ホスフィン酸誘導体、アルツハイマー病の処置のためのベータセクレターゼインヒビタ
本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルであり；Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。この化合物は、β−セクレターゼの阻害に関する疾患の治療または予防に、とりわけ、アルツハイマー病の処置に使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスフィン酸誘導体、その製造方法、前記ホスフィン酸誘導体を含有する組成物、ならびに疾患の予防および治療でのその使用に関するものである。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、式Ｉ
【０００３】
【化７】
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【０００５】
アリールの例は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、ピロリドニル、およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された置換基によって置換されたフェニルを含み、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである。
【０００６】
ヘテロアリールの例として、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジルが挙げられる。ヘテロアリールは、非置換であってもよく、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。アルキルは、非置換であってもよく、またはフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、およびＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルから選択された置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０００９】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素が挙げられる。
【００１０】
医薬的に許容される塩として、例えば、無機もしくは有機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液、あるいはアンモニアまたはアミン、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンの水溶液を用いた化合物の滴定により調製できるアルカリ金属またはアンモニウム塩が使用される。
【００１１】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ１は、式（ａ）
【００１２】
【化８】
【００１３】
（式中、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）
の基である〕の化合物を提供する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたは−ＣＨ２フェニルであり；Ｒ９は、水素である）の化合物を提供する。
【００１５】
更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ９は、水素である）の化合物を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；Ｒ８は、ＯＨまたはピロリドニルであり；Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の化合物を提供する。
【００１７】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ヘテロアリールである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリルであるかまたはキノリニルである）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１−ブチル−インドール−６−イルまたはキノリン−２−イルである）の化合物を提供する。
【００１８】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、非置換であるか、またはフッ素によって置換されたフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、非置換であるか、またはＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の化合物を提供する。
【００１９】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル（非置換であるか、またはフェニル、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣＨ３によって置換されている）；またはフェニルである〕の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３はメチルである）の化合物を提供する。
【００２０】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである〕の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、またはイソヘキシルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである〕の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、フェニルによって置換されたメチルであるか、またはメチルによって置換されたイソオキサゾリルであるか；シクロヘキシル、フェニル、またはジメチルアミノによって置換されたエチルであるか；フェニルまたはジメチルフェニルによって置換されたプロピルであるか；あるいはフッ素によって置換されたブチルである）の化合物を提供する。
【００２１】
一実施態様において本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はシクロヘキシルである）の化合物を提供する。
【００２２】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、非置換フェニルまたは置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）である〕の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、置換フェニル（ＯＨ、ジメチルアミノ、メチル、イソブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＯＯメチルによって置換されている）である〕の化合物を提供する。
【００２４】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、非置換ピリジルであるかまたはメチルによって置換されたピリジルである）の化合物を提供する。
【００２５】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここで
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換であるか、もしくはフッ素によって置換されたフェニルであるか、または非置換であるか、またはＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；シクロヘキシルであるか；非置換フェニル、または置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである〕の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここで
Ｒ７およびＲ９は、水素であり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；シクロヘキシルであるか；非置換フェニルまたは置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである〕の化合物を提供する。
【００２７】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリル、またはキノリニルであり；
Ｒ２は、フェニルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ４は、フェニルである）の化合物を提供する。
【００２８】
一実施態様において、本発明は、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−ペンチル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジペンチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（３−メチル−２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｒ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−イソブチルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−（ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
（２−シクロヘキシルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［２−（２−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸及び
（２−ベンジルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸
から選択された式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物のすべての形態である。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式II
【００３１】
【化９】
【００３２】
（式中
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物を、式III
【００３３】
【化１０】
【００３４】
（式中
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはＯＨである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換することを含む方法を提供する。
【００３５】
反応は、活性化剤および添加剤の存在下で起こしてもよい。活性化剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドが挙げられる。添加剤の例としては、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールがある。塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンが存在してもよい。反応は、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの存在下で起こしてもよい。温度は、２０〜６０℃、または２０〜４０℃の範囲であってもよい。
【００３６】
式IIIの化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順に従って調製されてもよく、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸、５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸、Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸、およびＮ，Ｎ−ジペンチル−イソフタルアミド酸は、Taylor and Spooner, J.of Agricultural and Food Chemistry, 38: 1422-1427(1990）に開示されている手順に従って調製されてもよく；３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−安息香酸は、国際公開公報第０３／０４５，９１３号に開示されている手順に従って調製されてもよく；そして１−ブチル−インドール−６−カルボン酸は、国際公開公報第０３／０４０，０９６号に開示されているように調製されてもよい。
【００３７】
式IIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。
それらは、式IV
【００３８】
【化１１】
【００３９】
