ポリマー埋込物およびポリマー埋込物を得るための方法
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの生分解性ポリマーによって形成される物体１０を含み、前記物体１０は、その微細構造において、哺乳動物の少なくとも１つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分を組み込んでいる、再生可能な供給源から得たポリマー埋込物。本発明は、さらに：プロゲステロンまたはプロゲストゲン、ＰＩＩＡのグループの少なくとも１つのポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）によって規定される１つのポリマー添加剤、ならびに少なくとも１つの分散添加剤および／または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと；コロイド溶液の溶媒を蒸発させるステップと；その中に分散している成分とのペーストを形成するステップと；ペーストを乾燥して残留溶媒を除去し、ポリマー複合材のグラニュロメトリーを制御するステップと；ポリマー複合材を、押し出すステップと；ポリマー複合材を埋込物物体１０に成形するステップとを含む、ポリマー埋込物を得るための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲストゲンの放出を制御するためのポリマー埋込物に関し、この組成物は、人工授精および胚移植などの繁殖技術を最適化するために、前記ポリマー埋込物が生分解性および生体適合性の特徴を表すのを可能にする。
【０００２】
本発明は、哺乳動物の発情周期の同調性を改善するための、前記ポリマー埋込物を得るための方法に、さらに関する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術から、動物、特に、経済的利益のある、ウシおよびヒツジの雌の発情周期を制御するためのデバイスおよび方法が知られている。動物の発情周期を制御するための、これらの方法の開発は、１９６０年代に始まった。この期間において、意図されていたことは、経口、皮下、および膣の局所投与など、いくつかの経路によって外来のプロゲストゲンを投与することによって、人工的な黄体期を確立することであった。
【０００４】
この期間から、プロゲステロン（Ｐ４）を放出する膣用デバイスを用いて発情周期を制御することは、世界中の研究者の関心を大いに集めていた。いくつかのホルモンの組合せが試験され、発情および排卵の同調性に対する効果的なプロトコールがもたらされ、ウシ、ヒツジ、およびヤギの群における人工授精（ＡＩ）の使用の増加をもたらした。
【０００５】
Ｐ４を含浸させた膣用デバイスを用いた発情の同調性のプロトコールは、デバイスが動物に残存する期間の間、そのホルモンが発情および排卵を阻止する能力に基づく。したがって、このデバイスを取り除くと、発情の阻止をもたらし、短期間に、処置動物が発情と、その後の排卵を表すようになり、この期間に、同調させて人工授精を行うことができる。
【０００６】
Ｐ４による排卵の阻止は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を抑制することによって起こる。雌ウシの最初の発情期（発情前期段階）には、血中のＰ４濃度は低く、したがって下垂体はＰ４含有量が高い黄体期の間よりも高い頻度でＬＨを放出する。黄体融解の間、および黄体融解後、Ｐ４の濃度は検出不可能なレベルに低下し、ＬＨ頻度の大幅な上昇が存在する。この上昇により、ＬＨの排卵前のピークおよび排卵を誘発するエストラジオールのより高濃度がもたらされる。エストラジオールだけが、Ｐ４の非存在下でＬＨのピークを誘発し、したがって、外来のプロゲステロンで処置した動物は、膣用デバイスを除去するまで排卵しないことを、強調しなければならない。デバイスは、７から１０日までの範囲の期間留まることができ、全動物から同時に除去するので、次いで排卵が放出されて同時に起こる。
【０００７】
この期間の間、膣に挿入するための材料の開発および使用は、適用が容易であり、受胎能の結果が良好であるため、研究者たちの目標であった。
【０００８】
さらに、１９６０年代の間、プロゲステロンを含浸させたポリウレタンフォームが開発されたが、雌の間で保持率が大幅に変動し、感染の可能性もあり、受胎能を阻止しないにもかかわらず抗生物質の使用を必要とするので、これは商業的な利用に実行可能ではないことが実証された。
【０００９】
１９７０年に、プロゲステロンを含浸させたシリコーンによって取り囲まれたステンレス鋼のらせんコイルを含む、「プロゲステロン膣内放出デバイス（ＰＲＩＤ）」として知られる膣内ペッサリーが開発された。膣からのこのデバイスの除去は、らせんコイルの終端に固定されていたナイロンコードによって行われた。
【００１０】
市販品は、Ｐ４に混合されたシリコーンマトリックスからなり、一般的にナイロン製である支持体上に成形されている。シリコーンの埋込物を製造するための原材料の費用は高いことに加えて、このデバイスのシステムを製造するのに時間がかかり、電気エネルギー消費が高く、これら製造物の硬化段階は約２００℃の温度で起こり、最終製造物の価格はさらに上昇し、このデバイスへの小製造業者のアクセスはずっと困難になっていた。
【００１１】
より最近では、「薬物放出制御デバイス（ＣＩＤＲ）」が、同じシリコーン材料で開発されているが、Ｔ型をしており、雌ウシ、ヤギ、ヒツジおよび雌ロバで用いるのにいくつかのサイズがある。
【００１２】
今日では、ウシの発情周期を同調するために開発された、「インテリジェント交配デバイス（ＩＢＤ）」として知られる、電気的な徐放に対する先端技術のシステムが存在する。このシステムは、予め決定された周期で、プロゲステロン、エストラジオールおよびプロスタグランジンを放出する。
【００１３】
これらのシリコーンデバイスはすべて、最終製造物に反映される生産費が高いことを別にすると、処置の初日に非常に高いホルモン放出指数を表し、動物の組織および体液に損傷を与える過剰のホルモンをもたらす。
【００１４】
今までのところ、動物生産の指標が低下し、これらの人工授精および胚移植技術の費用が高いために、発情周期を同調させるための知られている技術、システムおよび方法の使用は低いと考えられている。畜群ブリーダーがこれらの同調方法を採用することを主張しない主な理由は：動物にペッサリーを挿入および除去する操作が必要であること、膣におけるペッサリーの保持率が低いこと、感染の可能性があることおよび定期的に発情を同調させ、人工授精をする利点に対する情報が欠如していることである。
【００１５】
先行技術において、プロゲステロンを徐放するためにコラーゲンマトリックスから得たデバイスが、さらに提案されており、このデバイスは生体適合性があるため、生産コストの低減、ならびに医薬および薬剤への高い適用性をもたらしている。しかし、これらのデバイスの動力学の放出は、異常な拡散をもたらすことが証明されており、この異常な拡散においては、放出されるべき薬剤の濃度と放出の時間との間に依存関係が存在する。
【００１６】
このシステムは有望であるが、予め決定された期間におけるプロゲストゲンの理想的な濃度を放出する上での最適化は、使用上、付加的なホルモンのより多量の利用を必要とし、それによって処置プロセスのコストは上昇し、動物の組織におけるホルモンの無駄およびホルモンの蓄積も引き起こす。
【００１７】
現在知られている先行技術の別の不都合は、累進的および均一な方法において、処置の開始および終わりの両方で、過剰のホルモン投与量でマトリックスを過重負荷する危険性なしに、より大きく、またはより小さな程度で、ホルモンの特定の量を放出するのが不可能であることである。
【００１８】
前記埋込物の望ましい特徴は、それが生分解性であることである。可能な場合はいつでも、使い捨ての材料の体積および制御手順に関連する費用を低減するように、埋込物の材料が生分解性であり、再利用可能でもあり得ることも望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、上記に記載した不都合を考慮に入れると、動物の発情周期を制御するポリマー埋込物を生体適合性および生分解性材料において製造しなければならず、ポリマー埋込物は処置段階のいずれにおいても徐放および均一な放出の動力学をもたらさなければならず、毒性または動物の肉もしくはミルクにおける残留物をもたらしてはならず、また生殖技術および動物生産の両方を最適化しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の要旨
ステロイドを放出するための知られている埋込物のデバイスが不都合をもたらすという理由によって、本発明は、十分に強固で、生体適合性および生分解性であり、その微細構造により、発情周期を制御し、動物の受精を増強するためにホルモンの放出の動力学の調節を促進するために利用されるステロイドの少なくとも１つの有効量を、一定および均一な手段にて含み、放出することができる材料の組合せによって構築される、哺乳動物における排卵を制御するポリマー埋込物を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明の補足的な目的は、上記に記載したように、ポリマー埋込物を提供することであり、ポリマー埋込物は、その構造に、埋込物の作用の様々な段階において動物に累進的に放出されるべき、様々な量のプロゲステロン（Ｐ４）またはプロゲストゲンを含むことができる。
【００２２】
本発明の別の一目的は、上記に列挙したようなポリマー埋込物を製造するための方法を提供することである。
【００２３】
本発明の、これらのおよび他の目的は、物体によって規定されるマトリックスをもたらす、プロゲステロンの徐放のためのポリマー埋込物を提供することによって達成され、この組成物は、この微細構造の機能として、処置の期間の間ホルモンの残留物の制御を可能にするような方法で、ポリマーの比率／含量をもたらす生分解性成分を含み、この埋込物は、前記ポリマー組成物によって形成され、別の動物において再加工または再利用され得る。本発明によると、ポリマー埋込物は、再生可能な供給源から得られ、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの生分解性ポリマーによって形成される物体を含み、前記物体には、この微細構造に、哺乳動物の少なくとも１つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分が組み入れられている。
