ポリエトキシシロキサン材料を含有する生物学的に吸収性を有する材料、および／または、生物活性材料の製造用の非毒性のポリエトキシシロキサン材料、その製造方法および利用法
【解決手段】 本発明は、（ａ）式Ｉ（ＳｉＸ４）の１以上の異なるシリコン化合物の少なくとも１つのＸラジカルに第１の加水分解縮合反応（ＨＣＲ）を行う段階であって、ここでＸラジカル同士は同じまたは異なっており、各Ｘラジカルは、エタノール（ＥｔＯＨ）またはエタノールと水の混合物を溶媒として、１から２４時間の間、摂氏０度から摂氏７８度（エタノールの沸点）の温度で、０から７以下の範囲の初期ｐＨで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ（ＥｔＯ）を表す段階と、（ｂ）段階（ａ）で得られた材料に第２のＨＣＲを行い、同時に、ガス拡散密閉された容器（gas diffusion tight container）で、１００から１０１３ｍｂａｒの圧力下で、好適には３００ｍｂａｒから８００ｍｂａｒの僅かな負圧下で、摂氏５０から７８度の温度で、好適には約７０度で、粘度が（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において）０．５から２の間の値に大幅に増加するまで、好適には１に増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式((SiO(OH)0.75(OEt)1.25? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサンが形成され、モル質量が４＊約１１４ｇ＝約４５６ｇになるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階と、
（ｃ）ＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分（２から５分）から数時間（０．２から５時間、好適には０．５時間）という期間で冷却する段階と、（ｄ）段階（ｃ）で得られたＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階と、から得られるポリエトキシシロキサン（ＰＥＳ）材料に関する。
（ｃ）ＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分（２から５分）から数時間（０．２から５時間、好適には０．５時間）という期間で冷却する段階と、（ｄ）段階（ｃ）で得られたＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階と、から得られるポリエトキシシロキサン（ＰＥＳ）材料に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非毒性ポリエトキシシロキサン材料（ＰＥＳ材料）に係り、さらには、好適には多数の異なるポリエトキシシロキサン材料（ＰＥＳ材料）の１つとして形成される熟成ポリエトキシシロキサン材料（ｒＰＥＳ材料）に係る。本発明において、このｒＰＥＳ材料（ｒは「熟成」、「熟成した」を表す）は、例えばＰＥＳ材料の１つとして生体吸収性繊維および／または生物活性繊維にスピンされて、他のＰＥＳ材料として不織繊維（fibrous nonwoven web）への加工が可能である。さらに本発明は、生体吸収性ＰＥＳ材料および／または生物活性ＰＥＳ材料を製造するべく、熟成または成熟前のＰＥＳ材料を製造する方法、および、これら材料の利用法にも係る。
【背景技術】
【０００２】
生体吸収性材料を人間の医療および医療工学のみならず、濾過技術、生体工学、または絶縁産業（insulant industry）等の他の技術分野に応用しようとする試みが数多く行われている。さらにこれら分野では、材料の生体活性上および毒物学上の性質において益々高い要件が必要とされるようになっている。
【０００３】
先行技術では吸収性のシリコンポリマーが公知である。独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書は、生物分解性および生体吸収性の繊維構造を記載している。これらの繊維は、スピンドープから延伸された後に乾燥させる、というゾルゲルプロセスにより得ることができる。スピンドープは１以上の部分的または完全に加水分解で縮合されるシリコン化合物を含み、これらは加水分解縮合により一般式がＳｉＸ４であるモノマーから得られる。これら繊維は、スピンで分解されるので、細胞毒性試験結果が良好ではなく、細胞毒性であるとして分類されることがある、という欠点を有する。細胞毒性は人間の医療、医用工学、濾過技術、生体工学、または絶縁産業上の用途、特に、傷治療または生体の流体からの細胞の濾過への用途には絶対に許されない。独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書による繊維製造方法は、さらに、加水分解縮合段階において溶媒を除去した結果生じる混合物が、多相の混合物であるので、形成された固体材料を除去すべく濾過されねばならない、という欠点をも有する。他の液体シリコンポリマーは、毒性でありうるが、濾過による除去が不可能である。加えて、特に、固相の形成により、および不可欠な濾過段階により、スピン可能なゾルの大部分が失われる。独国特許文献１９６ ０９ ５５１号明細書によるこの方法は、熟成中に、比較的高度に縮合したシリコン化合物のゲル状の相を高い比率で形成する。これにより、さらにスピン可能なゾルドープの比率が低減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、非毒性の生体吸収性および／または生物活性材料、この材料を含む複数の材料、および、非毒性の材料を製造する方法の提供である。
【０００５】
ここで言う生物活性とは、材料と組織（例えば傷ついた組織）の積極的な相互作用、および、その後に組織を区別化して、その結果、材料と（受け入れ側の）組織との間の界面に沿って組織が結合または付着されることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の目的は、請求項１に示すゾル、または、マイクロエマルション（コロイド溶液）により達成されることが分かっており、ここではマイクロエマルションは、ＰＥＳ材料とも称される。このようなマイクロエマルション／コロイド溶液は、以下の段階により得られる。
（ａ）式Ｉ（ＳｉＸ４）の１以上の異なるシリコン化合物の１つ以下のＸラジカルに第１の加水分解縮合反応（ＨＣＲ）を行う段階であって、ここでＸラジカル同士は同じまたは異なっており、各Ｘラジカルは、エタノール（ＥｔＯＨ）またはエタノールと水の混合物を溶媒として、１から２４時間の間、摂氏０度から摂氏７８度（エタノールの沸点）の温度で、０から７以下の範囲の初期ｐＨで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ（ＥｔＯ）を表す段階。
（ｂ）段階（ａ）で得られた材料の第２のＨＣＲを行い、同時に、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器（closed, gas diffusion tight container）（回転蒸発器）で、所定圧で、好適には約５００ｍｂａｒの僅かな負圧下で、好適には摂氏５０から７８度の温度で、より好適には約摂氏７０度で、粘度が約１Ｐａ・ｓに大幅に増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式（ＳｉＯ（ＯＨ）０．７５（ＯＥｔ）１．２５ｘ１／６４Ｈ２Ｏ）４においてモル質量４ｘ約１１４＝約４５６ｇが形成されるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階。
（ｃ）このＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分から数時間という期間で（好適には３０分以内に）急速に冷却する段階。
（ｄ）段階（ｃ）で得られたＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階。
【０００７】
本発明の非毒性の、生体吸収性および／または生物活性ＰＥＳまたはｒＰＥＳ材料は、１以上の濾過段階を含む方法、または含む必要がある方法を用いなくても得ることができる。この点は、独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書から公知である方法との大きな違いである。段階（ｄ）の後に、以下の段階（ｅ１）から（ｅ４）のいずれかである第４のＨＣＲを行うこともでき、こうすることで、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料を利用して、繊維（ｅ１）、粉末（ｅ２）、モノリス（ｅ３）、またはコーティング（ｅ４）等のＰＥＳ材料のいずれかを製造することができる。これら段階は以下の方法を含む。
（ｅ１）ｒＰＥＳ材料を生体吸収性および／または生物活性繊維にスピンする。
（ｅ２）段階（ｄ）の材料を、得られたｒＰＥＳ材料を乾燥処理（より具体的には凍結乾燥処理）することで、粉末状へと処理して、乾燥したＰＥＳ材料を粉末状にする（研磨する）。
（ｅ３）段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料を型に入れて、乾燥させる。
（ｅ４）段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料で物品をコーティングする、または、後者をｒＰＥＳ材料に漬ける。
【０００８】
利用に際しては、ｒＰＥＳ材料（１つまたは複数）は、生理的に許容可能なよう、ｐＨが５から７であると好適である（特に６以上が好適である）。ｐＨ５未満になると、材料は酸性となってしまい許容できなくなる。段階（ｂ）では、一定の重量まで（つまり水が枯渇するまで、または、概ね枯渇するまで）蒸発処理が行われるので、水のないシステムの酸強度は、特定のｐＨに定義することはできない。従って、（ｂ）でオプションとして緩衝（つまり、適切な緩衝剤またはアルカリの添加）または酸強度の低減（例えば硝酸の場合には、ＮＯ２の除去／蒸発）を行って、（ｅ）の後で得られるｒＰＥＳ材料が、または、成形されるＰＥＳ材料が、散水時に（at watering）、５から７のｐＨを有する（特に６以上）ようにすべきである。
【０００９】
これを達成するには、酸強度を低減させる、または、酸の効果を緩衝することが好適である。これを段階（ｂ）で行わない場合、または、好適なレベルまで行わない場合、後で、ＰＥＳ材料の（例えば肌／傷への）塗布の直前までに、段階（ｃ）または（ｅ）で行うこともできる。しかし、段階（ｂ）で酸強度または酸の効果を補正しておくことは、本発明によると略好ましいと思われる。
【００１０】
段階（ｂ）、（ｃ）、または（ｅ）、またはＰＥＳ材料への散水中に酸の効果を低減させることは、特に自由基または塩基（例えばＴｒｉｓアセテート、リン酸三ナトリウム）のＴｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）により行われてよい。
【００１１】
上述の反応の個々の段階を、以下で詳述する。
【００１２】
段階（ａ）
本発明の好適な例によると、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を、本発明の（第１の）ＨＣＲの式Ｉの唯一のシリコン化合物として利用する。
【００１３】
０から７以下という初期のｐＨ（好適には２から３．５）は、例えば、希硝酸（例えば１Ｎ、好適には０．０１ＮのＨＮＯ３）により設定される。しかし原則としては、ＮＯまたはＮＯ２をインサイチューに製造するのに適した酸混合物または溶液の利用が可能である。例えば、生理的環境で酸素分子とともに酵素的に（ニトロキシドシンターゼ（nitroxide synthase）、ＮＯＳにより）一酸化窒素（ＮＯ）を生成して、ボディによりＮＯ２に急速に変換される酸混合物および溶液もありえ、さらには、例えば有機硝酸レダクターゼに助けられてＮＯを形成する硝酸エチルのような有機硝酸塩または硝酸エステルもありうる。このＮＯの酵素遊離にはチオール基（システイン）が必要である。
【００１４】
希硝酸に加えて、本発明で好適なのは、生理的に許容可能な酸（例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、またはアスコルビン酸）、少なくとも１つの必須アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、より好適にはＬ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−サイロキシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、またはＬ−トリプトファン）、または、非必須アミノ酸（例えば、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−チロシン）をＮＯＳの基質とすることで、ｐＨを弱酸性または中間の酸性の範囲内の所望の値に調節した、水溶液またはアルコール溶液（より好適には、希釈エタノール水溶液（aqueously diluted ethanolic solution））である。
【００１５】
希硝酸により（例えば０．０１Ｎで）ｐＨを調節した場合、式（Ｉ）のシリコン化合物／硝酸のモル比が１１０：１、から９０：１の範囲、より好適には、１００：１での利用が好適である。硝酸の利用は、式Ｉのシリコン化合物（例えばＴＥＯＳ）／ＨＮＯ３のモル比が約１００：１であると好適である。
【００１６】
