ベンゾイミダゾール誘導体、それらを含む組成物、それらの製造及びそれらの使用
式Ｉ
【化１】
の化合物又は医薬として許容し得るその塩：式中、R1、R2、R3、R4及びＺ並びに化合物の製造を含む塩及び医薬組成物は本明細書において定義されるとおりである。これらは治療、特に疼痛処理に有用である。
【化１】
の化合物又は医薬として許容し得るその塩：式中、R1、R2、R3、R4及びＺ並びに化合物の製造を含む塩及び医薬組成物は本明細書において定義されるとおりである。これらは治療、特に疼痛処理に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CB1受容体リガンドである治療化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法及びそれらの使用、またより詳しくはCB1受容体アゴニストである化合物に関する。より詳しくは、本発明は疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛処理は、長年の間重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体 (例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは、CB1及び／又はCB2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減をもたらすことがよく知られている。一般的に、CB1受容体は主に中枢神経系に存在し、一方CB2受容体は主に末梢に存在し、免疫系から誘導される細胞及び組織に主に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナンダミドは動物の抗侵害モデルにおいて有用であるが、これらは望まれていないCNS副作用、例えば精神的副作用、中毒の可能性(abuse potential)、薬物依存及び薬物耐性等を引き起こす傾向がある。これらの望まれていない副作用は、CNSに存在するCB1受容体を介することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するか又はCNSの暴露が僅かであるCB1アゴニストが、ヒト又は動物の疼痛処理において非常に改良された全体的インビボプロフィールを示し得ることを示唆する一連の証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛処理又は他の関連症状若しくは疾患の治療に有用であり、そして望ましくないCNS副作用が減少されているか又は最小である新規CB1受容体リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び他の関連症状又は疾患の治療に有用であるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
定義
この明細書において特に記載のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F及びH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載される例及び規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名及び化学構造の命名規則について参照により本明細書に加入される。場合により、化合物の命名は、化学命名プログラム：ACD/ChemSketch, バージョン5.09/2001年9月, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて行うことができる。
【０００７】
「CB1／CB2受容体」はCB1及び／又はCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独で又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜ｎ個の多価へテロ原子を有する任意の基を指し、ここでｍ及びｎは０又は正の整数であり、ｎ＞ｍである。例えば、「C1-6」は１〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基を指す。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、最大14個の炭素原子を含み、炭素及び水素原子のみを含む任意の構造を指す。
【００１０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素ラジカル」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１又はそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
【００１１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。特に明記しない限り、「アルキル」は一般的に、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を包含する。
【００１２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、２つの構造を連結する、１個〜約12個の炭素原子を含む２価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む１価の炭化水素ラジカルを指し、ここで該ラジカルは芳香環の炭素上に存在する。
【００１９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「非芳香族基」又は「非芳香族」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基又はラジカルを指す。
【００２０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む２価の炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を連結する役目を果たす。
【００２１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指す。複素環は、飽和していても、又は１又はそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していても、していなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも２個の環がその間に２個の原子を共有しているものを指す。複素環は芳香族特性を有してもよく、又は芳香族特性を有していなくてもよい。
【００２２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１又はそれ以上の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子で置き換えることにより形成されるラジカルを指す。
【００２３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指し、ここで環含有構造又は分子は芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有している。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環から１又はそれ以上の水素を除去することによって誘導されるラジカルを指す。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環の炭素から水素１個を除去することによって複素環から誘導される１価のラジカルを指す。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、2個の構造を連結する、複素環から水素２個を除去することによって誘導される２価のラジカルを指す。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指し、ここでヘテロシクリルのラジカルはヘテロシクリルの芳香環の炭素上に存在する。
【００２８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
【００２９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
【００３０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００３１】
接頭辞として使用される用語「６員」は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
【００３２】
接頭辞として使用される用語「５員」は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
【００３３】
５員環のヘテロアリールは、環原子５個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３４】
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００３５】
６員環のヘテロアリールは、環原子６個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３６】
６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３７】
接頭辞として使用される用語「置換」は、１又はそれ以上の水素原子が、１又はそれ以上のC1-12炭化水素基により、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ及びＰから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む１又はそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子又は基を指す。１又はそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)及びオキシイミノ(=N-OR)が挙げられ、ここで各「R」はC1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルとはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等を指し、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ及びアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えてよい。
【００３８】
１又はそれ以上の化学基名が後に続く第1の構造、分子又は基の接尾辞として使用される用語「置換された」とは、１又はそれ以上の該化学基で、第１の構造、分子又は基の１又はそれ以上の水素を置き換えた結果として生じる第２の構造、分子又は基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル(phenyl substituted by nitro)」とはニトロフェニルを指す。
【００３９】
用語「場合により置換された」とは、置換された基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
【００４０】
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００４１】
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール及び1,3,4-オキサジアゾールが挙げられる。
【００４２】
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンが包含される。
【００４３】
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、２又はそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００４４】
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００４５】
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４６】
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル(芳香族及び非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
【００４７】
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、２又はそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
【００４８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、-Rが炭化水素ラジカルから選択される一般式-O-Rのラジカルを指す。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００４９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式-O-Arのラジカルを指し、ここで-Arはアリールである。
【００５０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式-O-Ar'のラジカルを指し、ここで-Ar'はヘテロアリールである。
【００５１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式-NRR'のラジカルを指し、ここでＲ及びR'は独立して水素又は炭化水素ラジカルから選択される。
【００５２】
単独で又は接頭辞若しくは接尾辞として使用される「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここで-Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ及びジメチルカルバモイルが挙げられる。
【００５３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００５４】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」とは、基上の１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００５５】
「RT」又は「rt」とは室温を意味する。
【００５６】
第一の環基が第二の環基と「縮合」しているとは、第一の環と第二の環がそれらの間で少なくとも2個の原子を共有していることを意味する。
【００５７】
特に明記しない限り、「結合」、「結合された」又は「結合している」とは、共有的な連結、又は共有結合を意味する。
【００５８】
第一の基、構造又は原子が第二の基、構造又は原子に「直接結合」している場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子は第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子との化学結合を形成している。
【００５９】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している全ての結合は単結合である。即ち、この炭素原子に結合している二重結合又は三重結合は存在せず、そしてこの炭素原子は一般にsp3混成軌道をとる。
【００６０】
「不飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している少なくとも１つの結合は単結合ではない。即ち、この炭素原子に結合している少なくとも１つの二重結合又は三重結合が存在し、そしてこの炭素原子は一般にsp又はsp2混成軌道をとる。
【００６１】
本明細書において、用語「治療」は特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。用語「治療の」及び「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の用語「治療」は更に、既存の疾患状態、急性若しくは慢性又は再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の状態の防止のための予防的治療及び慢性障害の持続的治療を包含する。
【００６２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
に一致する化合物を包含し、式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００６３】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価の C1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここで前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価の C1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００６４】
本発明はまた、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物、生体内で加水分解可能な前駆体、及び医薬として許容し得る式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物の溶媒和又は非溶媒和形態、それらを含む医薬組成物及び医薬製剤、単独で又は他の治療活性化合物又は治療活性物質と組み合わせて疾患及び状態を治療するためのそれらの使用方法、それらの製造方法及びそれらの製造に使用される中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断及び分析の目的でのそれらの使用を包含する。
【００６５】
好ましい実施態様の説明
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、医薬として許容し得るその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する：
【化２】
式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００６６】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価のC1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここで前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価の C1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００６７】
特に、本発明の化合物は、式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
ここでR5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC26アルケニルから選択され;
【００６８】
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン
、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【００６９】
より詳しくは、本発明の化合物は式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10
シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００７０】
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル及びエチルから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H及びC1-4アルキルから選択される。
【００７１】
最も詳しくは、本発明の化合物は、式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され；そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される。
【００７２】
当然のことながら本発明の化合物が１又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態又はラセミ混合物として存在し、単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、又は後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００７３】
また当然のことながら、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に当然ながら、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００７４】
また、当然ながら本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。更に当然のことながら、本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００７５】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当分野で周知の標準的方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適宜の酸、例えばHCl又は酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得られる。また、相当するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩は、適宜の酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド(例えばエトキシド若しくはメトキシド)又は適宜の塩基性の有機アミン(例えばコリン若しくはメグルミン)で水性媒体中において処理し、次いで慣用の精製操作を行うことにより製造することができる。
【００７６】
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００７７】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にCB1受容体のモジュレーター又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを新たに発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のア
ゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ様関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛等のような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。更に、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在するか又はこれが関与するその他の疾患状態において有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、植皮、臓器移植及び類似の外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、そのパラダイムにカンナビノイド受容体の変性又は機能障害が存在するか又はこれが関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術及び陽電子放出断層撮影法(PET)のような画像化用途における、本発明の化合物の同位体標識種の使用を包含し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害及びストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷及び薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、全身麻酔及びモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、及び鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを得るためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤及びオピオイドがある。
【００８２】
また、上述したいずれかの状態を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【００８４】
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００８５】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は治療、特に種々の疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌疼痛及び内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
【００８７】
ヒトのような温血動物の治療用途において、本発明の化合物は慣用の医薬組成物の形態で、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、及び関節内への注射により投与してよい。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００８９】
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画及び用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
【００９０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００９１】
固体担体は１又はそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得；またカプセル化物質であることもできる。
【００９２】
散剤において、担体は微粉化された固体であり、これは微粉化された本発明の化合物又は活性成分との混合物として存在する。錠剤において、活性成分は適宜の比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００９３】
坐剤組成物を調製するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎこみ、冷まして固化させる。
【００９４】
適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００９５】
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は(他の担体と一緒に又は他の担体を含まずに)担体により被覆されており、このようにして担体は成分と共存している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９６】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として用いることができる。
【００９７】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
【００９８】
経口投与用水性液剤は活性成分を水中に溶解し、所望により適宜の着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。経口用途の水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を粘稠物質、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより製造できる。
【００９９】
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05％〜99％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量パーセントは全て総組成物に基づく。
【０１００】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして治療されるか又は予防される疾患との関連で解釈され得る。
【０１０１】
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０２】
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０３】
更に、様々な疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌性疼痛及び内臓痛（ただしこれらに限定されない）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
【０１０４】
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの症状に罹った対象の治療方法である。
【０１０５】
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０６】
特に、治療、より詳細には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０７】
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０８】
更なる態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１０９】
１つの実施態様において、本発明は式II
【化３】
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は：
式III：
【化４】
の化合物をR3C(=O)Xの化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含み、
【０１１０】
ここで、
Ｘは-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3及び-OCH2CH3から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【０１１１】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成す
る)から選択され；
R3はR8、R8O-、R8NH-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【０１１２】
特に、本発明は式中の基が次のとおりである式IIの化合物の製造方法を提供する：
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され;そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される。
【０１１３】
更なる態様において、本発明は式IV
【化５】
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式Ｖ
【化６】
の化合物をAlH3、NaBH4、NaBH(O-iPr)3及びLiAlH4から選択される還元剤と反応させる工程を含み、
【０１１４】
ここで、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置
換されており;
【０１１５】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R10は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【０１１６】
特に、本発明は式中の基が次のとおりである式IVの化合物の製造方法を提供する：
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され；そして、
R10は-H及びC1-6アルキルから選択される。
【０１１７】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の上述の方法を用いて、スキーム１及び２に示される合成経路に従って製造できる。
【０１１８】
スキーム１．（実施例１〜６及び８〜11を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化７】
【０１１９】
スキーム２．（実施例７及び８を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化８】
【０１２０】
生物学的評価
hCB1及びhCB2受容体結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignal社製ヒトCB2受容体 (hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー(50mM Tris、2.5mM EDTA、５mM MgCl2及び0.5mg／mL BSA脂肪酸非含有、pH 7.4)中に希釈し、そして適量の蛋白質を含むアリコートを96-ウェルプレート中に分配した。最終容量300μl中でウェルあたり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)にて3H-CP55,940を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のhCB1及びhCB2についてのIC50を評価した。総結合量及び非特異的結合量を、それぞれHU210 0.2μMの非存在下及び存在下で決定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、0.5mg BSA pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め0.1％ ポリエチレンイミン中に浸しておいた)を通して濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。
【０１２１】
hCB1及びhCB2 GTPγS結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はヒトCB2受容体の膜(BioSignal社製)を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、GTPγS結合バッファー(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、５mM MgCl2、pH 7.4、0.1％ BSA)中に希釈した。最終容量300μl中でウェルあたり適量の膜蛋白質及びGTPg35S 100000〜130000 dpm (0.11〜0.14 nM)を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のEC50及びEmaxを評価した。基準及び最大の誘導性結合を、それぞれ１μM(hCB2)又は10μM(hCB1) Win 55,212-2の非存在下及び存在下で決定した。膜を56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPを用いて５分間プレインキュベートし、プレート中に分配した(最終GDP濃度15μM(hCB2)又は30μM(hCB1))。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、50mM NaCl、pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め水に浸しておいた)上で濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。アンタゴニスト逆転(reversal)研究を同様に行ったが、ただし(a)アゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアンタゴニストの存在下で作成するか、又は(b)アンタゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアゴニストの存在下で作成した。
【０１２２】
上記アッセイに基づいて、本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数(Ki)を、下式を用いて決定した：
Ki ＝ IC50／(１＋[rad]／Kd)
式中、IC50は50％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；
[rad]はその時点の標準又は参照の放射活性リガンド濃度であり；そして、
Kdは特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
【０１２３】
上記アッセイを用いて、本発明の化合物の多くについてのヒトCB1受容体に対するKiを測定し、これは36〜5700nMの範囲であった。本発明の化合物の多くについてのヒトCB2受容体に対するKiを測定し、これは約1.6〜36nMの範囲であった。
【０１２４】
上記アッセイを使用し、本発明の化合物の多くについてのCB1受容体に対するIC50を測定し、これは概ね14.1nM〜3920.3nMの範囲であった。
【実施例】
【０１２５】
本発明は更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的試験を行う方法を記載した以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２６】
実施例１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
【化９】
【０１２７】
工程Ａ. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
【化１０】
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(30mg、0.100mmol)(製造については以下の工程Ｂ〜Ｆを参照されたい)及び触媒量のDMAPをジクロロメタン３mL中に溶解した。2-チオフェンカルボニルクロリド(0.013mL、0.120mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：35mg (67％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.22 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.63 (m, J=1.17 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.62 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=4.98, 3.81 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.91, 1.17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：410.2.
【０１２８】
工程Ｂ. メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１１】
メチルクロロホルメート(13.2mL, 170.2mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15g, 154.7mmol)及びDIPEA(35mL, 201mmol)の冷却した(０℃)ジクロロメタン溶液 (200mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン200mLで希釈し、２M HCl、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を更に精製することなく直接次の工程に使用した。収量：35.5ｇ (99％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.35, 2.64 Hz, 1H).
【０１２９】
工程Ｃ. メチル ｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化１２】
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(1.00ｇ, 4.67mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.730mL, 5.60mmol)を、TEA (1.0mL, 7.00mmol)を含むEtOH (20mL)中、75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で４：１／ヘキサン：EtOAcを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。収量：1.05ｇ (73％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.04 (m, 2H),
1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１３０】
工程Ｄ. メチル ｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１３】
メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(1.05ｇ, 3.42mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 30mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(40psi)、室温で一晩振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。収量：950mg (99％). MS (ESI)(M+H)+：277.9.
【０１３１】
工程Ｅ. メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化１４】
メチル｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(950mg,
3.43mmol)及びDMAP (100mg, 0.858mmol)を、ジクロロメタン25mL中に溶解した。トリメ
チルアセチルクロリド(0.460mL, 3.77mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つに分け、このそれぞれを密閉管中で氷AcOH ３mL中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロウェーブ機器を用いて30分の間隔で３回(３×30分)、150℃で加熱した。２個の管を合一し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、３：１／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。収量：656mg (56％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.09 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, , 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, J = 1.56Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76Hz, 1H).
【０１３２】
工程Ｆ. 2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１５】
メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(650mg, 1.89mmol)を窒素下、０℃でTHF 20mL中に溶解した。１M HCl／エーテル (2.65mL, 2.65mmol)を滴下して加え、溶液を０℃で15分間撹拌した。次いで、LiAlH4 (360mg, 9.45mmol)をゆっくりと添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。MeOH (５mL)次いで水(10mL) を添加することによって、反応混合物を０℃でクエンチした。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。収量：544mg (96％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.08 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.64 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 4.06 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H).