【００２４】
さらに本発明によると、ポリマー埋込物は：制御された加熱下で、プロゲステロンおよびプロゲストゲンの間で選択される有効成分１つ、ＰＨＡのグループから選択される少なくとも１つのポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）によって規定される１つのポリマー添加剤ならびに少なくとも１つの分散添加剤および／または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと；溶媒の蒸発を促進しおよびその中に分散している成分とのペーストの形成を促進するために、コロイド溶液を、加熱下、加圧／ろ過操作に曝すステップと；ペーストを真空乾燥操作に曝して、依然として存在する残留溶媒を除去し、ポリマー複合材のグラニュロメトリーを制御するステップと；ポリマー複合材を、少なくとも１つの押出し操作に曝すステップと；ポリマー複合材を成形して、様々な適用方法に従って注入のプロセスにより埋込物物体を形成するステップとを含む方法によって得られる。
【００２５】
提案されたプロセスは、埋込物の利用の様々なステップにおいて期間および温度の関数としてホルモンの分散を制御するために、ＰＨＢおよびポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）の有効な比率をもたらす、物体の形態の埋込物のマトリックスを作成する。前記埋込物は、処置の最終日における放出を危険に曝すことなしに、埋込物を形成するポリマーの微細構造、この微細構造に起因する前記埋込物の多孔性、ポリマーの比率の変更、および様々な機能を有する添加剤の包含など、いくつかの他のメカニズムによって制御され得る放出の動力学の他に、使用の初日に放出されるべきホルモンの過剰な量を避けるより均一な放出プロファイルももたらす。
【００２６】
本発明を、ポリマー複合材に対する一実施形態の一例によって与えられる添付の図面を参考にして、以下に説明する。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明の一態様において、動物の腟腔の内部に適用され、７から１２日までの範囲内の期間にわたって腟腔に保持され、次いで発情および排卵の出現を可能にするために前記腟腔から除去されるための、様々な幾何学的形状の膣内埋込物が提供され、前記埋込物は、ホルモンまたはプロゲストゲンの決定された濃度を組み入れ、分散するような形状になされた、生体適合性および生分解性ポリマー組成物によって形成される物体を含み、この物体は所望によりホルモンの添加剤も保持する。
【００２８】
ポリマー材料における埋込物は、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびポリヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶ）からなる群から選択することができる、少なくとも１つの生分解性ポリマーを一般に注入することによる、例えば成形などの、いくつかのプロセスによって製造することができ、前記ポリマー埋込物は、生分解性ポリマーおよびホルモン両方の、２次的な分子間相互作用の機能として界面の接着をもたらすような形状になされたその壁の密度および構造をもたらすように構築されている。
【００２９】
本発明の埋込物を調製する方法は、構造上のマトリックスとして、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）から得られた生分解性ポリマーを利用しており、ＰＨＡの中では、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、またはこれらのポリマーおよびコポリマーの混合物から選択することができる。
【００３０】
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）は、生分解性熱可塑性プラスチックであり、さらにこれらは生体適合性であり、石油由来の熱可塑性プラスチックに対する可能な代替として認められている。
【００３１】
これらの物品の分解率は、いくつかの環境条件下において、ＰＨＢまたはこのコポリマーであるポリ（３−ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−ヒドロキシ吉草酸）−ＰＨＢＶでできている物品の使用者と大いに関連がある。生分解は、通常、細菌、真菌および藻類による表面の攻撃により起こる。生分解性ポリマーの、したがってＰＨＢおよびＰＨＢＶの実際の分解時間は、周囲の環境および物品の厚さに依存する。
【００３２】
これらのポリマーが、合成ポリマーに対する可能な生分解性の代替として許容可能になっている理由は、天然の生物学的な鉱物化作用によって、それぞれＣＯ２／Ｈ２Ｏ／バイオマスおよびＣＯ２／Ｈ２Ｏ／ＣＨ４／バイオマスを製造するように、これらが好気性および嫌気性の環境において完全に生分解性であるからである。
【００３３】
このクラスのメンバーの１つである、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）すなわちＰＨＢは、２０世紀初頭に微生物学の文献において言及された。１９２５年に、Ｐａｓｔｅｕｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＭａｕｒｉｃｅ Ｌｅｍｏｉｇｎｅにより、詳しい研究が報告された。彼は、バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）の培養液の原形質の液体に含まれる不溶性の粒子に気が付いたが、この粒子は脂質の場合には一般的であり、いくつかの特徴付けの後、これは実験式（Ｃ４Ｈ６Ｏ２）を有するポリエステルであることが証明された。
【００３４】
細胞の内側では、ポリマーがエネルギーおよび炭素の供給源として働き、多孔性で、または結晶状態ではないままである。しかし、抽出のプロセスにおいて、結晶化が速やかに起こり、高レベルの結晶化度、したがって強剛性をもたらし、強剛性によって、このポリマーが低衝撃力の強度であることにより、このポリマーの使用が非常に困難になっている。
【００３５】
ＰＨＢはこの天然の起源により、例外的に立体化学的な規則性を有し、この鎖は、カルボニル酸素とメチル基との間のファンデルワールス型の相互作用、およびヒドロキシルの存在による水素架橋による相互作用のある直鎖である。キラル中心は、Ｒの立体配置だけを有し、これはポリマーが完全に平衡であり、したがって結晶化に非常に好適であることを意味している。
【００３６】
−３−ヒドロキシ酪酸のモノマー、およびＰＨＢポリマーの構造式を、以下に図示する。
【００３７】
【化１】
【００３８】
特定の処理加工−構造−特徴−費用関係を達成するために、ポリマー組成物は、ＰＨＢおよび／またはこのコポリマーの他に、生分解性ポリマーであるポリ（カプロラクトン）−ＰＣＬおよび添加剤の可変の含有量を含むことができる。
【００３９】
攻撃的な作用因（せん断、温度および酸素）の過酷性によって引き起こされる分解を低減するために、ポリマー埋込物の処理加工において、立体障害されているフェノールタイプの１次抗酸化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）、有機ホスファイトタイプの２次抗酸化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）、ラクトンタイプの熱安定化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）からなる熱安定化の完全な系の添加が望ましい。
【００４０】
補足的な相互作用を得るために、プロセス補助剤タイプの２次的な補助安定剤（内部潤滑剤、外部潤滑剤、および流れ調整剤）を利用することが可能である。
【００４１】
ポリマー組成物における、ＰＨＢおよびＰＣＬの結晶化プロセス（核形成および成長）を熱力学的および動力学的に制御するために、成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムを利用することが可能である。望ましい結晶の形態および結晶化度に従って、この処理加工の最終段階の間ポリマー材料に課される冷却勾配と組み合わさった形態で、成核剤含量は変わらなければならない。
【００４２】
動物の生殖を薬学的に制御するためのホルモン−プロゲステロン
プロゲステロン（Ｐ４）はステロイドホルモンであり、雌の生殖機能を調整する主な成分である。一般的に、哺乳動物におけるＰ４の主な効果は：
１）子宮および卵巣において：子宮の成長および子宮筋の収縮の抑制を促進することによる、成熟した卵母細胞の放出をもたらすメカニズムにおける関与、受胎産物の着床および妊娠維持の促進；
２）乳腺において：乳汁分泌の準備における小葉−肺胞の発達、および分娩前の乳汁のタンパク質合成の抑制；
３）脳において：性行為の顕在化に必要とされるシグナルの測定；
である。
【００４３】
卵巣は、哺乳動物において、プロゲステロンおよびエストラジオールが合成される主な場所である。
【００４４】
これらのホルモンは、血流中のこれらの含量の周期的な変動をもたらすような方法で合成される。排卵前に、濾胞のグラヌロース細胞は、エストロゲンを合成し分泌する。排卵後、これらのグラヌロース細胞は、成熟プロセスを経験し、この周期の後の段階においてＰ４の分泌を担う黄体（ＬＢ）を形成する。
【００４５】
受精が存在しない場合、黄体は１０−１２日にわたって成長し続け、退行を経験し、その結果Ｐ４を分泌するのを中止する。受精が生じた場合は、ＬＢは成長し続け、妊娠期間の２または３カ月間、この機能を維持する。この期間の後、ＬＢは徐々に減少し、妊娠を維持するためにホルモン（この中の１つがＰ４）を合成する役割を胎盤が引き受ける。
【００４６】
