも腸のコリン作動性興奮機能の促進によるものと考えられ［Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267］、恐らく、迷走神経の活性化にも関与しているであろう［Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80］。加えて、高濃度のモチリンは、直接、筋肉の僅かな収縮を誘起する［Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、その従前に記載された抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸活性を摸倣することが示された［Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51を参照］。最近、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣するその能力が確認された［Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体アゴニストの利用能は、モチリン受容体アゴニストの臨床的可能性を試験するために、少なくともいくつかの臨床試験を試みさせた。これらの試験は、一貫して、機能性ディスペプシアおよび糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う様々な状態において胃内容排出を増強する能力を示した。また、エリスロマイシンは、ヒトにおいて低い食道括約筋圧を高めることが示されており、これは胃内容排出の増強と共に胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療における役割を示唆している。最後に、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞、および結腸運動障害を伴う状態の治療における臨床的使用が見出された［Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51］。
【０００６】
結果として、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニストは、モチリンの活性を摸倣するであろうし、運動性低下に伴う胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、機能性ディスペプシア（ＦＤ）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療における臨床的有用性を見出すであろうと考えられる。該化合物は、原因が知られており、かつ、ＧＩ運動が低下する他のＧＩ状態の治療にも有用であろう。かかる状態としては、ニューロパシーを伴うもののような様々な疾患および／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症、、偽性腸閉塞、術後もしくはある種の他の操作後の麻痺性イレウス、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経を活性化する能力、この神経の摂食行動の変化への関与［例えば、Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] and the chromosomal location of GPR38 [based on Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)］、および肥満に関連する遺伝子座のマーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４.１１からＤ１３Ｓ２５８−１３ｑ２１.３３まで）の範囲内のＧＰＲ３８の染色体位置［アンサンブル：１３ｑ２１.１（５８.４６ − ５９.４６ Ｍｂ）に基づく］［Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72］はまた、ＧＰＲ３８受容体でのアゴニスト活性が、胃腸運動の促進に加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質が存在するこれらの患者における摂食行動を促進することを示唆している。かかる活性は、この受容体でのアゴニストが、例えば癌の治療に関連するかまたは癌自体の存在による症状の治療における臨床的有用性を見出すであろうということを示している。
【０００７】
モチリン受容体アゴニストの胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多形性のクローン病への関与［Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710］および結腸炎の間のモチリン受容体密度の変化［Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55］は、一般に炎症性腸状態の治療のためのモチリン受容体でのアゴニストについての有用性を示唆する。
【０００８】
最後に、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管の外側の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体組織、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の野が挙げられる。前者は、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的利用性を示唆しており、脂肪組織内での存在は、再度、体重管理における役割を示唆しており、膀胱内での存在は、失禁の治療におけるこの受容体でのアゴニストに対する役割を示唆している。脳内でのＧＰＲ３８の存在は、既に記載された胃腸利用性および摂食利用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆している。
【０００９】
ＷＯ９４１０１８５、ＥＰ８３８４６９、ＷＯ９８２３６２９、ＤＥ１９８０５８２２および米国特許第６１６５９８５号は、胃腸運動に関する障害において使用するためのＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体をクレームに記載している。ＷＯ９９２１８４６、ＷＯ０１８５６９４、ＷＯ０１６８６２０、ＷＯ０１６８６２１およびＷＯ０１６８６２２には、ＧＰＲ３８受容体の一連の小分子アンタゴニストが開示されている。特開平０７−１３８２８４号およびＥＰ８０７６３９には、ペプチドアゴニストが開示されている。特開平０９−２４９６２０号、ＷＯ０２０９２５９２、ＷＯ０５０２７６３７、米国特許第２００５０６５１５６号およびLi et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)には、一連の小分子アゴニストが開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＧＰＲ３８受容体の部分または完全アゴニストを提供する構造的に新規なクラスの化合物が見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり；
Ｘは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびＣ（１−４）アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
Ｒ３が置換されている場合、これは１、２または３個の置換基を有していてもよく、各々独立して、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルコキシ、Ｃ（３−７）シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（１−４）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（３−７）シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（１−４）アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（３−７）シクロアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＯＳＯ２Ｒ９、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から選択され、ここに、Ｒ８およびＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ（１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたはハロゲンにより置換されていてもよい５もしくは６員のヘテロアリールである。
【００１３】
１つの基、またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような１つの基の一部としての「アルキル」なる用語は、全ての異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「Ｃ（１−４）アルキル」なる用語は、少なくとも１個、最も多くて４個の炭素原子を含有する、上記した定義のアルキル基を意味する。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、かかるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいい、「ハロ」なる用語は、該ハロゲン、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００１５】
「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員不飽和環をいう。「ヘテロアリール」なる用語が５員の基を表す場合、それは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらに１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。ヘテロアリールが６員の基を表す場合、それは、窒素原子１〜３個を含有する。各５員もしくは６員ヘテロアリール環の例としては、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１６】
本発明の一の具体例において、
Ａは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｙは、ＮＨまたはＯであり；
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはメチルである。
【００１７】
本発明の他の具体例において、
Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチル
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル：
Ｙは、ＮＨまたはＯ：および
Ｘは、（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は両方とも水素である。
【００１８】
Ｒ３が置換フェニルである場合、これは、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよい。
本発明のさらなる具体例において、（ピペラジニル）メチレン置換基およびＸは、環Ａにおいて互いにパラ位にある。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物の中には、置換基の性質に依存して、「＊」で印を付けた炭素原子のようなキラル炭素原子があるものがあり、したがって、式（Ｉ）で示される化合物は立体異性体として存在する場合がある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびその混合物（例えば、ラセミ化合物）を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のような全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性体形態は慣用の方法によりお互いに分離または分割され得るか、または、慣用の立体選択的合成または不斉合成によっていずれかの所定の異性体を得ることができる。Ｒ１およびＲ２は両方ともメチルである好ましい式（Ｉ）で示される化合物は、ピペラジンＣ＊炭素がシス−立体配置を有するものである。
【００２０】
本明細書における化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体形態の全てを包含するものと解されるべきである。
【００２１】
本発明の適当な化合物は以下のものである：
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３）
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ４）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ５）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ６）
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ７）
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ８）
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ９）
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１０）
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］アセチル｝−４−ピペリジンアミン（Ｅ１２）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１３）
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１４）
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１５）
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン（Ｅ１６）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル（Ｅ１７）
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ１８）
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ１９）
１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２０）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ２２）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２３）
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２４）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２５）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２６）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２８）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２９）
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３０）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン（Ｅ３１）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３２）
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３３）
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬用では、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることは明らかだろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩のような、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての生じ得る化学量論的形態または非化学量的形態を包含する。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、結晶形態である場合には、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物または溶媒和物および可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって：
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００２５】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、Ｒ３およびＹは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００２６】
別法として、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載のような一般的な方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００２７】
Ｙ＝ＮＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なアニリン誘導体を、適当な保護ピペリジン−４−オン、例えば１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オンと、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロエタンのような溶媒中で反応させ、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、還元アルキル化反応により調製することができる。
【００２８】