（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先の意味を有する）の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、もしくはＨＢｒ水溶液、または例えばトリフルオロ酢酸と、溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で、２０〜１００℃の範囲の温度でまたは２０℃で反応させることにより調製されてもよい。
【００４０】
式IVの化合物は、新しく、本発明の実施態様でもある。それらは、式Ｖ
【００４１】
【化１２】
【００４２】
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先の意味を有する）
の化合物を、式VI
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、先の意味を有する）
の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
【００４５】
ホスフィン酸、すなわち式Ｖの化合物のアクリルアミドから、式VIの化合物へのマイケル付加［Liuら, J.Organomet.Chem.646: 212(2002)］は、ヘキサメチルジシラザンの存在下で２０〜１５０℃の範囲の温度で、または例えば、１１０℃で実施できる。
【００４６】
式VIの化合物は、既知であり、当技術分野において既知の方法によって、例えば、マロン酸、式VII
【００４７】
【化１４】
【００４８】
の化合物を、ホルムアルデヒドおよびＨＮ（Ｅｔ）２で処理し（Ｌｉｕら同上）、続いてアクリル酸のアクリルアミドへ変換することにより調製できる。
【００４９】
式Ｖの化合物は、式VIII
【００５０】
【化１５】
【００５１】
の化合物を、式Ｒ１１−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃである）の化合物、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏ［Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255(1991)］、および塩基、例えば、アルキルアミン、例えば、ＮＥｔ３と、ＣＨ２Ｃｌ２またはＭｅＯＨのような溶媒中で、０〜５０℃の範囲の温度で、例えば、２２℃で反応させることにより調製できる。式Ｖの化合物は、キラルアミン［Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255(1991)］、例えば、α−（＋）−メチル−ベンジルアミンを使用して、ケトンおよびアルコール等の溶媒混合物、例えば、メチルエチルケトンおよびＭｅＯＨ中で分割して、対応する塩を得ることができ、これは上述の同じ溶媒混合物から結晶化できる。脱塩は、エナンチオマーとして純粋な（＞９５％）の式Ｖの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを与える。式Ｖの新規な化合物、例えば、以下の化合物Ｖ−２およびＶ−５も、本発明の実施態様である。
【００５２】
式VIIIの化合物は、式IX
【００５３】
【化１６】
【００５４】
（式中、Ｒ１２は、ジフェニルメチルである）の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、またはＨＢｒ、例えば、ＨＢｒ水溶液と、５０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、１００℃または１０５℃で反応させることにより調製できる。式VIIIの新規な化合物、例えば、以下の化合物VIII−２およびVIII−４も本発明の実施態様である。
【００５５】
式IXの化合物は、式Ｘ
【００５６】
【化１７】
【００５７】
の化合物を、保護アミン、例えば、ジフェニルメチルアミンヒドロクロライド、およびホスフィン酸、例えば、ホスフィン酸５０％水溶液［Baylisら, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1: 2845(1984)］と、水またはジオキサンのような溶媒中、例えば、水中で、５０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、１００℃で反応させることにより調製できる。式IXの新規な化合物、例えば、以下の化合物IX−２およびIX−４も本発明の実施態様である。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、式XI
【００５９】
【化１８】
【００６０】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、またはフェニルである）
の化合物を、式XII
【００６１】
【化１９】
【００６２】
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
に変換することを含む方法を提供する。
【００６３】
反応は、活性化剤および添加剤の存在下で起こしてもよい。活性化剤の例として、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドが挙げられる。添加剤の例として、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールが挙げられる。塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンが存在してもよい。反応は、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの存在下で起こしてもよい。温度は、２０〜６０℃、または２０〜４０℃の範囲であってもよい。
【００６４】
式XIIの化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順に従って調製されてもよく、例えば、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＦ３はDijolsら, Biochemistry 41: 9286-9292(2002)に従って調製されてもよく；Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＦ２ＣＨＦ２は、対応するブロミドからJacobsら, J.Med.Chem.37: 1282(1994)によるフタルイミド法により調製してもよく；フェネチルアミン誘導体は、Baileyら, Can.J.of Chem.49: 3143-51(1971)に従って調製されてもよく；そして、イソキサゾール誘導体は国際公開公報第０３／０７２，５３５号に従って調製されてもよい。
【００６５】
式XIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XIII
【００６６】
【化２０】
【００６７】
（式中、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）の化合物を、塩基、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＬｉＯＨの存在下で、メタノールもしくは水または両者の混合物等の溶媒中で、０〜６０℃の範囲の温度で、例えば、２０℃で、加水分解することにより調製できる。
【００６８】
式XIIIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XIV
【００６９】
【化２１】
【００７０】
の化合物を、式IIIの化合物と、活性化剤、例えば、ジシクロ−ヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド、および添加剤、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、および塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、Ｎ（Ｅｔ）３の存在下で、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で、２０〜６０℃の範囲の温度で、例えば、２０〜４０℃で反応させることにより調製できる。
【００７１】
式XIVの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XV
【００７２】
【化２２】
【００７３】
（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃである）
の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、またはＨＢｒ水溶液と、あるいは例えば、トリフルオロ酢酸と、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、２０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、２０℃で反応させることにより調製できる。
【００７４】
式XVの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは式Ｖの化合物を式XVI
【００７５】
【化２３】
【００７６】
の化合物と、例えば、ヘキサメチルジシラザンの存在下で、２０〜１５０℃の範囲の温度で、例えば、１１０℃で反応させることにより調製できる（Michael addition, Liuら上記）。
【実施例】
【００７７】
概要：立体記述子ＲおよびＳ（ＣＩＰ則による）は、系統名で与えられる。記述子が与えられない場合、異性体の混合物が得られる。以下の省略形を使用した。Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７８】
〔実施例Ｓ１〕
式Ｖの出発化合物の調製
（ａ）式IXの化合物の調製
水８０ｍｌ中のジフェニルメチルアミンヒドロクロライド３６．３ｇの懸濁物に、Ｈ３ＰＯ２ ５０％水溶液１８０ｍｌを添加した。混合物を還流温度まで加熱して、ジオキサン３０ｍｌ中の式Ｘの適切な化合物２００ｍｍｏｌの溶液によって１０分間に渡って処理して、攪拌を１０分間継続した。懸濁物を６５℃まで冷却、濾過して、固体を水で１回洗浄した。湿潤固体をアセトン１８０ｍｌと共に０℃にて１０分間攪拌して、懸濁物を濾過し、固体を冷アセトンで１回洗浄して、式IXの所望の化合物を収率５０〜７０％で得た。
【表１】
【００７９】
１）出発アルデヒドは、以下のように調製した。ＭｅＯＨ ４０ｍｌおよびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ３ｍｌ中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸５．３ｇの溶液を５０℃まで１時間加温した。溶液を蒸発させ、残留物をＥｔ２ＯとＮａＨＣＯ３水溶液とに分離して、有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残ったメチルエステル（５．６ｇ）を無水トルエン２４０ｍｌに溶解させて、−７８℃まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリド１Ｍ溶液４５ｍｌで処理して、攪拌を−７８℃にて１時間継続した。混合物をＭｅＯＨ ３０ｍｌおよび酒石酸ナトリウムカリウム５０％水溶液１００ｍｌによって反応停止させて、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させて、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド４．５ｇを得た。
【００８０】
（ｂ）式VIIIの化合物の調製
式IXの適切な化合物７７．４ｍｍｏｌおよびＨＢｒ ４８％水溶液 ２１０ｍｌの懸濁物を１０５℃まで１時間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏで数回洗浄して、水溶液を蒸発乾燥させた。得られた固体をエタノール４６５ｍｌに溶解させた。溶液をプロピレンオキシド２９ｍｌで処理して、得られた懸濁物を２０℃で一晩攪拌した。懸濁物を濾過して、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、式VIIIの所望の化合物を収率７０〜９５％で得た。
【表２】
【００８１】
（ｃ）式Ｖの化合物の調製
ＭｅＯＨ １０ｍｌ中の式VIIIの適切な化合物２．０ｍｍｏｌの溶液に、ＭｅＯＨ ２ｍｌ中の（Ｂｏｃ）２Ｏ ２．２ｍｍｏｌの溶液を２０℃にて添加して、攪拌を４時間継続した。混合物を蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔとＫＨＳＯ４水溶液（１０％）とに分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、式Ｖの所望の粗化合物を収率８０〜９０％で得た。ラセミ化合物の分解は、メチルエチルケトン４０ｍｌ中での式Ｖの化合物２ｍｍｏｌおよびα−（＋）−メチルベンジルアミン２．２ｍｍｏｌの結晶化と、それに続く再結晶化によって実施した。得られた塩を塩酸水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、式Ｖの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを収率３０〜４０％および光学純度９５％で得た。
【表３】
【００８２】
〔実施例Ｓ２〕
式VIの化合物の調製