段階（ａ）で利用されることが好適な本発明の溶媒は、エタノールと水の混合物であり、これは、式Ｉのシリコン化合物を溶解する機能、または、少なくとも乳化する機能を有する。式Ｉのシリコン化合物がＴＥＯＳである場合、水は、式Ｉのシリコン化合物を溶解／乳化しないので、溶解剤としてＥｔＯＨを混合することが好適である。ＥｔＯＨの好適な量は、ＴＥＯＳの１から１．５ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲であり、特に好適な実施形態では、ＴＥＯＳの１．２６ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲である。
【００１７】
本発明では以下の非常に好適な反応バッチが行われる。反応器には、最初、１ｍｏｌのＴＥＯＳが容れられており、そこへ１．２６ｍｏｌのＥｔＯＨを加える。この混合物を攪拌して、ＥｔＯＨにＴＥＯＳを溶解させる。これとは別に、２７．８１ｇの１Ｎ ＨＮＯ３（１．７５ｇのＨＮＯ３に対応する）を、６０．３８ｇのＨ２Ｏで希釈する（これにより、希硝酸の全質量は８８．１９ｇとなり、そのうち８６．４４ｇがＨ２Ｏであり（４．８ｍｏｌに相当）、１．７５ｇがＨＮＯ３であり（０．０２８ｍｏｌに相当）、Ｈ２Ｏ／ＨＮＯ３のモル比は４．８／０．０２８＝１７２である）。次に３３．０７ｇの希硝酸をエタノールＴＥＯＳ溶液に加える（１ｍｏｌのＴＥＯＳについて、１．８ｍｏｌのＨ２Ｏおよび０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３を利用する）。
【００１８】
第１のＨＣＲは、放熱処理を伴って（exothermically）行われる。本発明による第１のＨＣＲは、ＴＥＯＳを一例として例示されているが、ＴＥＯＳ分子の１つのＥｔＯ基が加水分解して、その結果生じるＯＨ基が、継続的な攪拌による二量化および水除去によって縮合する。つまり、２つの溶液（例えばＥｔＯＨのＴＥＯＳおよび希硝酸）が室温（ＲＴ）で混合され、この間、一度の１つのＥｔＯラジカルの加水分解および縮合により２個のＳｉＸ４が（例えば２ＴＥＯＳ）が反応してＸ３Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＸ３（例えば(EtO)3-Si-O-Si-(EtO)3)）を形成する際の温度は、約５０から６０度に上昇する。第１のＨＣＲの場合の初期温度は重要ではない（反応が放熱処理を伴って行われるので）。温度はＲＴであってよいが、特定のＲＴ未満であっても、またはＲＴを超えてもよい（例えば摂氏５、１０、１５、２０、３５、４５、６０、または７０度）。温度は、第１のＨＣＲを行うのに十分な程度の高さであればよい。
【００１９】
本発明では、ＴＥＯＳ分子毎に１を超えるＥｔＯ基の加水分解は避けることが特に好適である。従ってＲＴ（約摂氏２０度、または、適宜摂氏１８から２５度）は、コスト上および実践上の理由から好適である。摂氏７８度までの高温も、摂氏０度から摂氏７８度の範囲にある限りにおいて適している（好適には摂氏１０度から摂氏７０度の範囲、または、摂氏２０度から摂氏６０度の範囲）。温度は、より低い温度では、より長い反応時間が必要になるという化学反応の慣習的な関係にあることを理解されたい。本発明の好適な実施形態では、この第１のＨＣＲは、１から１２時間の間、行われる。５から８時間が特に好適である。
【００２０】
ゾルは、攪拌中にＲＴまで冷却される。ひとたびゾルがＲＴになると、攪拌を終了して、遅れることなく段階（ｂ）を行う。反応混合物は、（ｂ）および攪拌を行わずに、不必要にＲＴにしておいてはならない。さもなくばＨＣＲが継続して混合物がゲル状になり、より縮合度の高いシリコン化合物となる。
【００２１】
第１のＨＣＲは攪拌容器においてバッチ式で行われることが好適である。式Ｉのシリコン化合物（例えばＴＥＯＳ）および溶媒（例えばエタノール）は、最初の投入として容れられることが好適である。次に、酸を迅速に加える（酸は好適には０．０１ＮのＨＮＯ３であってよい（例えば、１モルのＴＥＯＳ毎に０．０１モルのＨＮＯ３）であってよい）。反応混合物の酸強度によって、第１のＨＣＲは急速に進み、反応時間中（つまり段階（ａ）の間）は、容器の内容物は摂氏５０度から摂氏６０度まで加熱され、その後温度は下降し始める（周囲温度まで自然に冷却する結果、つまり外部的に冷却されない）。
【００２２】
段階（ｂ）
段階（ａ）で得られた材料の、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器（closed, gas diffusion tight container）（回転蒸発器）における第２のＨＣＲにおいて、圧力１００から１０１３ｍｂａｒで（好適には５００から８００ｍｂａｒで）、ＲＴの反応温度が摂氏７０度で（好適には摂氏６０から７０度で）、且つ好適には２０ｒｐｍで徐々に回転させながら、徐々に行われる蒸発処理による溶媒（水、エタノール）の同時除去によって、一般式：((SiO(OH)0.75(OEt)1.25 ? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサン（4?約114g=約456gのモル質量）が、大幅な粘度増加を伴って、形成される。
【００２３】
段階（ｂ）は、これ以上加水分解を起こさないように、水のない環境で行うことが不可欠である。ここで言う「水がない環境」とは、外部からの水が流入しないようにすること、または、大気湿度により外部からの水が反応混合物に流入しないようにすることを意味するが、縮合反応によって水が形成され、段階（ａ）で幾分かの水が溶媒として添加されるので、段階（ｂ）の反応混合物が完全に水を含まないわけではない。
【００２４】
溶媒（混合物）による気泡の形成を回避すべく、蒸発温度は、摂氏７８度（ＥｔＯＨの沸点）を超えるべきではない。摂氏６０度を超える温度が特に好適である、というのも、これより低い温度では、酸（つまりＨＮＯ３の場合のＮＯ２）が充分蒸発しなくなり、残りのＨＣＲが酸度の強い中で行われ、最終的な材料内の酸濃度が高くなるからである。
【００２５】
発明者のこの認識により、段階（ｂ）（所謂、反応蒸発段階）は、粘度が約１Ｐａ・ｓに急峻に上昇するまで、且つ、一定の重量に達するまで、または、シクロテトラシロキサンが形成されるまで、好適には、同時に、酸強度が理想的に大幅に低減するまで、行われることが好適である（硝酸、またはより正確にはＮＯ２を蒸発させることによって）。当業者であれば、粘度が大幅に上昇を始め、０．５から２Ｐａ・ｓという値に達すると、段階（ｂ）の終わりである、と認識する。反応混合物の粘度が約１Ｐａ・ｓである場合、摂氏１０度未満の温度にまで冷却することで（以下の段階（ｃ）を参照）、（ｂ）を終了すると好適である。この段階では、単相の「温かい」マイクロエマルション（より正確には、摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において、粘度が０．５から２Ｐａ・ｓである単相の「温かい」ゾル（ＰＥＳ材料））が存在している。
【００２６】
反応蒸発は、水、ＥｔＯＨ、および場合によっては硝酸を利用している場合にはＮＯ２の除去を促すような温度で行われる。実際的には摂氏７０度が好適であるが、例えば摂氏５０度または摂氏６０度といった、僅かにこれより低い温度も好適である。発明者たちは自身の理論に固執せず、初期の実験データにより、段階（ｂ）で得られたＰＥＳ材料（「温かい」マイクロエマルション、または「温かい」ゾル）について、４つのＳｉ−Ｏ単位である４倍の形成物（quadruple formation）である、((SiO(OH)0.75(OC2H5)1.25? 1/64H2O)4 (MW = 4?113.28 g = 453.12g)という組成が、８つの部材からなるリングを形成する、と仮定した。
【００２７】
注意深い読み手であれば、段階（ｂ）が、それらの除去の後に（ａ）で得られた中間物に対して、ＥｔＯＨまたは水をなくするというさらなる反応を行うことを含むことに気づくであろう。段階（ｂ）が密閉容器で行われない場合、または、重量を一定にするよう、または、粘度を増加させるよう（好適には１Ｐａ・ｓまで）行われない場合、生理的に好ましくない物質がＰＥＳ材料に残留してしまうことになり、段階（ｃ）、（ｄ）、および／または、（ｅ１）−（ｅ４）中にこれらを除去することは難しい。
【００２８】
段階（ａ）が希硝酸を利用している場合、段階（ｂ）における、可能性があり、好適な酸強度の低減は、ＮＯ２、Ｏ２、および水を形成する反応蒸発中の酸分解により行われる。しかしＮＯ２（沸点が摂氏２１．２度までの範囲）は、大部分が排出されるものの、その非常に僅かな部分はマイクロエマルション／ゾルに残留してしまう。しかし、システムが有機酸／アルギニンを硝酸の代わりに利用する場合には、例えばＴｒｉｓ溶液によって、ｐＨを上昇させることができる、つまり、酸強度を低減させることができる（例えば酸および酢酸を排出できない場合）。
【００２９】
驚くべきことに、段階（ａ）および（ｂ）について上述した状況を観察すると、段階（ｂ）での溶媒の除去により、マイクロエマルションは、段階（ｄ）の熟成の前の濾過が不要になっている（つまり、単相である）ことに気づいた。
【００３０】
段階（ｃ）
この段階は、冷却処理であり、段階（ｂ）で得られた「温かい」マイクロエマルションを、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器に迅速に転送して（つまり、数分から数時間の間に、好適には、３０分以内に）、段階（ｄ）を行う温度にまで冷却させる、ということに特徴付けられる。
【００３１】
故に、冷却処理の終了時点での温度は、好適には摂氏−２０度から摂氏１０度の範囲であり、好適には摂氏２度から摂氏４度の範囲であり、より好適には、摂氏４度に等しい。湿気侵入（例えば容器に付着する大気湿度または湿気）を完全に回避する必要がある。適宜、この段階では、ボディに後で塗布される材料のｐＨがｐＨ５から７となる（好適にはｐＨ＞６）ように材料を調節する。
【００３２】
段階（ｄ）
速度論的に制御された熟成処理は、これがなくては、段階（ｃ）により得られる反応混合物（ＰＥＳ材料）の処理（例えば、スピンまたはコーティング処理）が全くできないことから、本発明の方法の主要構成部分である。この段階（ｄ）は第３のＨＣＲであり、ここでは、隅に８つのシリコン原子を、および角に１２個の酸素橋を有する一般式Si8O12(OH)2(EtO)6の立方体（cube）またはケージ（cage）（シルセスキオキサン（silasesquioxanes））の形成に際してともに行われる段階（ｂ）で生成された４倍の形成物（quadruple formation）（シクロテトラシロキサン）によって、反応混合物の粘度が増加する。得られる粘度に応じて、シルセスキオキサンは、立方体／ケージ、またはオリゴシルセスキオキサン（oligosilasesquioxanes）の鎖を形成する。
【００３３】
本発明の段階（ｄ）は、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器（例えば所謂「熟成ビーカ」）で、好適には、段階（ｃ）で既に利用した容器内で行われる。湿度または他の気体（ＣＯ２を含む）の侵入を完全に回避する必要がある。本発明の段階（ｄ）は、摂氏−２０度（を超える温度）から摂氏１０度の範囲の温度で、１日から４週間の間、好適には、摂氏２度から摂氏４度の温度で、３から１８日間、行われることが好適である。特に好適な方法は、熟成処理を、摂氏４度で３から５日の間、特に、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器に反応混合物を振動しないよう格納して行う、というものである。しかし、熟成処理は、摂氏−２０度（を越える温度）から摂氏１０度の範囲の温度内の任意の温度で行われれば、同様に好適である。
【００３４】
当業者であれば、温度と反応時間とが、互いに適合される、２つの相互依存変数であり、段階（ｃ）で得られた材料が完全に一般式Si8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンに変換され、このようにして（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料の動的粘度が、段階（ｅ１）から（ｅ４）のいずれかの実行に適したものであるようにすることが好適であることについて理解しよう。材料が段階（ｅ１）で繊維にスピンされた場合、（ｄ）の最後における動的粘度は、約３０から５５Ｐａ・ｓで（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）、損失率が３．５（損失率は、動的粘度への弾性および非弾性的貢献から形成される割合である）であるべきである。一方で、材料が段階（ｅ２）で粉末に加工された場合、（ｄ）の最後における動的粘度は、約６０Ｐａ・ｓである（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）。材料がモノリスに加工された場合（段階（ｅ３））、（ｄ）の最後における動的粘度は、好適には７０Ｐａ・ｓ以上である（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）。材料が段階（ｅ４）で物品または表面のコーティングに利用された場合、動的粘度は、所望の層の厚みに応じて、１０Ｐａ・ｓ以下（摂氏４度で１０ｓ−１）である。
【００３５】