また、Ｙ＝ＮＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なハロゲン化アリールを、適当な保護４−アミノピペリジン、例えば（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノピペリジンと、適当な触媒系、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）／ＢＩＮＡＰの存在下、１，４−ジオキサンのような溶媒中で反応させ、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、アルキル化反応により調製することができる。
【００２９】
Ｙ＝Ｏである式（ＩＶ）で示される化合物は、適当なフェノール誘導体を、適当な保護４−ヒドロキシピペリジン、例えば１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジンと、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて、ついで、窒素保護基を下記するような慣用的な方法により除去する、アルキル化反応により調製することができる。
【００３０】
式（Ｖ）で示される化合物は公知であり、慣用的な方法を用いて調製することができる。例えば、４−ホルミルフェニル酢酸に関しては、J.March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194に記載の方法と類似の方法を用いて、４−ブロモメチルフェニル酢酸を、ヘキサメチレンテトラミンで処理する。
【００３１】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００３２】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＶＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載のような一般的な方法を用いて反応させ；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
により調製することができる。
【００３３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸すること、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばトルエン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
【００３４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば臭素であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒の存在下、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００３５】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化１０】
［式中、Ｌはハロゲンである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件を用いて、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００３６】
また、式（ＶＩ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物を、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で慣用的な加水分解することにより調製することができる。
【００３７】
式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩ）：
【化１２】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルであり、Ｌは適当な脱離基、例えばハロゲン、例えば臭素である］
で示される化合物と、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させることにより調製することができる。
【００３８】
式（ＸＩ）［式中、Ｐはメチルである］で示される化合物は、式（ＸＩＩ）：
【化１３】
［式中、Ｌはハロゲン、例えば臭素である］
で示される化合物を、メタノールと、トリメチルシリルクロライドの存在下で反応させることにより調製することができる。式（ＸＩＩ）で示される化合物は市販されている。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは置換フェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４０】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａは置換フェニルであり、ＸはＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させ、
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を行うことにより調製することができる。
【００４１】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：
【化１５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、慣用的な加水分解および脱炭酸反応に付すこと、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて処理し、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で加熱することにより脱炭酸することにより調製することができる。
【００４２】
式（ＸＩＶ）で示される化合物は、式（ＸＶ）：
【化１６】
［式中、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な条件、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００４３】
式（ＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化１７】
［式中、ＺはＣ（１−４）アルコキシであり、Ｐはアルキル、例えばエチルである］
で示される化合物の、適当な水性酸、例えば希塩酸を用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００４４】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【化１８】
［式中、Ｌはハロゲン、例えば臭素であり、ＺはＣ（１−４）アルコキシである］
で示される化合物を、適当なマロン酸ジアルキル、例えばマロン酸ジエチルと、パラジウム触媒下、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、還流温度で、S.L. Buchwald et al, J. Am. Chem. Soc., 2000, vol 122, p1360-1370に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００４５】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、A. Tromelin et al, European Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol 21(5), p397-402に記載の方法に従って調製することができる。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＭｅ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＶＩＩＩ）
【化１９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４７】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＭｅ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることを含む方法に付し；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
に付すことにより調製することができる。
【００４８】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化２０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物の、適当な塩基、例えば適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、水性水酸化リチウムの存在下での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００４９】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸ）：
【化２１】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物と、J.F. Hartwig et al, J.Am.Chem.Soc., 2002, vol 124, p12557-12565に記載の方法と類似の方法を用いて反応させることにより調製することができる。この反応は、適当な塩基、例えばジ（シクロヘキシル）アミドリチウム、適当な触媒系、例えばビス（ジベンジリデン）パラジウム（０）／トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中で行うことができる。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨＭｅである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＩ）：
【化２２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５１】
別法として、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨＭｅである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物は、式（ＸＸＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドを、式（ＩＶ）で示される化合物と、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることを含む方法に付し；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
に付すことにより調製することができる。
【００５２】
式（ＸＸＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化２３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物の、水酸化ナトリウム水溶液を用い、ついで、酸性化し、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で加熱することにより脱炭酸する、慣用的な加水分解および脱炭酸反応により調製することができる。
【００５３】
式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルまたはエチルである］
で示される化合物から、標準的なアルキル化条件を用いて調製することができる。例えば、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと、適当なメチル化剤、例えばヨウドメタンと一緒に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で反応させる。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａはフェニルであり、ＸはＣＨ２ＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２５】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した反応条件、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５５】
式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＶ）：
【化２６】
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００５６】
別法として、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００５７】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａは２，５−ピリジルであり、ＸはＣＨ２ＣＨ２である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって：
式（ＸＸＶ）：
【化２７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、適当な触媒、例えばパラジウムブラックの存在下、適当な溶媒、例えばメタノール中で水素化すること；
ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００５８】
式（ＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩ）：
【化２８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物中で反応させることにより調製することができる。
【００５９】
別法として、式（ＸＸＶ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物の活性化誘導体、例えば酸クロライドと、J. March, Advanced Organic Chemisty, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p. 417-418に記載の一般法を用いて反応させることにより調製することができる。
【００６０】
式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）：
【化２９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物の、適当な塩基、例えば水酸化リチウム、適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中での慣用的な加水分解により調製することができる。
【００６１】
式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【化３０】
［式中、Ｐは適当なアルキル基、例えばメチルである］
で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物と、還元アミノ化反応に適した条件下、例えば、還元剤、例えばトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタン中で反応させることにより調製することができる。
【００６２】
式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＸ）：
【化３１】
で示される化合物を、適当なアクリル酸アルキル、例えばアクリル酸メチルと、高温で、例えばマイクロ波照射下、適当な触媒系、例えばアリルパラジウム（ＩＩ）クロライドダイマー／トリ（ｏ−トリル）ホスフィンおよび適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下で反応させることにより調製することができる。適当な溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００６３】
上記方法の中にはその方法の間にある種の反応性置換基を保護することが必要である場合があり得ることは当業者には当然理解されるであろう。Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981)に記載されているもののような標準的な保護および脱保護技術を使用することができる。例えば、第一級アミンは、フタルイミド、トリフルオロアセチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護され得る。カルボン酸基は、エステルとして保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護され得る。かかる基の脱保護は、当該技術分野で周知の慣用方法を使用して行われる。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、イソプロパノールまたはその混合物のような適当な溶媒中で塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸を使用して除去され得る。
【００６４】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００６５】
また、本発明は、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑが水素または適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり、Ｐが適当なアルキル基、例えばエチルである上記に示すような式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を提供する。これらの化合物は、本発明の化合物の製造における中間体として有用である。
【００６６】
本発明の化合物のＧＰＲ３８に対する効力および有効性は、本明細書に記載するようにヒトクローン化受容体に対して行われるＦＬＩＰＲアッセイによって測定することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、本明細書に記載のＦＬＩＰＲ（FLourometric Imaging Plate Reader）機能アッセイを用いて、ＧＰＲ３８受容体で部分的または完全アゴニスト活性を有することが示された。
【００６７】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ＧＰＲ３８受容体により介される症状または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害の治療において有用である（以後、「本発明の障害」と称する）。