式VIIの適切な化合物２８ｍｍｏｌおよびジエチルアミン２．９ｍｌの混合物をホルマリン１１ｍｌによって処理して、還流温度まで１〜３時間加熱した。溶液を２０℃まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を、希塩酸を使用してｐＨ＝１まで酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層を乾燥および蒸発させて、対応する粗アクリル酸を収率７０〜８０％で得た。テトラヒドロフラン７ｍｌ中のアクリル酸４．３ｍｍｏｌの溶液に、ｐ−トルイジン５６０ｍｇ、ＮＥｔ３ １．８ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９５０ｍｇ、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド１．２８ｇを続いて添加して、懸濁物を２０℃にて１〜３時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して、乾燥および蒸発させた。粗物質を、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いた、シリカによるクロマトグラフにかけて、式VIの所望の化合物を収率５０〜７０％で得た。
【表４】
【００８３】
〔実施例Ｓ３〕
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライドの調製
ベンゼン５ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸１．３０ｇおよびＳＯＣｌ２ １．９ｍｌの溶液を、ガス発生が停止するまで、還流温度で加熱した（３０分間）。溶液を蒸発させて、残留物をトルエンと共に同時蒸留して、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライド１．４１ｇを得た。
【００８４】
〔実施例Ｓ４〕
式XIの化合物、すなわち３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸の調製
（ａ）３−［（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ホスホン酸５．００ｇおよびＨＮ（ＴＭＳ）２ １８．３ｍｌの混合物を１１０℃まで１時間加熱した。溶液にメチルメタクリレート２．５ｍｌを添加して、加熱を１１０℃にて２時間継続した。溶液を７０°までゆっくり冷却して、ＥｔＯＨ １０ｍｌで希釈して、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１： ０．３）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、表題化合物４．１０ｇを得た。ＭＳ：３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（ｂ）トリフルオロ酢酸を伴う、３−［（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩の調製
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌ中の３−［（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１．７５ｇおよびＣＦ３ＣＯＯＨ ３．４０ｍｌ溶液を２０℃にて１６時間攪拌して、蒸発させて、粗表題化合物２．２３ｇを得た。
【００８６】
（ｃ）３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
ジオキサン１５ｍｌ中のＴＦＡ塩としての粗アミン２．２３ｇ（式XIVの化合物）の溶液に、ＮＥｔ３ １．９ｍｌおよびジオキサン２ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライド１．４７ｇを０℃にて続いて添加し、攪拌を２０℃にて３時間継続した。混合物をＡｃＯＥｔと塩水とに分離して、塩酸を使用してｐＨを２に調整した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１：０．５）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、表題化合物２．１５ｇを得た。ＭＳ：５１５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【００８７】
（ｄ）３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸の調製
ＭｅＯＨ ８ｍｌ中の３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２．１１ｇの溶液をＨ２Ｏ ２ｍｌ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ８６５ｍｇの溶液によって処理して、混濁溶液を２０℃にて１．５時間攪拌した。混合物を蒸発させて、残留物をＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２）とＡｃＯＥｔとに分離した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させて、表題化合物１．５４ｇを得た。ＭＳ：５０１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【００８８】
〔実施例１〕
式IIの化合物および式IIIの化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
（ａ）式Ｖの適切な化合物０．４ｍｍｏｌおよびＨＮ（ＴＭＳ）２ ０．６ｍｌの混合物を１１０℃まで１時間加熱した。溶液に式VIの適切な化合物０．６ｍｍｏｌを添加して、加熱を１１０℃にて１〜４時間継続した。溶液を２０°に冷却して、ＥｔＯＨ １ｍｌで希釈し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／−ＡｃＯＨ（１０：１：０．５）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、式IVの所望の化合物を収率３０〜７０％で得た。
【表５】
【００８９】
１）反応の逆順によって化合物IV−７を調製した。すなわち式Ｖの対応する化合物を２−フェニルアクリル酸と反応させて、３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−フェニル−プロピオン酸（ＭＳ：４３２．４（Ｍ−Ｈ）−）を得て、これをｐ−トルイジンと反応させて（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスホン酸を得た。
【００９０】
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２ ２．０ｍｌ中の式IVの適切な化合物０．２０ｍｍｏｌおよびＣＦ３ＣＯＯＨ ０．２３ｍｌの溶液を２０℃にて１．５時間攪拌して、蒸発させた。得られた式IIの粗化合物（ＴＦＡ塩として）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させて、式IIIの適切な化合物０．２２ｍｍｏｌ、ＮＥｔ３ ０．７０ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２４ｍｍｏｌおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドによって続いて処理して、懸濁物を２０℃で１．５時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０：８０）→ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の勾配を使用して、粗物質をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム）によって精製して、式Ｉの所望の化合物を収率３０〜４０％で得た。
【００９１】
先の実施例に従って、以下の化合物を調製した。
【表６】
【００９２】
〔実施例２〕
式XIの化合物および式XIIの化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
粗３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．７ｍｌに溶解させ、式XIIの適切な化合物０．１６ｍｍｏｌ、ＮＥｔ３ ０．４０ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１６ｍｍｏｌおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド０．２６ｍｍｏｌによって続いて処理して、懸濁物を４５℃で３時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥よび蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０：８０）→ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の勾配を使用して、粗物質をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム）によって精製して、式Ｉの所望の化合物を収率１０〜６０％で異性体の混合物として得た。異性体混合物の分離は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９：１：０．２５を使用して、シリカによる厚層クロマトグラフィーによって実施した。より低いランニングスポットは、１（Ｒ），２（Ｓ）−立体異性体を表す。
【００９３】
先の実施例に従って、以下の化合物を調製した。
【表７】
【００９４】
一例として、ＮＭＲデータ［１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，内部標準ＴＭＳ，Ｊ値（Ｈｚ），ＣＤ３ＯＤ）］を２つの化合物、すなわち化合物Ｉ−１８およびＩ−３７について示す。
【００９５】
【表８】
【００９６】
〔実施例３〕
式Ｉの別の化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
ＭｅＯＨ １ｍｌおよびＮａＯＨ ３ｍｇ中の３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸メチルエステル（化合物Ｉ−１７）１４ｍｇの溶液を４５°まで３時間加熱した。溶液を蒸発させて、残留物を１Ｎ塩酸水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分離して、有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸１１ｍｇ（化合物Ｉ−５３）を得た。
【００９７】
番号 式Ｉの化合物
Ｉ−５３ ３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸 ＭＳ６２０．３（Ｍ−Ｈ）
【００９８】
本発明の化合物およびその医薬的に適切な塩（以下：医薬化合物）は、薬理活性を有し、医薬品として有用である。特に医薬化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を示す。
【００９９】
Ａ−ベータ生成のインヒビタの細胞スクリーニング法、Ａ−ベータ生成のインビボ抑制の試験法、およびセクレターゼ活性を検出するための膜または細胞抽出物を用いたアッセイは、当技術分野において既知であり、参照としてすべて本明細書に組み入れられる、国際公開公報第９８／２２４９３号、米国特許第５，７０３，１２９号、米国特許第５，５９３，８４６号、および英国特許第２，３９５，１２４号を含む、多数の公報に開示されている。ベータ−セクレターゼは、欧州特許第 ８５５，４４４号、国際公開公報第００／１７，３６９号、国際公開公報第００／５８，４７９号、国際公開公報第００／４７，６１８号、国際公開公報第０１／００，６６３号および国際公開公報第０１／００，６６５号を含む、複数の公報に開示されている。
【０１００】
例えば、医薬化合物のβ−セクレターゼの阻害は、例えば、蛍光ペプチド基質の開裂を阻害する能力（例えば、特にGrueninger-Leitchらによって述べられているようなＦＲＥＴアッセイ等のアッセイにおいて）、または例えば、以下の試験法に従って示されるように、例えば、β−セクレターゼの活性結合部位にてペプチドβ−セクレターゼインヒビタを置換する、その能力によって示すことができる。
【０１０１】
競合的放射性リガンド結合アッセイ（ＲＬＢＡ）