熟成処理中に熟成ビーカ内を低温にするのは、一般式：Si8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンを形成するべく、４倍の形成物（quadruple formation）（シクロテトラシロキサン）から、速度論的に制御された加水分解および縮合（第３のＨＣＲ）を起こすことを目的としている。これらシルセスキオキサンは水素結合を介して縮合する。発明者たちは自身の理論に固執せず、初期の実験データにより、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料の以下の種類の組成を仮定した：縮合中に、第３のＨＣＲは継続され、シルセスキオキサン（立方体）もともに生じて、一般式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]のオリゴシルセスキオキサン（立方体の鎖）を形成して、好適には一次元の鎖が形成される。これら立方体の鎖は、容易に１００から１０００ｎｍの長さとなりうる線形の（疑似一次元の）オリゴマー構造を形成する。各立方体の鎖は、水素結合により互いに縮合するが、依然として残留エトキシ基を含有する。
【００３６】
巨視的には、一次元の鎖構造は、ある形態の粘度を維持せねばならなない（所謂、構造的粘度）。立方体のＨＣＲを増加させて立方体の鎖を形成することにより、粘度は増加する。立方体の鎖の形成は、所望の粘度に達するまで行われる。
【００３７】
こうした熟成処理によって熟成ビーカ内にできる最終生産物は、ある構造的粘度を有する無限に永続するゾル（ｒＰＥＳ材料）である。構造的粘度は、より低い粘度を呈することにより、高いせん断力に呼応する流体の特性であり、流体に対するせん断率が高くなるほど、流体の粘度は低くなる、といったものである。粘度は、ゾルのオリゴマーに対する応力の結果低下して、応力は、個々のゾル粒子（この場合にはオリゴシルセスキオキサン）の個々のゾル粒子が整列して、これにより互いに対して良好に滑空することを保証する。この主題についてのさらなる情報（特に、スピンを可能とする構造のサイズおよび形状）は、Sakka in Sol-Gel Technology for Thin Films, Fibers, Preforms, Electronics and Specialty Shapes, ed. L.C. Klein, Ncyes, Park Ridge, N.Y., 1988, 140ページ、および図2.7に開示されているのでこれを参照されたい。
【００３８】
このように、本発明は、三次元ポリマーゲルネットワークの競合的形成（competing formation）を（非常に大幅に）抑制することができるという利点を有し、本発明による段階（ｄ）の後の方法の最終生産物は、ゲルを含有しない、疎水性のエトキシを含有するオリゴシルセスキオキサン（立方体の鎖）の単相ゾルであると好適であり、このゾルは（非常に大幅に）水を含まず、永久保存、運搬、および流通に非常に適している。
【００３９】
速度論的に制御された熟成処理は（つまり段階（ｄ））、最小限にしか行われず、行われる場合には、摂氏−２０度未満で行われるので、ＰＥＳ材料は段階（ｃ）の後では摂氏−２０度で「凍って」いることがあり、この温度では同様に無限の耐久性を有する。これは好適な変形例である、というのもＰＥＳ材料（段階（ｄ）の前）が、段階（ｄ）の後でｒＰＥＳ材料と全く同様に保存および運搬が可能であるからである。
【００４０】
ここでも発明者たちは自身の理論および予備実験データに固執せず、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料について、一般式のSi8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンまたは組成[OSi8O12(OH)2(EtO)5]のオリゴシルスキオキサンを仮定した。シルスキオキサンは、１つのシリコン原子について１．５倍のセスキ化学量論的な（sesqui-stoichiometric）酸素について命名された。この種類の化合物は、梯子、立方体、またはケージ構造（cage structure）を含む多くの幾何学的構造に存在することが知られている。
【００４１】
完全に縮合した（fully through-condensed）シルセスキオキサンは、[RSiO1.5]n構造を有しており、多面オリゴマー状シルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）と称される。完全に縮合したＰＯＳＳも文献から公知であり、市販されており（例えば、米国ミズーリ州セント・ルイスのSigma-Aldrich社より）、多くの代替物も存在している。Sigma-Aldrich社は、例えば、式(CH3)8Si8O12のオクタメチルＰＯＳＳおよび式(C5H9)7Si8O12(OH)のシクロペンチルＰＯＳＳシラノールを提供しているが、これらは両方とも、本発明のオリゴシルセスキオキサン[OSi8O12(OH)2(EtO)5]とは実質的に異なっている。また文献のペンタエトキシＰＯＳＳシラノールとも実質的に異なっている（概略がhttp://www.sigmaaldrich.com/aldrich/brochure/al_chemfile_v1_no6.pdf)に記載されている）。
【００４２】
また、経験式RSiO1.5のシルセスキオキサンも知られており、ここで、Ｒの置換基（substituent）は、理論的に以下のグループから選択されうる：水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシル、およびアリール。文献から公知であるシルセスキオキサンは、以下のＲ置換基を有するものを含む：メチル、プロピル、アリル、メタクリロイル、フェニル、水素、ヒドロキシル基。
【００４３】
段階（ｅ１）
ゾルを繊維に加工するスピン処理は、例えば独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書および独国特許出願公開第１０ ２００４ ０６３ ５９９号明細書に記載されている慣習的な条件で実行される。ゾルの動的粘度は、好適には３０から５５Ｐａ・ｓの範囲であり（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）、損失率は３．５である。スピン処理では、ｒＰＥＳは、１００個までの個々のダイを有するダイヘッドを介して圧力を加えられた容器により空気を吹きかけられる（blown）（容器の圧力は１から１００バール、好適には２０バール）。究極的に生じる繊維は、概して、一般式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]の立方体の鎖（オリゴシルセスキオキサン）に存在し、スピン中に互いに架橋（crosslink）される。（冷却）ダイから現れるゾルは、（温かい）スピン軸から下降して、そこで、ダイから現れるジェットが、オリゴシルセスキオキサンの（分子）架橋により反応して、（安定した）繊維を形成する現象を担うさらなる（第４の）ＨＣＲを受ける。スピン軸の長さは通常１−５ｍであり、好適には２ｍである。スピン軸の環境は、温度および湿度が制御されており、所望であれば、さらに、約摂氏２０度、および約３５％（３３から３７％）であり、さらなる反応物（例えば硝酸エチル）を有する大気湿度の雰囲気に設定される。
【００４４】
スピン軸から下降した後で、繊維の断面は丸形になり（楕円形状でもダンベル形状でもなく）、長手方向の断面には波形のプロフィールがなく、形状が安定している。これらは横断テーブル（traversing table）に配置される。このようにして形成される不織繊維の網目サイズは、横断速度により制御される。この横断速度は数ｃｍ／分のオーダである。このように遅い速度で進ませることによって、エトキシ基の３０％を越える量の、シリコン含有出発化合物としてのＴＥＯＳが残留する細かい網目の不織繊維が形成される。
【００４５】
本発明により段階（ｅ１）で生成された繊維は、残存するエトキシ基によってある程度の疎水性を有する。それらは、（大幅に）溶媒（水、エタノール）がなく、永久保存、運搬、および流通に非常に適している。事実上、本発明の好適な実施形態は、粉末段階（ｅ１）、モノリスおよび物品／表面のコーティング段階（ｅ２）、（ｅ３）および（ｅ４）で繊維、または、不織繊維を生成して、本発明のこれら実施形態を保存、運搬、および流通させることに関する。
【００４６】
段階（ａ）が希硝酸を利用する場合、可能性あるおよび好適な酸強化低減段階（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および（ｅ４）は、ＮＯ２の残りの、含有されている部分により（沸点〜摂氏２１．２度）、その後、好適には摂氏３０度で脱ガスすることで除去されることで実行される。しかし、システムが硝酸の代わりに有機酸／アルギニンを利用する場合、Ｔｒｉｓ水溶液ですすぐことによる適用の直前に例えばＴｒｉｓ溶液（酸の場合、例えば酢酸の場合は排出することができない）によりｐＨを上昇させたり、酸強度を低減したりすることができる。
【００４７】
自明ではあるが、（ｅ４）の場合の保存および運搬は、好適には段階（ｃ）の後で、ＰＥＳ材料が「凍った」状態で実行される。
【００４８】
段階（ｅ２）
乾燥前または乾燥中に、段階（ｄ）で得られた約６０Ｐａ・ｓ（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）の動的粘度を有するｒＰＥＳ材料を（ｒＰＥＳ材料はその生物活性により活性成分としてみなされうる）、例えば薬剤活性物質等の任意の（さらなる）活性成分に混合したり、または、さらなる第４のＨＣＲを利用して共有結合（covalently bonded）したりすることができる（今後、「活性成分」という用語は、概して段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料のことではなくて、さらなる活性成分のことを意味する）。これは、好適には均質な混合物を作成することにより行われる。特に温度感受性を有する活性成分を混合する場合には、ＰＥＳ材料および活性成分の混合物は、第４のＨＣＲの後に、例えば噴霧またはフリーズドライにより微乾燥される（gentle drying）。活性成分が温度感受性を有しない場合、または活性成分を全く添加しない場合には、乾燥処理も（顕著な）高温で行うことができる。この処理では、生体吸収性マトリックスおよび／または生物活性マトリックスが、活性成分の周りに形成されることが好適である。このマトリックスは、さらに、特に液体状である活性成分の封入に適している（液体は、長期間安定してマトリックスに封入され、再度、制御された状態で解放されることができる）。封入は、活性成分の機械的および化学的な安定化を可能として、このような液体状の活性成分および薬剤を処理し易くして、さらに、活性成分が無制御に揮発しないようにする。特定用途に適したさらなる物質および／または賦形剤が最終生産物（粉末）に存在してもよいことを理解されたい。さらなる活性成分が追加されない用途は、例えば、皮膚用クリームの添加物等が一例であり、これはhttp://www.photolagen.com/に記載されている。
【００４９】
粉末は、ミクロ粉末（micropowder）および／またはナノ粉末（nanopowder）であってよい。本発明のミクロ粉末の粒子は、サイズ（平均直径）が０．０１μｍから１００μｍの範囲、特に０．１から２０μｍの範囲であると好適である。ナノ粉末の粒子は、概して１００ｎｍ以下のサイズ（平均直径）を有する。
【００５０】
ステップ（ｅ３）
さらなる実施形態では、段階（ｄ）により（ここでも乾燥前または乾燥中）得られるｒＰＥＳ材料（（ｄ）の最後の動的粘度は、好適には、摂氏４度でせん断率が１０ｓ−１である場合に７０Ｐａ・ｓ以上）は、例えば薬剤活性物質等の任意の（さらなる）活性成分に混合したり、または、第４のＨＣＲを利用して共有結合（covalently bonded）したりすることができる。この後で、（さらなる）活性成分の存在如何に関わらず、ｒＰＥＳ材料の成形処理を行う。乾燥処理の後に、このようにしてモノリスが得られる。モノリスは、皮下的な薬物送達システムのようなマッシブインプラントの形で利用することができる。これらは、例えば、避妊用持続性薬剤として利用されることができ、活性成分を長期間放出することができる。本発明によるこのようなインプラントは、良好な生物学的許容性を有する。モノリスの直径は好適には０．５ｍｍ以上であってよい。または、モノリスは粉末にする（研磨する）こともできる。
【００５１】
ステップ（ｅ４）
しかし、段階（ｄ）で熟成された材料は、さらにコーティングにされてもよい。この目的のために、コーティングされる物品は、ｒＰＥＳ材料の注入（irrigation）またはｒＰＥＳ材料のスピンコートまたは噴霧により、ｒＰＥＳ材料に浸されることでコーティングされてよい（摂氏４度における１０ｓ−１のせん断率において、動的粘度は１０Ｐａ・ｓ以上である）。コーティングとしての利用において好適なのは、コーティングタブレットまたはカプセルであり、粉末状の薬剤混合物に、ｒＰＥＳ材料の生体吸収性コーティングおよび／または生体活性コーティングが施されてよい。これにより、（さらなる）活性成分は、研磨および／または制御される形成物内に、例えば、層の厚みおよび／または層のシーケンスにより解放される。しかし、このようなコーティングはさらにボディの部分のインプラント（例えばチタニウムからなる）に塗布されてもよく、これによりインプラントの（生物学的）許容性が向上する（例えば、拒絶反応が軽減または回避される）。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、高粘度のゾル（特にヒドロゲル）に本発明のｒＰＥＳ材料を補充されてよく、または、高粘度のゾル（特にヒドロゲル）が本発明のｒＰＥＳ材料で置換えられてよい。高粘度のゾルおよびヒドロゲルは、医療および医薬分野では、薬剤または活性成分の送達システムとして利用される。一般的にヒドロゲルは、面積の広い傷の管理に幅広く利用される（傷治療および傷治癒）。ｒＰＥＳ材料の添加により、生物学的許容性が高まるので、傷治癒力が高まるという利点が生じる。本発明のヒドロゲルはこの点において、医療分野で生体吸収性製品および／または生物活性製品に利用されると好適であり、特に、人間の医療または医療技術に利用されると好適である。