あるいは、プロゲステロン（Ｐ４）を、プロゲストゲンによって置き換えることができる。プロゲストゲンは、この作用がＰ４の作用に非常に類似している合成ホルモンである。ある場合、プロゲストゲンはＰ４よりもずっと強力であり、著しく低い投与量の投与を必要とするので、プロゲストゲンの使用が有利であり得る。このことにより、膣腔において投与することができるだけではなく、動物の身体のあらゆる部位において皮下的に埋め込むこともできる、しかしその肉をヒトが摂取することになっている動物の場合は、耳介膨大部が好ましい、より小型のデバイスの構築が可能になる。
【００４７】
Ｐ４などのプロゲストゲンも排卵を阻止し、避妊が望ましい場合には選択される薬物である。
【００４８】
プロゲストゲンの中では、メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルゲストメット、レボノルゲストレル、ゲストデン、酢酸フルロゲストンおよび他を使用することが可能である。
【００４９】
ポリマー複合材の製造の方法論
生分解性ポリマー埋込物において付加的なホルモンを組み込み、完全に分散するために、成形した物品の製造を可能にする（押出しおよび注入）、ポリマー組成物を調製するための経済的に実行可能なシステムが開発されている。
【００５０】
付加的なホルモンは、その天然の物理的形態において、その物理−化学的性質において添加剤によって被る変更によって、ポリマーのマトリックス中に直接組み入れることはできない。したがって、系をコロイド溶液に転換するのが必須である。溶媒の蒸発により、２次的な分子間、生分解性ポリマー−ホルモン相互作用により、完全に分散され界面の接着メカニズムによってポリマーのマトリックスにより取り囲まれている添加剤を有するシステムを形成するのが可能になる。
【００５１】
この方法論により、成形された成分の製造の間、またはこの成分を適用するステップの間のいずれかに、主に熱抵抗が必要とされる場合の適用において、再生可能な供給源から生分解性ポリマーが使用できるようになる。
【００５２】
本発明の方法において、コロイド溶液を形成するステップの間の科学技術パラメータは、ブレードまたはヘリックスを備えた混合装置において、生分解性ポリマー、添加剤および溶媒を添加し、混合することを含む。こうして、コロイド溶液中の成分の混合物を製造する。
【００５３】
加圧／ろ過ステップの間の科学技術パラメータには、特に、加圧温度（例えば、７０℃から９０℃までの温度）、加圧条件およびプロセスの間の時間が含まれる。頭付け、吐出、加熱曲線またはプロファイル、およびアセンブリキャリブレーション（ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）に注意することが重要である。
【００５４】
科学技術パラメータは、ポリマー複合材の基本的処方および原材料の特徴的な性質の基本的処方の関数として最適化される。ホルモン添加剤を溶解するための溶媒の量は、系の均一化を改善するために協同する分散添加剤の添加とともに、複合材の性質にとって非常に重要であり、製造物の最終的な性質を結果的に改善するものである。
【００５５】
原材料の混合を、回転速度が高速または中速により、好ましくは制御された加熱系にて、ブレードまたはヘリックスが備えられている攪拌機を用いて行う。生分解性ポリマー（ＰＨＢ、および／またはこのコポリマーならびにＰＣＬ）、ホルモン添加剤、溶媒、分散添加剤ならびに他の添加剤などの原材料をすべて、下記に例示するように攪拌機に挿入する。
【００５６】
コロイド溶液が形成した後、加圧／ろ過ステップを、溶媒を完全に蒸発させるために加熱された系において行い、結果として「ペースト」が形成する。このプロセスの得られた材料を、ポリマー埋込物に分散していることがある残留溶媒を除去するために、真空乾燥系に送る。加圧ステップの間は、科学技術パラメータにより、ポリマー組成物のグラニュロメトリーを制御することが可能であり、この最終の熱機械的性質を決定および／または変更する。
【００５７】
ポリマー複合材を調製するための方法は、固体の状態における、適切に温度制御された、開発された処方の成分の物理学的な予混合に、場合により置き換えることができる。
【００５８】
プロセスの順序において、ポリマー複合材の顆粒は、押出しによって製造される。
【００５９】
正確性の高い、２軸スクリュー押出機共回転かみ合い供給を含む重量フィーダー／投与デバイスを使用することが推奨される。
【００６０】
本発明を実行する一例において、押出しは、複合材の製造およびこの顆粒化を担っていた。輸送要素（左手用／右手用）を備えたモジュラースクリュープロファイルを用いて、融解物および混合物を制御するために圧力場、練り混ぜ要素（練り混ぜブロック）を制御する。この要素のグループは、適する構造の形態的制御、ならびにポリマー組成物におけるホルモンおよび添加剤の良好な分散を達成するための根本的な要因であることが証明されている。
【００６１】
以下の表１は、ポリマー組成物のＰＨＢ／ＰＣＬ／ホルモン／添加剤に対する押出し条件を表している。
【００６２】
【表１】
【００６３】
ポリマー複合材へのホルモンの修飾および組込みを、以下のステップからなる１段階において連続的に行った。
ａ）ポリマー複合材を、および所望により、フィーディングおよび混合を開始するために、第１の押出しゾーンにおいて固体または液体の添加剤を、連続的に添加する。
ｂ）第２の押出しゾーンにおいてポリマー複合材を加熱しおよび圧縮する。
ｃ）第３の押出しゾーンにおいて、融解物を形成するために、加熱しおよび混合する。
ｄ）第４および第５の押出しゾーンにおいて、融解物を均一にするために、ポリマー組成物の残留する湿度を除くための真空脱気システムを適用することによって、圧縮しおよび混合する。
ｅ）融解物を押出しマトリックスから押し出し、その後、水で、顆粒化周囲温度に冷却し、包装する。
【００６４】
注入による成形
動物の生殖を制御するためのデバイスの物体１０を製造するために、その様々な形態にて、注入のプロセスを利用することが必要であり、ポリマー複合材は、様々な適用に要求される幾何学的形状に従って成形される。
【００６５】
温度の十分な制御を可能にし、デバイスの製造用の型を受け取るのに適切な注入用の機械を利用することが必要である。
【００６６】
以下の表２は、ＰＨＢ／ＰＣＬ／ホルモン／添加剤ポリマー組成物の注入条件を表す。
【００６７】
【表２】
【００６８】
ポリマー組成物の処方
ＰＨＢは、ホモポリマー、および／またはバレレートとのそのコポリマー−Ｐ（ＨＢ−ＨＶ）であってよく、バレレートの含有量は５％と４０％の間であり、１００００と１２００００Ｄａの間の、しかし好ましくは２０００００と６０００００Ｄａの間の分子量を有する。
【００６９】
ＰＨＢおよび／またはこのコポリマーに、５と６０％の間の、しかし好ましくは４０と５０％の間の可変量のＰＣＬをさらに加えてもよい。ＰＣＬの分子量は、１００００と８０００００Ｄａの間、しかし好ましくは１０００００と５０００００Ｄａの間でなければならない。
【００７０】
有効要素としてのプロゲステロン（Ｐ４）
Ｐ４の含量は、５から２０％までの、好ましくは８から１０％までの範囲であってよい。
【００７１】
他のプロゲストゲン、例えば酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットまたはゲストデンを代替に、１から２０％までの範囲であってよい濃度において用いることができる。
【００７２】
熱安定性のための添加剤
ポリマー複合材の処理加工において、攻撃的要因（せん断、温度および酸素）の過酷性によって引き起こされる分解を低減するために、立体障害されているフェノールタイプ（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全有量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）の１次抗酸化剤；有機ホスファイトタイプ（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全含量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）の２次抗酸化剤；ラクトンタイプの熱安定化剤（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全含量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）からなる熱安定化の完全な系の添加を促進しなければならない。
【００７３】
補足的な相互作用において、含量０．５％から３％までのプロセス補助剤タイプ（内部潤滑剤、外部潤滑剤、および流れ調整剤）の２次的な補助安定剤を利用することができる。
【００７４】
ポリマー組成物において、ＰＨＢおよびＰＣＬの結晶化プロセス（核形成および成長）を熱力学的および動力学的に制御するために、成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムを用いることができる。
【００７５】
望ましい結晶の形態および結晶化度に従って、この処理加工の最終段階の間にポリマー材に課された冷却の勾配と組み合わさった形態で、成核剤含量（０と０．２５％の間）は変化されなければならない。
【００７６】
インビトロの放出の動力学およびデバイスの幾何学的形状
製品革新の点から、ここに記載されたポリマー複合材は、非常に均一なホルモンの放出を可能にし、処置の開始において明らかに費用が増加するホルモンの無駄を意味する過剰な放出を避けるという利点がある。さらに、コブウシの仔ウシは、ホルモンを徐放するための市販品の１つによってもたらされる高いプロゲステロンの血漿含有量により、その濾胞の発達を変更させたことが、最近検証された。この研究では、コブウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）は、膣用デバイスＣＩＤＲで処置した場合、ヨーロッパ起源の仔ウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ ｔａｕｒｕｓ）よりも、遅い成長速度、優性の濾胞の小さい最大直径、低い排卵率、および高いプロゲステロンの血漿濃度を表した。結果は、市販の膣用デバイスによってもたらされるプロゲステロン含量は、ヨーロッパ起源の動物には十分であるが、コブウシの雌の受精能には過剰であり、有害でさえあり得るということであった。実際、市販品は、到達点として２ｎｇ／ｍＬの単位におけるプロゲステロンの血漿含量を保持し、コブウシにおいて利用した場合には、約５．４ｎｇ／ｍＬの含量をもたらし、これらの動物の受精能を損なう。コブウシで用いるのにより十分であるべき製造物は、理想により近い血漿含量をもたらすために、より低い量のＰ４を放出しなければならないということが確立された。
