マイクロチップ
【課題】２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が可変できる、反応速度論的研究にも使用することのできるマイクロチップを提供する。
【解決手段】摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されている。
【解決手段】摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分析装置に用いられるマイクロチップに関し、特に反応速度論的な解析ができるマイクロチップに関する。
【背景技術】
【０００２】
微小空間で複数の物質を混合・反応させる技術は、マイクロチップあるいはマイクロリアクターなどと呼ばれ、化学反応の高速化、高効率化などの観点から実用化が期待されている。
【０００３】
化学合成を行なうためのマイクロチップは、耐薬品性などの観点からガラスを材質とすることが多い。ガラス製マイクロチップの微小流路に合成試薬を導入するための配管を直接接続することは困難であるため、ホルダーでマイクロチップを固定した後、配管をコネクターでホルダーに接続する方法が採用されている。
【０００４】
液漏れを防ぐためにＯリングが用いられることが多く、ゴムからの溶出物やデッドボリュームが問題となることが多い。ガラス表面に接着剤で固定する方法もあるが、使用する溶媒によっては、接着剤が溶け出すなどの問題が起こる可能性がある。さらに、液体クロマトグラフ装置の配管接続に用いられているねじ込み構造をガラスに作製することも可能であるが、加工に高い技術が必要であり、コストがかかる。
【０００５】
さらに、合成反応の種類によっては、粘度の高い試薬溶液を使用することがあり、試薬導入後の流路が試薬によって閉塞することがある。特に配管接続部付近の流路が閉塞しやすい。
【０００６】
化学合成に用いられるマイクロチップは、すでに幾つかの企業から製品が販売されている。材質は主としてガラスである。２試薬混合用の市販マイクロチップの写真を図１に示す。ガラス製のマイクロチップは２枚の板から構成され、１枚に微細流路、もう１枚に液体導入・排出孔を設け、両者を熱圧着により接着する。
【０００７】
マイクロチップをホルダーに固定し、コネクターを使用して試薬導入用配管を接続する。配管をシリンジポンプに接続し、試薬溶液をシリンジポンプよりマイクロチップに導入する。マイクロチップに導入された試薬は、流路のＹ字部分で合流・混合され、その後の流路で反応して生成物が合成される。
【０００８】
オンラインで生成物を検出できる方法としては、熱レンズ顕微鏡が良く知られている。生成物の構造解析を目的として質量分析装置（ＭＳ）や核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定する場合には、マイクロチップ出口で生成物を捕集し、オフラインで試料をＭＳやＮＭＲに導入しなければならない。
【０００９】
現在、さまざまな機能を付加したマイクロチップやマイクロリアクターと、定性解析能力の高いＭＳやＮＭＲとを、オンラインで接続して分析に用いるという研究が盛んに行なわれている。以下のような研究例が報告されている。
【００１０】
（１）マイクロチップ−ＮＭＲ
図２に示すように、マイクロチップの流路上に円形の液溜めを作製し、それにマイクロコイルを近接させ、微量試料を測定するという研究が論文レベルで報告されている。マイクロチップ専用のマイクロコイルやプローブの研究が行なわれている段階である。合成に応用した例はほとんどない。
【００１１】
（２）フローＮＭＲ
スタティックミキサーなどを用いて、反応試薬を混合・反応させ、反応液をラインを介してフローＮＭＲ用のプローブに導いてＮＭＲ測定を行なう。実用化レベルの研究である。この実験にはフローＮＭＲプローブが必要であり、反応部からＮＭＲマグネット内の高周波磁場照射位置までの距離が長くなるという欠点がある。
【００１２】
（３）マイクロチップ−ＭＳ
図３に示すように、マイクロチップ作製時に、ナノエレクトロスプレーノズルをチップと一体型で作製する。ノズルに高電圧を印加することで、質量分析が可能となる。合成化学よりバイオ分野への応用例が多い。
【００１３】
【非特許文献１】実開昭５７−７５５５８号公報
【非特許文献２】発明協会公開技報２００４−５０２５４７
【非特許文献３】J. H. Walton et al., Analytical Chemistry, Vol.75, pp.5030-5036 (2003).