【００６８】
本明細書で使用される「治療」とは、予防、および確立した症状の軽減を含んでいると解すべきである。
【００６９】
かくして、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体により媒介される症状または障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、胃腸障害、例えば、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の処置後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害の治療において治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ３８受容体により媒介され得る障害または障害の治療方法であって、該患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上安全かつ有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体により媒介される障害または障害の治療において使用するための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００７２】
治療において式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７４】
好適には周囲温度および大気圧で、混合により製造することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、そのままで、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射用もしくは輸液用液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。
【００７５】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸デンプンナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬プラクティスにおいて周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００７６】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルによる復元のための乾燥製剤の剤形であり得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油を包含し得る）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、ならびに、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、必要に応じて緩衝塩および甘味剤のような慣用の添加剤を含有することができる。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物を制御放出させるように処方され得る。
【００７７】
非経口投与について、流体単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。注射用製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用した、保存剤を添加していてもよい、単位投与剤形、例えば、アンプル剤または反復投与剤形で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方化剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェン不含水）により復元するための粉末形態であってよい。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に冷凍させ、水分を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露させることによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【００７８】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。それらはまた、保存剤を含有していてもよい。
【００７９】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化され得る。
【００８０】
本発明の化合物はまた、デポー製剤としても製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【００８１】
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、好適な定量型または単位投与型装置を介する投与のための液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いる投与のための好適な担体との粉末混合物として、製剤化され得る。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくはインサフレーションによる投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形での局所投与のために製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。目への投与のための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して無菌方法で製造することができる。
【００８３】
当該組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の因子に伴って変化するであろう。しかしながら、概括的な手引きとして、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶことができる。
【００８４】
本発明の化合物は、配合剤において使用することができる。例えば、本発明の化合物は、胃酸を減少させる活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用される場合、食道胃の刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種類またはそれ以上の化合物と併用することができる。
【００８５】
胃酸の軽減に活性をもつ化合物の例としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物の例としては、ＧＡＢＡ−Ｂでのアゴニストが挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物の例としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物の例としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
【００８６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【実施例】
【００８７】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【００８８】
分析LCMS合成に関する条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Agilent 1100 Gradient Pump
Agilent 1100 Autosampler
Agilent 1100 DAD Dectector
Agilent 1100 Degasser
Agilent 1100 Oven
Agilent 1100 Controller
Waters ZQ Mass Spectrometer
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85またはPolymer Labs PL-ELS-2100
ソフトウェア
Waters MassLynx version 4.0 SP2
カラム
用いたカラムはWaters Atlantisであり、これの直径は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相の粒子サイズは３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いた一般方法のランタイムは５分である。
時間 ／ 分％Ｂ
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
流速
上記方法における流速は３ｍｌ／分である。
【００８９】
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・オートプレパレーション・システム（Open Access Mass Directed Auto Prep System）（ＭＤＡＰ）に関する特許情報
ハードウェア
オープン・アクセス・マス・ディレクテッド・プレパレーション装置の構成は以下の通りである：
1 Waters 600 Gradient pump
1 Waters 2767 inject / collector
1 Waters Reagent manager
1 MicroMass ZQ Mass Spectrometer
1 Gilson Aspec - waste collector
1 Gilson 115 post-fraction UV detector
1 Computer System.
ソフトウェア
MicroMass MassLynx v4.0
カラム
用いたカラムは、典型的には、ＳｕｐｅｌｃｏＬＣＡＢＺ＋＋カラムであり、これの直径は２０ｍｍ内径であり、長さは１００ｍｍである。固定相粒子サイズは５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針洗浄用溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ８０：１０：１０
方法
５つの方法のうちの１つを、目的の化合物の分析保持時間に応じて用いることができる。
すべてのランタイムは１５分であり、１０分の勾配、ついで、５分のカラム洗浄および再平衡工程を含む。
ＭＤＰ １．５−２．２＝０−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
ＭＤＰ ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
ＭＤＰ ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
ＭＤＰ ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
流速
上記方法における流速は、２０ｍｌ／分である。
【００９０】
ＮＭＲで用いた条件
ハードウェア
Bruker 400MHz Ultrashield
Bruker B-ACS60 Autosampler
Bruker Advance 400 Console
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
ソフトウェア
ユーザーインターフェース−NMR Kiosk
制御ソフトウェア−XWin NMR version 3.0
【００９１】
クロマトグラフィー
特記しない限り、すべてのクロマトグラフィーは、シリカカラムを用いて行った。
【００９２】
略語
ＨＣｌ−塩酸、塩化水素
ＮａＨＣＯ３−炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ−硫酸ナトリウム
１，２−ＤＣＥ−１，２−ジクロロエタン，
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮＨ３−アンモニア
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＣＤＣｌ３−重水素化クロロホルム
ＤＣＣ−Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＢＩＮＡＰ−（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
【００９３】
記載１
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１）
１，２−ＤＣＥ（３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２４時間撹拌した。ついで、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ついで、減圧下で濃縮して、標題化合物を粗固体として得た（１．６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００９４】
記載２
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ２）
２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のＤ１（１．６ｇ）の溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。冷却しながら、溶液を水で希釈し、２ＭのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（０．７１ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，Ｂｒ），１．２９（２Ｈ，ｍ）
【００９５】
記載３
（４−ホルミルフェニル）酢酸（Ｄ３）
J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, J Wiley & Sons, 1992, p.1194に記載の方法と類似の方法を用いて、［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸およびヘキサメチレンテトラミンから標題化合物を得た。
【００９６】
記載４
４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）ベンズアルデヒド（Ｄ４）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤ３（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｄ２（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ついで、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３４１
【００９７】
記載５ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５ａ）
１，２−ＤＣＥ（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．９１ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（１．０６、９．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５５ｍｌ、９．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（２．８２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、９時間撹拌し、室温にて静置した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮して、生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。０−４０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た（２．３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０８（１Ｈ，ｑ），６．３５（３Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
【００９８】
記載５ｂ
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ５ｂ）
２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中のＤ５ａ（２．９１ｇ）の溶液を、撹拌しながら７０℃で一晩撹拌した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を２ＭのＮａＯＨ溶液で希釈し、９：１ ＥｔＯＡｃ／ｔＢｕＯＨで抽出した（×２）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．０７（１Ｈ，ｑ），６．３３（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００９９】
記載６
フェニルメチル （２Ｓ）−４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ６）
１，２−ＤＣＥ（１５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．１９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、フェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．５０５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．０４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物を抽出し、抽出物を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。クロマトグラフィー（ペンタン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）を標題化合物（２．１８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４０３／４０５
【０１００】
記載７
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ７）