【０１３３】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド
【化１６】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン３mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びトリメチルアセチルクロリド(0.021mL, 0.174mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて、逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：60mg (90％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.07 (s, 9H), 1.23 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 10H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.37 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：384.3；元素分析：C24H37N3O + 1.7 TFA + 0.6 H2Oについての計算値：C, 55.95；H, 6.84；N, 7.14. 実測値：C, 55.92；H, 6.81；N, 7.07.
【０１３４】
実施例３
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド
【化１７】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン3mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びイソブチリルクロリド(0.018mL, 0.174mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：58mg (90％)；1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4)δ0.99 (s, 6H), 1.24 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.66 (s, 10H), 1.76 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.79 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：370.2；元素分析： C23H35N3O + 1.7 TFA + 0.3 H2Oについての計算値：C, 55.75；H, 6.61；N, 7.39. 実測値：C, 55.77；H, 6.52；N, 7.45.
【０１３５】
実施例４
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3-ジメチルブタンアミド
【化１８】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン３mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(30mg, 0.100mmol)及びイソバレリルクロリド(0.016mL, 0.130mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：40mg (80％)；1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4)δ0.79 (brs, 6H), 1.22 (brs, 6H), 1.63 (s, 13H), 1.75 (brs, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.41 (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.66, 8.88Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.79Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：384.3；元素分析： C24H37N3O + 1.0 TFA + 0.3 H2Oについての計算値：C, 62.08；H, 7.73；N, 8.35. 実測値：C, 62.18；H, 7.57；N, 8.36.
【０１３６】
実施例５
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピル-N-メチルウレア
【化１９】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン５mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びイソプロピルイソシアネート (0.015mL, 0.161mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し、所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：54mg (81％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.10 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.22 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.90 (q, J=6.59 Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：385.2；元素分析：C23H36N4O + 1.5 TFA + 0.4 H2Oについての計算値：C, 55.49；H, 6.86；N, 9.95. 実測値：C, 55.42；H, 6.83；N, 9.98.
【０１３７】
実施例６
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２０】
【０１３８】
工程Ａ. N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２１】
DMAP (0.65ｇ, 5.3mmol)を、−10℃でジクロロメタン(40mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド (2.09ｇ, 8.0mmol) (製造については以下の工程Ｂ、Ｃ及びＤを参照)の懸濁液に加え、次いで2,2-ジメチルブチリルクロリド(1.51ｇ, 11.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で褐色固体4.14ｇを得、これは所望のカップリング生成物と合致した。MS (ESI)(M+H)+ = 360.07.
【０１３９】
上記粗製生成物308mgを、テフロンキャップ付試験管中の1,2-ジクロロエタン(５mL)中に溶解した。容器をマイクロウェーブ で３時間170℃で照射した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、２N NaOH水溶液 (10mL)、飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製し、所望の表題化合物を淡黄色固体として得た(111.0mg, 55％)。1HNMR (400 MHz,
CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：342.05. 元素分析： C21H31N3O+1.10 TFA+0.40 H2O (474.13) についての計算値：C, 58.77；H, 6.99；N, 8.66. 実測値：C, 58.86；H, 6.90；N, 8.91.
【０１４０】
工程Ｂ. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化２２】
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(45.0ｇ, 288.2mmol)を、室温で無水酢酸(150mL)に数回に分けて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を回収し、真空で乾燥して所望の表題化合物を得た (42.0ｇ, 70％)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ2.23 (s, 3H),
7.26 (m, 1H), 7.50 (s ブロード, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
【０１４１】
工程Ｃ. N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド
【化２３】
シクロヘキシルメチルアミン(2.86mL, 2.49ｇ, 22.0mmol )を、室温でEtOH (50mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド (3.96ｇ, 20.0mmol)及び炭酸ナトリウム(4.66ｇ, 44mmol)の混合物に加えた。反応混合物を60℃で48時間加熱し、H2O (800mL) で希釈した。橙色固体が析出し、これを回収して所望の表題生成物 (6.60ｇ, 100％)を得た。MS (ESI)(M+H)+： 292.32.
【０１４２】
工程Ｄ. N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２４】
上記粗製生成物 (N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド)を、Parr振盪器中、20〜30psi H2で、室温で4.5時間、10％ Pd/C (0.5ｇ)を触媒として使用し、酢酸エチル(300mL)中で水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後で、紫色固体5.08ｇ (97％)を得た。これを、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.37 (s ブロード, 3H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：262.31.
【０１４３】
実施例７
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア
【化２５】
【０１４４】
工程Ａ. N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア
【化２６】
1,2-ジクロロエタン(５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(48.5mg, 0.127mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(148mg, 200μL, 1.15mmol)及びイソプロピルイソシアネート(0.5mL)の混合物を、60℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を２N NaOH水溶液 (５mL)で処理し、EtOAc (３×20mL) で抽出した。合一した有機相を飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製し、所望の表題化合物をシロップ状物質として得た(34.8mg, 71％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.56 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：385.2. 元素分析： C23H36N4O+1.20 TFA +0.80 H2O (535.81) についての計算値：C, 56.94；H, 7.30；N, 10.46. 実測値：C, 56.90；H, 7.27；N, 10.27.
【０１４５】
工程B. 1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２７】
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド (105.4mg, 0.309mmol)を、テフロンキャップ付試験管中で、エタノール(３mL)及び２N HCl水溶液 (２mL)中に溶解した。容器をマイクロウェーブにより120℃で45分間照射した。蒸発させ、真空で乾燥した後で、灰白色固体として表題化合物117.8mg (100％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CD)：δ0.87 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.79 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：300.05.
【０１４６】
実施例８
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルブタンアミド
【化２８】
2,2-ジメチルブチリルクロリド(24.6mg, 0.18mmol)を、アセトニトリル(５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(65.0mg, 0.15mmol)(製造については実施例７、工程Ｂを参照)及びDMAP (73.3mg, 0.60mmol) の混合物に０℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、EtOAc (50mL) で希釈し、飽和NaHCO3水溶液 (10mL)、飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製して、所望の表題化合物をシロップ状物質として得た(51.6mg, 87％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.28 (s, 6H), 1.64 (m, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.72 (q, J=7.49 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=8.98, 1.76 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). MS (ESI)(M+H)+：398.3. 元素分析： C25H39N3O+1.50 TFA+0.70 H2O (581.25) についての計算値：C, 57.86；H, 7.27；N, 7.23. 実測値：C, 57.90；H, 7.19；N, 7.34.
【０１４７】
実施例９
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２９】
実施例６と同様の手順に従って、ジクロロメタン(70mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド (1.57ｇ, 6.0mmol)(製造については実施例６、工程Ｄを参照)及びDMAP (0.15ｇ, 1.2mmol) の混合物を、−10℃で、トリメチルアセチルクロリド(0.83ｇ, 6.6mmol) で処理した。溶媒を蒸発させた後で、残留物を1,2-ジクロロエタン(40mL) 中に溶解し、次いで８個のテフロンキャップ付試験管に分けた。容器をマイクロウェーブにより170℃で２時間照射した。MPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製した後で、所望の表題化合物を白色固体として得た (1.42g, 72％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)： δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.95 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：328.3. 元素分析： C20H29N3O+1.20 TFA +0.30 H2O (469.71) についての計算値：C, 57.28；H, 6.61；N, 8.95. 実測値：C, 57.34；H, 6.67；N, 8.85.
【０１４８】
実施例１０
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化３０】
水素化ナトリウム(201.5mg, 5.04mmol)を、０℃で、THF (50mL)中のN-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド (549.8mg, 1.68mmol)(製造については実施例９を参照)の溶液に加えた。30分間撹拌し、ヨウ化メタンを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液 (５mL)及び水(10mL) でクエンチした。２相に分離した。水相をEtOAc (３×20mL) で抽出した。合一した有機相を飽和NaHCO3水溶液 (20mL)、飽和NaCl水溶液 (20mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製して所望の表題化合物を白色固体として得た(580.5mg, 100％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)：δ1.26 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.40 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：342.3. 元素分析： C21H31N3O+1.30 TFA+0.80 H2O (504.14) についての計算値：C, 56.23；H, 6.78；N, 8.33. 実測値：C, 56.21；H, 6.77；N, 8.17.