【非特許文献４】J. Kameoka et al., Analytical Chemistry, Vol.74, pp.5897-5901 (2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
反応解析を目的としてＮＭＲ装置に使用されるマイクロチップの場合、図４に示すように、２液を導入するための２つの原料導入口１、１’、導入された２液を混合させる混合部２、混合された２液をＮＭＲ測定部で蛇行させながら流通させる検出部３、測定の終わった反応液を排出する廃液口４を基本的に備えている（非特許文献２）。
ところが、従来の反応解析用マイクロチップでは、
（１）反応液の流路の長さが固定されている。
（２）流路が微細なので、流速を変えることができない。
などの理由により、２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が変えられないという問題があった。そのため、従来の反応解析用マイクロチップは、反応速度論的研究には使用することができなかった。
【００１５】
本発明の目的は、上述した点に鑑み、２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が可変できる、反応速度論的研究にも使用することのできるマイクロチップを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的を達成するため、本発明にかかるマイクロチップは、
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されていることを特徴としている。
【００１７】
また、前記基部および移動部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴としている。
【００１８】
また、前記基部には、反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部が設けられていることを特徴としている。
【００１９】
また、前記分析装置は、ＮＭＲ装置またはＥＳＲ装置であることを特徴としている。
【００２０】
また、前記検出部は、反応液を分析するＭＳと組み合わせて使用するためのエレクトロスプレーノズルであることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のマイクロチップによれば、
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されているので、
２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が可変できる、反応速度論的研究にも使用することのできるマイクロチップを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図５は、本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例である。本発明は、図５に示すように、２液を導入するための２つの原料導入口１、１’、導入された２液を混合させる混合部２、混合された２液をＮＭＲ測定部で蛇行させながら流通させる検出部３、測定の終わった反応液を排出する廃液口４を基本的に備えている。
【００２３】
本体は、厚さ１〜５ｍｍのガラス板で作られている。本実施例と従来の反応解析用マイクロチップとの違いは、試料導入口１から混合部２までの距離、および混合部２から検出部３までの距離を可変できることである。この可変機構は、試料導入口１から混合部２までの流路と、試料導入口１’から混合部２までの流路を、基部５と移動部６の摺り合わせによって移動させることができるように構成したことによって実現されている。
【００２４】
すなわち、図６に示すように、基部５と移動部６の摺り合わせ面７の基部５側に、Ａ点からＢ点まで、試料導入口１から導入された第１試薬が通る直線状の溝部８を設け、この溝部７と対向する移動部６側のＣ点に、試料導入口１’から導入された第２試薬が流れ出る開口９を設ける。そして、移動部６側の開口９を、基部５と移動部６の摺り合わせ面７に沿ってＡ−Ｂ間で摺動させることにより、両流路が交差する第１試薬と第２試薬の混合位置Ｃ点をシフトさせることができるように構成する。溝部７の幅、深さは５０〜５００μｍである。溝部７はウェットエッチング法やドリル加工法によって作製されるが、デザインや加工方法などは、状況に応じて変更できる。尚、基部５の表面に張られている薄いガラス板１０は、移動部６の摺り合わせ面７を基部５の摺り合わせ面７に沿って案内するためのガイドである。
【００２５】
図５（ａ）は、両試薬の混合位置を検出部３側寄りに移動させたときの図、図５（ｂ）は、両試薬の混合位置を試薬導入口１側寄りに移動させたときの図である。前者では、両試薬の混合位置Ｃ点が検出部３に近いため、両試薬の混合後、比較的短時間で試料が検出部３に到達する。それに対して、後者では、両試薬の混合位置Ｃ点が検出部３から遠いため、両試薬の混合後、試料が検出部３に到達するのに、前者よりも長い時間がかかる。この両者の時間差を利用することにより、試料の反応速度論的解析を行なうことができる。
【００２６】