【００５３】
繊維のさらなる加工および利用法
本発明の好適な方法（段階（ａ）から（ｄ）および（ｅ１）を含む）の１つによる最終生産物である繊維は、繊維または不織繊維として利用することができる。これらＰＥＳ材料（ＰＥＳおよびｒＰＥＳ材料を含む）は、良好な生体吸収性および／または生物活性を有する。これらＰＥＳ材料はさらに、永久保存、運搬、および流通の際に利便性が高い。
【００５４】
ＰＥＳ材料の利用前に、好適には利用の直前に、例えば人間の医療または医療技術の生体吸収性材料および／または生体活性材料として（例えば、傷治療、傷治癒、外科的縫合として、または補強繊維として、さらに次のパラグラフも参照のこと）利用される前に、ＰＥＳ材料（繊維、粉末、モノリス、コーティング溶液）は、散水されることが好適であり、少し外圧を加えられた状態で散水されることがより好適である。散水により、残留しているエトキシ基を完全に加水分解することができるので、材料の親水性がより高まる。上述したように、この散水は、ｐＨ向上条件下で（例えばリン酸緩衝液H2PO4−/HPO42−内で）行われてよく、特に前の段階でｐＨが上昇していない場合に行われてよい。この処理中には、五番目および最後のＨＣＲが行われ、この間、残存している加水分解されていないエトキシ基がＰＥＳ材料から除去される。
【００５５】
さらなる利点は、本発明により生成されたＰＥＳまたはｒＰＥＳ材料、および、それらを構成する材料が、細胞毒性試験において、独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書の方法から得られる繊維および繊維材料と比較して顕著に向上した値を有することである。この向上は、Ｌ９２９マウス線維形成（fibroplast）試験で証明された。従って、本発明の段階（ｅ１）から（ｅ４）で得られる材料は、特に良好な生物学的許容性を有する点で注目に値する。
【００５６】
従って、本発明により生成される繊維または不織繊維は、人間の医療、医療技術、濾過技術、生体工学、または絶縁産業等の分野における生体吸収性および／または生体活性材料への利用が好適である。より詳しくは、本発明により生成される材料は、傷治療および傷治癒の分野への利用が好適である。繊維は、例えば、外科的縫合として、または補強繊維として利用することができる。不織繊維は、外傷の管理、生体の流体（例えば血液）の濾過、または、培養酸等のバイオリアクタ分野で利用されると特に好適である。本発明の（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および（ｅ４）によるＰＥＳ材料は、生体活性物質とともに搭載されてよく、つまり、生体活性シリコンポリマーに加えてさらなる活性成分を含むが、これらを実際の作業現場に運ぶこともでき、または、動作現場での活性成分の解放に影響を及ぼしてもよい。これら材料は今後、薬剤送達システムと称される。
【００５７】
本発明による熟成ＰＥＳ材料の利用法、および、本発明によるＰＥＳ材料の利用法は、両方とも、多くの異なる方法で、様々な（さらなる）活性成分とともに加工され、利用され、および組み合わせられるという利点を有する。本発明のｒＰＥＳ材料が（さらなる）活性成分に反応するいかなる反応製品の加工形式ではないことが特に好適である。本発明のＰＥＳ材料は、生体吸収性および／または生体活性を有し、向上した細胞毒性値を有し、特に医療および医療技術の分野で必要とされる材料の生物学的許容性の向上に寄与する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下に、本発明を、限定的ではない例を参照しながら詳述する。
【００５９】
記載される全ての粘度は、Physika社のＭＣＲ３００粘度計を用いて、摂氏４度において１０ｓ−１のせん断率で計測されたものである。
【００６０】
例１：生物吸収性および／または生物活性のあるｒＰＥＳ材料（ゾル）、および、その繊維および不織繊維への加工方法
加水分解縮合反応の出発材料として、２．７ｍｏｌのＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）（５６２．４ｇ）を、最初の投入として反応容器に投入した。３．４（２．７×１．２６）ｍｏｌのＥｔＯＨ（１５６．８ｇ）を溶媒として加えた。この混合物を攪拌する。別途に、１Ｎ ＨＮＯ３（２７．８１ｇ）をＨ２Ｏ（６０．３８ｇ）で希釈した。続いて、８９．２８ｇのこの希硝酸を、ＲＴで完成させたＴＥＯＳ−ＥｔＯＨ混合物に加えて、結果生じる反応混合物に、１モルのＴＥＯＳについて、１．８ｍｏｌのＨ２Ｏと、０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３とが含まれるようにする。この混合物を５時間の間攪拌する。
【００６１】
段階（ａ）の後に得られた混合物を、摂氏７０度で、５００ｍｂａｒの真空状態にして、ゆっくり攪拌することで（２０ｒｐｍ）、回転蒸発器で蒸発させることで（段階（ｂ））、略水およびエタノールが含まれない状態にした。高温にすることで、ＨＮＯ３をＮＯ２という還元形に実質的に還元する。ゾルは約１Ｐａ・ｓの粘度を有し（せん断率は摂氏４度で１０ｓ−１である）、酸強度に実質的な低減が見られた。
【００６２】
段階（ｃ）で、３０分の間、溶液を密閉ポリプロピレンビーカ（熟成ビーカ）内で摂氏４度に冷却して、段階（ｄ）で、熟成ビーカ内で８日間、摂氏４度で熟成処理を行った。約４０Ｐａ・ｓ（せん断率は摂氏４度で１０ｓ−１である）の粘度を有する均質な単相のゾルドープが得られた。このゾルには、識別可能な固相がなかった。
【００６３】
ゾルは、段階（ｅ１）で繊維にスピン可能であった。ゾルは、スピンドープおよびｒＰＥＳ材料とも称される。繊維は従来のスピンシステムで生成された。この目的のために、スピンドープを摂氏−１５度の冷却加圧シリンダに充てんして、これを２０バールの気圧で加圧した。結果生じる応力を利用してダイでスピンドープを押圧した。現れるスピンドープ（ジェット）は、ダイの直径に応じて５０から１００μｍの直径を有した。融解性の蜂蜜状のジェットが自身の重みで、加圧シリンダの下に配設されている長さ２ｍのスピン軸へと落ち、そこで、大気湿度と反応して、丸形で（楕円形状でもダンベル形状でもない）、波状のプロフィールを有さない断面を有する形状安定繊維を形成する。スピン軸は温度および湿度が制御された。温度は摂氏２０度であり、大気湿度は３５％であった。形状安定繊維が形成された。繊維は依然として僅かに表面で反応した。繊維の組成は、[OSi8O12(OH)2(EtO)5]（オリゴシルセスキオキサン）と仮定された。横断テーブルに着地すると、繊維同士は自身の接触領域で互いと付着して、不織繊維が形成された。この不織繊維は、後に、乾燥器で約摂氏３０度の空気に曝され、さらに内在するＮＯ２が還元された。この処理中に、酸強度は生理的に許容可能な程度にまで低減された。
【００６４】
例１の不織繊維に対して、ＩＳＯ １０９９３−５（１９９９）、ＥＮ ３０９９３−５（１９９４）の細胞毒性試験を行った。計測された細胞毒性は、制御用に決定された値と比較して、本発明で生成された不織繊維では細胞毒性が発見されなかった。
【００６５】
比較例
反応物であるＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）、ＥｔＯＨ、Ｈ２ＯおよびＨＮＯ３を、１：１．２６：Ｘ：０．０１（Ｘ＝１．６、１．７、１．８、１．９、および２．０）のモル比で混合して、室温で５時間の間、激しく攪拌した。結果生じる溶液を、水槽温度が摂氏７０度に制御された、開放された容器に懸濁させて、定められた重量損失が起こるまで放置した。次に、冷却して、網目のサイズが１ｍｍ×１ｍｍのステンレス鋼の金網で濾過した。濾液は、重量損失に応じて、６時間から６ヶ月という熟成時間の間、摂氏３度の温度の閉鎖された容器内で曝された。結果生じるスピンドープは非常に均質であり、長期間にわたり安定且つスピン可能であった。繊維は、乾燥スピンシステムで生成された。この目的からスピンドープを、摂氏−１５度に冷却され、１０から１５バールで加圧されたスピンヘッドに、最初は、網目のサイズが８０×８０μｍのステンレス鋼の金網を介して充てんして、その後、直径が１００μｍのダイに充てんした。結果生じる連続したフィラメントは、１ｍの乾燥領域を横断して、その後、回転シリンダに巻かれた。結果生じた繊維の断面形状は、構成バッチ（加えられる水分量）に応じて、丸形、楕円形、ダンベル形のいずれの形状となり、５μｍから３０μｍの間の直径を有していた。断面面積は１００μｍ２から４００μｍ２の間であった。
【００６６】
繊維表面は滑らかで、波形のプロフィールを呈するものはなかった。繊維の引張強度を計測した結果、値は１００ＭＰａから８００ＭＰａの範囲であった。繊維材料から得られるＩＲスペクトルは、３０００ｃｍ−１において、９５０ｃｍ−１のＳｉ−ＯＨ帯域、およびＣ−Ｈ信号を示した。故に、部分的に加水分解され、部分的に縮合したエトキシシラノール繊維が、室温で約２ヶ月の保存の後に得られ、ＩＲスペクトルは、もはやＣ−Ｈストレッチバンド（C-H stretch band）を示さなかった。繊維は、数ヶ月間も安定する部分的に縮合したシラノール繊維に変換された。
【００６７】
このようにして生成された繊維の細胞毒性を計測した。これを利用して作成された繊維材料に対して、ＩＳＯ １０９９３−５（１９９９）、ＥＮ ３０９９３−５（１９９４）の細胞毒性試験を行った結果、細胞毒性効果が発見された。
【００６８】
さらに、スピン可能であると判断されたのは全反応バッチ中５０％のみであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非毒性ポリエトキシシロキサン材料（ＰＥＳ材料）に係り、さらには、好適には多数の異なるポリエトキシシロキサン材料（ＰＥＳ材料）の１つとして形成される熟成ポリエトキシシロキサン材料（ｒＰＥＳ材料）に係る。本発明において、このｒＰＥＳ材料（ｒは「熟成」、「熟成した」を表す）は、例えばＰＥＳ材料の１つとして生体吸収性繊維および／または生物活性繊維にスピンされて、他のＰＥＳ材料として不織繊維（fibrous nonwoven web）への加工が可能である。さらに本発明は、生体吸収性ＰＥＳ材料および／または生物活性ＰＥＳ材料を製造するべく、熟成または成熟前のＰＥＳ材料を製造する方法、および、これら材料の利用法にも係る。
【背景技術】
【０００２】
生体吸収性材料を人間の医療および医療工学のみならず、濾過技術、生体工学、または絶縁産業（insulant industry）等の他の技術分野に応用しようとする試みが数多く行われている。さらにこれら分野では、材料の生体活性上および毒物学上の性質において益々高い要件が必要とされるようになっている。
【０００３】
先行技術では吸収性のシリコンポリマーが公知である。独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書は、生物分解性および生体吸収性の繊維構造を記載している。これらの繊維は、スピンドープから延伸された後に乾燥させる、というゾルゲルプロセスにより得ることができる。スピンドープは１以上の部分的または完全に加水分解で縮合されるシリコン化合物を含み、これらは加水分解縮合により一般式がＳｉＸ４であるモノマーから得られる。これら繊維は、スピンで分解されるので、細胞毒性試験結果が良好ではなく、細胞毒性であるとして分類されることがある、という欠点を有する。細胞毒性は人間の医療、医用工学、濾過技術、生体工学、または絶縁産業上の用途、特に、傷治療または生体の流体からの細胞の濾過への用途には絶対に許されない。独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書による繊維製造方法は、さらに、加水分解縮合段階において溶媒を除去した結果生じる混合物が、多相の混合物であるので、形成された固体材料を除去すべく濾過されねばならない、という欠点をも有する。他の液体シリコンポリマーは、毒性でありうるが、濾過による除去が不可能である。加えて、特に、固相の形成により、および不可欠な濾過段階により、スピン可能なゾルの大部分が失われる。独国特許文献１９６ ０９ ５５１号明細書によるこの方法は、熟成中に、比較的高度に縮合したシリコン化合物のゲル状の相を高い比率で形成する。これにより、さらにスピン可能なゾルドープの比率が低減される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、非毒性の生体吸収性および／または生物活性材料、この材料を含む複数の材料、および、非毒性の材料を製造する方法の提供である。
【０００５】
ここで言う生物活性とは、材料と組織（例えば傷ついた組織）の積極的な相互作用、および、その後に組織を区別化して、その結果、材料と（受け入れ側の）組織との間の界面に沿って組織が結合または付着されることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の目的は、請求項１に示すゾル、または、マイクロエマルション（コロイド溶液）により達成されることが分かっており、ここではマイクロエマルションは、ＰＥＳ材料とも称される。このようなマイクロエマルション／コロイド溶液は、以下の段階により得られる。
（ａ）式Ｉ（ＳｉＸ４）の１以上の異なるシリコン化合物の１つ以下のＸラジカルに第１の加水分解縮合反応（ＨＣＲ）を行う段階であって、ここでＸラジカル同士は同じまたは異なっており、各Ｘラジカルは、エタノール（ＥｔＯＨ）またはエタノールと水の混合物を溶媒として、１から２４時間の間、摂氏０度から摂氏７８度（エタノールの沸点）の温度で、０から７以下の範囲の初期ｐＨで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ（ＥｔＯ）を表す段階。