９６ウェルマイクロプレート（Optiplate Packard）を精製ＢＡＣＥタンパク質（例えば、英国特許第２，３８５，１２４号：実施例１および２）によって、ｐＨ５．５に調整した３０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液中で１μｇ／ｍｌの濃度を使用してコーティングした。コーティングは、１〜３日間、４℃での１００μｌ／ウェルのインキュベーションによって実施した。次にプレートをｐＨ４．１の１０ｍＭクエン酸塩２×３００μｌ／ウェルで洗浄した。各ウェルに、結合緩衝液１００μｌ（３０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ４．１）を分注した。ＤＭＳＯストック溶液または適切な希釈液から試験化合物５μｌを添加した。これにトレーサー（トリチウム化化合物Ａ、例えば、英国特許第２，３８５，１２４号を参照：実施例４）１０μｌ／ウェルを結合緩衝液中の１０μＣｉ／ｍｌストック溶液から添加した。大気温度下における湿潤チャンバ内での１．５〜２時間のインキュベーションの後、プレートを水２×３００μｌ／ウェルで洗浄して、乾燥したタオルの上に裏返した。MicroScint20（Packard）５０μｌ／ウェルの添加の後、プレートを密封して、５秒間揺り動かした。結合した放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）でカウントした。全結合は、典型的には、主にＢＡＣＥタンパク質の純度および濃度に依存するが、２０００〜１００００ｃｐｍ／ウェルである。＞１μＭペプチドインヒビタ（Bachem# H-4848）を用いた競合によって評価される非特異性結合は、典型的には、３０〜３００ｃｐｍ／ウェルである。ＩＣ−５０値は、Microsoft Excel FITによって計算した。
【０１０２】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜１．０μＭである。以下の表に、β−セクレターゼ阻害の一部の例示的データを示す。
【０１０３】
【表９】
【０１０４】
したがって、医薬化合物は、β−セクレターゼインヒビタとして、例えば、β−セクレターゼ活性が役割を果たすかまたは関係している疾患および状態の処置においてβ−セクレターゼインヒビタとして有用である。そのような状態には、特にアルツハイマー病および脳アミロイド血管症が挙げられる。
【０１０５】
ベータ−セクレターゼインヒビタは、当技術分野において周知の細胞培養系でのＡ−ベータの分泌を阻害するその能力に関して更に最適化が可能である。例えば、Ａ−ベータの生成は、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の移入により過剰発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞培養上澄みでのイムノアッセイによって測定できる。Ａ−ベータ生成は、内在性ＡＰＰを発現する上澄みヒト神経芽細胞腫細胞系においても測定できる。加えてベータ−セクレターゼインヒビタは、罹患マウスのＣＮＳ中にＡ−ベータ含有アルツハイマー様斑を産生するアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおける有効性についての最適化が可能である。最後に、ベータ−セクレターゼインヒビタは、アルツハイマー病に罹患している患者の脳および脳脊髄液において、またＡ−ベータ斑をまだ発現していない健常者においても、Ａ−ベータ濃度を低下させることが予想される。
【０１０６】
生化学的および免疫学的研究は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した個体の大脳皮質で発生するアミロイド斑の主要なタンパク性成分が、おおよそ３９〜４３アミノ酸の約４．２キロダルトン（ｋＤ）タンパク質であることを明らかにした。このタンパク質は、Ａ−ベータ−アミロイドペプチド、場合によりベータ／Ａ４と呼ばれた。本明細書ではＡ−ベータと呼ぶ。アミロイド斑のＡ−ベータの沈着に加えて、Ａ−ベータは、硬膜細動脈および実質内細動脈、小動脈、毛細血管、そして場合により、細静脈の壁にも見出される。Ａ−ベータ沈着がＡＤに原因として関与しているという強力な指摘があるため、インビボでのＡ−ベータの形成を阻害し、かくして、アミロイド斑の形成を制御することによって神経変性を防止および低減すること、神経毒性を低減すること、一般にＡ−ベータ生成に関連する病変を仲介することが望ましい。
【０１０７】
Ａ−ベータは、ベータアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる１型内在性膜タンパク質に由来する、内部ポリペプチドのように思われる。ＡＰＰは通常、インビボおよび様々な動物やヒトに由来する培養細胞内の両方で多くの細胞によって生成される。Ａ−ベータは、Ａ−ベータのＮ末端を産生するベータ−セクレターゼを含めた、集合的にセクレターゼと呼ばれる、酵素（プロテアーゼ）系によるＡＰＰの開裂に由来する。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、β−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用を提供する。更に別の実施態様においても、本発明は、アルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０９】
医薬化合物は、例えば、医薬調製物の形態で、医薬として使用できる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与できる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、例えば、注射用液剤の形態で非経口でも実施できる。
【０１１０】
医薬化合物は、医薬調製物の製造のための医薬的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリル酸、およびその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半液状または液状のポリオール等である。しかしながら軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質によって、通常は、担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂質、半液状または液状ポリオール等である。
【０１１１】
医薬調製物は、更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有できる。それらは更に、他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
【０１１２】
医薬化合物および治療的に不活性な担体を含有する医薬も、１個以上の医薬化合物、及び所望の場合１個以上の他の治療的に価値のある物質を、１個以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態に加えることを含む、その製造工程と同様に、本発明の目的である。
【０１１３】
投薬量は、幅広い範囲内で変化し、もちろん、特定の症例各々における個体の要件に調節する必要がある。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日当たり医薬化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で変化しうる。１日投薬量は、１回用量として、または分割用量で投与され、加えて、これが指示されていることが判明した場合には、上限を上回ることも可能である。
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】
品目１、２、３、および４を混合して、水を用いて造粒する。顆粒を５０℃にて乾燥させる。顆粒を適切な粉砕装置に通過させる。品目５を添加して、３分間混合する。適切なプレスで圧縮する。
【０１１６】
【表１１】
【０１１７】
品目１、２、および３を適切なミキサーで３０分間混合する。品目４および５を添加して、３分間混合する。適切なカプセルに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスフィン酸誘導体、その製造方法、前記ホスフィン酸誘導体を含有する組成物、ならびに疾患の予防および治療でのその使用に関するものである。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、式Ｉ
【０００３】
【化７】
【０００４】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【０００５】
アリールの例は、非置換であるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、ピロリドニル、およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６から選択された置換基によって置換されたフェニルを含み、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである。
【０００６】
ヘテロアリールの例として、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジルが挙げられる。ヘテロアリールは、非置換であってもよく、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されていてもよい。
【０００７】
本明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。アルキルは、非置換であってもよく、またはフェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、およびＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルから選択された置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環式基を示す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０００９】
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、ヨウ素、および臭素が挙げられる。
【００１０】
医薬的に許容される塩として、例えば、無機もしくは有機塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムの水溶液、あるいはアンモニアまたはアミン、例えば、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンの水溶液を用いた化合物の滴定により調製できるアルカリ金属またはアンモニウム塩が使用される。
【００１１】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ１は、式（ａ）
【００１２】
【化８】
【００１３】
（式中、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）
の基である〕の化合物を提供する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたは−ＣＨ２フェニルであり；Ｒ９は、水素である）の化合物を提供する。
【００１５】
更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；Ｒ９は、水素である）の化合物を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここでＲ７は、水素またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；Ｒ８は、ＯＨまたはピロリドニルであり；Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の化合物を提供する。
【００１７】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ヘテロアリールである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリルであるかまたはキノリニルである）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、１−ブチル−インドール−６−イルまたはキノリン−２−イルである）の化合物を提供する。
【００１８】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、非置換であるか、またはフッ素によって置換されたフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、非置換であるか、またはＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の化合物を提供する。
【００１９】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル（非置換であるか、またはフェニル、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＣＨ３によって置換されている）；またはフェニルである〕の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３はメチルである）の化合物を提供する。