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のＤ６（１．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２’−メチル−２−ビフェニリル）ホスファン（８３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で約２０時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）により濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を透明油として得た（１．１６５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８３
【０１０１】
記載８
｛４−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ８）
Ｄ７（７６１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＯＨ溶液（６ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水中に溶解し、ｐＨを２ＭのＨＣｌで４に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を乾燥し、濃縮した。生成物をトルエン（約２０ｍｌ）中で２時間還流し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色泡沫体として得た（５０５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８３，（Ｍ−Ｈ）−３８１
【０１０２】
記載９ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ９ａ）
Ｄ１に記載の方法と類似の方法を用い、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび３，４−ジフルオロアニリンから、標題化合物を調製した。
【０１０３】
記載９ｂ
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ９ｂ）
Ｄ２に記載の方法と類似の方法を用い、反応物を８０℃に加熱して、Ｄ９ａから標題化合物を調製した。
【０１０４】
記載１０ａ
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１０ａ）
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＢＩＮＡＰ（５６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９３２ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０分間、超音波処理した。１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゾニトリル（１．６３８ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で一晩アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却しながら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、粗生成物クロマトグラフィーにより精製した。０−５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル勾配で溶出して、標題化合物を白色固体として得た（１．４９ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２２（２Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），６．７７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３０２
【０１０５】
記載１０ｂ
３−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１０ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＤ１０ａ（７５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却し、ＴＦＡ（６ｍｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジに充填した。ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）、ついで、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中２ＭのＮＨ３で溶出し、標題化合物を白色固体として得た（６１３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２１（２Ｈ，ｔ），６．９３（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２０２
【０１０６】
記載１１ａ
１，１−ジメチルエチル ［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１１ａ）
Ｄ１０ａに記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−ブロモベンゾニトリルから標題化合物を調製した。
【０１０７】
記載１１ｂ
４−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ１１ｂ）
Ｄ１０ｂに記載の方法と類似の方法を用い、クロマトグラフィーによる精製を行って、Ｄ１１ａから標題化合物を調製した。
【０１０８】
記載１２ａ
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１２ａ）
Ｄ１に記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−フルオロ−３−メトキシアニリンから標題化合物を調製した。
【０１０９】
記載１２ｂ
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ１２ｂ）
Ｄ２に記載の方法と類似の方法を用い、反応を８０℃で加熱して、Ｄ１２ａから標題化合物を調製した。
【０１１０】
記載１３
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１３）
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール（５．６ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−イソプロピル アゾジカルボキシレート（２３．３ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて３日間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、ヘキサンを加え、得られた白色沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭで溶出し、標題化合物を得た（１６．４ｇ、８７％純度）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｄｄｄ），３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ），４．４４（１Ｈ，ｍ），６．６５（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）
【０１１１】
記載１４
４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１４）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＤ１３（１６．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１７ｍｌ）を滴下して０℃で処理した。反応を室温に２．５時間加温し、一晩静置した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨ溶液間で分配した。さらに、水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合した有機物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に再び溶解し、２ＭのＨＣｌ（×２）で抽出し、ついで、塩基性化し、ＤＣＭで再び抽出した。合した有機物を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），６．６８（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９６。これをすべて、ＭｅＯＨで希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（８．０ｇ）。
【０１１２】
記載１５
４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］ピペリジン（Ｄ１５）
L.C Blumberg, M.F. Brown, M.M. Hayward and C.S. Poss, PCT Int. Appl.,ＷＯ２００４００９５５０に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０１１３】
記載１６
［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸メチル（Ｄ１６）
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（２０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルクロライド（２ｍｌ）を加え、反応を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、濃縮して、標題化合物を得た（２１．０８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．３６（２Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ）
【０１１４】
記載１７
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−４−（｛４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１７）
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＤ１６（２０．８ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６．４ｍｌ、９４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１８．８ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で冷却しながら加えた。反応物を室温に加温し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＭのＮａＯＨ溶液（４００ｍｌ、１：１）間で分配した。有機相を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、合した水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で逆抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを、クロマトグラフィーにより精製した。２０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標題化合物を無色油として得た（２９．３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２９（２Ｈ，ｄ），７．２２（２Ｈ，ｄ），４．１８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ），３．３９（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｔｄ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｄ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ）
【０１１５】
記載１８
｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ１８）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＤ１７（２９．３ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を加え、二相反応混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。水相をｐＨ６に濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合した有機物をブライン（×２）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色の泡沫体として得た（２７．８ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ）
【０１１６】
記載１９
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソ−エチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ１９）
乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中のＤ１８（２７．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２．９ｇ、１１９．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６．２ｇ、１１９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｌ、３１９．１ｍｍｏｌ）およびＤ５６ｂ塩酸塩（１８．４ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に再び溶解し、２ＭのＮａＯＨ（２×２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。水性洗浄液を合し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。合した有機物を乾燥し、濃縮して、固体を得、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで予め洗浄したシリカ）により精製した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、標題化合物を白色固体として得た（３４．９５ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．２３−６．４０（３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｄ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ），１．０９（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋５２５
【０１１７】
記載２０
１，１−ジメチルエチル ４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ２０）
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４０２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（０．８０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。固体残渣を再結晶に付して、標題化合物を白色固体として得た（０．８６ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ））７．２５（１Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．７５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３６（２Ｈ，ｍ）
【０１１８】
記載２１
Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２１）
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のＤ２０の２つの合した調製物（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１０ｍｌ）で処理し、反応物を、アルゴン雰囲気下室温にて、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。水層を２ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に調整し、ついで、ＥｔＯＡｃ（×５）で抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を透明な油として得た（０．６４ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２４（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），６．７４（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ）
【０１１９】
記載２２
１，１−ジメチルエチル ４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ１８）
Ｄ２０に記載の方法と類似の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートおよび４−トリフルオロメチルアニリンから標題化合物を調製した。
【０１２０】
記載２３
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン（Ｄ２３）