（ｂ）段階（ａ）で得られた材料の第２のＨＣＲを行い、同時に、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器（closed, gas diffusion tight container）（回転蒸発器）で、所定圧で、好適には約５００ｍｂａｒの僅かな負圧下で、好適には摂氏５０から７８度の温度で、より好適には約摂氏７０度で、粘度が約１Ｐａ・ｓに大幅に増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式（ＳｉＯ（ＯＨ）０．７５（ＯＥｔ）１．２５ｘ１／６４Ｈ２Ｏ）４においてモル質量４ｘ約１１４＝約４５６ｇが形成されるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階。
（ｃ）このＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分から数時間という期間で（好適には３０分以内に）急速に冷却する段階。
（ｄ）段階（ｃ）で得られたＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階。
【０００７】
本発明の非毒性の、生体吸収性および／または生物活性ＰＥＳまたはｒＰＥＳ材料は、１以上の濾過段階を含む方法、または含む必要がある方法を用いなくても得ることができる。この点は、独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書から公知である方法との大きな違いである。段階（ｄ）の後に、以下の段階（ｅ１）から（ｅ４）のいずれかである第４のＨＣＲを行うこともでき、こうすることで、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料を利用して、繊維（ｅ１）、粉末（ｅ２）、モノリス（ｅ３）、またはコーティング（ｅ４）等のＰＥＳ材料のいずれかを製造することができる。これら段階は以下の方法を含む。
（ｅ１）ｒＰＥＳ材料を生体吸収性および／または生物活性繊維にスピンする。
（ｅ２）段階（ｄ）の材料を、得られたｒＰＥＳ材料を乾燥処理（より具体的には凍結乾燥処理）することで、粉末状へと処理して、乾燥したＰＥＳ材料を粉末状にする（研磨する）。
（ｅ３）段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料を型に入れて、乾燥させる。
（ｅ４）段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料で物品をコーティングする、または、後者をｒＰＥＳ材料に漬ける。
【０００８】
利用に際しては、ｒＰＥＳ材料（１つまたは複数）は、生理的に許容可能なよう、ｐＨが５から７であると好適である（特に６以上が好適である）。ｐＨ５未満になると、材料は酸性となってしまい許容できなくなる。段階（ｂ）では、一定の重量まで（つまり水が枯渇するまで、または、概ね枯渇するまで）蒸発処理が行われるので、水のないシステムの酸強度は、特定のｐＨに定義することはできない。従って、（ｂ）でオプションとして緩衝（つまり、適切な緩衝剤またはアルカリの添加）または酸強度の低減（例えば硝酸の場合には、ＮＯ２の除去／蒸発）を行って、（ｅ）の後で得られるｒＰＥＳ材料が、または、成形されるＰＥＳ材料が、散水時に（at watering）、５から７のｐＨを有する（特に６以上）ようにすべきである。
【０００９】
これを達成するには、酸強度を低減させる、または、酸の効果を緩衝することが好適である。これを段階（ｂ）で行わない場合、または、好適なレベルまで行わない場合、後で、ＰＥＳ材料の（例えば肌／傷への）塗布の直前までに、段階（ｃ）または（ｅ）で行うこともできる。しかし、段階（ｂ）で酸強度または酸の効果を補正しておくことは、本発明によると略好ましいと思われる。
【００１０】
段階（ｂ）、（ｃ）、または（ｅ）、またはＰＥＳ材料への散水中に酸の効果を低減させることは、特に自由基または塩基（例えばＴｒｉｓアセテート、リン酸三ナトリウム）のＴｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）により行われてよい。
【００１１】
上述の反応の個々の段階を、以下で詳述する。
【００１２】
段階（ａ）
本発明の好適な例によると、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）を、本発明の（第１の）ＨＣＲの式Ｉの唯一のシリコン化合物として利用する。
【００１３】
０から７以下という初期のｐＨ（好適には２から３．５）は、例えば、希硝酸（例えば１Ｎ、好適には０．０１ＮのＨＮＯ３）により設定される。しかし原則としては、ＮＯまたはＮＯ２をインサイチューに製造するのに適した酸混合物または溶液の利用が可能である。例えば、生理的環境で酸素分子とともに酵素的に（ニトロキシドシンターゼ（nitroxide synthase）、ＮＯＳにより）一酸化窒素（ＮＯ）を生成して、ボディによりＮＯ２に急速に変換される酸混合物および溶液もありえ、さらには、例えば有機硝酸レダクターゼに助けられてＮＯを形成する硝酸エチルのような有機硝酸塩または硝酸エステルもありうる。このＮＯの酵素遊離にはチオール基（システイン）が必要である。
【００１４】
希硝酸に加えて、本発明で好適なのは、生理的に許容可能な酸（例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、またはアスコルビン酸）、少なくとも１つの必須アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、より好適にはＬ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−サイロキシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−リシン、またはＬ−トリプトファン）、または、非必須アミノ酸（例えば、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−チロシン）をＮＯＳの基質とすることで、ｐＨを弱酸性または中間の酸性の範囲内の所望の値に調節した、水溶液またはアルコール溶液（より好適には、希釈エタノール水溶液（aqueously diluted ethanolic solution））である。
【００１５】
希硝酸により（例えば０．０１Ｎで）ｐＨを調節した場合、式（Ｉ）のシリコン化合物／硝酸のモル比が１１０：１、から９０：１の範囲、より好適には、１００：１での利用が好適である。硝酸の利用は、式Ｉのシリコン化合物（例えばＴＥＯＳ）／ＨＮＯ３のモル比が約１００：１であると好適である。
【００１６】
段階（ａ）で利用されることが好適な本発明の溶媒は、エタノールと水の混合物であり、これは、式Ｉのシリコン化合物を溶解する機能、または、少なくとも乳化する機能を有する。式Ｉのシリコン化合物がＴＥＯＳである場合、水は、式Ｉのシリコン化合物を溶解／乳化しないので、溶解剤としてＥｔＯＨを混合することが好適である。ＥｔＯＨの好適な量は、ＴＥＯＳの１から１．５ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲であり、特に好適な実施形態では、ＴＥＯＳの１．２６ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲である。
【００１７】
本発明では以下の非常に好適な反応バッチが行われる。反応器には、最初、１ｍｏｌのＴＥＯＳが容れられており、そこへ１．２６ｍｏｌのＥｔＯＨを加える。この混合物を攪拌して、ＥｔＯＨにＴＥＯＳを溶解させる。これとは別に、２７．８１ｇの１Ｎ ＨＮＯ３（１．７５ｇのＨＮＯ３に対応する）を、６０．３８ｇのＨ２Ｏで希釈する（これにより、希硝酸の全質量は８８．１９ｇとなり、そのうち８６．４４ｇがＨ２Ｏであり（４．８ｍｏｌに相当）、１．７５ｇがＨＮＯ３であり（０．０２８ｍｏｌに相当）、Ｈ２Ｏ／ＨＮＯ３のモル比は４．８／０．０２８＝１７２である）。次に３３．０７ｇの希硝酸をエタノールＴＥＯＳ溶液に加える（１ｍｏｌのＴＥＯＳについて、１．８ｍｏｌのＨ２Ｏおよび０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３を利用する）。
【００１８】
第１のＨＣＲは、放熱処理を伴って（exothermically）行われる。本発明による第１のＨＣＲは、ＴＥＯＳを一例として例示されているが、ＴＥＯＳ分子の１つのＥｔＯ基が加水分解して、その結果生じるＯＨ基が、継続的な攪拌による二量化および水除去によって縮合する。つまり、２つの溶液（例えばＥｔＯＨのＴＥＯＳおよび希硝酸）が室温（ＲＴ）で混合され、この間、一度の１つのＥｔＯラジカルの加水分解および縮合により２個のＳｉＸ４が（例えば２ＴＥＯＳ）が反応してＸ３Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＸ３（例えば(EtO)3-Si-O-Si-(EtO)3)）を形成する際の温度は、約５０から６０度に上昇する。第１のＨＣＲの場合の初期温度は重要ではない（反応が放熱処理を伴って行われるので）。温度はＲＴであってよいが、特定のＲＴ未満であっても、またはＲＴを超えてもよい（例えば摂氏５、１０、１５、２０、３５、４５、６０、または７０度）。温度は、第１のＨＣＲを行うのに十分な程度の高さであればよい。
【００１９】
本発明では、ＴＥＯＳ分子毎に１を超えるＥｔＯ基の加水分解は避けることが特に好適である。従ってＲＴ（約摂氏２０度、または、適宜摂氏１８から２５度）は、コスト上および実践上の理由から好適である。摂氏７８度までの高温も、摂氏０度から摂氏７８度の範囲にある限りにおいて適している（好適には摂氏１０度から摂氏７０度の範囲、または、摂氏２０度から摂氏６０度の範囲）。温度は、より低い温度では、より長い反応時間が必要になるという化学反応の慣習的な関係にあることを理解されたい。本発明の好適な実施形態では、この第１のＨＣＲは、１から１２時間の間、行われる。５から８時間が特に好適である。
【００２０】
ゾルは、攪拌中にＲＴまで冷却される。ひとたびゾルがＲＴになると、攪拌を終了して、遅れることなく段階（ｂ）を行う。反応混合物は、（ｂ）および攪拌を行わずに、不必要にＲＴにしておいてはならない。さもなくばＨＣＲが継続して混合物がゲル状になり、より縮合度の高いシリコン化合物となる。
【００２１】
第１のＨＣＲは攪拌容器においてバッチ式で行われることが好適である。式Ｉのシリコン化合物（例えばＴＥＯＳ）および溶媒（例えばエタノール）は、最初の投入として容れられることが好適である。次に、酸を迅速に加える（酸は好適には０．０１ＮのＨＮＯ３であってよい（例えば、１モルのＴＥＯＳ毎に０．０１モルのＨＮＯ３）であってよい）。反応混合物の酸強度によって、第１のＨＣＲは急速に進み、反応時間中（つまり段階（ａ）の間）は、容器の内容物は摂氏５０度から摂氏６０度まで加熱され、その後温度は下降し始める（周囲温度まで自然に冷却する結果、つまり外部的に冷却されない）。
【００２２】
段階（ｂ）
段階（ａ）で得られた材料の、閉鎖された、ガス拡散密閉された容器（closed, gas diffusion tight container）（回転蒸発器）における第２のＨＣＲにおいて、圧力１００から１０１３ｍｂａｒで（好適には５００から８００ｍｂａｒで）、ＲＴの反応温度が摂氏７０度で（好適には摂氏６０から７０度で）、且つ好適には２０ｒｐｍで徐々に回転させながら、徐々に行われる蒸発処理による溶媒（水、エタノール）の同時除去によって、一般式：((SiO(OH)0.75(OEt)1.25 ? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサン（4?約114g=約456gのモル質量）が、大幅な粘度増加を伴って、形成される。
【００２３】
段階（ｂ）は、これ以上加水分解を起こさないように、水のない環境で行うことが不可欠である。ここで言う「水がない環境」とは、外部からの水が流入しないようにすること、または、大気湿度により外部からの水が反応混合物に流入しないようにすることを意味するが、縮合反応によって水が形成され、段階（ａ）で幾分かの水が溶媒として添加されるので、段階（ｂ）の反応混合物が完全に水を含まないわけではない。
【００２４】
溶媒（混合物）による気泡の形成を回避すべく、蒸発温度は、摂氏７８度（ＥｔＯＨの沸点）を超えるべきではない。摂氏６０度を超える温度が特に好適である、というのも、これより低い温度では、酸（つまりＨＮＯ３の場合のＮＯ２）が充分蒸発しなくなり、残りのＨＣＲが酸度の強い中で行われ、最終的な材料内の酸濃度が高くなるからである。
【００２５】
発明者のこの認識により、段階（ｂ）（所謂、反応蒸発段階）は、粘度が約１Ｐａ・ｓに急峻に上昇するまで、且つ、一定の重量に達するまで、または、シクロテトラシロキサンが形成されるまで、好適には、同時に、酸強度が理想的に大幅に低減するまで、行われることが好適である（硝酸、またはより正確にはＮＯ２を蒸発させることによって）。当業者であれば、粘度が大幅に上昇を始め、０．５から２Ｐａ・ｓという値に達すると、段階（ｂ）の終わりである、と認識する。反応混合物の粘度が約１Ｐａ・ｓである場合、摂氏１０度未満の温度にまで冷却することで（以下の段階（ｃ）を参照）、（ｂ）を終了すると好適である。この段階では、単相の「温かい」マイクロエマルション（より正確には、摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において、粘度が０．５から２Ｐａ・ｓである単相の「温かい」ゾル（ＰＥＳ材料））が存在している。
【００２６】