【０１４９】
実施例１１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３１】
【０１５０】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３２】
N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(製造については以下の工程Ｂ〜Ｄを参照)(174mg, 0.573mmol)及びDMAP (18mg, 0.143mmol)を、DCM ５mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.077mL, 0.630mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を密閉管中で氷酢酸３mL中に溶解し、溶液をSmithsynthesizer (Personal Chemistry社製)マイクロウェーブ機器中で１時間、150℃で加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し、所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：170mg (61％). 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.21 (m, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.56 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 370.2；元素分析： C23H35N3O + 1.6 TFA + 0.2 H2Oについての計算値：C, 56.64；H, 6.71；N, 7.56. 実測値：C, 56.67；H, 6.74；N, 7.53.
【０１５１】
工程Ｂ：N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３３】
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(500mg, 3.20mmol)及びDMAP (586mg, 4.80mmol)を、DCM 25mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.587mL, 4.80mmol)を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン中35％ EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製して、所望の表題化合物を得た。収量：713mg (93％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D：)δ1.34 (s, 9H), 7.25 (dd, J=10.25, 9.08 Hz, 1H), 7.50 (br.s, 1H), 7.88 (ddd, J=9.08, 3.71, 2.83 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
【０１５２】
工程Ｃ：N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３４】
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(158mg, 0.658mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.100mL, 0.790mmol)を、トリエチルアミン(0.140mL, 0.987mmol)を含むEtOH ３mL中に75℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。収量：217mg (99％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ0.98-1.09 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 3.15 (dd, J=6.64, 5.47 Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.23 (br.s, 1H), 7.82 (dd, J=9.18, 2.54 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.54 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H).
【０１５３】
工程Ｄ：N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３５】
N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(215mg, 0.645mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 20mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(45psi)、室温で24時間振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。収量：175mg (89％)；MS (ESI)(M+H)+ 304.04.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CB1受容体リガンドである治療化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法及びそれらの使用、またより詳しくはCB1受容体アゴニストである化合物に関する。より詳しくは、本発明は疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛処理は、長年の間重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体 (例えばCB1受容体、CB2受容体)リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト及び逆アゴニストは、CB1及び／又はCB2受容体との相互作用により、種々の動物モデルにおいて疼痛の軽減をもたらすことがよく知られている。一般的に、CB1受容体は主に中枢神経系に存在し、一方CB2受容体は主に末梢に存在し、免疫系から誘導される細胞及び組織に主に限定される。
【０００３】
CB1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC)及びアナンダミドは動物の抗侵害モデルにおいて有用であるが、これらは望まれていないCNS副作用、例えば精神的副作用、中毒の可能性(abuse potential)、薬物依存及び薬物耐性等を引き起こす傾向がある。これらの望まれていない副作用は、CNSに存在するCB1受容体を介することが知られている。しかしながら、末梢部位で作用するか又はCNSの暴露が僅かであるCB1アゴニストが、ヒト又は動物の疼痛処理において非常に改良された全体的インビボプロフィールを示し得ることを示唆する一連の証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、疼痛処理又は他の関連症状若しくは疾患の治療に有用であり、そして望ましくないCNS副作用が減少されているか又は最小である新規CB1受容体リガンド、例えばアゴニスト、アンタゴニスト又は逆アゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び他の関連症状又は疾患の治療に有用であるCB1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
定義
この明細書において特に記載のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F及びH, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載される例及び規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名及び化学構造の命名規則について参照により本明細書に加入される。場合により、化合物の命名は、化学命名プログラム：ACD/ChemSketch, バージョン5.09/2001年9月, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて行うことができる。
【０００７】
「CB1／CB2受容体」はCB1及び／又はCB2受容体を意味する。
【０００８】
単独で又は接頭辞として使用される用語「Cm-n」又は「Cm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜ｎ個の多価へテロ原子を有する任意の基を指し、ここでｍ及びｎは０又は正の整数であり、ｎ＞ｍである。例えば、「C1-6」は１〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択される０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基を指す。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素」は、最大14個の炭素原子を含み、炭素及び水素原子のみを含む任意の構造を指す。
【００１０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「炭化水素ラジカル」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１又はそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
【００１１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」は、１個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。特に明記しない限り、「アルキル」は一般的に、飽和アルキル及び不飽和アルキルの両方を包含する。
【００１２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキレン」は、２つの構造を連結する、１個〜約12個の炭素原子を含む２価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個〜約12個の炭素原子を含む１価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素ラジカルを指す。
【００１５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個〜約12個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリール」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む１価の炭化水素ラジカルを指し、ここで該ラジカルは芳香環の炭素上に存在する。
【００１９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「非芳香族基」又は「非芳香族」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する環を含まない化学基又はラジカルを指す。
【００２０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリーレン」は、芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有する１又はそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個〜約14個の炭素原子を含む２価の炭化水素ラジカルを指し、これは２つの構造を連結する役目を果たす。
【００２１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指す。複素環は、飽和していても、又は１又はそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していても、していなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも２個の環がその間に２個の原子を共有しているものを指す。複素環は芳香族特性を有してもよく、又は芳香族特性を有していなくてもよい。
【００２２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１又はそれ以上の炭素原子を、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子で置き換えることにより形成されるラジカルを指す。
【００２３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式芳香族」は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選択される１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個〜約20個の原子を含む、環含有構造又は分子を指し、ここで環含有構造又は分子は芳香族特性(例えば4n＋２個の非局在化電子)を有している。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環から１又はそれ以上の水素を除去することによって誘導されるラジカルを指す。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリル」は、複素環の環の炭素から水素１個を除去することによって複素環から誘導される１価のラジカルを指す。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクリレン」は、2個の構造を連結する、複素環から水素２個を除去することによって誘導される２価のラジカルを指す。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指し、ここでヘテロシクリルのラジカルはヘテロシクリルの芳香環の炭素上に存在する。
【００２８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
【００２９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
【００３０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００３１】
接頭辞として使用される用語「６員」は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
【００３２】
接頭辞として使用される用語「５員」は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
【００３３】
５員環のヘテロアリールは、環原子５個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３４】
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００３５】
６員環のヘテロアリールは、環原子６個を有する環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される。
【００３６】
６員環のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３７】
接頭辞として使用される用語「置換」は、１又はそれ以上の水素原子が、１又はそれ以上のC1-12炭化水素基により、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ及びＰから選択される１又はそれ以上のヘテロ原子を含む１又はそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子又は基を指す。１又はそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、ヘテロシクリル、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(=O)R、-C(=O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(=O)R、-CN、-OH、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-NRC(=O)R、オキソ(=O)、イミノ(=NR)、チオ(=S)及びオキシイミノ(=N-OR)が挙げられ、ここで各「R」はC1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルとはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等を指し、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ及びアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えてよい。
【００３８】
１又はそれ以上の化学基名が後に続く第1の構造、分子又は基の接尾辞として使用される用語「置換された」とは、１又はそれ以上の該化学基で、第１の構造、分子又は基の１又はそれ以上の水素を置き換えた結果として生じる第２の構造、分子又は基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル(phenyl substituted by nitro)」とはニトロフェニルを指す。
【００３９】
用語「場合により置換された」とは、置換された基、構造又は分子及び置換されていない基、構造又は分子の両方を指す。
【００４０】
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジヒドロピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ホモピペラジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００４１】
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、1,2,3-トリアゾール、テトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-トリアゾール、1,3,4-チアジアゾール及び1,3,4-オキサジアゾールが挙げられる。
【００４２】
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、1,4-ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン及びキノリジジンが包含される。
【００４３】
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、２又はそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００４４】
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、2,3-ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、ホモピペラジニル、1,3-ジオキセパニル、4,7-ジヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００４５】
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリルが挙げられる。
【００４６】
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル(芳香族及び非芳香族の両方を含む)、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルが包含される。
【００４７】
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、２又はそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合及び両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル及び7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチルが挙げられる。