Ｄ２１に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ２２から標題化合物を調製した。
【０１２１】
記載２４
フェニルメチル ４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２４）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、フェニルメチル １−ピペラジンカルボキシレートおよび４−ブロモベンズアルデヒドから標題化合物を調製した。
【０１２２】
記載２５
ジエチル ｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ２５）
Ｄ７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ２４から標題化合物を調製した。
【０１２３】
記載２６
｛４−［（４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ２６）
２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤ２５（３０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、ついで、４０℃で１時間撹拌した。２ＭのＨＣｌを溶液に加えてｐＨ６にし、ついで、６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３６９，（Ｍ−Ｈ）−３６７。
【０１２４】
記載２７
フェニルメチル （２Ｒ）−２−メチル−４−（｛４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２７）
ＤＭＦ中のＤ１６（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｕｌ、１ｍｍｏｌ）１，１−ジメチルエチル （２Ｒ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間撹拌し、ついで、一晩静置した。溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（３８３ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２１−７．４０（９Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ）４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｄ）
【０１２５】
記載２８
｛４−［（（３Ｒ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ２８）
ＴＨＦ（４ｍｌ）および２ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）中のＤ２７（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色ガムとして得た（２５５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２０−７．４０（９Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ＡＢ）４．２９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ＡＢ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ），２．６９（１Ｈ，ｄ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｍ）
【０１２６】
記載２９
フェニルメチル （２Ｒ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ２９）
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＤ２８（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０ｕｌ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＤ５ｂ塩酸塩（６０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製した。０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、標題化合物を無色油として得た（１３６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．３１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），６．２３−６．３９（３Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ＡＢ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（３Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ），２．５９（１Ｈ，ｄ），１．９４−２．１５（４Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５９
【０１２７】
記載３０
１，１−ジメチルエチル ４−［（４−シアノフェニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３０）
Ｄ１３に記載の方法と類似の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，１−ジメチルエチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１２８】
記載３１
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ３１）
Ｄ１４に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３０から標題化合物を調製した。
【０１２９】
記載３２
２−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン（Ｄ３２）
A. Tromelin, P. Demerseman, R. Royer, P. Gayral and J. Fourniat, European Journal of Medicinal Chemistry 1986, 21(5), 397-402に記載の方法と類似の方法を用いて、標題化合物を調製した。
【０１３０】
記載３３
ジエチル ［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３３）
乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤ３２（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１５５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）（２’−メチル−２−ビフェニリル）ホスファン（１６．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下１２０℃で７時間撹拌した。水溶液を処理し（水／ＥｔＯＡｃ）、ついで、クロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製して、標題化合物を得た（１９１ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５１（１Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），４．０４（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３３９
【０１３１】
記載３４
ジエチル ［４−ホルミル−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３４）
ＴＨＦ（５ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中のＤ３３（１９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水溶液を処理し（水／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１０．４５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．２７（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋２９５
【０１３２】
記載３５
ジエチル ［４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］プロパンジオエート（Ｄ３５）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３４および１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１３３】
記載３６
［４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（Ｄ３６）
Ｄ２６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３５から標題化合物を調製した。
【０１３４】
記載３７
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）−２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ３７）
ＤＭＦ（９ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ３６（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｄ５ｂ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＭＰ−カルボネート）を加え、混合物を２時間撹拌し、ついで、濾過した。クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５５
【０１３５】
記載３８
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ３８）
Ｄ１０ａに記載の方法と類似の方法を用いて、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび１，１−ジメチルエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１３６】
記載３９
２−フルオロ−５−（４−ピペリジニルアミノ）ベンゾニトリル（Ｄ３９）
Ｄ１０ｂに記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ３８から標題化合物を調製した。．
【０１３７】
記載４０
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４０）
Ｄ２９に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を一晩にし、クロマトグラフィーの前に水溶液の処理（ＤＣＭ／水）を行って、Ｄ８およびＤ３９から標題化合物を調製した。
【０１３８】
記載４１
４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）ベンズアルデヒド（Ｄ４１）
工程１：（２Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）−２−プロペン酸（２．５５ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、大気圧下、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を用いて水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、濃縮して、３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン酸および３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（２．４３ｇ）の１：１混合物を得た。
【０１３９】
工程２：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程１からの酸混合物（５００ｍｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、Ｄ２（５６１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、室温にて２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メタノールおよびＮ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（１．１ｇ）の混合物を得た。
【０１４０】
工程３：このすべてをＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（２ｇ）で処理した。一晩撹拌した後、さらに二酸化マンガン（５ｇ）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０−９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）により精製して、標題化合物を黄色ガムとして得た（２８２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３５５
【０１４１】
記載４２
４−（３−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）ベンズアルデヒド（Ｄ４２）
Ｄ４１に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１４２】
記載４３
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４３）
１，２−ＤＣＥ（３５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．１８ｇ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＰＳ−ヒドラジン樹脂で２時間撹拌しながら処理した。樹脂を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、標題化合物を得た（３．５２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３８３／３８５
【０１４３】
記載４４
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパンジオエート（Ｄ４４）
Ｄ７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４３から標題化合物を調製した。
【０１４４】
記載４５
ジエチル ｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝（メチル）プロパンジオエート（Ｄ４５）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＤ４４（５３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の水素化ナトリウムの溶液（６１ｍｇ、油中６０％ｗ／ｗ、１．５１ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下０℃で滴下した。１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１４４ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間加温した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を透明ガムとして得た（３５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７７
【０１４５】
記載４６
２−｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝プロパン酸（Ｄ４６）
２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のＤ４５（３５６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、ついで、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、混合物をｐＨ４に２ＭのＨＣｌで調節した。生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ついで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た（２５６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２７（２Ｈ，ｄ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｑ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３０（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３７７，（Ｍ−Ｈ＋）３７５
【０１４６】
記載４７
１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−（｛４−［１，１−ジメチル−２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ４７）