反応蒸発は、水、ＥｔＯＨ、および場合によっては硝酸を利用している場合にはＮＯ２の除去を促すような温度で行われる。実際的には摂氏７０度が好適であるが、例えば摂氏５０度または摂氏６０度といった、僅かにこれより低い温度も好適である。発明者たちは自身の理論に固執せず、初期の実験データにより、段階（ｂ）で得られたＰＥＳ材料（「温かい」マイクロエマルション、または「温かい」ゾル）について、４つのＳｉ−Ｏ単位である４倍の形成物（quadruple formation）である、((SiO(OH)0.75(OC2H5)1.25? 1/64H2O)4 (MW = 4?113.28 g = 453.12g)という組成が、８つの部材からなるリングを形成する、と仮定した。
【００２７】
注意深い読み手であれば、段階（ｂ）が、それらの除去の後に（ａ）で得られた中間物に対して、ＥｔＯＨまたは水をなくするというさらなる反応を行うことを含むことに気づくであろう。段階（ｂ）が密閉容器で行われない場合、または、重量を一定にするよう、または、粘度を増加させるよう（好適には１Ｐａ・ｓまで）行われない場合、生理的に好ましくない物質がＰＥＳ材料に残留してしまうことになり、段階（ｃ）、（ｄ）、および／または、（ｅ１）−（ｅ４）中にこれらを除去することは難しい。
【００２８】
段階（ａ）が希硝酸を利用している場合、段階（ｂ）における、可能性があり、好適な酸強度の低減は、ＮＯ２、Ｏ２、および水を形成する反応蒸発中の酸分解により行われる。しかしＮＯ２（沸点が摂氏２１．２度までの範囲）は、大部分が排出されるものの、その非常に僅かな部分はマイクロエマルション／ゾルに残留してしまう。しかし、システムが有機酸／アルギニンを硝酸の代わりに利用する場合には、例えばＴｒｉｓ溶液によって、ｐＨを上昇させることができる、つまり、酸強度を低減させることができる（例えば酸および酢酸を排出できない場合）。
【００２９】
驚くべきことに、段階（ａ）および（ｂ）について上述した状況を観察すると、段階（ｂ）での溶媒の除去により、マイクロエマルションは、段階（ｄ）の熟成の前の濾過が不要になっている（つまり、単相である）ことに気づいた。
【００３０】
段階（ｃ）
この段階は、冷却処理であり、段階（ｂ）で得られた「温かい」マイクロエマルションを、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器に迅速に転送して（つまり、数分から数時間の間に、好適には、３０分以内に）、段階（ｄ）を行う温度にまで冷却させる、ということに特徴付けられる。
【００３１】
故に、冷却処理の終了時点での温度は、好適には摂氏−２０度から摂氏１０度の範囲であり、好適には摂氏２度から摂氏４度の範囲であり、より好適には、摂氏４度に等しい。湿気侵入（例えば容器に付着する大気湿度または湿気）を完全に回避する必要がある。適宜、この段階では、ボディに後で塗布される材料のｐＨがｐＨ５から７となる（好適にはｐＨ＞６）ように材料を調節する。
【００３２】
段階（ｄ）
速度論的に制御された熟成処理は、これがなくては、段階（ｃ）により得られる反応混合物（ＰＥＳ材料）の処理（例えば、スピンまたはコーティング処理）が全くできないことから、本発明の方法の主要構成部分である。この段階（ｄ）は第３のＨＣＲであり、ここでは、隅に８つのシリコン原子を、および角に１２個の酸素橋を有する一般式Si8O12(OH)2(EtO)6の立方体（cube）またはケージ（cage）（シルセスキオキサン（silasesquioxanes））の形成に際してともに行われる段階（ｂ）で生成された４倍の形成物（quadruple formation）（シクロテトラシロキサン）によって、反応混合物の粘度が増加する。得られる粘度に応じて、シルセスキオキサンは、立方体／ケージ、またはオリゴシルセスキオキサン（oligosilasesquioxanes）の鎖を形成する。
【００３３】
本発明の段階（ｄ）は、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器（例えば所謂「熟成ビーカ」）で、好適には、段階（ｃ）で既に利用した容器内で行われる。湿度または他の気体（ＣＯ２を含む）の侵入を完全に回避する必要がある。本発明の段階（ｄ）は、摂氏−２０度（を超える温度）から摂氏１０度の範囲の温度で、１日から４週間の間、好適には、摂氏２度から摂氏４度の温度で、３から１８日間、行われることが好適である。特に好適な方法は、熟成処理を、摂氏４度で３から５日の間、特に、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器に反応混合物を振動しないよう格納して行う、というものである。しかし、熟成処理は、摂氏−２０度（を越える温度）から摂氏１０度の範囲の温度内の任意の温度で行われれば、同様に好適である。
【００３４】
当業者であれば、温度と反応時間とが、互いに適合される、２つの相互依存変数であり、段階（ｃ）で得られた材料が完全に一般式Si8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンに変換され、このようにして（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料の動的粘度が、段階（ｅ１）から（ｅ４）のいずれかの実行に適したものであるようにすることが好適であることについて理解しよう。材料が段階（ｅ１）で繊維にスピンされた場合、（ｄ）の最後における動的粘度は、約３０から５５Ｐａ・ｓで（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）、損失率が３．５（損失率は、動的粘度への弾性および非弾性的貢献から形成される割合である）であるべきである。一方で、材料が段階（ｅ２）で粉末に加工された場合、（ｄ）の最後における動的粘度は、約６０Ｐａ・ｓである（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）。材料がモノリスに加工された場合（段階（ｅ３））、（ｄ）の最後における動的粘度は、好適には７０Ｐａ・ｓ以上である（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）。材料が段階（ｅ４）で物品または表面のコーティングに利用された場合、動的粘度は、所望の層の厚みに応じて、１０Ｐａ・ｓ以下（摂氏４度で１０ｓ−１）である。
【００３５】
熟成処理中に熟成ビーカ内を低温にするのは、一般式：Si8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンを形成するべく、４倍の形成物（quadruple formation）（シクロテトラシロキサン）から、速度論的に制御された加水分解および縮合（第３のＨＣＲ）を起こすことを目的としている。これらシルセスキオキサンは水素結合を介して縮合する。発明者たちは自身の理論に固執せず、初期の実験データにより、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料の以下の種類の組成を仮定した：縮合中に、第３のＨＣＲは継続され、シルセスキオキサン（立方体）もともに生じて、一般式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]のオリゴシルセスキオキサン（立方体の鎖）を形成して、好適には一次元の鎖が形成される。これら立方体の鎖は、容易に１００から１０００ｎｍの長さとなりうる線形の（疑似一次元の）オリゴマー構造を形成する。各立方体の鎖は、水素結合により互いに縮合するが、依然として残留エトキシ基を含有する。
【００３６】
巨視的には、一次元の鎖構造は、ある形態の粘度を維持せねばならなない（所謂、構造的粘度）。立方体のＨＣＲを増加させて立方体の鎖を形成することにより、粘度は増加する。立方体の鎖の形成は、所望の粘度に達するまで行われる。
【００３７】
こうした熟成処理によって熟成ビーカ内にできる最終生産物は、ある構造的粘度を有する無限に永続するゾル（ｒＰＥＳ材料）である。構造的粘度は、より低い粘度を呈することにより、高いせん断力に呼応する流体の特性であり、流体に対するせん断率が高くなるほど、流体の粘度は低くなる、といったものである。粘度は、ゾルのオリゴマーに対する応力の結果低下して、応力は、個々のゾル粒子（この場合にはオリゴシルセスキオキサン）の個々のゾル粒子が整列して、これにより互いに対して良好に滑空することを保証する。この主題についてのさらなる情報（特に、スピンを可能とする構造のサイズおよび形状）は、Sakka in Sol-Gel Technology for Thin Films, Fibers, Preforms, Electronics and Specialty Shapes, ed. L.C. Klein, Ncyes, Park Ridge, N.Y., 1988, 140ページ、および図2.7に開示されているのでこれを参照されたい。
【００３８】
このように、本発明は、三次元ポリマーゲルネットワークの競合的形成（competing formation）を（非常に大幅に）抑制することができるという利点を有し、本発明による段階（ｄ）の後の方法の最終生産物は、ゲルを含有しない、疎水性のエトキシを含有するオリゴシルセスキオキサン（立方体の鎖）の単相ゾルであると好適であり、このゾルは（非常に大幅に）水を含まず、永久保存、運搬、および流通に非常に適している。
【００３９】
速度論的に制御された熟成処理は（つまり段階（ｄ））、最小限にしか行われず、行われる場合には、摂氏−２０度未満で行われるので、ＰＥＳ材料は段階（ｃ）の後では摂氏−２０度で「凍って」いることがあり、この温度では同様に無限の耐久性を有する。これは好適な変形例である、というのもＰＥＳ材料（段階（ｄ）の前）が、段階（ｄ）の後でｒＰＥＳ材料と全く同様に保存および運搬が可能であるからである。
【００４０】
ここでも発明者たちは自身の理論および予備実験データに固執せず、段階（ｄ）で得られたｒＰＥＳ材料について、一般式のSi8O12(OH)2(EtO)6のシルセスキオキサンまたは組成[OSi8O12(OH)2(EtO)5]のオリゴシルスキオキサンを仮定した。シルスキオキサンは、１つのシリコン原子について１．５倍のセスキ化学量論的な（sesqui-stoichiometric）酸素について命名された。この種類の化合物は、梯子、立方体、またはケージ構造（cage structure）を含む多くの幾何学的構造に存在することが知られている。
【００４１】
完全に縮合した（fully through-condensed）シルセスキオキサンは、[RSiO1.5]n構造を有しており、多面オリゴマー状シルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）と称される。完全に縮合したＰＯＳＳも文献から公知であり、市販されており（例えば、米国ミズーリ州セント・ルイスのSigma-Aldrich社より）、多くの代替物も存在している。Sigma-Aldrich社は、例えば、式(CH3)8Si8O12のオクタメチルＰＯＳＳおよび式(C5H9)7Si8O12(OH)のシクロペンチルＰＯＳＳシラノールを提供しているが、これらは両方とも、本発明のオリゴシルセスキオキサン[OSi8O12(OH)2(EtO)5]とは実質的に異なっている。また文献のペンタエトキシＰＯＳＳシラノールとも実質的に異なっている（概略がhttp://www.sigmaaldrich.com/aldrich/brochure/al_chemfile_v1_no6.pdf)に記載されている）。
【００４２】
また、経験式RSiO1.5のシルセスキオキサンも知られており、ここで、Ｒの置換基（substituent）は、理論的に以下のグループから選択されうる：水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルコキシル、およびアリール。文献から公知であるシルセスキオキサンは、以下のＲ置換基を有するものを含む：メチル、プロピル、アリル、メタクリロイル、フェニル、水素、ヒドロキシル基。
【００４３】
段階（ｅ１）
ゾルを繊維に加工するスピン処理は、例えば独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書および独国特許出願公開第１０ ２００４ ０６３ ５９９号明細書に記載されている慣習的な条件で実行される。ゾルの動的粘度は、好適には３０から５５Ｐａ・ｓの範囲であり（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）、損失率は３．５である。スピン処理では、ｒＰＥＳは、１００個までの個々のダイを有するダイヘッドを介して圧力を加えられた容器により空気を吹きかけられる（blown）（容器の圧力は１から１００バール、好適には２０バール）。究極的に生じる繊維は、概して、一般式[OSi8O12(OH)2(EtO)5]の立方体の鎖（オリゴシルセスキオキサン）に存在し、スピン中に互いに架橋（crosslink）される。（冷却）ダイから現れるゾルは、（温かい）スピン軸から下降して、そこで、ダイから現れるジェットが、オリゴシルセスキオキサンの（分子）架橋により反応して、（安定した）繊維を形成する現象を担うさらなる（第４の）ＨＣＲを受ける。スピン軸の長さは通常１−５ｍであり、好適には２ｍである。スピン軸の環境は、温度および湿度が制御されており、所望であれば、さらに、約摂氏２０度、および約３５％（３３から３７％）であり、さらなる反応物（例えば硝酸エチル）を有する大気湿度の雰囲気に設定される。
【００４４】