【００２０】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである〕の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである）の化合物を提供する。更に別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、またはイソヘキシルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである〕の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、フェニルによって置換されたメチルであるか、またはメチルによって置換されたイソオキサゾリルであるか；シクロヘキシル、フェニル、またはジメチルアミノによって置換されたエチルであるか；フェニルまたはジメチルフェニルによって置換されたプロピルであるか；あるいはフッ素によって置換されたブチルである）の化合物を提供する。
【００２１】
一実施態様において本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はシクロヘキシルである）の化合物を提供する。
【００２２】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、非置換フェニルまたは置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）である〕の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４はフェニルである）の化合物を提供する。別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ４は、置換フェニル（ＯＨ、ジメチルアミノ、メチル、イソブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、またはＣＯＯメチルによって置換されている）である〕の化合物を提供する。
【００２４】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、非置換ピリジルであるかまたはメチルによって置換されたピリジルである）の化合物を提供する。
【００２５】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここで
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ２は、非置換であるか、もしくはフッ素によって置換されたフェニルであるか、または非置換であるか、またはＳ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；シクロヘキシルであるか；非置換フェニル、または置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである〕の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、
Ｒ１は、式（ａ）の基であり、ここで
Ｒ７およびＲ９は、水素であり；
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ２は、フェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；シクロヘキシルであるか；非置換フェニルまたは置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである〕の化合物を提供する。
【００２７】
一実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリル、またはキノリニルであり；
Ｒ２は、フェニルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり；
Ｒ４は、フェニルである）の化合物を提供する。
【００２８】
一実施態様において、本発明は、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−ペンチル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジペンチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（３−メチル−２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｒ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−イソブチルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−（ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
（２−シクロヘキシルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［２−（２−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸及び
（２−ベンジルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸
から選択された式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物のすべての形態である。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式II
【００３１】
【化９】
【００３２】
（式中
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物を、式III
【００３３】
【化１０】
【００３４】
（式中
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはＯＨである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換することを含む方法を提供する。
【００３５】
反応は、活性化剤および添加剤の存在下で起こしてもよい。活性化剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドが挙げられる。添加剤の例としては、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールがある。塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンが存在してもよい。反応は、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの存在下で起こしてもよい。温度は、２０〜６０℃、または２０〜４０℃の範囲であってもよい。
【００３６】
式IIIの化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順に従って調製されてもよく、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸、５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸、Ｎ−ペンチル−Ｎ−プロピル−イソフタルアミド酸、およびＮ，Ｎ−ジペンチル−イソフタルアミド酸は、Taylor and Spooner, J.of Agricultural and Food Chemistry, 38: 1422-1427(1990）に開示されている手順に従って調製されてもよく；３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−安息香酸は、国際公開公報第０３／０４５，９１３号に開示されている手順に従って調製されてもよく；そして１−ブチル−インドール−６−カルボン酸は、国際公開公報第０３／０４０，０９６号に開示されているように調製されてもよい。
【００３７】
式IIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。
それらは、式IV
【００３８】
【化１１】
【００３９】
（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先の意味を有する）の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、もしくはＨＢｒ水溶液、または例えばトリフルオロ酢酸と、溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で、２０〜１００℃の範囲の温度でまたは２０℃で反応させることにより調製されてもよい。
【００４０】
式IVの化合物は、新しく、本発明の実施態様でもある。それらは、式Ｖ
【００４１】
【化１２】
【００４２】
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先の意味を有する）
の化合物を、式VI
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、先の意味を有する）
の化合物と反応させることにより調製されてもよい。
【００４５】
ホスフィン酸、すなわち式Ｖの化合物のアクリルアミドから、式VIの化合物へのマイケル付加［Liuら, J.Organomet.Chem.646: 212(2002)］は、ヘキサメチルジシラザンの存在下で２０〜１５０℃の範囲の温度で、または例えば、１１０℃で実施できる。
【００４６】
式VIの化合物は、既知であり、当技術分野において既知の方法によって、例えば、マロン酸、式VII
【００４７】
【化１４】
【００４８】
の化合物を、ホルムアルデヒドおよびＨＮ（Ｅｔ）２で処理し（Ｌｉｕら同上）、続いてアクリル酸のアクリルアミドへ変換することにより調製できる。
【００４９】
式Ｖの化合物は、式VIII
【００５０】
【化１５】
【００５１】
の化合物を、式Ｒ１１−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃである）の化合物、例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏ［Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255(1991)］、および塩基、例えば、アルキルアミン、例えば、ＮＥｔ３と、ＣＨ２Ｃｌ２またはＭｅＯＨのような溶媒中で、０〜５０℃の範囲の温度で、例えば、２２℃で反応させることにより調製できる。式Ｖの化合物は、キラルアミン［Sampson and Bartlett, Biochemistry 30: 2255(1991)］、例えば、α−（＋）−メチル−ベンジルアミンを使用して、ケトンおよびアルコール等の溶媒混合物、例えば、メチルエチルケトンおよびＭｅＯＨ中で分割して、対応する塩を得ることができ、これは上述の同じ溶媒混合物から結晶化できる。脱塩は、エナンチオマーとして純粋な（＞９５％）の式Ｖの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを与える。式Ｖの新規な化合物、例えば、以下の化合物Ｖ−２およびＶ−５も、本発明の実施態様である。
【００５２】
式VIIIの化合物は、式IX
【００５３】
【化１６】
【００５４】
（式中、Ｒ１２は、ジフェニルメチルである）の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、またはＨＢｒ、例えば、ＨＢｒ水溶液と、５０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、１００℃または１０５℃で反応させることにより調製できる。式VIIIの新規な化合物、例えば、以下の化合物VIII−２およびVIII−４も本発明の実施態様である。
【００５５】
式IXの化合物は、式Ｘ
【００５６】
【化１７】
【００５７】
の化合物を、保護アミン、例えば、ジフェニルメチルアミンヒドロクロライド、およびホスフィン酸、例えば、ホスフィン酸５０％水溶液［Baylisら, J.Chem.Soc., Perkin Trans.1: 2845(1984)］と、水またはジオキサンのような溶媒中、例えば、水中で、５０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、１００℃で反応させることにより調製できる。式IXの新規な化合物、例えば、以下の化合物IX−２およびIX−４も本発明の実施態様である。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、式XI
【００５９】
【化１８】
【００６０】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、またはフェニルである）
の化合物を、式XII
【００６１】
【化１９】
【００６２】
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
に変換することを含む方法を提供する。
【００６３】
反応は、活性化剤および添加剤の存在下で起こしてもよい。活性化剤の例として、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドが挙げられる。添加剤の例として、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールが挙げられる。塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンが存在してもよい。反応は、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの存在下で起こしてもよい。温度は、２０〜６０℃、または２０〜４０℃の範囲であってもよい。