【００７７】
本発明のデバイスからのプロゲステロンの放出は主に拡散のメカニズムによって起こる。というのは、望ましい治療効果を得るために、生分解がホルモンの放出に大きく寄与するのに必要な時間は、動物におけるデバイスの耐久時間よりもはるかに長いからである。
【００７８】
したがって、ポリマー複合材の微細構造における分子間間隙は、ホルモンの放出の動力学を調節するのに重要なメカニズムである。これらの複合材の微細構造の分子間間隙におけるプロゲステロンの拡散は、５から６０％までの範囲であってよい比率のポリカプロラクトンを含むことによって制御することができる。この場合、得られたブレンドにおけるプロゲステロンの移動度の制限はより小さく、したがって、プロゲステロンの拡散は、別々に両方のポリマーと比べると、得られたブレンドにおいてより大きい。
【００７９】
放出速度が制御され得る他のメカニズムは、使用されるＰＨＢの分子量（ＰＭ）が関係する。１００００と１２０００００Ｄａの間の分子量の、生分解性ポリマーであるＰＨＢおよびコポリマーＰ（ＨＢ−ＨＶ）は、耳介および皮下の膣用デバイスの製造において有用であることが証明されている。複合材において利用されるＰＨＢのＰＭが低いほど、Ｐ４およびプロゲストゲンの放出速度は速い。
【００８０】
市販品の１つに関連した本発明の溶液の、ポリマー複合材を通した、プロゲステロンのインビトロの放出プロファイルを、図２に見ることができる。
【００８１】
好ましくは、膣用デバイスを、図１に示したフォーマットで成形することができる。膣の粘膜と接触する面積は、７０から２００ｃｍ２までの範囲であってよいが、好ましくは１２０と１５０ｃｍ２の間になければならない。
【００８２】
インビトロの実験の２分から９６時間までの、２４時間毎に放出されるＰ４の量を、図３に見ることができる。
【００８３】
図４、５および６は、すでに上で言及したように、先行技術に従って構築されたシリコーンの埋込物に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出の特徴を図示するグラフを表す。
【００８４】
このデバイスは、ホルモンに組み入れられたポリマー複合材の層に対する支持枠を有してもよく、または有さなくてもよいが、好ましくは支持枠を用いない。耳介の埋込物は、好ましくは直径２から３ｍｍの円柱状であり、長さは、好ましくは１と４ｃｍの間で可変である。
【００８５】
本発明の製造物は、押出しまたは注入のプロセスによって製造することができ、収率はより高く、電気エネルギー消費はより低い。
【００８６】
上記に強調した態様の作用として、本発明は、使用したポリマー埋込物を生体適合性および生分解性材料において製造するので、先行技術に対して利点を有し、一方、先行技術のものはシリコーンにおいて製造され生体適合性であるにすぎない。さらに、本発明の溶液の埋込物は、これを様々な形状に成形することができ、挿入、膣腔における保持、および処置の終了時のデバイスの除去を容易にするのに必要な変形をもたらすことを可能にすれば、望ましい使用により適する物理的な性質を有する。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明のポリマー埋込物に可能な実施形態の後方側面を示す透視図である。
【図２】先行技術の製造物に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出のプロファイルを示す比較グラフである。
【図３】本発明の溶液の埋込物からのプロゲステロン（Ｐ４）の１日当たりのインビトロの放出を示すグラフである。
【図４】本発明の溶液の埋込物からのプロゲステロン（Ｐ４）のインビボの１日当たりの放出を示すグラフである。
【図５】先行技術の製造物（ＤＩＢ）（アルゼンチンのシリコーンの埋込物）に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出の平均を示す比較グラフである。
【図６】先行技術の製造物（ＤＩＢ）に対する、本発明のポリマー埋込物の、動物血中プロゲステロンの濃度レベルを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲストゲンの放出を制御するためのポリマー埋込物に関し、この組成物は、人工授精および胚移植などの繁殖技術を最適化するために、前記ポリマー埋込物が生分解性および生体適合性の特徴を表すのを可能にする。
【０００２】
本発明は、哺乳動物の発情周期の同調性を改善するための、前記ポリマー埋込物を得るための方法に、さらに関する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術から、動物、特に、経済的利益のある、ウシおよびヒツジの雌の発情周期を制御するためのデバイスおよび方法が知られている。動物の発情周期を制御するための、これらの方法の開発は、１９６０年代に始まった。この期間において、意図されていたことは、経口、皮下、および膣の局所投与など、いくつかの経路によって外来のプロゲストゲンを投与することによって、人工的な黄体期を確立することであった。
【０００４】
この期間から、プロゲステロン（Ｐ４）を放出する膣用デバイスを用いて発情周期を制御することは、世界中の研究者の関心を大いに集めていた。いくつかのホルモンの組合せが試験され、発情および排卵の同調性に対する効果的なプロトコールがもたらされ、ウシ、ヒツジ、およびヤギの群における人工授精（ＡＩ）の使用の増加をもたらした。
【０００５】
Ｐ４を含浸させた膣用デバイスを用いた発情の同調性のプロトコールは、デバイスが動物に残存する期間の間、そのホルモンが発情および排卵を阻止する能力に基づく。したがって、このデバイスを取り除くと、発情の阻止をもたらし、短期間に、処置動物が発情と、その後の排卵を表すようになり、この期間に、同調させて人工授精を行うことができる。
【０００６】
Ｐ４による排卵の阻止は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を抑制することによって起こる。雌ウシの最初の発情期（発情前期段階）には、血中のＰ４濃度は低く、したがって下垂体はＰ４含有量が高い黄体期の間よりも高い頻度でＬＨを放出する。黄体融解の間、および黄体融解後、Ｐ４の濃度は検出不可能なレベルに低下し、ＬＨ頻度の大幅な上昇が存在する。この上昇により、ＬＨの排卵前のピークおよび排卵を誘発するエストラジオールのより高濃度がもたらされる。エストラジオールだけが、Ｐ４の非存在下でＬＨのピークを誘発し、したがって、外来のプロゲステロンで処置した動物は、膣用デバイスを除去するまで排卵しないことを、強調しなければならない。デバイスは、７から１０日までの範囲の期間留まることができ、全動物から同時に除去するので、次いで排卵が放出されて同時に起こる。
【０００７】
この期間の間、膣に挿入するための材料の開発および使用は、適用が容易であり、受胎能の結果が良好であるため、研究者たちの目標であった。
【０００８】
さらに、１９６０年代の間、プロゲステロンを含浸させたポリウレタンフォームが開発されたが、雌の間で保持率が大幅に変動し、感染の可能性もあり、受胎能を阻止しないにもかかわらず抗生物質の使用を必要とするので、これは商業的な利用に実行可能ではないことが実証された。
【０００９】
１９７０年に、プロゲステロンを含浸させたシリコーンによって取り囲まれたステンレス鋼のらせんコイルを含む、「プロゲステロン膣内放出デバイス（ＰＲＩＤ）」として知られる膣内ペッサリーが開発された。膣からのこのデバイスの除去は、らせんコイルの終端に固定されていたナイロンコードによって行われた。
【００１０】
市販品は、Ｐ４に混合されたシリコーンマトリックスからなり、一般的にナイロン製である支持体上に成形されている。シリコーンの埋込物を製造するための原材料の費用は高いことに加えて、このデバイスのシステムを製造するのに時間がかかり、電気エネルギー消費が高く、これら製造物の硬化段階は約２００℃の温度で起こり、最終製造物の価格はさらに上昇し、このデバイスへの小製造業者のアクセスはずっと困難になっていた。
【００１１】
より最近では、「薬物放出制御デバイス（ＣＩＤＲ）」が、同じシリコーン材料で開発されているが、Ｔ型をしており、雌ウシ、ヤギ、ヒツジおよび雌ロバで用いるのにいくつかのサイズがある。
【００１２】
今日では、ウシの発情周期を同調するために開発された、「インテリジェント交配デバイス（ＩＢＤ）」として知られる、電気的な徐放に対する先端技術のシステムが存在する。このシステムは、予め決定された周期で、プロゲステロン、エストラジオールおよびプロスタグランジンを放出する。
【００１３】
これらのシリコーンデバイスはすべて、最終製造物に反映される生産費が高いことを別にすると、処置の初日に非常に高いホルモン放出指数を表し、動物の組織および体液に損傷を与える過剰のホルモンをもたらす。
【００１４】
今までのところ、動物生産の指標が低下し、これらの人工授精および胚移植技術の費用が高いために、発情周期を同調させるための知られている技術、システムおよび方法の使用は低いと考えられている。畜群ブリーダーがこれらの同調方法を採用することを主張しない主な理由は：動物にペッサリーを挿入および除去する操作が必要であること、膣におけるペッサリーの保持率が低いこと、感染の可能性があることおよび定期的に発情を同調させ、人工授精をする利点に対する情報が欠如していることである。
【００１５】
先行技術において、プロゲステロンを徐放するためにコラーゲンマトリックスから得たデバイスが、さらに提案されており、このデバイスは生体適合性があるため、生産コストの低減、ならびに医薬および薬剤への高い適用性をもたらしている。しかし、これらのデバイスの動力学の放出は、異常な拡散をもたらすことが証明されており、この異常な拡散においては、放出されるべき薬剤の濃度と放出の時間との間に依存関係が存在する。
【００１６】
このシステムは有望であるが、予め決定された期間におけるプロゲストゲンの理想的な濃度を放出する上での最適化は、使用上、付加的なホルモンのより多量の利用を必要とし、それによって処置プロセスのコストは上昇し、動物の組織におけるホルモンの無駄およびホルモンの蓄積も引き起こす。