【００４８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」は、-Rが炭化水素ラジカルから選択される一般式-O-Rのラジカルを指す。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ-ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００４９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アリールオキシ」は、一般式-O-Arのラジカルを指し、ここで-Arはアリールである。
【００５０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は、一般式-O-Ar'のラジカルを指し、ここで-Ar'はヘテロアリールである。
【００５１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式-NRR'のラジカルを指し、ここでＲ及びR'は独立して水素又は炭化水素ラジカルから選択される。
【００５２】
単独で又は接頭辞若しくは接尾辞として使用される「アシル」は、-C(=O)-Rを意味し、ここで-Rは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ及びジメチルカルバモイルが挙げられる。
【００５３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００５４】
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」とは、基上の１又はそれ以上の水素が１又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
【００５５】
「RT」又は「rt」とは室温を意味する。
【００５６】
第一の環基が第二の環基と「縮合」しているとは、第一の環と第二の環がそれらの間で少なくとも2個の原子を共有していることを意味する。
【００５７】
特に明記しない限り、「結合」、「結合された」又は「結合している」とは、共有的な連結、又は共有結合を意味する。
【００５８】
第一の基、構造又は原子が第二の基、構造又は原子に「直接結合」している場合、第一の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子は第二の基、構造又は原子の少なくとも１個の原子との化学結合を形成している。
【００５９】
「飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している全ての結合は単結合である。即ち、この炭素原子に結合している二重結合又は三重結合は存在せず、そしてこの炭素原子は一般にsp3混成軌道をとる。
【００６０】
「不飽和炭素」は、構造、分子又は基中の炭素原子を意味し、ここでこの炭素原子に結合している少なくとも１つの結合は単結合ではない。即ち、この炭素原子に結合している少なくとも１つの二重結合又は三重結合が存在し、そしてこの炭素原子は一般にsp又はsp2混成軌道をとる。
【００６１】
本明細書において、用語「治療」は特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。用語「治療の」及び「治療上」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の用語「治療」は更に、既存の疾患状態、急性若しくは慢性又は再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発性の状態の防止のための予防的治療及び慢性障害の持続的治療を包含する。
【００６２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
に一致する化合物を包含し、式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００６３】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価の C1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここで前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価の C1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００６４】
本発明はまた、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はそれらの混合物、生体内で加水分解可能な前駆体、及び医薬として許容し得る式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物の溶媒和又は非溶媒和形態、それらを含む医薬組成物及び医薬製剤、単独で又は他の治療活性化合物又は治療活性物質と組み合わせて疾患及び状態を治療するためのそれらの使用方法、それらの製造方法及びそれらの製造に使用される中間体、医薬としてのそれらの使用、医薬の製造におけるそれらの使用、並びに診断及び分析の目的でのそれらの使用を包含する。
【００６５】
好ましい実施態様の説明
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、医薬として許容し得るその塩、ジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物を提供する：
【化２】
式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００６６】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価のC1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって環の一部を形成する)から選択され、ここで前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価の C1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【００６７】
特に、本発明の化合物は、式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
ここでR5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC26アルケニルから選択され;
【００６８】
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン
、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【００６９】
より詳しくは、本発明の化合物は式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10
シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-10シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【００７０】
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル及びエチルから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H及びC1-4アルキルから選択される。
【００７１】
最も詳しくは、本発明の化合物は、式Ｉの基が次のとおりである化合物である：
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され；そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される。
【００７２】
当然のことながら本発明の化合物が１又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマー若しくはジアステレオマー形態又はラセミ混合物として存在し、単離することができる。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物又はこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、又は後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００７３】
また当然のことながら、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に当然ながら、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含する。
【００７４】
また、当然ながら本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得る。更に当然のことながら、本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含する。
【００７５】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当分野で周知の標準的方法を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適宜の酸、例えばHCl又は酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得られる。また、相当するアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩は、適宜の酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド(例えばエトキシド若しくはメトキシド)又は適宜の塩基性の有機アミン(例えばコリン若しくはメグルミン)で水性媒体中において処理し、次いで慣用の精製操作を行うことにより製造することができる。
【００７６】
１つの実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩又は溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００７７】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬として、特にCB1受容体のモジュレーター又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを新たに発見した。より詳しくは、本発明の化合物は、CB1受容体のア
ゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療において、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ様関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛等のような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。更に、本発明の化合物は、CB1受容体の機能障害が存在するか又はこれが関与するその他の疾患状態において有用である。更に、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸疾患及び心血管障害の治療に使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、植皮、臓器移植及び類似の外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、そのパラダイムにカンナビノイド受容体の変性又は機能障害が存在するか又はこれが関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術及び陽電子放出断層撮影法(PET)のような画像化用途における、本発明の化合物の同位体標識種の使用を包含し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害及びストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷及び薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、全身麻酔及びモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせが、麻酔状態(例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、及び鎮静)を維持することが必要とされる効果のバランスを得るためにしばしば使用される。この組み合わせに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤及びオピオイドがある。
【００８２】
また、上述したいずれかの状態を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００８３】
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【００８４】
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００８５】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は治療、特に種々の疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌疼痛及び内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
【００８７】
ヒトのような温血動物の治療用途において、本発明の化合物は慣用の医薬組成物の形態で、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内に、及び関節内への注射により投与してよい。
【００８８】
本発明の１つの実施態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内である。
【００８９】
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画及び用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
【００９０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が挙げられる。
【００９１】
固体担体は１又はそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得；またカプセル化物質であることもできる。
【００９２】
散剤において、担体は微粉化された固体であり、これは微粉化された本発明の化合物又は活性成分との混合物として存在する。錠剤において、活性成分は適宜の比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【００９３】
坐剤組成物を調製するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎこみ、冷まして固化させる。
【００９４】
適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００９５】
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化物質と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は(他の担体と一緒に又は他の担体を含まずに)担体により被覆されており、このようにして担体は成分と共存している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００９６】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体投薬形態として用いることができる。
【００９７】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適した液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
【００９８】
経口投与用水性液剤は活性成分を水中に溶解し、所望により適宜の着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。経口用途の水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を粘稠物質、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に水中に分散させることにより製造できる。
【００９９】
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは0.05％〜99％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは0.10〜50％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量パーセントは全て総組成物に基づく。
【０１００】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして治療されるか又は予防される疾患との関連で解釈され得る。
【０１０１】
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０２】
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【０１０３】
更に、様々な疼痛状態、例えば：急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部痛、癌性疼痛及び内臓痛（ただしこれらに限定されない）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
【０１０４】
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの症状に罹った対象の治療方法である。
【０１０５】
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０６】
特に、治療、より詳細には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０７】
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物又は医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１０８】
更なる態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１０９】
１つの実施態様において、本発明は式II
【化３】
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は：
式III：
【化４】
の化合物をR3C(=O)Xの化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含み、
【０１１０】
ここで、
Ｘは-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3及び-OCH2CH3から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
【０１１１】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成す
る)から選択され；
R3はR8、R8O-、R8NH-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【０１１２】
特に、本発明は式中の基が次のとおりである式IIの化合物の製造方法を提供する：
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され;そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される。
【０１１３】
更なる態様において、本発明は式IV
【化５】
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、式Ｖ
【化６】
の化合物をAlH3、NaBH4、NaBH(O-iPr)3及びLiAlH4から選択される還元剤と反応させる工程を含み、
【０１１４】
ここで、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置
換されており;
【０１１５】
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される前記C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R10は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【０１１６】
特に、本発明は式中の基が次のとおりである式IVの化合物の製造方法を提供する：