【００６４】
式XIIの化合物は、市販されているか、または当業者に既知の手順に従って調製されてもよく、例えば、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）３ＣＦ３はDijolsら, Biochemistry 41: 9286-9292(2002)に従って調製されてもよく；Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２ＣＦ２ＣＨＦ２は、対応するブロミドからJacobsら, J.Med.Chem.37: 1282(1994)によるフタルイミド法により調製してもよく；フェネチルアミン誘導体は、Baileyら, Can.J.of Chem.49: 3143-51(1971)に従って調製されてもよく；そして、イソキサゾール誘導体は国際公開公報第０３／０７２，５３５号に従って調製されてもよい。
【００６５】
式XIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XIII
【００６６】
【化２０】
【００６７】
（式中、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである）の化合物を、塩基、例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＬｉＯＨの存在下で、メタノールもしくは水または両者の混合物等の溶媒中で、０〜６０℃の範囲の温度で、例えば、２０℃で、加水分解することにより調製できる。
【００６８】
式XIIIの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XIV
【００６９】
【化２１】
【００７０】
の化合物を、式IIIの化合物と、活性化剤、例えば、ジシクロ−ヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド、および添加剤、例えば、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、および塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、Ｎ（Ｅｔ）３の存在下で、溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で、２０〜６０℃の範囲の温度で、例えば、２０〜４０℃で反応させることにより調製できる。
【００７１】
式XIVの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは、式XV
【００７２】
【化２２】
【００７３】
（式中、Ｒ１１は、保護基、例えば、Ｂｏｃである）
の化合物を、強鉱酸、例えば、ＨＩ、ＨＣｌ、またはＨＢｒ水溶液と、あるいは例えば、トリフルオロ酢酸と、ＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中で、２０〜１００℃の範囲の温度で、例えば、２０℃で反応させることにより調製できる。
【００７４】
式XVの化合物は、新規であり、本発明の実施態様でもある。それらは式Ｖの化合物を式XVI
【００７５】
【化２３】
【００７６】
の化合物と、例えば、ヘキサメチルジシラザンの存在下で、２０〜１５０℃の範囲の温度で、例えば、１１０℃で反応させることにより調製できる（Michael addition, Liuら上記）。
【実施例】
【００７７】
概要：立体記述子ＲおよびＳ（ＣＩＰ則による）は、系統名で与えられる。記述子が与えられない場合、異性体の混合物が得られる。以下の省略形を使用した。Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７８】
〔実施例Ｓ１〕
式Ｖの出発化合物の調製
（ａ）式IXの化合物の調製
水８０ｍｌ中のジフェニルメチルアミンヒドロクロライド３６．３ｇの懸濁物に、Ｈ３ＰＯ２ ５０％水溶液１８０ｍｌを添加した。混合物を還流温度まで加熱して、ジオキサン３０ｍｌ中の式Ｘの適切な化合物２００ｍｍｏｌの溶液によって１０分間に渡って処理して、攪拌を１０分間継続した。懸濁物を６５℃まで冷却、濾過して、固体を水で１回洗浄した。湿潤固体をアセトン１８０ｍｌと共に０℃にて１０分間攪拌して、懸濁物を濾過し、固体を冷アセトンで１回洗浄して、式IXの所望の化合物を収率５０〜７０％で得た。
【表１】
【００７９】
１）出発アルデヒドは、以下のように調製した。ＭｅＯＨ ４０ｍｌおよびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ ３ｍｌ中の３，５−ジフルオロフェニル酢酸５．３ｇの溶液を５０℃まで１時間加温した。溶液を蒸発させ、残留物をＥｔ２ＯとＮａＨＣＯ３水溶液とに分離して、有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残ったメチルエステル（５．６ｇ）を無水トルエン２４０ｍｌに溶解させて、−７８℃まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２中のジイソブチルアルミニウムヒドリド１Ｍ溶液４５ｍｌで処理して、攪拌を−７８℃にて１時間継続した。混合物をＭｅＯＨ ３０ｍｌおよび酒石酸ナトリウムカリウム５０％水溶液１００ｍｌによって反応停止させて、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させて、（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアルデヒド４．５ｇを得た。
【００８０】
（ｂ）式VIIIの化合物の調製
式IXの適切な化合物７７．４ｍｍｏｌおよびＨＢｒ ４８％水溶液 ２１０ｍｌの懸濁物を１０５℃まで１時間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏで数回洗浄して、水溶液を蒸発乾燥させた。得られた固体をエタノール４６５ｍｌに溶解させた。溶液をプロピレンオキシド２９ｍｌで処理して、得られた懸濁物を２０℃で一晩攪拌した。懸濁物を濾過して、固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、式VIIIの所望の化合物を収率７０〜９５％で得た。
【表２】
【００８１】
（ｃ）式Ｖの化合物の調製
ＭｅＯＨ １０ｍｌ中の式VIIIの適切な化合物２．０ｍｍｏｌの溶液に、ＭｅＯＨ ２ｍｌ中の（Ｂｏｃ）２Ｏ ２．２ｍｍｏｌの溶液を２０℃にて添加して、攪拌を４時間継続した。混合物を蒸発させて、残留物をＡｃＯＥｔとＫＨＳＯ４水溶液（１０％）とに分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、式Ｖの所望の粗化合物を収率８０〜９０％で得た。ラセミ化合物の分解は、メチルエチルケトン４０ｍｌ中での式Ｖの化合物２ｍｍｏｌおよびα−（＋）−メチルベンジルアミン２．２ｍｍｏｌの結晶化と、それに続く再結晶化によって実施した。得られた塩を塩酸水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、式Ｖの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを収率３０〜４０％および光学純度９５％で得た。
【表３】
【００８２】
〔実施例Ｓ２〕
式VIの化合物の調製
式VIIの適切な化合物２８ｍｍｏｌおよびジエチルアミン２．９ｍｌの混合物をホルマリン１１ｍｌによって処理して、還流温度まで１〜３時間加熱した。溶液を２０℃まで冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を、希塩酸を使用してｐＨ＝１まで酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合せた有機層を乾燥および蒸発させて、対応する粗アクリル酸を収率７０〜８０％で得た。テトラヒドロフラン７ｍｌ中のアクリル酸４．３ｍｍｏｌの溶液に、ｐ−トルイジン５６０ｍｇ、ＮＥｔ３ １．８ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９５０ｍｇ、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド１．２８ｇを続いて添加して、懸濁物を２０℃にて１〜３時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄して、乾燥および蒸発させた。粗物質を、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔを用いた、シリカによるクロマトグラフにかけて、式VIの所望の化合物を収率５０〜７０％で得た。
【表４】
【００８３】
〔実施例Ｓ３〕
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライドの調製
ベンゼン５ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸１．３０ｇおよびＳＯＣｌ２ １．９ｍｌの溶液を、ガス発生が停止するまで、還流温度で加熱した（３０分間）。溶液を蒸発させて、残留物をトルエンと共に同時蒸留して、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライド１．４１ｇを得た。
【００８４】
〔実施例Ｓ４〕
式XIの化合物、すなわち３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸の調製
（ａ）３−［（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ホスホン酸５．００ｇおよびＨＮ（ＴＭＳ）２ １８．３ｍｌの混合物を１１０℃まで１時間加熱した。溶液にメチルメタクリレート２．５ｍｌを添加して、加熱を１１０℃にて２時間継続した。溶液を７０°までゆっくり冷却して、ＥｔＯＨ １０ｍｌで希釈して、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１： ０．３）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、表題化合物４．１０ｇを得た。ＭＳ：３８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（ｂ）トリフルオロ酢酸を伴う、３−［（（Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩の調製
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍｌ中の３−［（（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル１．７５ｇおよびＣＦ３ＣＯＯＨ ３．４０ｍｌ溶液を２０℃にて１６時間攪拌して、蒸発させて、粗表題化合物２．２３ｇを得た。
【００８６】
（ｃ）３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの調製
ジオキサン１５ｍｌ中のＴＦＡ塩としての粗アミン２．２３ｇ（式XIVの化合物）の溶液に、ＮＥｔ３ １．９ｍｌおよびジオキサン２ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸クロライド１．４７ｇを０℃にて続いて添加し、攪拌を２０℃にて３時間継続した。混合物をＡｃＯＥｔと塩水とに分離して、塩酸を使用してｐＨを２に調整した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１：０．５）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、表題化合物２．１５ｇを得た。ＭＳ：５１５．３（Ｍ−Ｈ）−。
【００８７】
（ｄ）３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸の調製
ＭｅＯＨ ８ｍｌ中の３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２．１１ｇの溶液をＨ２Ｏ ２ｍｌ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ８６５ｍｇの溶液によって処理して、混濁溶液を２０℃にて１．５時間攪拌した。混合物を蒸発させて、残留物をＨＣｌ水溶液（ｐＨ＝２）とＡｃＯＥｔとに分離した。有機層を塩水で洗浄して、乾燥および蒸発させて、表題化合物１．５４ｇを得た。ＭＳ：５０１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【００８８】
〔実施例１〕
式IIの化合物および式IIIの化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
（ａ）式Ｖの適切な化合物０．４ｍｍｏｌおよびＨＮ（ＴＭＳ）２ ０．６ｍｌの混合物を１１０℃まで１時間加熱した。溶液に式VIの適切な化合物０．６ｍｍｏｌを添加して、加熱を１１０℃にて１〜４時間継続した。溶液を２０°に冷却して、ＥｔＯＨ １ｍｌで希釈し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／−ＡｃＯＨ（１０：１：０．５）の勾配を使用して、残留物をシリカによるクロマトグラフにかけて、式IVの所望の化合物を収率３０〜７０％で得た。