【００１７】
現在知られている先行技術の別の不都合は、累進的および均一な方法において、処置の開始および終わりの両方で、過剰のホルモン投与量でマトリックスを過重負荷する危険性なしに、より大きく、またはより小さな程度で、ホルモンの特定の量を放出するのが不可能であることである。
【００１８】
前記埋込物の望ましい特徴は、それが生分解性であることである。可能な場合はいつでも、使い捨ての材料の体積および制御手順に関連する費用を低減するように、埋込物の材料が生分解性であり、再利用可能でもあり得ることも望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、上記に記載した不都合を考慮に入れると、動物の発情周期を制御するポリマー埋込物を生体適合性および生分解性材料において製造しなければならず、ポリマー埋込物は処置段階のいずれにおいても徐放および均一な放出の動力学をもたらさなければならず、毒性または動物の肉もしくはミルクにおける残留物をもたらしてはならず、また生殖技術および動物生産の両方を最適化しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の要旨
ステロイドを放出するための知られている埋込物のデバイスが不都合をもたらすという理由によって、本発明は、十分に強固で、生体適合性および生分解性であり、その微細構造により、発情周期を制御し、動物の受精を増強するためにホルモンの放出の動力学の調節を促進するために利用されるステロイドの少なくとも１つの有効量を、一定および均一な手段にて含み、放出することができる材料の組合せによって構築される、哺乳動物における排卵を制御するポリマー埋込物を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明の補足的な目的は、上記に記載したように、ポリマー埋込物を提供することであり、ポリマー埋込物は、その構造に、埋込物の作用の様々な段階において動物に累進的に放出されるべき、様々な量のプロゲステロン（Ｐ４）またはプロゲストゲンを含むことができる。
【００２２】
本発明の別の一目的は、上記に列挙したようなポリマー埋込物を製造するための方法を提供することである。
【００２３】
本発明の、これらのおよび他の目的は、物体によって規定されるマトリックスをもたらす、プロゲステロンの徐放のためのポリマー埋込物を提供することによって達成され、この組成物は、この微細構造の機能として、処置の期間の間ホルモンの残留物の制御を可能にするような方法で、ポリマーの比率／含量をもたらす生分解性成分を含み、この埋込物は、前記ポリマー組成物によって形成され、別の動物において再加工または再利用され得る。本発明によると、ポリマー埋込物は、再生可能な供給源から得られ、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの生分解性ポリマーによって形成される物体を含み、前記物体には、この微細構造に、哺乳動物の少なくとも１つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分が組み入れられている。
【００２４】
さらに本発明によると、ポリマー埋込物は：制御された加熱下で、プロゲステロンおよびプロゲストゲンの間で選択される有効成分１つ、ＰＨＡのグループから選択される少なくとも１つのポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）によって規定される１つのポリマー添加剤ならびに少なくとも１つの分散添加剤および／または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと；溶媒の蒸発を促進しおよびその中に分散している成分とのペーストの形成を促進するために、コロイド溶液を、加熱下、加圧／ろ過操作に曝すステップと；ペーストを真空乾燥操作に曝して、依然として存在する残留溶媒を除去し、ポリマー複合材のグラニュロメトリーを制御するステップと；ポリマー複合材を、少なくとも１つの押出し操作に曝すステップと；ポリマー複合材を成形して、様々な適用方法に従って注入のプロセスにより埋込物物体を形成するステップとを含む方法によって得られる。
【００２５】
提案されたプロセスは、埋込物の利用の様々なステップにおいて期間および温度の関数としてホルモンの分散を制御するために、ＰＨＢおよびポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）の有効な比率をもたらす、物体の形態の埋込物のマトリックスを作成する。前記埋込物は、処置の最終日における放出を危険に曝すことなしに、埋込物を形成するポリマーの微細構造、この微細構造に起因する前記埋込物の多孔性、ポリマーの比率の変更、および様々な機能を有する添加剤の包含など、いくつかの他のメカニズムによって制御され得る放出の動力学の他に、使用の初日に放出されるべきホルモンの過剰な量を避けるより均一な放出プロファイルももたらす。
【００２６】
本発明を、ポリマー複合材に対する一実施形態の一例によって与えられる添付の図面を参考にして、以下に説明する。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明の一態様において、動物の腟腔の内部に適用され、７から１２日までの範囲内の期間にわたって腟腔に保持され、次いで発情および排卵の出現を可能にするために前記腟腔から除去されるための、様々な幾何学的形状の膣内埋込物が提供され、前記埋込物は、ホルモンまたはプロゲストゲンの決定された濃度を組み入れ、分散するような形状になされた、生体適合性および生分解性ポリマー組成物によって形成される物体を含み、この物体は所望によりホルモンの添加剤も保持する。
【００２８】
ポリマー材料における埋込物は、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびポリヒドロキシバレレート（ＰＨＢＶ）からなる群から選択することができる、少なくとも１つの生分解性ポリマーを一般に注入することによる、例えば成形などの、いくつかのプロセスによって製造することができ、前記ポリマー埋込物は、生分解性ポリマーおよびホルモン両方の、２次的な分子間相互作用の機能として界面の接着をもたらすような形状になされたその壁の密度および構造をもたらすように構築されている。
【００２９】
本発明の埋込物を調製する方法は、構造上のマトリックスとして、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）から得られた生分解性ポリマーを利用しており、ＰＨＡの中では、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、またはこれらのポリマーおよびコポリマーの混合物から選択することができる。
【００３０】
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）は、生分解性熱可塑性プラスチックであり、さらにこれらは生体適合性であり、石油由来の熱可塑性プラスチックに対する可能な代替として認められている。
【００３１】
これらの物品の分解率は、いくつかの環境条件下において、ＰＨＢまたはこのコポリマーであるポリ（３−ヒドロキシ酪酸−ｃｏ−ヒドロキシ吉草酸）−ＰＨＢＶでできている物品の使用者と大いに関連がある。生分解は、通常、細菌、真菌および藻類による表面の攻撃により起こる。生分解性ポリマーの、したがってＰＨＢおよびＰＨＢＶの実際の分解時間は、周囲の環境および物品の厚さに依存する。
【００３２】
これらのポリマーが、合成ポリマーに対する可能な生分解性の代替として許容可能になっている理由は、天然の生物学的な鉱物化作用によって、それぞれＣＯ２／Ｈ２Ｏ／バイオマスおよびＣＯ２／Ｈ２Ｏ／ＣＨ４／バイオマスを製造するように、これらが好気性および嫌気性の環境において完全に生分解性であるからである。
【００３３】
このクラスのメンバーの１つである、ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）すなわちＰＨＢは、２０世紀初頭に微生物学の文献において言及された。１９２５年に、Ｐａｓｔｅｕｒ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅのＭａｕｒｉｃｅ Ｌｅｍｏｉｇｎｅにより、詳しい研究が報告された。彼は、バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）の培養液の原形質の液体に含まれる不溶性の粒子に気が付いたが、この粒子は脂質の場合には一般的であり、いくつかの特徴付けの後、これは実験式（Ｃ４Ｈ６Ｏ２）を有するポリエステルであることが証明された。
【００３４】
細胞の内側では、ポリマーがエネルギーおよび炭素の供給源として働き、多孔性で、または結晶状態ではないままである。しかし、抽出のプロセスにおいて、結晶化が速やかに起こり、高レベルの結晶化度、したがって強剛性をもたらし、強剛性によって、このポリマーが低衝撃力の強度であることにより、このポリマーの使用が非常に困難になっている。
【００３５】
ＰＨＢはこの天然の起源により、例外的に立体化学的な規則性を有し、この鎖は、カルボニル酸素とメチル基との間のファンデルワールス型の相互作用、およびヒドロキシルの存在による水素架橋による相互作用のある直鎖である。キラル中心は、Ｒの立体配置だけを有し、これはポリマーが完全に平衡であり、したがって結晶化に非常に好適であることを意味している。
【００３６】
−３−ヒドロキシ酪酸のモノマー、およびＰＨＢポリマーの構造式を、以下に図示する。
【００３７】
【化１】
【００３８】
特定の処理加工−構造−特徴−費用関係を達成するために、ポリマー組成物は、ＰＨＢおよび／またはこのコポリマーの他に、生分解性ポリマーであるポリ（カプロラクトン）−ＰＣＬおよび添加剤の可変の含有量を含むことができる。
【００３９】