尚、本実施例は、ＮＭＲ装置に用いることを念頭に置いて構成されているが、ＥＳＲ装置など、他の磁気共鳴装置にも利用できることは言うまでもない。もしＥＳＲ装置に使用する場合には、バックグラウンド信号の出現を回避するため、石英ガラスを材料に用いることが望ましい。また、蛇行した検出部３をナノエレクトロスプレーノズルに置き換えれば、質量分析装置（ＭＳ）にも応用できる。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
有機合成反応の速度論的研究に広く利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】市販マイクロチップを示す図である。
【図２】マイクロチップをＮＭＲに応用した従来例を示す図である。
【図３】マイクロチップをＭＳに応用した従来例を示す図である。
【図４】従来のＮＭＲ用マイクロチップの一例を示す図である。
【図５】本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例を示す図である。
【図６】本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例を別の方向から見た図である。
【符号の説明】
【００２９】
１：原料導入口、１’：原料導入口、２：混合部、３：検出部、４：廃液口、５：基部、６：移動部、７：摺り合わせ面、８：溝部、９：開口、１０：ガラス板（ガイド）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分析装置に用いられるマイクロチップに関し、特に反応速度論的な解析ができるマイクロチップに関する。
【背景技術】
【０００２】
微小空間で複数の物質を混合・反応させる技術は、マイクロチップあるいはマイクロリアクターなどと呼ばれ、化学反応の高速化、高効率化などの観点から実用化が期待されている。
【０００３】
化学合成を行なうためのマイクロチップは、耐薬品性などの観点からガラスを材質とすることが多い。ガラス製マイクロチップの微小流路に合成試薬を導入するための配管を直接接続することは困難であるため、ホルダーでマイクロチップを固定した後、配管をコネクターでホルダーに接続する方法が採用されている。
【０００４】
液漏れを防ぐためにＯリングが用いられることが多く、ゴムからの溶出物やデッドボリュームが問題となることが多い。ガラス表面に接着剤で固定する方法もあるが、使用する溶媒によっては、接着剤が溶け出すなどの問題が起こる可能性がある。さらに、液体クロマトグラフ装置の配管接続に用いられているねじ込み構造をガラスに作製することも可能であるが、加工に高い技術が必要であり、コストがかかる。
【０００５】
さらに、合成反応の種類によっては、粘度の高い試薬溶液を使用することがあり、試薬導入後の流路が試薬によって閉塞することがある。特に配管接続部付近の流路が閉塞しやすい。
【０００６】
化学合成に用いられるマイクロチップは、すでに幾つかの企業から製品が販売されている。材質は主としてガラスである。２試薬混合用の市販マイクロチップの写真を図１に示す。ガラス製のマイクロチップは２枚の板から構成され、１枚に微細流路、もう１枚に液体導入・排出孔を設け、両者を熱圧着により接着する。
【０００７】
マイクロチップをホルダーに固定し、コネクターを使用して試薬導入用配管を接続する。配管をシリンジポンプに接続し、試薬溶液をシリンジポンプよりマイクロチップに導入する。マイクロチップに導入された試薬は、流路のＹ字部分で合流・混合され、その後の流路で反応して生成物が合成される。
【０００８】
オンラインで生成物を検出できる方法としては、熱レンズ顕微鏡が良く知られている。生成物の構造解析を目的として質量分析装置（ＭＳ）や核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）で測定する場合には、マイクロチップ出口で生成物を捕集し、オフラインで試料をＭＳやＮＭＲに導入しなければならない。
【０００９】
現在、さまざまな機能を付加したマイクロチップやマイクロリアクターと、定性解析能力の高いＭＳやＮＭＲとを、オンラインで接続して分析に用いるという研究が盛んに行なわれている。以下のような研究例が報告されている。
【００１０】
（１）マイクロチップ−ＮＭＲ
図２に示すように、マイクロチップの流路上に円形の液溜めを作製し、それにマイクロコイルを近接させ、微量試料を測定するという研究が論文レベルで報告されている。マイクロチップ専用のマイクロコイルやプローブの研究が行なわれている段階である。合成に応用した例はほとんどない。
【００１１】
（２）フローＮＭＲ
スタティックミキサーなどを用いて、反応試薬を混合・反応させ、反応液をラインを介してフローＮＭＲ用のプローブに導いてＮＭＲ測定を行なう。実用化レベルの研究である。この実験にはフローＮＭＲプローブが必要であり、反応部からＮＭＲマグネット内の高周波磁場照射位置までの距離が長くなるという欠点がある。
【００１２】
（３）マイクロチップ−ＭＳ
図３に示すように、マイクロチップ作製時に、ナノエレクトロスプレーノズルをチップと一体型で作製する。ノズルに高電圧を印加することで、質量分析が可能となる。合成化学よりバイオ分野への応用例が多い。
【００１３】
【非特許文献１】実開昭５７−７５５５８号公報
【非特許文献２】発明協会公開技報２００４−５０２５４７
【非特許文献３】J. H. Walton et al., Analytical Chemistry, Vol.75, pp.5030-5036 (2003).