スピン軸から下降した後で、繊維の断面は丸形になり（楕円形状でもダンベル形状でもなく）、長手方向の断面には波形のプロフィールがなく、形状が安定している。これらは横断テーブル（traversing table）に配置される。このようにして形成される不織繊維の網目サイズは、横断速度により制御される。この横断速度は数ｃｍ／分のオーダである。このように遅い速度で進ませることによって、エトキシ基の３０％を越える量の、シリコン含有出発化合物としてのＴＥＯＳが残留する細かい網目の不織繊維が形成される。
【００４５】
本発明により段階（ｅ１）で生成された繊維は、残存するエトキシ基によってある程度の疎水性を有する。それらは、（大幅に）溶媒（水、エタノール）がなく、永久保存、運搬、および流通に非常に適している。事実上、本発明の好適な実施形態は、粉末段階（ｅ１）、モノリスおよび物品／表面のコーティング段階（ｅ２）、（ｅ３）および（ｅ４）で繊維、または、不織繊維を生成して、本発明のこれら実施形態を保存、運搬、および流通させることに関する。
【００４６】
段階（ａ）が希硝酸を利用する場合、可能性あるおよび好適な酸強化低減段階（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および（ｅ４）は、ＮＯ２の残りの、含有されている部分により（沸点〜摂氏２１．２度）、その後、好適には摂氏３０度で脱ガスすることで除去されることで実行される。しかし、システムが硝酸の代わりに有機酸／アルギニンを利用する場合、Ｔｒｉｓ水溶液ですすぐことによる適用の直前に例えばＴｒｉｓ溶液（酸の場合、例えば酢酸の場合は排出することができない）によりｐＨを上昇させたり、酸強度を低減したりすることができる。
【００４７】
自明ではあるが、（ｅ４）の場合の保存および運搬は、好適には段階（ｃ）の後で、ＰＥＳ材料が「凍った」状態で実行される。
【００４８】
段階（ｅ２）
乾燥前または乾燥中に、段階（ｄ）で得られた約６０Ｐａ・ｓ（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率）の動的粘度を有するｒＰＥＳ材料を（ｒＰＥＳ材料はその生物活性により活性成分としてみなされうる）、例えば薬剤活性物質等の任意の（さらなる）活性成分に混合したり、または、さらなる第４のＨＣＲを利用して共有結合（covalently bonded）したりすることができる（今後、「活性成分」という用語は、概して段階（ｄ）のｒＰＥＳ材料のことではなくて、さらなる活性成分のことを意味する）。これは、好適には均質な混合物を作成することにより行われる。特に温度感受性を有する活性成分を混合する場合には、ＰＥＳ材料および活性成分の混合物は、第４のＨＣＲの後に、例えば噴霧またはフリーズドライにより微乾燥される（gentle drying）。活性成分が温度感受性を有しない場合、または活性成分を全く添加しない場合には、乾燥処理も（顕著な）高温で行うことができる。この処理では、生体吸収性マトリックスおよび／または生物活性マトリックスが、活性成分の周りに形成されることが好適である。このマトリックスは、さらに、特に液体状である活性成分の封入に適している（液体は、長期間安定してマトリックスに封入され、再度、制御された状態で解放されることができる）。封入は、活性成分の機械的および化学的な安定化を可能として、このような液体状の活性成分および薬剤を処理し易くして、さらに、活性成分が無制御に揮発しないようにする。特定用途に適したさらなる物質および／または賦形剤が最終生産物（粉末）に存在してもよいことを理解されたい。さらなる活性成分が追加されない用途は、例えば、皮膚用クリームの添加物等が一例であり、これはhttp://www.photolagen.com/に記載されている。
【００４９】
粉末は、ミクロ粉末（micropowder）および／またはナノ粉末（nanopowder）であってよい。本発明のミクロ粉末の粒子は、サイズ（平均直径）が０．０１μｍから１００μｍの範囲、特に０．１から２０μｍの範囲であると好適である。ナノ粉末の粒子は、概して１００ｎｍ以下のサイズ（平均直径）を有する。
【００５０】
ステップ（ｅ３）
さらなる実施形態では、段階（ｄ）により（ここでも乾燥前または乾燥中）得られるｒＰＥＳ材料（（ｄ）の最後の動的粘度は、好適には、摂氏４度でせん断率が１０ｓ−１である場合に７０Ｐａ・ｓ以上）は、例えば薬剤活性物質等の任意の（さらなる）活性成分に混合したり、または、第４のＨＣＲを利用して共有結合（covalently bonded）したりすることができる。この後で、（さらなる）活性成分の存在如何に関わらず、ｒＰＥＳ材料の成形処理を行う。乾燥処理の後に、このようにしてモノリスが得られる。モノリスは、皮下的な薬物送達システムのようなマッシブインプラントの形で利用することができる。これらは、例えば、避妊用持続性薬剤として利用されることができ、活性成分を長期間放出することができる。本発明によるこのようなインプラントは、良好な生物学的許容性を有する。モノリスの直径は好適には０．５ｍｍ以上であってよい。または、モノリスは粉末にする（研磨する）こともできる。
【００５１】
ステップ（ｅ４）
しかし、段階（ｄ）で熟成された材料は、さらにコーティングにされてもよい。この目的のために、コーティングされる物品は、ｒＰＥＳ材料の注入（irrigation）またはｒＰＥＳ材料のスピンコートまたは噴霧により、ｒＰＥＳ材料に浸されることでコーティングされてよい（摂氏４度における１０ｓ−１のせん断率において、動的粘度は１０Ｐａ・ｓ以上である）。コーティングとしての利用において好適なのは、コーティングタブレットまたはカプセルであり、粉末状の薬剤混合物に、ｒＰＥＳ材料の生体吸収性コーティングおよび／または生体活性コーティングが施されてよい。これにより、（さらなる）活性成分は、研磨および／または制御される形成物内に、例えば、層の厚みおよび／または層のシーケンスにより解放される。しかし、このようなコーティングはさらにボディの部分のインプラント（例えばチタニウムからなる）に塗布されてもよく、これによりインプラントの（生物学的）許容性が向上する（例えば、拒絶反応が軽減または回避される）。
【００５２】
本発明のさらなる実施形態では、高粘度のゾル（特にヒドロゲル）に本発明のｒＰＥＳ材料を補充されてよく、または、高粘度のゾル（特にヒドロゲル）が本発明のｒＰＥＳ材料で置換えられてよい。高粘度のゾルおよびヒドロゲルは、医療および医薬分野では、薬剤または活性成分の送達システムとして利用される。一般的にヒドロゲルは、面積の広い傷の管理に幅広く利用される（傷治療および傷治癒）。ｒＰＥＳ材料の添加により、生物学的許容性が高まるので、傷治癒力が高まるという利点が生じる。本発明のヒドロゲルはこの点において、医療分野で生体吸収性製品および／または生物活性製品に利用されると好適であり、特に、人間の医療または医療技術に利用されると好適である。
【００５３】
繊維のさらなる加工および利用法
本発明の好適な方法（段階（ａ）から（ｄ）および（ｅ１）を含む）の１つによる最終生産物である繊維は、繊維または不織繊維として利用することができる。これらＰＥＳ材料（ＰＥＳおよびｒＰＥＳ材料を含む）は、良好な生体吸収性および／または生物活性を有する。これらＰＥＳ材料はさらに、永久保存、運搬、および流通の際に利便性が高い。
【００５４】
ＰＥＳ材料の利用前に、好適には利用の直前に、例えば人間の医療または医療技術の生体吸収性材料および／または生体活性材料として（例えば、傷治療、傷治癒、外科的縫合として、または補強繊維として、さらに次のパラグラフも参照のこと）利用される前に、ＰＥＳ材料（繊維、粉末、モノリス、コーティング溶液）は、散水されることが好適であり、少し外圧を加えられた状態で散水されることがより好適である。散水により、残留しているエトキシ基を完全に加水分解することができるので、材料の親水性がより高まる。上述したように、この散水は、ｐＨ向上条件下で（例えばリン酸緩衝液H2PO4−/HPO42−内で）行われてよく、特に前の段階でｐＨが上昇していない場合に行われてよい。この処理中には、五番目および最後のＨＣＲが行われ、この間、残存している加水分解されていないエトキシ基がＰＥＳ材料から除去される。
【００５５】
さらなる利点は、本発明により生成されたＰＥＳまたはｒＰＥＳ材料、および、それらを構成する材料が、細胞毒性試験において、独国特許発明第１９６ ０９ ５５１号明細書の方法から得られる繊維および繊維材料と比較して顕著に向上した値を有することである。この向上は、Ｌ９２９マウス線維形成（fibroplast）試験で証明された。従って、本発明の段階（ｅ１）から（ｅ４）で得られる材料は、特に良好な生物学的許容性を有する点で注目に値する。
【００５６】
従って、本発明により生成される繊維または不織繊維は、人間の医療、医療技術、濾過技術、生体工学、または絶縁産業等の分野における生体吸収性および／または生体活性材料への利用が好適である。より詳しくは、本発明により生成される材料は、傷治療および傷治癒の分野への利用が好適である。繊維は、例えば、外科的縫合として、または補強繊維として利用することができる。不織繊維は、外傷の管理、生体の流体（例えば血液）の濾過、または、培養酸等のバイオリアクタ分野で利用されると特に好適である。本発明の（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および（ｅ４）によるＰＥＳ材料は、生体活性物質とともに搭載されてよく、つまり、生体活性シリコンポリマーに加えてさらなる活性成分を含むが、これらを実際の作業現場に運ぶこともでき、または、動作現場での活性成分の解放に影響を及ぼしてもよい。これら材料は今後、薬剤送達システムと称される。
【００５７】
本発明による熟成ＰＥＳ材料の利用法、および、本発明によるＰＥＳ材料の利用法は、両方とも、多くの異なる方法で、様々な（さらなる）活性成分とともに加工され、利用され、および組み合わせられるという利点を有する。本発明のｒＰＥＳ材料が（さらなる）活性成分に反応するいかなる反応製品の加工形式ではないことが特に好適である。本発明のＰＥＳ材料は、生体吸収性および／または生体活性を有し、向上した細胞毒性値を有し、特に医療および医療技術の分野で必要とされる材料の生物学的許容性の向上に寄与する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下に、本発明を、限定的ではない例を参照しながら詳述する。
【００５９】
記載される全ての粘度は、Physika社のＭＣＲ３００粘度計を用いて、摂氏４度において１０ｓ−１のせん断率で計測されたものである。
【００６０】
例１：生物吸収性および／または生物活性のあるｒＰＥＳ材料（ゾル）、および、その繊維および不織繊維への加工方法
加水分解縮合反応の出発材料として、２．７ｍｏｌのＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）（５６２．４ｇ）を、最初の投入として反応容器に投入した。３．４（２．７×１．２６）ｍｏｌのＥｔＯＨ（１５６．８ｇ）を溶媒として加えた。この混合物を攪拌する。別途に、１Ｎ ＨＮＯ３（２７．８１ｇ）をＨ２Ｏ（６０．３８ｇ）で希釈した。続いて、８９．２８ｇのこの希硝酸を、ＲＴで完成させたＴＥＯＳ−ＥｔＯＨ混合物に加えて、結果生じる反応混合物に、１モルのＴＥＯＳについて、１．８ｍｏｌのＨ２Ｏと、０．０１ｍｏｌのＨＮＯ３とが含まれるようにする。この混合物を５時間の間攪拌する。
【００６１】
段階（ａ）の後に得られた混合物を、摂氏７０度で、５００ｍｂａｒの真空状態にして、ゆっくり攪拌することで（２０ｒｐｍ）、回転蒸発器で蒸発させることで（段階（ｂ））、略水およびエタノールが含まれない状態にした。高温にすることで、ＨＮＯ３をＮＯ２という還元形に実質的に還元する。ゾルは約１Ｐａ・ｓの粘度を有し（せん断率は摂氏４度で１０ｓ−１である）、酸強度に実質的な低減が見られた。
【００６２】
段階（ｃ）で、３０分の間、溶液を密閉ポリプロピレンビーカ（熟成ビーカ）内で摂氏４度に冷却して、段階（ｄ）で、熟成ビーカ内で８日間、摂氏４度で熟成処理を行った。約４０Ｐａ・ｓ（せん断率は摂氏４度で１０ｓ−１である）の粘度を有する均質な単相のゾルドープが得られた。このゾルには、識別可能な固相がなかった。
【００６３】
ゾルは、段階（ｅ１）で繊維にスピン可能であった。ゾルは、スピンドープおよびｒＰＥＳ材料とも称される。繊維は従来のスピンシステムで生成された。この目的のために、スピンドープを摂氏−１５度の冷却加圧シリンダに充てんして、これを２０バールの気圧で加圧した。結果生じる応力を利用してダイでスピンドープを押圧した。現れるスピンドープ（ジェット）は、ダイの直径に応じて５０から１００μｍの直径を有した。融解性の蜂蜜状のジェットが自身の重みで、加圧シリンダの下に配設されている長さ２ｍのスピン軸へと落ち、そこで、大気湿度と反応して、丸形で（楕円形状でもダンベル形状でもない）、波状のプロフィールを有さない断面を有する形状安定繊維を形成する。スピン軸は温度および湿度が制御された。温度は摂氏２０度であり、大気湿度は３５％であった。形状安定繊維が形成された。繊維は依然として僅かに表面で反応した。繊維の組成は、[OSi8O12(OH)2(EtO)5]（オリゴシルセスキオキサン）と仮定された。横断テーブルに着地すると、繊維同士は自身の接触領域で互いと付着して、不織繊維が形成された。この不織繊維は、後に、乾燥器で約摂氏３０度の空気に曝され、さらに内在するＮＯ２が還元された。この処理中に、酸強度は生理的に許容可能な程度にまで低減された。
【００６４】
例１の不織繊維に対して、ＩＳＯ １０９９３−５（１９９９）、ＥＮ ３０９９３−５（１９９４）の細胞毒性試験を行った。計測された細胞毒性は、制御用に決定された値と比較して、本発明で生成された不織繊維では細胞毒性が発見されなかった。
【００６５】
比較例