攻撃的な作用因（せん断、温度および酸素）の過酷性によって引き起こされる分解を低減するために、ポリマー埋込物の処理加工において、立体障害されているフェノールタイプの１次抗酸化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）、有機ホスファイトタイプの２次抗酸化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）、ラクトンタイプの熱安定化剤（０．０２％から０．５％までの含量において−ＰＨＢおよびＰＣＬを含む全含量に関する体積における％）からなる熱安定化の完全な系の添加が望ましい。
【００４０】
補足的な相互作用を得るために、プロセス補助剤タイプの２次的な補助安定剤（内部潤滑剤、外部潤滑剤、および流れ調整剤）を利用することが可能である。
【００４１】
ポリマー組成物における、ＰＨＢおよびＰＣＬの結晶化プロセス（核形成および成長）を熱力学的および動力学的に制御するために、成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムを利用することが可能である。望ましい結晶の形態および結晶化度に従って、この処理加工の最終段階の間ポリマー材料に課される冷却勾配と組み合わさった形態で、成核剤含量は変わらなければならない。
【００４２】
動物の生殖を薬学的に制御するためのホルモン−プロゲステロン
プロゲステロン（Ｐ４）はステロイドホルモンであり、雌の生殖機能を調整する主な成分である。一般的に、哺乳動物におけるＰ４の主な効果は：
１）子宮および卵巣において：子宮の成長および子宮筋の収縮の抑制を促進することによる、成熟した卵母細胞の放出をもたらすメカニズムにおける関与、受胎産物の着床および妊娠維持の促進；
２）乳腺において：乳汁分泌の準備における小葉−肺胞の発達、および分娩前の乳汁のタンパク質合成の抑制；
３）脳において：性行為の顕在化に必要とされるシグナルの測定；
である。
【００４３】
卵巣は、哺乳動物において、プロゲステロンおよびエストラジオールが合成される主な場所である。
【００４４】
これらのホルモンは、血流中のこれらの含量の周期的な変動をもたらすような方法で合成される。排卵前に、濾胞のグラヌロース細胞は、エストロゲンを合成し分泌する。排卵後、これらのグラヌロース細胞は、成熟プロセスを経験し、この周期の後の段階においてＰ４の分泌を担う黄体（ＬＢ）を形成する。
【００４５】
受精が存在しない場合、黄体は１０−１２日にわたって成長し続け、退行を経験し、その結果Ｐ４を分泌するのを中止する。受精が生じた場合は、ＬＢは成長し続け、妊娠期間の２または３カ月間、この機能を維持する。この期間の後、ＬＢは徐々に減少し、妊娠を維持するためにホルモン（この中の１つがＰ４）を合成する役割を胎盤が引き受ける。
【００４６】
あるいは、プロゲステロン（Ｐ４）を、プロゲストゲンによって置き換えることができる。プロゲストゲンは、この作用がＰ４の作用に非常に類似している合成ホルモンである。ある場合、プロゲストゲンはＰ４よりもずっと強力であり、著しく低い投与量の投与を必要とするので、プロゲストゲンの使用が有利であり得る。このことにより、膣腔において投与することができるだけではなく、動物の身体のあらゆる部位において皮下的に埋め込むこともできる、しかしその肉をヒトが摂取することになっている動物の場合は、耳介膨大部が好ましい、より小型のデバイスの構築が可能になる。
【００４７】
Ｐ４などのプロゲストゲンも排卵を阻止し、避妊が望ましい場合には選択される薬物である。
【００４８】
プロゲストゲンの中では、メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルゲストメット、レボノルゲストレル、ゲストデン、酢酸フルロゲストンおよび他を使用することが可能である。
【００４９】
ポリマー複合材の製造の方法論
生分解性ポリマー埋込物において付加的なホルモンを組み込み、完全に分散するために、成形した物品の製造を可能にする（押出しおよび注入）、ポリマー組成物を調製するための経済的に実行可能なシステムが開発されている。
【００５０】
付加的なホルモンは、その天然の物理的形態において、その物理−化学的性質において添加剤によって被る変更によって、ポリマーのマトリックス中に直接組み入れることはできない。したがって、系をコロイド溶液に転換するのが必須である。溶媒の蒸発により、２次的な分子間、生分解性ポリマー−ホルモン相互作用により、完全に分散され界面の接着メカニズムによってポリマーのマトリックスにより取り囲まれている添加剤を有するシステムを形成するのが可能になる。
【００５１】
この方法論により、成形された成分の製造の間、またはこの成分を適用するステップの間のいずれかに、主に熱抵抗が必要とされる場合の適用において、再生可能な供給源から生分解性ポリマーが使用できるようになる。
【００５２】
本発明の方法において、コロイド溶液を形成するステップの間の科学技術パラメータは、ブレードまたはヘリックスを備えた混合装置において、生分解性ポリマー、添加剤および溶媒を添加し、混合することを含む。こうして、コロイド溶液中の成分の混合物を製造する。
【００５３】
加圧／ろ過ステップの間の科学技術パラメータには、特に、加圧温度（例えば、７０℃から９０℃までの温度）、加圧条件およびプロセスの間の時間が含まれる。頭付け、吐出、加熱曲線またはプロファイル、およびアセンブリキャリブレーション（ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）に注意することが重要である。
【００５４】
科学技術パラメータは、ポリマー複合材の基本的処方および原材料の特徴的な性質の基本的処方の関数として最適化される。ホルモン添加剤を溶解するための溶媒の量は、系の均一化を改善するために協同する分散添加剤の添加とともに、複合材の性質にとって非常に重要であり、製造物の最終的な性質を結果的に改善するものである。
【００５５】
原材料の混合を、回転速度が高速または中速により、好ましくは制御された加熱系にて、ブレードまたはヘリックスが備えられている攪拌機を用いて行う。生分解性ポリマー（ＰＨＢ、および／またはこのコポリマーならびにＰＣＬ）、ホルモン添加剤、溶媒、分散添加剤ならびに他の添加剤などの原材料をすべて、下記に例示するように攪拌機に挿入する。
【００５６】
コロイド溶液が形成した後、加圧／ろ過ステップを、溶媒を完全に蒸発させるために加熱された系において行い、結果として「ペースト」が形成する。このプロセスの得られた材料を、ポリマー埋込物に分散していることがある残留溶媒を除去するために、真空乾燥系に送る。加圧ステップの間は、科学技術パラメータにより、ポリマー組成物のグラニュロメトリーを制御することが可能であり、この最終の熱機械的性質を決定および／または変更する。
【００５７】
ポリマー複合材を調製するための方法は、固体の状態における、適切に温度制御された、開発された処方の成分の物理学的な予混合に、場合により置き換えることができる。
【００５８】
プロセスの順序において、ポリマー複合材の顆粒は、押出しによって製造される。
【００５９】
正確性の高い、２軸スクリュー押出機共回転かみ合い供給を含む重量フィーダー／投与デバイスを使用することが推奨される。
【００６０】
本発明を実行する一例において、押出しは、複合材の製造およびこの顆粒化を担っていた。輸送要素（左手用／右手用）を備えたモジュラースクリュープロファイルを用いて、融解物および混合物を制御するために圧力場、練り混ぜ要素（練り混ぜブロック）を制御する。この要素のグループは、適する構造の形態的制御、ならびにポリマー組成物におけるホルモンおよび添加剤の良好な分散を達成するための根本的な要因であることが証明されている。
【００６１】
以下の表１は、ポリマー組成物のＰＨＢ／ＰＣＬ／ホルモン／添加剤に対する押出し条件を表している。
【００６２】
【表１】
【００６３】
ポリマー複合材へのホルモンの修飾および組込みを、以下のステップからなる１段階において連続的に行った。
ａ）ポリマー複合材を、および所望により、フィーディングおよび混合を開始するために、第１の押出しゾーンにおいて固体または液体の添加剤を、連続的に添加する。
ｂ）第２の押出しゾーンにおいてポリマー複合材を加熱しおよび圧縮する。
ｃ）第３の押出しゾーンにおいて、融解物を形成するために、加熱しおよび混合する。
ｄ）第４および第５の押出しゾーンにおいて、融解物を均一にするために、ポリマー組成物の残留する湿度を除くための真空脱気システムを適用することによって、圧縮しおよび混合する。
ｅ）融解物を押出しマトリックスから押し出し、その後、水で、顆粒化周囲温度に冷却し、包装する。
【００６４】
注入による成形
動物の生殖を制御するためのデバイスの物体１０を製造するために、その様々な形態にて、注入のプロセスを利用することが必要であり、ポリマー複合材は、様々な適用に要求される幾何学的形状に従って成形される。
【００６５】
温度の十分な制御を可能にし、デバイスの製造用の型を受け取るのに適切な注入用の機械を利用することが必要である。
【００６６】
以下の表２は、ＰＨＢ／ＰＣＬ／ホルモン／添加剤ポリマー組成物の注入条件を表す。
【００６７】
【表２】
【００６８】
ポリマー組成物の処方
ＰＨＢは、ホモポリマー、および／またはバレレートとのそのコポリマー−Ｐ（ＨＢ−ＨＶ）であってよく、バレレートの含有量は５％と４０％の間であり、１００００と１２００００Ｄａの間の、しかし好ましくは２０００００と６０００００Ｄａの間の分子量を有する。
【００６９】
ＰＨＢおよび／またはこのコポリマーに、５と６０％の間の、しかし好ましくは４０と５０％の間の可変量のＰＣＬをさらに加えてもよい。ＰＣＬの分子量は、１００００と８０００００Ｄａの間、しかし好ましくは１０００００と５０００００Ｄａの間でなければならない。
【００７０】
有効要素としてのプロゲステロン（Ｐ４）
Ｐ４の含量は、５から２０％までの、好ましくは８から１０％までの範囲であってよい。
【００７１】
他のプロゲストゲン、例えば酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットまたはゲストデンを代替に、１から２０％までの範囲であってよい濃度において用いることができる。
【００７２】
熱安定性のための添加剤