トルエン（３ｍｌ）中の２−メチルプロパン酸メチル（１８８ｕｌ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジシクロヘキシルアミドリチウム（３６２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に、グローブバック条件下で加えた。懸濁液を１０分間撹拌し、ついで、Ｄ４３（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（１８ｕｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０−９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油として得た（３９５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２９（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄｄ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４０５
【０１４７】
記載４８
２−｛４−［（（３Ｒ，５Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸（Ｄ４８）
水（５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のＤ４７（３９５ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水中に溶解した。溶液をエーテルで洗浄し、ｐＨ４に１ＭのＨＣｌで酸性化し、ついで、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合した有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（３１６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．３５（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ），２．１７（２Ｈ，ｂｒ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｂｒｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋３９１，（Ｍ−Ｈ＋）３８９
【０１４８】
記載４９
（２Ｅ）−３−（５−ホルミル−２−ピリジニル）−２−プロペン酸エチル（Ｄ４９）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．６ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロライドダイマー（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃、マイクロ波反応器中で、０．７５時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）により濾過し、ついで、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）１０．１４（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋１９２
【０１４９】
記載５０
フェニルメチル （２Ｓ）−４−（｛６−［（１Ｅ）−３−（エチルオキシ）−３−オキソ−１−プロパン−１−イル］−３−ピリジニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５０）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４９およびフェニルメチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートから標題化合物を調製した。
【０１５０】
記載５１
（２Ｅ）−３−｛５−［（（３Ｓ）−３−メチル−４−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル｝−２−プロペン酸（Ｄ５１）
Ｄ４８に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を３時間として、Ｄ５０から標題化合物を調製した。
【０１５１】
記載５２
フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［６−（（１Ｅ）−３−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソ−１−プロパン−１−イル）−３−ピリジニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５２）
Ｄ３７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ５１およびＤ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１５２】
記載５３
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−（｛２−クロロ−４−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］フェニル｝メチル）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５３）
Ｄ６に記載の方法と類似の方法を用い、トリエチルアミン（１．１ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応時間を３日間にして、（３−クロロ−４−ホルミルフェニル）酢酸メチル（Epple, R. et al, PCT Int. Appl. ＷＯ２００５１１６０００）および１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩から標題化合物を調製した。
【０１５３】
記載５４
｛３−クロロ−４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ５４）
Ｄ４８に記載の方法と類似の方法を用い、反応時間を４時間にして、Ｄ５３から標題化合物を調製した。
【０１５４】
記載５５
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［２−クロロ−４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｄ５５）
Ｄ３７に記載の方法と類似の方法を用い、反応をアルゴン雰囲気下で行って、Ｄ５４およびＤ５ｂから標題化合物を調製した。
【０１５５】
記載５６
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩（Ｄ５６）
３−フルオロアニリン（２８．３８ｍｌ、０．２９６ｍｏｌ）を、１，２−ＤＣＥ（６００ｍｌ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（６０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（８３ｇ、０．３９２ｍｏｌ）を５分間にわたって徐々に加え、混合物を５．５時間撹拌し、ついで、２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および氷（１ｌ）の混合物に注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中に溶解し、２ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で処理した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。５ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）を加え、加熱をさらに７時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色油性固体を得た。これを、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物の２つのバッチを得た（４２．６ｇ＆１７．０ｇ）。ついで、これらのバッチをＩＭＳ／ＥｔＯＡｃから再結晶し、得られたバッチを減圧下５０℃で乾燥して、標題化合物（総量４９．０ｇ）を得た。δＨ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）７．５４（１Ｈ，ｑ），７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｄ），３．１１（２Ｈ，ｔ），２．２４（２Ｈ，ｄ），２．０１（２Ｈ，ｍ）
【０１５６】
記載５７
１，１−ジメチルエチル ４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｄ５７）
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、７４ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ、５００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）および３−フルオロアニリン（２４ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、スラリーを一晩撹拌した。
【０１５７】
記載５８
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｄ５８）
水（２５０ｍｌ）をＤ５７で形成したスラリーに加え、混合物を撹拌し、３０−３５℃に加温し、層を分離した。
５Ｍの硫酸水溶液（７５ｍｌ）を加え、混合物を５０−５５℃で５時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加え、混合物を３０−３５℃に冷却して、層を分離した。
水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、２５０ｍｌ）で希釈し、混合物を１分間撹拌し、温度を３０〜３５℃に保ちながら、注意深く３２％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（１４０ｇ、１００ｍｌ）を滴下して、ｐＨ１２−１４にした。層を分離し、水層を、新たなＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を、２０％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で、２５〜３５℃で洗浄した。水層を分離し、有機溶液を大気圧下で蒸留して、最終容量約２００ｍｌにし、５０℃に冷却した。
イソオクタン（２５０ｍｌ）を、４５〜５０℃でゆっくりと加え、加熱浴を除去し、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。溶液を、２０〜２５℃で一晩撹拌した。イソオクタン（２５０ｍｌ）を加え、ゆっくりと４０℃に加熱し、３０〜４０℃に保持して、減圧下で蒸留して、最終容量約２５０ｍｌとした。最終スラリーを０〜５℃に冷却し（氷水）、４０分間撹拌し、濾過し、固体をイソオクタン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、４４℃、減圧下で３時間乾燥して、標題生成物を得た（３３．５ｇ）。δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）７．０４（１Ｈ，ｑ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ），３．５０−２．６０（１Ｈｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．２０（２Ｈ，ｍ）
【０１５８】
記載５９
｛４−［（（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝酢酸（Ｄ５９）
［４−（ブロモメチル）フェニル］酢酸（７５ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ、７５０ｍｌ）に加え、７℃に冷却し、キラルピペラジン（１，１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート、７２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を一度に加えた。スラリーを５℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１１２ｍｌ、０．６４ｍｏｌ）を、温度を５℃以下に保ちながら２１分にわたって滴下した。この添加の後、スラリーを３℃で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、７５０ｍｌ）を加え、反応混合物を２１℃にし、層を分離した。反応容器を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、水層を反応容器に戻した。新たなＭＩＢＫ（３７５ｍｌ）を加え、混合物を撹拌し、混合物を、濃塩酸を添加することにより約ｐＨ５にした。容器の内容物を５分間激しく撹拌し、相を分離し、水相を、毎回水層のｐＨを５．１−５．３に調節して、ＭＩＢＫ（２×３７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合し（約１．５リットル）および５００ｍｌの溶媒を除去した。ついで、反応混合物を一晩室温に冷却し、さらに５００ｍｌの溶媒を除去し、最終容量を６００ｍｌ（８ｖｏｌ）にし、標題化合物の乾燥溶液を得た。
【０１５９】
記載６０
１，１−ジメチルエチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ、５３ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、Ｄ５９からの乾燥溶液（室温に冷却）に添加後１５分で２回にわけて添加した。得られた混合物を６２℃に加温し、１５分間撹拌した。Ｄ５８（６３．５ｇ、０．３３ｍｏｌ）を一度に加え、副発熱反応が生じ、内容物が６８℃になった。混合物を６２℃に冷却し、２時間撹拌し、ついで、０℃に２時間で冷却し、０℃一晩保持した。最終スラリーを濾過し、固体を氷冷ＭＩＢＫ（３×７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で一晩乾燥して、標題化合物を得た（１４２ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄ），２．７３（１Ｈ，ｄ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ）
【０１６０】
実施例１
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ１）
【化３２】
１，２−ＤＣＥ（３ｍｌ）中のＤ４（１４９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（９４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間室温にて撹拌した。トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（１３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。２０−９０％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出し、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１４３ｍｇ）を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄｄ），２．５９（２Ｈ，ｄ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｔ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５３９
このすべてを２：１ＤＣＭ／ＴＦＡ中に溶解し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物の遊離塩基を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて単離した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．０１（６Ｈ，ｄ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ），２．８３−２．９４（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｔ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９
これをすべて標題化合物の二塩酸塩に変換した（１０４ｍｇ）。
【０１６１】
実施例２
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
【化３３】
２：１ ＤＭＦ／ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ８（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ５ｂ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）をＤＣＭ（約３ｍｌ）と一緒にを加えた。混合物を約２時間撹拌し、ついで、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）に付して、フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た（８１．６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５９
このすべてを、ＭｅＯＨ（約５ｍｌ）中で、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（約２０ｍｇ）を用いて２時間水素化した。クロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、標題化合物を得た（２９．６ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２６（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｑ），６．３６（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．１６（６Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ），２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｔ），１．３４（１Ｈ，ｍ），１．０５（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