【表５】
【００８９】
１）反応の逆順によって化合物IV−７を調製した。すなわち式Ｖの対応する化合物を２−フェニルアクリル酸と反応させて、３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル］−２−フェニル−プロピオン酸（ＭＳ：４３２．４（Ｍ−Ｈ）−）を得て、これをｐ−トルイジンと反応させて（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−エチル）−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスホン酸を得た。
【００９０】
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２ ２．０ｍｌ中の式IVの適切な化合物０．２０ｍｍｏｌおよびＣＦ３ＣＯＯＨ ０．２３ｍｌの溶液を２０℃にて１．５時間攪拌して、蒸発させた。得られた式IIの粗化合物（ＴＦＡ塩として）をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させて、式IIIの適切な化合物０．２２ｍｍｏｌ、ＮＥｔ３ ０．７０ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２４ｍｍｏｌおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライドによって続いて処理して、懸濁物を２０℃で１．５時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０：８０）→ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の勾配を使用して、粗物質をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム）によって精製して、式Ｉの所望の化合物を収率３０〜４０％で得た。
【００９１】
先の実施例に従って、以下の化合物を調製した。
【表６】
【００９２】
〔実施例２〕
式XIの化合物および式XIIの化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
粗３−｛［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイル｝−２−メチル−プロピオン酸（０．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン０．７ｍｌに溶解させ、式XIIの適切な化合物０．１６ｍｍｏｌ、ＮＥｔ３ ０．４０ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１６ｍｍｏｌおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド０．２６ｍｍｏｌによって続いて処理して、懸濁物を４５℃で３時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＡｃＯＥｔとに分離して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥よび蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（２０：８０）→ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）の勾配を使用して、粗物質をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８カラム）によって精製して、式Ｉの所望の化合物を収率１０〜６０％で異性体の混合物として得た。異性体混合物の分離は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９：１：０．２５を使用して、シリカによる厚層クロマトグラフィーによって実施した。より低いランニングスポットは、１（Ｒ），２（Ｓ）−立体異性体を表す。
【００９３】
先の実施例に従って、以下の化合物を調製した。
【表７】
【００９４】
一例として、ＮＭＲデータ［１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，内部標準ＴＭＳ，Ｊ値（Ｈｚ），ＣＤ３ＯＤ）］を２つの化合物、すなわち化合物Ｉ−１８およびＩ−３７について示す。
【００９５】
【表８】
【００９６】
〔実施例３〕
式Ｉの別の化合物から出発する式Ｉの化合物の調製
ＭｅＯＨ １ｍｌおよびＮａＯＨ ３ｍｇ中の３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸メチルエステル（化合物Ｉ−１７）１４ｍｇの溶液を４５°まで３時間加熱した。溶液を蒸発させて、残留物を１Ｎ塩酸水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分離して、有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸１１ｍｇ（化合物Ｉ−５３）を得た。
【００９７】
番号 式Ｉの化合物
Ｉ−５３ ３−｛［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル｝−Ｎ−フェニル−スクシンアミド酸 ＭＳ６２０．３（Ｍ−Ｈ）
【００９８】
本発明の化合物およびその医薬的に適切な塩（以下：医薬化合物）は、薬理活性を有し、医薬品として有用である。特に医薬化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を示す。
【００９９】
Ａ−ベータ生成のインヒビタの細胞スクリーニング法、Ａ−ベータ生成のインビボ抑制の試験法、およびセクレターゼ活性を検出するための膜または細胞抽出物を用いたアッセイは、当技術分野において既知であり、参照としてすべて本明細書に組み入れられる、国際公開公報第９８／２２４９３号、米国特許第５，７０３，１２９号、米国特許第５，５９３，８４６号、および英国特許第２，３９５，１２４号を含む、多数の公報に開示されている。ベータ−セクレターゼは、欧州特許第 ８５５，４４４号、国際公開公報第００／１７，３６９号、国際公開公報第００／５８，４７９号、国際公開公報第００／４７，６１８号、国際公開公報第０１／００，６６３号および国際公開公報第０１／００，６６５号を含む、複数の公報に開示されている。
【０１００】
例えば、医薬化合物のβ−セクレターゼの阻害は、例えば、蛍光ペプチド基質の開裂を阻害する能力（例えば、特にGrueninger-Leitchらによって述べられているようなＦＲＥＴアッセイ等のアッセイにおいて）、または例えば、以下の試験法に従って示されるように、例えば、β−セクレターゼの活性結合部位にてペプチドβ−セクレターゼインヒビタを置換する、その能力によって示すことができる。
【０１０１】
競合的放射性リガンド結合アッセイ（ＲＬＢＡ）
９６ウェルマイクロプレート（Optiplate Packard）を精製ＢＡＣＥタンパク質（例えば、英国特許第２，３８５，１２４号：実施例１および２）によって、ｐＨ５．５に調整した３０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液中で１μｇ／ｍｌの濃度を使用してコーティングした。コーティングは、１〜３日間、４℃での１００μｌ／ウェルのインキュベーションによって実施した。次にプレートをｐＨ４．１の１０ｍＭクエン酸塩２×３００μｌ／ウェルで洗浄した。各ウェルに、結合緩衝液１００μｌ（３０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ４．１）を分注した。ＤＭＳＯストック溶液または適切な希釈液から試験化合物５μｌを添加した。これにトレーサー（トリチウム化化合物Ａ、例えば、英国特許第２，３８５，１２４号を参照：実施例４）１０μｌ／ウェルを結合緩衝液中の１０μＣｉ／ｍｌストック溶液から添加した。大気温度下における湿潤チャンバ内での１．５〜２時間のインキュベーションの後、プレートを水２×３００μｌ／ウェルで洗浄して、乾燥したタオルの上に裏返した。MicroScint20（Packard）５０μｌ／ウェルの添加の後、プレートを密封して、５秒間揺り動かした。結合した放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Packard）でカウントした。全結合は、典型的には、主にＢＡＣＥタンパク質の純度および濃度に依存するが、２０００〜１００００ｃｐｍ／ウェルである。＞１μＭペプチドインヒビタ（Bachem# H-4848）を用いた競合によって評価される非特異性結合は、典型的には、３０〜３００ｃｐｍ／ウェルである。ＩＣ−５０値は、Microsoft Excel FITによって計算した。
【０１０２】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜１．０μＭである。以下の表に、β−セクレターゼ阻害の一部の例示的データを示す。
【０１０３】
【表９】
【０１０４】
したがって、医薬化合物は、β−セクレターゼインヒビタとして、例えば、β−セクレターゼ活性が役割を果たすかまたは関係している疾患および状態の処置においてβ−セクレターゼインヒビタとして有用である。そのような状態には、特にアルツハイマー病および脳アミロイド血管症が挙げられる。
【０１０５】
ベータ−セクレターゼインヒビタは、当技術分野において周知の細胞培養系でのＡ−ベータの分泌を阻害するその能力に関して更に最適化が可能である。例えば、Ａ−ベータの生成は、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の移入により過剰発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞培養上澄みでのイムノアッセイによって測定できる。Ａ−ベータ生成は、内在性ＡＰＰを発現する上澄みヒト神経芽細胞腫細胞系においても測定できる。加えてベータ−セクレターゼインヒビタは、罹患マウスのＣＮＳ中にＡ−ベータ含有アルツハイマー様斑を産生するアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおける有効性についての最適化が可能である。最後に、ベータ−セクレターゼインヒビタは、アルツハイマー病に罹患している患者の脳および脳脊髄液において、またＡ−ベータ斑をまだ発現していない健常者においても、Ａ−ベータ濃度を低下させることが予想される。
【０１０６】
生化学的および免疫学的研究は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した個体の大脳皮質で発生するアミロイド斑の主要なタンパク性成分が、おおよそ３９〜４３アミノ酸の約４．２キロダルトン（ｋＤ）タンパク質であることを明らかにした。このタンパク質は、Ａ−ベータ−アミロイドペプチド、場合によりベータ／Ａ４と呼ばれた。本明細書ではＡ−ベータと呼ぶ。アミロイド斑のＡ−ベータの沈着に加えて、Ａ−ベータは、硬膜細動脈および実質内細動脈、小動脈、毛細血管、そして場合により、細静脈の壁にも見出される。Ａ−ベータ沈着がＡＤに原因として関与しているという強力な指摘があるため、インビボでのＡ−ベータの形成を阻害し、かくして、アミロイド斑の形成を制御することによって神経変性を防止および低減すること、神経毒性を低減すること、一般にＡ−ベータ生成に関連する病変を仲介することが望ましい。
【０１０７】
Ａ−ベータは、ベータアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれる１型内在性膜タンパク質に由来する、内部ポリペプチドのように思われる。ＡＰＰは通常、インビボおよび様々な動物やヒトに由来する培養細胞内の両方で多くの細胞によって生成される。Ａ−ベータは、Ａ−ベータのＮ末端を産生するベータ−セクレターゼを含めた、集合的にセクレターゼと呼ばれる、酵素（プロテアーゼ）系によるＡＰＰの開裂に由来する。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、β−セクレターゼ阻害に関連する疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用を提供する。更に別の実施態様においても、本発明は、アルツハイマー病の予防または治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０９】
医薬化合物は、例えば、医薬調製物の形態で、医薬として使用できる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与できる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の形態で経直腸的に、例えば、注射用液剤の形態で非経口でも実施できる。
【０１１０】
医薬化合物は、医薬調製物の製造のための医薬的に不活性な無機または有機担体を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチ、またはその誘導体、タルク、ステアリル酸、およびその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半液状または液状のポリオール等である。しかしながら軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性物質の性質によって、通常は、担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂質、半液状または液状ポリオール等である。