ポリマー複合材の処理加工において、攻撃的要因（せん断、温度および酸素）の過酷性によって引き起こされる分解を低減するために、立体障害されているフェノールタイプ（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全有量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）の１次抗酸化剤；有機ホスファイトタイプ（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全含量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）の２次抗酸化剤；ラクトンタイプの熱安定化剤（ＰＨＢおよびＰＣＬを含む、全含量に対する体積における０．０２％から０．５％までの含量における）からなる熱安定化の完全な系の添加を促進しなければならない。
【００７３】
補足的な相互作用において、含量０．５％から３％までのプロセス補助剤タイプ（内部潤滑剤、外部潤滑剤、および流れ調整剤）の２次的な補助安定剤を利用することができる。
【００７４】
ポリマー組成物において、ＰＨＢおよびＰＣＬの結晶化プロセス（核形成および成長）を熱力学的および動力学的に制御するために、成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムを用いることができる。
【００７５】
望ましい結晶の形態および結晶化度に従って、この処理加工の最終段階の間にポリマー材に課された冷却の勾配と組み合わさった形態で、成核剤含量（０と０．２５％の間）は変化されなければならない。
【００７６】
インビトロの放出の動力学およびデバイスの幾何学的形状
製品革新の点から、ここに記載されたポリマー複合材は、非常に均一なホルモンの放出を可能にし、処置の開始において明らかに費用が増加するホルモンの無駄を意味する過剰な放出を避けるという利点がある。さらに、コブウシの仔ウシは、ホルモンを徐放するための市販品の１つによってもたらされる高いプロゲステロンの血漿含有量により、その濾胞の発達を変更させたことが、最近検証された。この研究では、コブウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ ｉｎｄｉｃｕｓ）は、膣用デバイスＣＩＤＲで処置した場合、ヨーロッパ起源の仔ウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ ｔａｕｒｕｓ）よりも、遅い成長速度、優性の濾胞の小さい最大直径、低い排卵率、および高いプロゲステロンの血漿濃度を表した。結果は、市販の膣用デバイスによってもたらされるプロゲステロン含量は、ヨーロッパ起源の動物には十分であるが、コブウシの雌の受精能には過剰であり、有害でさえあり得るということであった。実際、市販品は、到達点として２ｎｇ／ｍＬの単位におけるプロゲステロンの血漿含量を保持し、コブウシにおいて利用した場合には、約５．４ｎｇ／ｍＬの含量をもたらし、これらの動物の受精能を損なう。コブウシで用いるのにより十分であるべき製造物は、理想により近い血漿含量をもたらすために、より低い量のＰ４を放出しなければならないということが確立された。
【００７７】
本発明のデバイスからのプロゲステロンの放出は主に拡散のメカニズムによって起こる。というのは、望ましい治療効果を得るために、生分解がホルモンの放出に大きく寄与するのに必要な時間は、動物におけるデバイスの耐久時間よりもはるかに長いからである。
【００７８】
したがって、ポリマー複合材の微細構造における分子間間隙は、ホルモンの放出の動力学を調節するのに重要なメカニズムである。これらの複合材の微細構造の分子間間隙におけるプロゲステロンの拡散は、５から６０％までの範囲であってよい比率のポリカプロラクトンを含むことによって制御することができる。この場合、得られたブレンドにおけるプロゲステロンの移動度の制限はより小さく、したがって、プロゲステロンの拡散は、別々に両方のポリマーと比べると、得られたブレンドにおいてより大きい。
【００７９】
放出速度が制御され得る他のメカニズムは、使用されるＰＨＢの分子量（ＰＭ）が関係する。１００００と１２０００００Ｄａの間の分子量の、生分解性ポリマーであるＰＨＢおよびコポリマーＰ（ＨＢ−ＨＶ）は、耳介および皮下の膣用デバイスの製造において有用であることが証明されている。複合材において利用されるＰＨＢのＰＭが低いほど、Ｐ４およびプロゲストゲンの放出速度は速い。
【００８０】
市販品の１つに関連した本発明の溶液の、ポリマー複合材を通した、プロゲステロンのインビトロの放出プロファイルを、図２に見ることができる。
【００８１】
好ましくは、膣用デバイスを、図１に示したフォーマットで成形することができる。膣の粘膜と接触する面積は、７０から２００ｃｍ２までの範囲であってよいが、好ましくは１２０と１５０ｃｍ２の間になければならない。
【００８２】
インビトロの実験の２分から９６時間までの、２４時間毎に放出されるＰ４の量を、図３に見ることができる。
【００８３】
図４、５および６は、すでに上で言及したように、先行技術に従って構築されたシリコーンの埋込物に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出の特徴を図示するグラフを表す。
【００８４】
このデバイスは、ホルモンに組み入れられたポリマー複合材の層に対する支持枠を有してもよく、または有さなくてもよいが、好ましくは支持枠を用いない。耳介の埋込物は、好ましくは直径２から３ｍｍの円柱状であり、長さは、好ましくは１と４ｃｍの間で可変である。
【００８５】
本発明の製造物は、押出しまたは注入のプロセスによって製造することができ、収率はより高く、電気エネルギー消費はより低い。
【００８６】
上記に強調した態様の作用として、本発明は、使用したポリマー埋込物を生体適合性および生分解性材料において製造するので、先行技術に対して利点を有し、一方、先行技術のものはシリコーンにおいて製造され生体適合性であるにすぎない。さらに、本発明の溶液の埋込物は、これを様々な形状に成形することができ、挿入、膣腔における保持、および処置の終了時のデバイスの除去を容易にするのに必要な変形をもたらすことを可能にすれば、望ましい使用により適する物理的な性質を有する。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】本発明のポリマー埋込物に可能な実施形態の後方側面を示す透視図である。
【図２】先行技術の製造物に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出のプロファイルを示す比較グラフである。
【図３】本発明の溶液の埋込物からのプロゲステロン（Ｐ４）の１日当たりのインビトロの放出を示すグラフである。
【図４】本発明の溶液の埋込物からのプロゲステロン（Ｐ４）のインビボの１日当たりの放出を示すグラフである。
【図５】先行技術の製造物（ＤＩＢ）（アルゼンチンのシリコーンの埋込物）に対する、本発明の埋込物からのプロゲステロンのインビトロの放出の平均を示す比較グラフである。
【図６】先行技術の製造物（ＤＩＢ）に対する、本発明のポリマー埋込物の、動物血中プロゲステロンの濃度レベルを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの生分解性ポリマーによって形成される物体（１０）を含み、前記物体（１０）は、その微細構造において、哺乳動物の少なくとも１つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分を組み込んでいることを特徴とする、再生可能な供給源から得たポリマー埋込物。
【請求項２】
少なくとも１つのポリマーが、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー埋込物。
【請求項３】
埋込物物体（１０）がポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）によって規定されるポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項４】
ポリマーがポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）であることを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項５】
埋込物物体（１０）が、ＰＨＢおよび約５％から４０％のバレレートを含むことを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項６】
埋込物物体（１０）が約１００００から１２０００００Ｄａまでの分子量を示すことを特徴とする、請求項５に記載のポリマー埋込物。
【請求項７】
埋込物物体（１０）がポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）によって規定される、約５％から６０％までの、好ましくは約４０％から５０％までのポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項４または５に記載のポリマー埋込物。
【請求項８】
埋込物物体（１０）が、約１００００から８０００００Ｄａまでの、好ましくは約１０００００から５０００００までの分子量を示すことを特徴とする、請求項７に記載のポリマー埋込物。
【請求項９】
埋込物物体（１０）が、０．０２質量％から０．５質量％までの立体障害されているフェノールタイプの１次抗酸化剤、０．０２質量％から０．５質量％までの有機ホスファイトタイプの２次抗酸化剤および０．０２％から０．５％までのラクトンタイプの少なくとも１つの熱安定化剤を含むことを特徴とする、請求項１または３に記載のポリマー埋込物。
【請求項１０】
埋込物物体（１０）が、０．０５％から３％までのプロセス補助剤タイプの少なくとも１つの２次補助安定剤、添加剤（内部潤滑剤、外部潤滑剤および流れ調整剤）のいずれか１つの構成型をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載のポリマー埋込物。
【請求項１１】
埋込物物体（１０）が、結晶化の熱力学的および動力学的な制御の添加剤として、約０から０．２５％までの少なくとも１つの成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１または３に記載のポリマー埋込物。
【請求項１２】