反応物であるＴＥＯＳ（テトラエトキシシラン）、ＥｔＯＨ、Ｈ２ＯおよびＨＮＯ３を、１：１．２６：Ｘ：０．０１（Ｘ＝１．６、１．７、１．８、１．９、および２．０）のモル比で混合して、室温で５時間の間、激しく攪拌した。結果生じる溶液を、水槽温度が摂氏７０度に制御された、開放された容器に懸濁させて、定められた重量損失が起こるまで放置した。次に、冷却して、網目のサイズが１ｍｍ×１ｍｍのステンレス鋼の金網で濾過した。濾液は、重量損失に応じて、６時間から６ヶ月という熟成時間の間、摂氏３度の温度の閉鎖された容器内で曝された。結果生じるスピンドープは非常に均質であり、長期間にわたり安定且つスピン可能であった。繊維は、乾燥スピンシステムで生成された。この目的からスピンドープを、摂氏−１５度に冷却され、１０から１５バールで加圧されたスピンヘッドに、最初は、網目のサイズが８０×８０μｍのステンレス鋼の金網を介して充てんして、その後、直径が１００μｍのダイに充てんした。結果生じる連続したフィラメントは、１ｍの乾燥領域を横断して、その後、回転シリンダに巻かれた。結果生じた繊維の断面形状は、構成バッチ（加えられる水分量）に応じて、丸形、楕円形、ダンベル形のいずれの形状となり、５μｍから３０μｍの間の直径を有していた。断面面積は１００μｍ２から４００μｍ２の間であった。
【００６６】
繊維表面は滑らかで、波形のプロフィールを呈するものはなかった。繊維の引張強度を計測した結果、値は１００ＭＰａから８００ＭＰａの範囲であった。繊維材料から得られるＩＲスペクトルは、３０００ｃｍ−１において、９５０ｃｍ−１のＳｉ−ＯＨ帯域、およびＣ−Ｈ信号を示した。故に、部分的に加水分解され、部分的に縮合したエトキシシラノール繊維が、室温で約２ヶ月の保存の後に得られ、ＩＲスペクトルは、もはやＣ−Ｈストレッチバンド（C-H stretch band）を示さなかった。繊維は、数ヶ月間も安定する部分的に縮合したシラノール繊維に変換された。
【００６７】
このようにして生成された繊維の細胞毒性を計測した。これを利用して作成された繊維材料に対して、ＩＳＯ １０９９３−５（１９９９）、ＥＮ ３０９９３−５（１９９４）の細胞毒性試験を行った結果、細胞毒性効果が発見された。
【００６８】
さらに、スピン可能であると判断されたのは全反応バッチ中５０％のみであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ） 式Ｉ（ＳｉＸ４）の１以上の異なるシリコン化合物の１つ以下のＸラジカルに第１の加水分解縮合反応（ＨＣＲ）を行う段階であって、ここで前記Ｘラジカル同士は同じまたは異なっており、各Ｘラジカルは、エタノール（ＥｔＯＨ）またはエタノールと水の混合物を溶媒として、１から２４時間の間、摂氏０度から摂氏７８度（エタノールの沸点）の温度で、０から７以下の範囲の初期ｐＨで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ（ＥｔＯ）を表す段階と、
（ｂ） 段階（ａ）で得られた材料に第２のＨＣＲを行い、同時に、ガス拡散密閉された容器で、１００から１０１３ｍｂａｒの圧力下で、好適には３００ｍｂａｒから８００ｍｂａｒの僅かな負圧下で、摂氏５０から７８度の温度で、好適には約７０度で、粘度が（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において）０．５から２の間の値に大幅に増加するまで、好適には１Ｐａ・ｓに増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式((SiO(OH)0.75(OEt)1.25? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサンが形成され、モル質量が４＊約１１４ｇ＝約４５６ｇになるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階と、
（ｃ） このＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分（２から５分）から数時間（０．２から５時間、好適には０．５時間）という期間で冷却する段階と、
（ｄ） 段階（ｃ）で得られた前記ＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階と
から得られるポリエトキシシロキサン（ＰＥＳ）材料。
【請求項２】
段階（ａ）において、希硝酸で、または、酸性混合物で、または、（ｉ）クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、またはアスコルビン酸等の生理的に許容可能な酸および（ｉｉ）アルギニン等のニトロキシドシンターゼ（ＮＯＳ）の基質の溶液で、前記ｐＨが０から７以下の範囲に設定されることを特徴とする
請求項１に記載の材料。
【請求項３】
前記希硝酸は、式（Ｉ）のシリコン化合物の、硝酸に対するモル比が９０：１から１１０：１の範囲で利用され、好適には１００：１で利用されることを特徴とする
請求項２に記載の材料。
【請求項４】
前記酸の強度は、段階（ｂ）で、特にＮＯ２を蒸発させることにより、または、Ｔｒｉｓ溶液により、低減されることを特徴とする
請求項１に記載の材料。
【請求項５】
段階（ｃ）におけるゾルは、摂氏−２０度から摂氏＋１０度の範囲に冷却され、好適には摂氏＋２度から摂氏＋４度の範囲に、または摂氏−２０度から摂氏−１０度の範囲に冷却され、より好適には摂氏＋４度に冷却されることを特徴とする
請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項６】
段階（ｄ）の熟成処理は、摂氏−２０度から摂氏１０度の温度で実行され、好適には摂氏２度から摂氏４度の温度で実行され、より好適には摂氏４度で実行されることを特徴とする
請求項１から５のいずれかに記載の材料。
【請求項７】
段階（ｄ）は、前記材料の粘度（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において）が３０から５５Ｐａ・ｓの範囲になるまで実行され、好適には約４０Ｐａ・ｓになるまで実行されることを特徴とする
請求項１から６のいずれか一項に記載の材料。
【請求項８】
熟成された前記ＰＥＳ材料は、段階（ｅ１）で生体吸収性繊維および／または生体活性繊維にスピンされることを特徴とする
請求項１から７のいずれかに記載の材料。
【請求項９】
熟成された前記ＰＥＳ材料は、さらなる段階（ｅ２）、（ｅ３）、または（ｅ４）で、生体吸収性および／または生体活性がある粉末、モノリス、またはコーティングに加工されることを特徴とする
請求項１から７のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１０】
前記酸の強度は、前記段階（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および／または（ｅ４）で低減され、特に、ＮＯ２により、またはＴｒｉｓ溶液により低減されることを特徴とする
請求項８または９に記載の材料。
【請求項１１】
段階（ａ）で利用される前記シリコン化合物はテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）であることを特徴とする
請求項１から１０のいずれかに記載の材料。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の前記材料を、生体吸収性および／または生体活性があるＰＥＳ材料の生成に利用する利用法。
【請求項１３】
前記ＰＥＳ材料は繊維、不織繊維、粉末、モノリス、またはコーティング溶液である
請求項１２に記載の利用法。
【請求項１４】
前記繊維、前記不織繊維、前記粉末、前記モノリス、または前記コーティング溶液は、利用直前に散水される
請求項１３に記載の利用法。
【請求項１】
（ａ） 式Ｉ（ＳｉＸ４）の１以上の異なるシリコン化合物の１つ以下のＸラジカルに第１の加水分解縮合反応（ＨＣＲ）を行う段階であって、ここで前記Ｘラジカル同士は同じまたは異なっており、各Ｘラジカルは、エタノール（ＥｔＯＨ）またはエタノールと水の混合物を溶媒として、１から２４時間の間、摂氏０度から摂氏７８度（エタノールの沸点）の温度で、０から７以下の範囲の初期ｐＨで酸触媒されるヒドロキシル、水素、またはエトキシ（ＥｔＯ）を表す段階と、
（ｂ） 段階（ａ）で得られた材料に第２のＨＣＲを行い、同時に、ガス拡散密閉された容器で、１００から１０１３ｍｂａｒの圧力下で、好適には３００ｍｂａｒから８００ｍｂａｒの僅かな負圧下で、摂氏５０から７８度の温度で、好適には約７０度で、粘度が（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において）０．５から２の間の値に大幅に増加するまで、好適には１Ｐａ・ｓに増加するまで、一定の重量になるまで、および、一般式((SiO(OH)0.75(OEt)1.25? 1/64 H2O)4のシクロテトラシロキサンが形成され、モル質量が４＊約１１４ｇ＝約４５６ｇになるまで、徐々に蒸発させることで溶媒を除去する段階と、
（ｃ） このＰＥＳ材料を、閉鎖された、好適にはガス拡散密閉された容器で、数分（２から５分）から数時間（０．２から５時間、好適には０．５時間）という期間で冷却する段階と、
（ｄ） 段階（ｃ）で得られた前記ＰＥＳ材料を、第３のＨＣＲによりｒＰＥＳ材料に変換する段階と
から得られるポリエトキシシロキサン（ＰＥＳ）材料。
【請求項２】
段階（ａ）において、希硝酸で、または、酸性混合物で、または、（ｉ）クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、またはアスコルビン酸等の生理的に許容可能な酸および（ｉｉ）アルギニン等のニトロキシドシンターゼ（ＮＯＳ）の基質の溶液で、前記ｐＨが０から７以下の範囲に設定されることを特徴とする
請求項１に記載の材料。
【請求項３】
前記希硝酸は、式（Ｉ）のシリコン化合物の、硝酸に対するモル比が９０：１から１１０：１の範囲で利用され、好適には１００：１で利用されることを特徴とする
請求項２に記載の材料。
【請求項４】
前記酸の強度は、段階（ｂ）で、特にＮＯ２を蒸発させることにより、または、Ｔｒｉｓ溶液により、低減されることを特徴とする
請求項１に記載の材料。
【請求項５】
段階（ｃ）におけるゾルは、摂氏−２０度から摂氏＋１０度の範囲に冷却され、好適には摂氏＋２度から摂氏＋４度の範囲に、または摂氏−２０度から摂氏−１０度の範囲に冷却され、より好適には摂氏＋４度に冷却されることを特徴とする
請求項１から４のいずれかに記載の材料。
【請求項６】
段階（ｄ）の熟成処理は、摂氏−２０度から摂氏１０度の温度で実行され、好適には摂氏２度から摂氏４度の温度で実行され、より好適には摂氏４度で実行されることを特徴とする
請求項１から５のいずれかに記載の材料。
【請求項７】
段階（ｄ）は、前記材料の粘度（摂氏４度で１０ｓ−１のせん断率において）が３０から５５Ｐａ・ｓの範囲になるまで実行され、好適には約４０Ｐａ・ｓになるまで実行されることを特徴とする
請求項１から６のいずれか一項に記載の材料。
【請求項８】
熟成された前記ＰＥＳ材料は、段階（ｅ１）で生体吸収性繊維および／または生体活性繊維にスピンされることを特徴とする
請求項１から７のいずれかに記載の材料。
【請求項９】
熟成された前記ＰＥＳ材料は、さらなる段階（ｅ２）、（ｅ３）、または（ｅ４）で、生体吸収性および／または生体活性がある粉末、モノリス、またはコーティングに加工されることを特徴とする
請求項１から７のいずれか一項に記載の材料。
【請求項１０】
前記酸の強度は、前記段階（ｅ１）、（ｅ２）、（ｅ３）、および／または（ｅ４）で低減され、特に、ＮＯ２により、またはＴｒｉｓ溶液により低減されることを特徴とする
請求項８または９に記載の材料。
【請求項１１】
段階（ａ）で利用される前記シリコン化合物はテトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）であることを特徴とする
請求項１から１０のいずれかに記載の材料。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の前記材料を、生体吸収性および／または生体活性があるＰＥＳ材料の生成に利用する利用法。
【請求項１３】
前記ＰＥＳ材料は繊維、不織繊維、粉末、モノリス、またはコーティング溶液である
請求項１２に記載の利用法。
【請求項１４】
前記繊維、前記不織繊維、前記粉末、前記モノリス、または前記コーティング溶液は、利用直前に散水される
請求項１３に記載の利用法。
【公表番号】特表２０１０−５３００１２（Ｐ２０１０−５３００１２Ａ）
【公表日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１０６４８（Ｐ２０１０−５１０６４８）
【出願日】平成２０年６月３日（２００８．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００８／０７５００２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８３８４
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３１８０２２）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月３日（２００８．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００８／０７５００２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４８３８４
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３１８０２２）
【Ｆターム（参考）】
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