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され；そして、
R10は-H及びC1-6アルキルから選択される。
【０１１７】
本発明の化合物は、１又はそれ以上の上述の方法を用いて、スキーム１及び２に示される合成経路に従って製造できる。
【０１１８】
スキーム１．（実施例１〜６及び８〜11を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化７】
【０１１９】
スキーム２．（実施例７及び８を含む化合物の合成に使用される合成経路)
【化８】
【０１２０】
生物学的評価
hCB1及びhCB2受容体結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はBioSignal社製ヒトCB2受容体 (hCB2)の膜を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、カンナビノイド結合バッファー(50mM Tris、2.5mM EDTA、５mM MgCl2及び0.5mg／mL BSA脂肪酸非含有、pH 7.4)中に希釈し、そして適量の蛋白質を含むアリコートを96-ウェルプレート中に分配した。最終容量300μl中でウェルあたり20000〜25000dpm(0.17〜0.21nM)にて3H-CP55,940を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のhCB1及びhCB2についてのIC50を評価した。総結合量及び非特異的結合量を、それぞれHU210 0.2μMの非存在下及び存在下で決定した。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、0.5mg BSA pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め0.1％ ポリエチレンイミン中に浸しておいた)を通して濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。
【０１２１】
hCB1及びhCB2 GTPγS結合
Receptor Biology社製ヒトCB1受容体(hCB1)又はヒトCB2受容体の膜(BioSignal社製)を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針に３回通し、GTPγS結合バッファー(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、５mM MgCl2、pH 7.4、0.1％ BSA)中に希釈した。最終容量300μl中でウェルあたり適量の膜蛋白質及びGTPg35S 100000〜130000 dpm (0.11〜0.14 nM)を用いて作成した10点用量−応答曲線から、本発明の化合物のEC50及びEmaxを評価した。基準及び最大の誘導性結合を、それぞれ１μM(hCB2)又は10μM(hCB1) Win 55,212-2の非存在下及び存在下で決定した。膜を56.25μM(hCB2)又は112.5μM(hCB1)のGDPを用いて５分間プレインキュベートし、プレート中に分配した(最終GDP濃度15μM(hCB2)又は30μM(hCB1))。プレートをボルテックスし、室温で60分間インキュベートし、洗浄バッファー(50mM Tris、５mM MgCl2、50mM NaCl、pH 7.0) ３mLを用いてTomtec又はPackard社製ハーベスターを有するUnifilters GF/B (予め水に浸しておいた)上で濾過した。濾液を55℃で１時間乾燥した。MS-20シンチレーション液をウェルあたり65μl添加した後に、放射活性(cpm)をTopCount(Packard社製)で計数した。アンタゴニスト逆転(reversal)研究を同様に行ったが、ただし(a)アゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアンタゴニストの存在下で作成するか、又は(b)アンタゴニスト用量−応答曲線を、一定濃度のアゴニストの存在下で作成した。
【０１２２】
上記アッセイに基づいて、本発明の特定の化合物の特定の受容体に対する解離定数(Ki)を、下式を用いて決定した：
Ki ＝ IC50／(１＋[rad]／Kd)
式中、IC50は50％置換が観察される本発明の化合物の濃度であり；
[rad]はその時点の標準又は参照の放射活性リガンド濃度であり；そして、
Kdは特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
【０１２３】
上記アッセイを用いて、本発明の化合物の多くについてのヒトCB1受容体に対するKiを測定し、これは36〜5700nMの範囲であった。本発明の化合物の多くについてのヒトCB2受容体に対するKiを測定し、これは約1.6〜36nMの範囲であった。
【０１２４】
上記アッセイを使用し、本発明の化合物の多くについてのCB1受容体に対するIC50を測定し、これは概ね14.1nM〜3920.3nMの範囲であった。
【実施例】
【０１２５】
本発明は更に、本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的試験を行う方法を記載した以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２６】
実施例１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
【化９】
【０１２７】
工程Ａ. N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
【化１０】
2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(30mg、0.100mmol)(製造については以下の工程Ｂ〜Ｆを参照されたい)及び触媒量のDMAPをジクロロメタン３mL中に溶解した。2-チオフェンカルボニルクロリド(0.013mL、0.120mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、生成物を20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより精製し、次いで凍結乾燥して所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：35mg (67％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.22 (m, 5H), 1.61 (m, 1H), 1.63 (m, J=1.17 Hz, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.46 (d, J=7.62 Hz, 2H), 6.79 (dd, J=4.98, 3.81 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=3.91, 1.17 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.88, 2.05 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.79 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：410.2.
【０１２８】
工程Ｂ. メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化１１】
メチルクロロホルメート(13.2mL, 170.2mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン(24.15g, 154.7mmol)及びDIPEA(35mL, 201mmol)の冷却した(０℃)ジクロロメタン溶液 (200mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン200mLで希釈し、２M HCl、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を濃縮し、生成物を更に精製することなく直接次の工程に使用した。収量：35.5ｇ (99％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ3.81 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.59 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=6.35, 2.64 Hz, 1H).
【０１２９】
工程Ｃ. メチル ｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート
【化１２】
メチル(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート(1.00ｇ, 4.67mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.730mL, 5.60mmol)を、TEA (1.0mL, 7.00mmol)を含むEtOH (20mL)中、75℃で24時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で４：１／ヘキサン：EtOAcを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。収量：1.05ｇ (73％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.04 (m, 2H),
1.25 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 6.84 (d, J = 9.37, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.54Hz, 1H), 8.09 (m, 1H).
【０１３０】
工程Ｄ. メチル ｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化１３】
メチル｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝カルバメート(1.05ｇ, 3.42mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 30mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(40psi)、室温で一晩振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。収量：950mg (99％). MS (ESI)(M+H)+：277.9.
【０１３１】
工程Ｅ. メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート
【化１４】
メチル｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート(950mg,
3.43mmol)及びDMAP (100mg, 0.858mmol)を、ジクロロメタン25mL中に溶解した。トリメ
チルアセチルクロリド(0.460mL, 3.77mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物を２つに分け、このそれぞれを密閉管中で氷AcOH ３mL中に溶解した。溶液を、Personal Chemistry Smith Synthesizerマイクロウェーブ機器を用いて30分の間隔で３回(３×30分)、150℃で加熱した。２個の管を合一し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、３：１／ジクロロメタン：ジエチルエーテルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。収量：656mg (56％)；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.09 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.65 (m, , 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, J = 1.56Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 5.96, 3.22Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.42Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.79Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (d, J = 1.76Hz, 1H).
【０１３２】
工程Ｆ. 2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１５】
メチル [2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]カルバメート(650mg, 1.89mmol)を窒素下、０℃でTHF 20mL中に溶解した。１M HCl／エーテル (2.65mL, 2.65mmol)を滴下して加え、溶液を０℃で15分間撹拌した。次いで、LiAlH4 (360mg, 9.45mmol)をゆっくりと添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。MeOH (５mL)次いで水(10mL) を添加することによって、反応混合物を０℃でクエンチした。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。収量：544mg (96％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)δ1.08 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.64 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 4.06 (d, J=7.42 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.15 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H).
【０１３３】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド
【化１６】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン３mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びトリメチルアセチルクロリド(0.021mL, 0.174mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて、逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：60mg (90％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.07 (s, 9H), 1.23 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 10H), 1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.37 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.98 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：384.3；元素分析：C24H37N3O + 1.7 TFA + 0.6 H2Oについての計算値：C, 55.95；H, 6.84；N, 7.14. 実測値：C, 55.92；H, 6.81；N, 7.07.
【０１３４】
実施例３
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド
【化１７】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン3mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びイソブチリルクロリド(0.018mL, 0.174mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：58mg (90％)；1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4)δ0.99 (s, 6H), 1.24 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.66 (s, 10H), 1.76 (s, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.47 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.79 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：370.2；元素分析： C23H35N3O + 1.7 TFA + 0.3 H2Oについての計算値：C, 55.75；H, 6.61；N, 7.39. 実測値：C, 55.77；H, 6.52；N, 7.45.
【０１３５】
実施例４
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3-ジメチルブタンアミド
【化１８】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン３mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(30mg, 0.100mmol)及びイソバレリルクロリド(0.016mL, 0.130mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：40mg (80％)；1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4)δ0.79 (brs, 6H), 1.22 (brs, 6H), 1.63 (s, 13H), 1.75 (brs, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.41 (d, J = 7.42Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.66, 8.88Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.79Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：384.3；元素分析： C24H37N3O + 1.0 TFA + 0.3 H2Oについての計算値：C, 62.08；H, 7.73；N, 8.35. 実測値：C, 62.18；H, 7.57；N, 8.36.
【０１３６】
実施例５
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピル-N-メチルウレア
【化１９】
実施例１、工程Ａにおいて使用したものと同様の手順に従って、ジクロロメタン５mL中の2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(40mg, 0.134mmol)及びイソプロピルイソシアネート (0.015mL, 0.161mmol)を使用した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し、所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：54mg (81％)；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ1.10 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.22 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.90 (q, J=6.59 Hz, 1H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.98 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+：385.2；元素分析：C23H36N4O + 1.5 TFA + 0.4 H2Oについての計算値：C, 55.49；H, 6.86；N, 9.95. 実測値：C, 55.42；H, 6.83；N, 9.98.