有効成分が、埋込物物体（１０）の約５重量％から２０重量％までの、好ましくは約８重量％から１０重量％までの濃度範囲の、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー埋込物。
【請求項１３】
プロゲストゲンが、埋込物物体（１０）の約１から２０重量％までの濃度範囲で用いられる、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のポリマー埋込物。
【請求項１４】
制御された加熱下で、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択される１つの有効成分、ＰＨＡのグループから選択される少なくとも１つのポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）によって規定される１つのポリマー添加剤ならびに少なくとも１つの分散添加剤および／または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと、
溶媒の蒸発を促進しおよびその中に分散している成分とのペーストの形成を促進するために、コロイド溶液を、加熱下、加圧／ろ過操作に曝すステップと、
ペーストを真空乾燥操作に曝して、依然として存在する残留溶媒を除去し、ポリマー組成物のグラニュロメトリーを制御するステップと、
ポリマー複合材を、少なくとも１つの押出し操作にかけるステップと、および
ポリマー複合材を成形して、注入のプロセスにより様々な適用方法に従って埋込物物体（１０）を形成するステップと
を含むことを特徴とする、ポリマー埋込物を得るための方法。
【請求項１５】
コロイド溶液の加圧／ろ過操作が、約７０から９０℃までの温度下で行われることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ポリマーが、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーがポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＨＢおよび約５％から４０％のバレレートを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
埋込物物体（１０）が、約５％から６０％までの、好ましくは約４０％から５０％までのポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効成分が、埋込物物体（１０）の約５重量％から２０重量％までの、好ましくは約８重量％から１０重量％までの範囲の濃度で存在することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
プロゲストゲンが、埋込物物体（１０）の約１から２０重量％までの範囲の濃度で用いられる、メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つの生分解性ポリマーによって形成される物体（１０）を含み、前記物体（１０）は、その微細構造において、哺乳動物の少なくとも１つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分を組み込んでいることを特徴とする、再生可能な供給源から得たポリマー埋込物。
【請求項２】
少なくとも１つのポリマーが、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー埋込物。
【請求項３】
埋込物物体（１０）がポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）によって規定されるポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項４】
ポリマーがポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）であることを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項５】
埋込物物体（１０）が、ＰＨＢおよび約５％から４０％のバレレートを含むことを特徴とする、請求項２に記載のポリマー埋込物。
【請求項６】
埋込物物体（１０）が約１００００から１２０００００Ｄａまでの分子量を示すことを特徴とする、請求項５に記載のポリマー埋込物。
【請求項７】
埋込物物体（１０）がポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）によって規定される、約５％から６０％までの、好ましくは約４０％から５０％までのポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項４または５に記載のポリマー埋込物。
【請求項８】
埋込物物体（１０）が、約１００００から８０００００Ｄａまでの、好ましくは約１０００００から５０００００までの分子量を示すことを特徴とする、請求項７に記載のポリマー埋込物。
【請求項９】
埋込物物体（１０）が、０．０２質量％から０．５質量％までの立体障害されているフェノールタイプの１次抗酸化剤、０．０２質量％から０．５質量％までの有機ホスファイトタイプの２次抗酸化剤および０．０２％から０．５％までのラクトンタイプの少なくとも１つの熱安定化剤を含むことを特徴とする、請求項１または３に記載のポリマー埋込物。
【請求項１０】
埋込物物体（１０）が、０．０５％から３％までのプロセス補助剤タイプの少なくとも１つの２次補助安定剤、添加剤（内部潤滑剤、外部潤滑剤および流れ調整剤）のいずれか１つの構成型をさらに含むことを特徴とする、請求項９に記載のポリマー埋込物。
【請求項１１】
埋込物物体（１０）が、結晶化の熱力学的および動力学的な制御の添加剤として、約０から０．２５％までの少なくとも１つの成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１または３に記載のポリマー埋込物。
【請求項１２】
有効成分が、埋込物物体（１０）の約５重量％から２０重量％までの、好ましくは約８重量％から１０重量％までの濃度範囲の、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のポリマー埋込物。
【請求項１３】
プロゲストゲンが、埋込物物体（１０）の約１から２０重量％までの濃度範囲で用いられる、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載のポリマー埋込物。
【請求項１４】
制御された加熱下で、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択される１つの有効成分、ＰＨＡのグループから選択される少なくとも１つのポリマー、ポリ（ε−カプロラクトン）によって規定される１つのポリマー添加剤ならびに少なくとも１つの分散添加剤および／または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと、
溶媒の蒸発を促進しおよびその中に分散している成分とのペーストの形成を促進するために、コロイド溶液を、加熱下、加圧／ろ過操作に曝すステップと、
ペーストを真空乾燥操作に曝して、依然として存在する残留溶媒を除去し、ポリマー組成物のグラニュロメトリーを制御するステップと、
ポリマー複合材を、少なくとも１つの押出し操作にかけるステップと、および
ポリマー複合材を成形して、注入のプロセスにより様々な適用方法に従って埋込物物体（１０）を形成するステップと
を含むことを特徴とする、ポリマー埋込物を得るための方法。
【請求項１５】
コロイド溶液の加圧／ろ過操作が、約７０から９０℃までの温度下で行われることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ポリマーが、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリ−（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーがポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＰＨＢおよび約５％から４０％のバレレートを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
埋込物物体（１０）が、約５％から６０％までの、好ましくは約４０％から５０％までのポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効成分が、埋込物物体（１０）の約５重量％から２０重量％までの、好ましくは約８重量％から１０重量％までの範囲の濃度で存在することを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
プロゲストゲンが、埋込物物体（１０）の約１から２０重量％までの範囲の濃度で用いられる、メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５２６０９３（Ｐ２００９−５２６０９３Ａ）
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５２６５２（Ｐ２００８−５５２６５２）
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＢＲ２００７／００００２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０２５５
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０６１７９２３９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＢＲ２００７／００００２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９０２５５
【国際公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【出願人】（５０６１７９２３９）
【Ｆターム（参考）】
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