【０１１１】
医薬調製物は、更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含有できる。それらは更に、他の治療的に価値のある物質を含有することもできる。
【０１１２】
医薬化合物および治療的に不活性な担体を含有する医薬も、１個以上の医薬化合物、及び所望の場合１個以上の他の治療的に価値のある物質を、１個以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態に加えることを含む、その製造工程と同様に、本発明の目的である。
【０１１３】
投薬量は、幅広い範囲内で変化し、もちろん、特定の症例各々における個体の要件に調節する必要がある。経口投与の場合、成人の投薬量は、１日当たり医薬化合物約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で変化しうる。１日投薬量は、１回用量として、または分割用量で投与され、加えて、これが指示されていることが判明した場合には、上限を上回ることも可能である。
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】
品目１、２、３、および４を混合して、水を用いて造粒する。顆粒を５０℃にて乾燥させる。顆粒を適切な粉砕装置に通過させる。品目５を添加して、３分間混合する。適切なプレスで圧縮する。
【０１１６】
【表１１】
【０１１７】
品目１、２、および３を適切なミキサーで３０分間混合する。品目４および５を添加して、３分間混合する。適切なカプセルに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、式（ａ）
【化２】
（式中、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の基であるか；あるいは
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリルであるかまたはキノリニルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換であるか、またはフッ素によって置換されたフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；あるいはシクロヘキシルであるか；あるいは非置換フェニル、または置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；あるいは非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−ペンチル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジペンチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（３−メチル−２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｒ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−イソブチルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
（２−シクロヘキシルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［２−（２−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸及び
（２−ベンジルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸
から選択された、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式II
【化３】
（式中
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物を、式III
【化４】
（式中
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはＯＨである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換すること；あるいは
式XI
【化５】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたはフェニルである）
の化合物を、式XII
【化６】
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換すること；
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
β−セクレターゼの阻害に関する疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
これよりも前に記載した発明。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、式（ａ）
【化２】
（式中、
Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ８は、ＯＨ、ピロリドニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであるかまたはフェニルによって置換された（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルである）の基であるか；あるいは
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されたインドリルであるかまたはキノリニルである、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換であるか、またはフッ素によって置換されたフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、またはフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；ハロゲン、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、非置換フェニル、置換フェニル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）、および置換イソオキサゾリル（１個以上の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）から選択された１個以上の置換基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであるか；あるいはシクロヘキシルであるか；あるいは非置換フェニル、または置換フェニル（ＯＨ、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル］２、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲンによって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによって置換されている）であるか；あるいは非置換ピリジル、またはメチルによって置換されたピリジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−プロピル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（メチル−ペンチル−カルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジペンチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−５−プロポキシ−ベンゾイルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
｛（Ｒ）−１−［（１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−エチル｝−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（３−メチル−２−ｐ−トリルカルバモイル−ブチル）−ホスフィン酸、
［１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニル−２−ｐ−トリルカルバモイル−エチル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−フェニルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｓ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（（Ｒ）−２−ｐ−トリルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−（２−イソブチルカルバモイル−プロピル）−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［２−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−ブチルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
（２−シクロヘキシルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［２−（２−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−プロピル］−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（４−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸、
［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−［２−（５−メチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル］−ホスフィン酸及び
（２−ベンジルカルバモイル−プロピル）−［（Ｒ）−１−（３−ジプロピルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ホスフィン酸
から選択された、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式II
【化３】
（式中
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物を、式III
【化４】
（式中
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、ハロゲンまたはＯＨである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換すること；あるいは
式XI
【化５】
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシまたはフェニルである）
の化合物を、式XII
【化６】
（式中、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、またはインドリルである）
の化合物と反応させること、および所望により、得られた化合物を医薬的に許容される塩に変換すること；
を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項７記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
β−セクレターゼの阻害に関する疾患の処置のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病の処置のための、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
これよりも前に記載した発明。
【公表番号】特表２００７−５１０６８４（Ｐ２００７−５１０６８４Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８７２７（Ｐ２００６−５３８７２７）
【出願日】平成１６年１１月２日（２００４．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８３０
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月２日（２００４．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１２３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８３０
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]