【０１３７】
実施例６
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２０】
【０１３８】
工程Ａ. N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２１】
DMAP (0.65ｇ, 5.3mmol)を、−10℃でジクロロメタン(40mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド (2.09ｇ, 8.0mmol) (製造については以下の工程Ｂ、Ｃ及びＤを参照)の懸濁液に加え、次いで2,2-ジメチルブチリルクロリド(1.51ｇ, 11.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後で褐色固体4.14ｇを得、これは所望のカップリング生成物と合致した。MS (ESI)(M+H)+ = 360.07.
【０１３９】
上記粗製生成物308mgを、テフロンキャップ付試験管中の1,2-ジクロロエタン(５mL)中に溶解した。容器をマイクロウェーブ で３時間170℃で照射した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、２N NaOH水溶液 (10mL)、飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製し、所望の表題化合物を淡黄色固体として得た(111.0mg, 55％)。1HNMR (400 MHz,
CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.01 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.44 (d, J=7.81 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.76 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：342.05. 元素分析： C21H31N3O+1.10 TFA+0.40 H2O (474.13) についての計算値：C, 58.77；H, 6.99；N, 8.66. 実測値：C, 58.86；H, 6.90；N, 8.91.
【０１４０】
工程Ｂ. N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化２２】
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン(45.0ｇ, 288.2mmol)を、室温で無水酢酸(150mL)に数回に分けて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を回収し、真空で乾燥して所望の表題化合物を得た (42.0ｇ, 70％)。1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ2.23 (s, 3H),
7.26 (m, 1H), 7.50 (s ブロード, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.23 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
【０１４１】
工程Ｃ. N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド
【化２３】
シクロヘキシルメチルアミン(2.86mL, 2.49ｇ, 22.0mmol )を、室温でEtOH (50mL)中のN-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド (3.96ｇ, 20.0mmol)及び炭酸ナトリウム(4.66ｇ, 44mmol)の混合物に加えた。反応混合物を60℃で48時間加熱し、H2O (800mL) で希釈した。橙色固体が析出し、これを回収して所望の表題生成物 (6.60ｇ, 100％)を得た。MS (ESI)(M+H)+： 292.32.
【０１４２】
工程Ｄ. N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化２４】
上記粗製生成物 (N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝アセトアミド)を、Parr振盪器中、20〜30psi H2で、室温で4.5時間、10％ Pd/C (0.5ｇ)を触媒として使用し、酢酸エチル(300mL)中で水素化した。セライトに通して濾過し、濃縮した後で、紫色固体5.08ｇ (97％)を得た。これを、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ1.00 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.91 (d, J=6.64 Hz, 2H), 3.37 (s ブロード, 3H), 6.56 (d, J=8.40 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.30, 2.25 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.34 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：262.31.
【０１４３】
実施例７
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア
【化２５】
【０１４４】
工程Ａ. N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア
【化２６】
1,2-ジクロロエタン(５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(48.5mg, 0.127mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(148mg, 200μL, 1.15mmol)及びイソプロピルイソシアネート(0.5mL)の混合物を、60℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を２N NaOH水溶液 (５mL)で処理し、EtOAc (３×20mL) で抽出した。合一した有機相を飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製し、所望の表題化合物をシロップ状物質として得た(34.8mg, 71％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6H), 1.25 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.56 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：385.2. 元素分析： C23H36N4O+1.20 TFA +0.80 H2O (535.81) についての計算値：C, 56.94；H, 7.30；N, 10.46. 実測値：C, 56.90；H, 7.27；N, 10.27.
【０１４５】
工程B. 1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２７】
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド (105.4mg, 0.309mmol)を、テフロンキャップ付試験管中で、エタノール(３mL)及び２N HCl水溶液 (２mL)中に溶解した。容器をマイクロウェーブにより120℃で45分間照射した。蒸発させ、真空で乾燥した後で、灰白色固体として表題化合物117.8mg (100％)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CD)：δ0.87 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.27 (m, 5H), 1.66 (m, 3H), 1.71 (s, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.05 (q, J=7.42 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=8.79, 1.56 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.79 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：300.05.
【０１４６】
実施例８
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルブタンアミド
【化２８】
2,2-ジメチルブチリルクロリド(24.6mg, 0.18mmol)を、アセトニトリル(５mL)中の1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミンヒドロクロリド(65.0mg, 0.15mmol)(製造については実施例７、工程Ｂを参照)及びDMAP (73.3mg, 0.60mmol) の混合物に０℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、EtOAc (50mL) で希釈し、飽和NaHCO3水溶液 (10mL)、飽和NaCl水溶液 (10mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製して、所望の表題化合物をシロップ状物質として得た(51.6mg, 87％)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：δ0.84 (t, J=7.52 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.52 Hz, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.28 (s, 6H), 1.64 (m, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.72 (q, J=7.49 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (q, J=7.49 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=8.98, 1.76 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). MS (ESI)(M+H)+：398.3. 元素分析： C25H39N3O+1.50 TFA+0.70 H2O (581.25) についての計算値：C, 57.86；H, 7.27；N, 7.23. 実測値：C, 57.90；H, 7.19；N, 7.34.
【０１４７】
実施例９
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド
【化２９】
実施例６と同様の手順に従って、ジクロロメタン(70mL)中のN-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド (1.57ｇ, 6.0mmol)(製造については実施例６、工程Ｄを参照)及びDMAP (0.15ｇ, 1.2mmol) の混合物を、−10℃で、トリメチルアセチルクロリド(0.83ｇ, 6.6mmol) で処理した。溶媒を蒸発させた後で、残留物を1,2-ジクロロエタン(40mL) 中に溶解し、次いで８個のテフロンキャップ付試験管に分けた。容器をマイクロウェーブにより170℃で２時間照射した。MPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製した後で、所望の表題化合物を白色固体として得た (1.42g, 72％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)： δ1.24 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 4.45 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.95 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：328.3. 元素分析： C20H29N3O+1.20 TFA +0.30 H2O (469.71) についての計算値：C, 57.28；H, 6.61；N, 8.95. 実測値：C, 57.34；H, 6.67；N, 8.85.
【０１４８】
実施例１０
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド
【化３０】
水素化ナトリウム(201.5mg, 5.04mmol)を、０℃で、THF (50mL)中のN-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド (549.8mg, 1.68mmol)(製造については実施例９を参照)の溶液に加えた。30分間撹拌し、ヨウ化メタンを加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液 (５mL)及び水(10mL) でクエンチした。２相に分離した。水相をEtOAc (３×20mL) で抽出した。合一した有機相を飽和NaHCO3水溶液 (20mL)、飽和NaCl水溶液 (20mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後で、残留物をMPLC (溶離剤としてEtOAc、シリカゲル上)により精製して所望の表題化合物を白色固体として得た(580.5mg, 100％)。1HNMR (400 MHz, CD3OD)：δ1.26 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.71 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.49 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.40 Hz, 1H). MS (ESI)(M+H)+：342.3. 元素分析： C21H31N3O+1.30 TFA+0.80 H2O (504.14) についての計算値：C, 56.23；H, 6.78；N, 8.33. 実測値：C, 56.21；H, 6.77；N, 8.17.
【０１４９】
実施例１１
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３１】
【０１５０】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３２】
N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(製造については以下の工程Ｂ〜Ｄを参照)(174mg, 0.573mmol)及びDMAP (18mg, 0.143mmol)を、DCM ５mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.077mL, 0.630mmol)を滴下して加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を密閉管中で氷酢酸３mL中に溶解し、溶液をSmithsynthesizer (Personal Chemistry社製)マイクロウェーブ機器中で１時間、150℃で加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。C-18カラム上で20〜80％ CH3CN／H2Oを用いて逆相HPLCにより生成物を精製し、次いで凍結乾燥し、所望の表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：170mg (61％). 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)：δ1.21 (m, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 4.42 (d, J=7.62 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=9.18, 1.95 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.18 Hz, 1H), 8.31 (d, J=1.56 Hz, 1H)；MS (ESI)(M+H)+ 370.2；元素分析： C23H35N3O + 1.6 TFA + 0.2 H2Oについての計算値：C, 56.64；H, 6.71；N, 7.56. 実測値：C, 56.67；H, 6.74；N, 7.53.