これをすべて、１．１当量のＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６２】
実施例２：別法（Ａ）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
ＤＣＭ（９００ｍｌ）中のＤ１９（８３．０１ｇ、０．１５８ｍｏｌ）の溶液を、２つに分割し、個々を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１００ｍｌ）で処理した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物を室温に加温し、３．２５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を合し、ＤＣＭおよび２ＭのＮａＯＨ溶液間で分配した。水相を、ＤＣＭ（×２）で再抽出し、合した有機物を２ＭのＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。ＮａＯＨ相をＤＣＭで再抽出し、これを乾燥し、濃縮して、さらに白色泡沫体のバッチを得た。２つのバッチを合して、標題化合物を灰白色固体として得た（６６．９４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５．
この物質（６６．２２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．７ｌ）中に４５〜５０℃で溶解して、均質な淡黄色溶液を得、これを室温に冷却し、アルゴンでフラッシュした。Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１５６ｍｌ、０．１５６Ｍ）を、激しく撹拌しながら加え、さらに１５分後、得られたクリーム状の白色沈殿物を、アルゴンのブランケット下で濾過により回収した。これをさらにＥｔＯＡｃ（０．８ｌ）により洗浄し、アルゴン雰囲気下で１５分間フィルター上で半乾燥した。固体をさらに減圧下８０℃で乾燥して、標題化合物の塩酸塩を得た（５８．９５ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６３】
実施例２：別法（Ｂ）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２）
Ｄ６０（２０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）および１Ｍ硫酸（８０ｍｌ、４ｖｏｌ）の混合物を、５５℃±３℃に加熱し、スラリーを９０分間撹拌した。溶液を２５℃に冷却し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で抽出した。硫酸溶液を新たなｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で希釈し、混合物を、２０℃〜３０℃に保ちながら３２％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（２３ｇ、１．１５ｗｔ）を滴下して、ｐＨ１２−１４にした。水層を分離し、ｉ−ＰｒＯＡｃで２回抽出し（２×１００ｍｌ）、合した有機抽出物を２０％ｗ／ｖのＮａＣｌ水溶液（６０ｍｌ、３ｖｏｌ）で洗浄した。
有機溶液を、大気圧下で蒸留して、最終容量２００ｍｌにし、新たなｉ−ＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ、５ｖｏｌ）で希釈した。溶液を加熱還流し、濾紙を通して熱濾過し、大気圧下で蒸留して、最終容量２００ｍｌにした。ついで、溶液を１時間にわたってゆっくりと３０℃に冷却し、得られたスラリーを５℃に冷却し、４５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、冷ｉ−ＰｒＯＡｃ（２×２ｖｏｌ）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、標題生成物を得た（１２．６３ｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ）
【０１６４】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ３−Ｅ１１を、Ｄ８および表に指定のアミンから調製した。
【０１６５】
化合物は、一般構造：
【化３４】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表１−１】
【表１−２】
【０１６６】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ１２を、Ｄ２６および表に指定のアミンから調製した。
【０１６７】
化合物は、一般構造：
【化３５】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表２】
【０１６８】
実施例１３
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ１３）
【化３６】
Ｄ２９（１３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、パラジウムブラック触媒（６８ｍｇ）で０．７５時間水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色粗油を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）／ＤＣＭで溶出し、標題化合物を無色油として得た（３８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２７（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｑ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９０（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．００（４Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
このすべてを、１．１当量のＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２５
【０１６９】
実施例２に記載の方法と類似の方法で、アミド形成工程においてＭＰ−カルボネートをＳｉ−カルボネートの代わりに用い、脱保護工程でパラジウムブラックを１０％Ｐｄ／Ｃの代わりに用いて、以下の実施例Ｅ１４−Ｅ２０を、Ｄ２８および表に指定のアミンから調製した。
【０１７０】
化合物は、一般構造：
【化３７】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表３】
【０１７１】
実施例２１
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２１）
【化３８】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤ３７（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．３ｍｌ）で処理し、反応をアルゴン雰囲気下室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣ＤＣＭおよび水間で分配した。水層を２ＭのＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ついで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油として得た（２０ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）７．２７（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｑ），６．７９（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．４１（３Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９７（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．２２（４Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．０７（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５５
このすべてをＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（４０ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩をクリーム色固体として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５５
【０１７２】
実施例２２
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル（Ｅ２２）
【化３９】
氷浴で冷却したＤＣＭ（４ｍｌ）中のＤ４０（１３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）／ＤＣＭ、ついで、ＭＤＡＰで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（５８．５ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（５Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｔ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５０
これをすべてＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１４３ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５０
【０１７３】
実施例２３
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２３）
【化４０】
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中のＤ４１（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６１ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５３
このすべてを２：１ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍｌ）中に溶解し、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて単離した。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２３（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４２（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｔ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．１７（１Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
このすべてをＤＣＭ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（２４３ｕｌ）を処理して、標題化合物の塩酸塩（９８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
【０１７４】
実施例２３に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４２から下記実施例Ｅ２４を調製した。
【０１７５】
化合物は一般構造：
【化４１】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表４】
【０１７６】
実施例２５
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ２５）
【化４２】
１，２−ＤＣＥ（５ｍｌ）中のＤ４１（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル （２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物を、トリ（アセトキシ）ボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、フェニルメチル （２Ｓ）−４−｛［４−（３−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−３−オキソプロピル）フェニル］メチル｝−２−メチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５７２
これをすべて、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２０ｍｇ）で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮し、ＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を得た（６９ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２４（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｔ），６．５３（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９８（８Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ），１．９６−２．０６（５Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９
これをすべて、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１７４ｕｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（６９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４３９．
【０１７７】
実施例２５に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４２から下記実施例Ｅ２６を調製した。
【０１７８】
化合物は一般構造：
【化４３】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表５】
【０１７９】
実施例２７
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２７）
【化４４】
２：１ＤＭＦ／ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＤ４６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ２（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）を、ＤＣＭ（約３ｍｌ）と一緒に加えた。混合物を約３時間撹拌し、ついで、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５５３。これをすべてＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）中に溶解し、ついで、１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンおよびエーテルに溶かし蒸発させた。ＭｅＯＨ、ついで、中ＭｅＯＨ２ＭのＮＨ３で溶出するＩｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸカートリッジを用いて精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３。これをすべてＤＣＭ中に溶解し、１．１当量のエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（１２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５３
【０１８０】
実施例２７に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４６およびＤ５ｂから下記実施例Ｅ２８を調製した。
【０１８１】
化合物は一般構造：
【化４５】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表６】
【０１８２】
実施例２９
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ２９）
【化４６】
１：４ＤＭＦ／ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＤ４８（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ポリマー−支持ＤＣＣ（２９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄ２（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。スカベンジャー樹脂（ＰＳ−トリスアミン、ＰＳ−イソシアネートおよびＳｉ−カルボネート）を加え、混合物を２時間振盪し、ついで、濾過し、濃縮して、１，１−ジメチルエチル （２Ｒ，６Ｓ）−４−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５６７。これをすべて、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで１時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の二塩酸塩を得た（１１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６７
【０１８３】
実施例２９に記載の方法と類似の方法を用いて、Ｄ４８および表に示すアミン前駆体から下記実施例Ｅ３０−Ｅ３１を調製した。
【０１８４】
化合物は一般構造：
【化４７】
［式中、ＹＲ３は、下記表に例示されている］
を有する。
【表７】
【０１８５】
実施例３２