【０１５１】
工程Ｂ：N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３３】
4-フルオロ-3-ニトロアニリン(500mg, 3.20mmol)及びDMAP (586mg, 4.80mmol)を、DCM 25mL中に溶解した。トリメチルアセチルクロリド(0.587mL, 4.80mmol)を滴下して加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。シリカゲル上で、溶離剤としてヘキサン中35％ EtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製して、所望の表題化合物を得た。収量：713mg (93％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D：)δ1.34 (s, 9H), 7.25 (dd, J=10.25, 9.08 Hz, 1H), 7.50 (br.s, 1H), 7.88 (ddd, J=9.08, 3.71, 2.83 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=6.44, 2.73 Hz, 1H).
【０１５２】
工程Ｃ：N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３４】
N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド(158mg, 0.658mmol)及びシクロヘキシルメチルアミン(0.100mL, 0.790mmol)を、トリエチルアミン(0.140mL, 0.987mmol)を含むEtOH ３mL中に75℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、５％ KHSO4溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。収量：217mg (99％). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D)：δ0.98-1.09 (m, 2H), 1.17-1.28 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 3.15 (dd, J=6.64, 5.47 Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.37 Hz, 1H), 7.23 (br.s, 1H), 7.82 (dd, J=9.18, 2.54 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.54 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H).
【０１５３】
工程Ｄ：N-｛3-アミノ-4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化３５】
N-｛4-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-ニトロフェニル｝-2,2-ジメチルプロパンアミド(215mg, 0.645mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含むEtOAc 20mL中に溶解した。溶液をParr水素化装置中、H2雰囲気下(45psi)、室温で24時間振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。収量：175mg (89％)；MS (ESI)(M+H)+ 304.04.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又は医薬として許容し得るその塩。
式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価の C1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって
環の一部を形成する)から選択され、ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価のC1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【請求項２】
式において、
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
ここでR5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される;
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式において、
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義
に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル
、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル及びエチルから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H及びC1-4アルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式において、
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され;そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次の化合物及び医薬として許容し得るその塩：
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3-ジメチルブタンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピル-N-メチルウレア、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルブタンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸疾患及び心血管障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療が必要な温血動物に治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を含む、該動物における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
式II：
【化２】
の化合物の製造方法であって、式III：
【化３】
の化合物をR3C(=O)Xの化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含む、上記方法。
式中、
Xは-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3及び-OCH2CH3から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アル
キル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；
R3はR8、R8O-、R8NH-、R8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【請求項１３】
式IV：
【化４】
の化合物の製造方法であって、式Ｖ：
【化５】
の化合物をAlH3、NaBH4、NaBH(O-iPr)3及びLiAlH4から選択される還元剤と反応させる工程を含む、上記方法。
式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R10は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の化合物又は医薬として許容し得るその塩。
式中、
ＺはO=及びS=から選択され;
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R3はR8、R8O-及びR8R9N-から選択され；
R4、R8及びR9のそれぞれは独立して-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル及び２価の C1-6基(これはR4、R8及びR9から選択されるもう１つの２価の基と一緒になって
環の一部を形成する)から選択され、ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル、C6-10アリール、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル又は２価のC1-6基は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されている。
【請求項２】
式において、
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(=O)2-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
ここでR5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され;
R2はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、R5R6N-、フェニル及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、フェニル又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており;そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される;
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式において、
ＺはO=であり;
R1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義
に使用される該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、R5R6N-C1-4アルキル、R5O-C1-4アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-4アルキル、フェニル-C1-4アルキル、フェニル-C(=O)-C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C4-6シクロアルケニル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-4アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R5R6N-、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル
、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、C3-5ヘテロアリール及びフェニルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R5及びR6は独立して-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択され；そして、
R3はR8、R8O-、R8HN-及びR8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-5ヘテロシクリル、フェニル、C3-5ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、メトキシ、メチル及びエチルから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H及びC1-4アルキルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式において、
ＺはO=であり;
R1はシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アダマンチル、アダマンチルメチル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルアミノ、ジメチルアミノエチル、4-ピリジルメチル、2-ピリジルメチル、1-ピロリルエチル、1-モルホリノエチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、2-ピロリジルメチル、N-メチル-2-ピロリジルメチル、2-ピペリジルメチル、N-メチル-2-ピペリジルメチル、3-チエニルメチル、(2-ニトロチオフェン-5-イル)-メチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル、(5-(アセトキシメチル)-2-フリル)メチル)、(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル及び5-(2-メチルチアゾリル)から選択され;
R2はt-ブチル、n-ブチル、2-メチル-2-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、n-ペンチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、N-ピペリジル、ジメチルアミノ、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-メトキシ-2-プロピル及びN-モルホリニルから選択され;
R3はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ナフタレニル、イソプロピルアミノ及び2-チエニルから選択され;そして、
R4は-H、メチル及びエチルから選択される；
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次の化合物及び医薬として許容し得るその塩：
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2,2-トリメチルプロパンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,2-ジメチルプロパンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N,3-ジメチルブタンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピル-N-メチルウレア、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N'-イソプロピルウレア、
N-[1-(シクロヘキシルメチル)-2-(1,1-ジメチルプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルブタンアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-N-メチルアセトアミド、
N-[2-tert-ブチル-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド。
【請求項６】
医薬として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
疼痛の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸疾患及び心血管障害の治療用医薬の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物と医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療が必要な温血動物に治療有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を含む、該動物における疼痛の治療方法。
【請求項１２】
式II：
【化２】
の化合物の製造方法であって、式III：
【化３】
の化合物をR3C(=O)Xの化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する工程を含む、上記方法。
式中、
Xは-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3及び-OCH2CH3から選択され；
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アル
キル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及び-NR5R6から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここでR5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；
R3はR8、R8O-、R8NH-、R8R9N-から選択され；
R8及びR9は独立してC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル及びフェニル-C1-4アルキルから選択され、ここで該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C3-6ヘテロシクリル、フェニル、C3-6ヘテロシクリル-C1-4アルキル又はフェニル-C1-4アルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；そして、
R4は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【請求項１３】
式IV：
【化４】
の化合物の製造方法であって、式Ｖ：
【化５】
の化合物をAlH3、NaBH4、NaBH(O-iPr)3及びLiAlH4から選択される還元剤と反応させる工程を含む、上記方法。
式中、
R1はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、R5R6N-C1-6アルキル、R5O-C1-6アルキル、R5C(=O)N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2-C1-6アルキル、R5CS(=O)2N(-R6)-C1-6アルキル、R5R6NC(=O)N(-R7)-C1-6アルキル、R5R6NS(=O)2N(R7)-C1-6アルキル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、R5R6N-、R5O-、R5C(=O)N(-R6)-、R5R6NS(=O)2-、R5CS(=O)2N(-R6)-、R5R6NC(=O)N(-R7)-、R5R6NS(=O)2N(R7)-、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル及びC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-から選択され；ここでR1の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C6-10アリール-C1-6アルキル、C6-10アリール-C(=O)-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクリル-C(=O)-C1-6アルキル、C1-10ヒドロカルビルアミノ、C6-10アリール、C6-10アリール-C(=O)-、C3-10シクロアルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-6ヘテロシクリル又はC3-6ヘテロシクリル-C(=O)-は場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びR5R6N-から選択される１又はそれ以上の基で置換されており;
R2はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、R5R6N-、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール及びC3-6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここでR2の定義に使用される該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル-C1-6アルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル-C1-6アルキル、C4-8シクロアルケニル、C3-5ヘテロアリール、C6-10アリール又はC3-6ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシ及びアミノから選択される１又はそれ以上の基で置換されており；
ここで、R5、R6及びR7は独立して-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び２価のC1-6基(これはもう１つの２価のR5、R6又はR7と一緒になって環の一部を形成する)から選択され；そして、
R10は-H、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルから選択される。
【公表番号】特表２００６−５２７２４９（Ｐ２００６−５２７２４９Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６３８６（Ｐ２００６−５１６３８６）
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７１２
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月９日（２００４．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８７１２
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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