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン（Ｅ３２）
【化４８】
Ｄ５２（４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、パラジウムブラック触媒（２３ｍｇ）で１．５時間水素化した。反応混合物を処理し、クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（４ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４２（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｑ），６．２６−６．４１（３Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９８（６Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｄ），２．０５（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４０
これをすべて標題化合物の塩酸塩に変換した（４ｍｇ）。
【０１８６】
実施例３３
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン（Ｅ３３）
【化４９】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＤ５５（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭおよび水間で分配した。水層を、濃ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４に塩基性化し、ついで、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合した有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を無色油として得た（１１８ｍｇ）。δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｔｄ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ），６．２６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９１（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｔ），１．３３（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５９／４６１
これをすべてＭｅＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（０．２８ｍｌ）で処理して、標題化合物の塩酸塩を得た（１０６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４５９／４６１
【０１８７】
ＧＰＲ３８ＦＬＩＰＲ機能性アゴニストアッセイプロトコール
アッセイの２４時間前に、安定にＧＰＲ３８受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞をポリ−Ｄ−リシンでコートした３８４−ウェル・ブラックウォール・クリアボトム・マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種した（１０，０００細胞／ウェル）。アッセイの日、培地を、細胞ウォッシャーを用いて細胞プレートから吸引した（１０ｕｌの培地を残す）。細胞を、すぐに、ローディングバッファー［タイロード液（Ｅｌｇａ ｗａｔｅｒ＋１４５ｍＭのＮａＣｌ＋５ｍＭのＫＣｌ＋２０ｍＭのＨＥＰＥＳ＋１０ｍＭのグルコース＋１ｍＭのＭｇＣｌ２）＋１．５ｍＭのＣａＣｌ２＋０．７１４ｍｇ／ｍｌのプロベネシド（１ＭのＮａＯＨ中に予め溶解した）＋０．２５ｍＭのブリリアント・ブラック＋２ｕＭのＦｌｕｏ ４ ｄｙｅ］でローディングし、３７．５℃で１時間インキュベートした。
【０１８８】
ついで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices）でアッセイした。
【０１８９】
マスター化合物プレートを、１００％ＤＭＳＯで調製した。３ｍＭのトップ濃度を用い（アッセイにおいて１２μＭの最終濃度を与える）、これを４倍連続希釈した。マスタープレートからの１μｌを、ドータープレートに移し、これに５０μｌの化合物希釈バッファー（タイロード＋１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ＋１．５ｍＭのＣａＣｌ２）を加えた。ＦＬＩＰＲにおいて、１０ｕｌの試験化合物を細胞に加え、１分のタイムフレームで測定される蛍光を変化する。ベースラインからの蛍光の最大変化を用いてアゴニストレスポンスを決定し、４パラメーター・ロジスティック方程式を用いて濃度レスポンス曲線を作製した。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて６．５を超えるｐＥＣ５０を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり；
Ｘは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびＣ（１−４）アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が水素またはメチルであり；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり；
ＹがＮＨまたはＯであり；
Ｘが（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎが１または２であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
（ピペラジニル）メチレン置換基およびＸが、環Ａにおいて互いにパラ位である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素以外であり、ピペラジンＣ＊炭素が３Ｒ、５Ｓ−立体配置を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］アセチル｝−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩
から選択される化合物。
【請求項６】
ＧＰＲ３８受容体により介在される症状または障害を治療するための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７】
症状または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
ＧＰＲ３８受容体により介在される症状または障害の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
症状または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ａがフェニルであり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な反応条件下、適当な溶媒中で反応させること；および
ｂ）ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと；
を含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ３およびＹは、請求項１の式（Ｉ）に関する記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化５】
で示される化合物と、適当なカップリング剤の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１２】
Ａがフェニルであり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
ａ）式（ＶＩ）：
【化６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング剤の存在下、適当な溶媒中で反応させること；および
ｂ）ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと；
を含む方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＶＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは請求項１２の記載と同意義であり、Ｐは適当なアルキル基である］
で示される化合物を加水分解して、脱炭酸することを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが、請求項１の式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｑが水素または適当な窒素保護基であり、Ｐが適当なアルキル基である、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化８】
で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
ＧＰＲ−３８受容体により介在されうるヒトを含む哺乳動物における症状または障害の治療方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａは、ハロゲン、Ｃ（１−４）アルキルまたはＣ（１−４）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたは６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ（１−４）アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールであり；
Ｘは（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素およびＣ（１−４）アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が水素またはメチルであり；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
Ｒ３が置換されていてもよいフェニルであり；
ＹがＮＨまたはＯであり；
Ｘが（ＣＲ４Ｒ５）ｎであり；
ｎが１または２であり；
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
（ピペラジニル）メチレン置換基およびＸが、環Ａにおいて互いにパラ位である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素以外であり、ピペラジンＣ＊炭素が３Ｒ、５Ｓ−立体配置を有する、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
１−［（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−［４−フルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
（３Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）フェニル］アセチル｝−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
（３Ｒ）−１−｛［４−（２−｛４−［（３−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３−メチルピペラジン
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝オキシ）ベンゾニトリル
４−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
３−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（３−（メチルオキシ）−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−フルオロ−５−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［３−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）プロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
１−［２−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［４−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）フェニル］メチル｝−３，５−ジメチルピペラジン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［３−（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）プロパノイル］−４−ピペリジンアミン
１−［（３−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１−［（５−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝−２−ピリジニル）アセチル］−４−ピペリジンアミン
２−（｛１−［（４−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−（｛１−［（４−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）アセチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル塩酸塩
から選択される化合物。
【請求項６】
ＧＰＲ３８受容体により介在される症状または障害を治療するための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項７】
症状または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
ＧＰＲ３８受容体により介在される症状または障害の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項９】
症状または障害が、胃食道逆流症、機能性ディスペプシア、過敏性腸症候群、便秘症、偽性腸閉塞、術後または他の操作後の麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病のような種々の疾患および／または他の薬物の投与によって引き起こされる胃のうっ滞もしくは運動性低下、クローン病、結腸炎、癌のような進行疾患および／またはその治療に伴う悪液質、食欲／代謝関連悪液質ならびに失禁のような他の障害である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
Ａがフェニルであり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、ＹおよびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、還元アミノ化反応に適当な反応条件下、適当な溶媒中で反応させること；および
ｂ）ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと；
を含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＩＶ）：
【化４】
［式中、Ｒ３およびＹは、請求項１の式（Ｉ）に関する記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化５】
で示される化合物と、適当なカップリング剤の存在下で反応させることを含む方法。
【請求項１２】
Ａがフェニルであり、ＸがＣＨ２である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって：
ａ）式（ＶＩ）：
【化６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｑは水素または適当な窒素保護基である］
で示される化合物を式（ＩＶ）で示される化合物と、適当なカップリング剤の存在下、適当な溶媒中で反応させること；および
ｂ）ついで、任意に、１またはそれ以上の下記反応：
１．式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
２．いずれもの保護基を除去すること；
３．そのようにして形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を行うこと；
を含む方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）で示される化合物の製造方法であって：
式（ＶＩＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは請求項１２の記載と同意義であり、Ｐは適当なアルキル基である］
で示される化合物を加水分解して、脱炭酸することを含む方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹが、請求項１の式（Ｉ）に関する記載と同意義であり、Ｑが水素または適当な窒素保護基であり、Ｐが適当なアルキル基である、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化８】
で示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
ＧＰＲ−３８受容体により介在されうるヒトを含む哺乳動物における症状または障害の治療方法。
【公表番号】特表２００９−５０２８４２（Ｐ２００９−５０２８４２Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３２３８（Ｐ２００８−５２３２３８）
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２４７９
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００７３９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１２４７９
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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