【非特許文献４】J. Kameoka et al., Analytical Chemistry, Vol.74, pp.5897-5901 (2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
反応解析を目的としてＮＭＲ装置に使用されるマイクロチップの場合、図４に示すように、２液を導入するための２つの原料導入口１、１’、導入された２液を混合させる混合部２、混合された２液をＮＭＲ測定部で蛇行させながら流通させる検出部３、測定の終わった反応液を排出する廃液口４を基本的に備えている（非特許文献２）。
ところが、従来の反応解析用マイクロチップでは、
（１）反応液の流路の長さが固定されている。
（２）流路が微細なので、流速を変えることができない。
などの理由により、２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が変えられないという問題があった。そのため、従来の反応解析用マイクロチップは、反応速度論的研究には使用することができなかった。
【００１５】
本発明の目的は、上述した点に鑑み、２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が可変できる、反応速度論的研究にも使用することのできるマイクロチップを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的を達成するため、本発明にかかるマイクロチップは、
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されていることを特徴としている。
【００１７】
また、前記基部および移動部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴としている。
【００１８】
また、前記基部には、反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部が設けられていることを特徴としている。
【００１９】
また、前記分析装置は、ＮＭＲ装置またはＥＳＲ装置であることを特徴としている。
【００２０】
また、前記検出部は、反応液を分析するＭＳと組み合わせて使用するためのエレクトロスプレーノズルであることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のマイクロチップによれば、
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されているので、
２液混合後、測定に至るまでの経過時間（反応時間）が可変できる、反応速度論的研究にも使用することのできるマイクロチップを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図５は、本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例である。本発明は、図５に示すように、２液を導入するための２つの原料導入口１、１’、導入された２液を混合させる混合部２、混合された２液をＮＭＲ測定部で蛇行させながら流通させる検出部３、測定の終わった反応液を排出する廃液口４を基本的に備えている。
【００２３】
本体は、厚さ１〜５ｍｍのガラス板で作られている。本実施例と従来の反応解析用マイクロチップとの違いは、試料導入口１から混合部２までの距離、および混合部２から検出部３までの距離を可変できることである。この可変機構は、試料導入口１から混合部２までの流路と、試料導入口１’から混合部２までの流路を、基部５と移動部６の摺り合わせによって移動させることができるように構成したことによって実現されている。
【００２４】
すなわち、図６に示すように、基部５と移動部６の摺り合わせ面７の基部５側に、Ａ点からＢ点まで、試料導入口１から導入された第１試薬が通る直線状の溝部８を設け、この溝部７と対向する移動部６側のＣ点に、試料導入口１’から導入された第２試薬が流れ出る開口９を設ける。そして、移動部６側の開口９を、基部５と移動部６の摺り合わせ面７に沿ってＡ−Ｂ間で摺動させることにより、両流路が交差する第１試薬と第２試薬の混合位置Ｃ点をシフトさせることができるように構成する。溝部７の幅、深さは５０〜５００μｍである。溝部７はウェットエッチング法やドリル加工法によって作製されるが、デザインや加工方法などは、状況に応じて変更できる。尚、基部５の表面に張られている薄いガラス板１０は、移動部６の摺り合わせ面７を基部５の摺り合わせ面７に沿って案内するためのガイドである。
【００２５】
図５（ａ）は、両試薬の混合位置を検出部３側寄りに移動させたときの図、図５（ｂ）は、両試薬の混合位置を試薬導入口１側寄りに移動させたときの図である。前者では、両試薬の混合位置Ｃ点が検出部３に近いため、両試薬の混合後、比較的短時間で試料が検出部３に到達する。それに対して、後者では、両試薬の混合位置Ｃ点が検出部３から遠いため、両試薬の混合後、試料が検出部３に到達するのに、前者よりも長い時間がかかる。この両者の時間差を利用することにより、試料の反応速度論的解析を行なうことができる。
【００２６】
尚、本実施例は、ＮＭＲ装置に用いることを念頭に置いて構成されているが、ＥＳＲ装置など、他の磁気共鳴装置にも利用できることは言うまでもない。もしＥＳＲ装置に使用する場合には、バックグラウンド信号の出現を回避するため、石英ガラスを材料に用いることが望ましい。また、蛇行した検出部３をナノエレクトロスプレーノズルに置き換えれば、質量分析装置（ＭＳ）にも応用できる。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
有機合成反応の速度論的研究に広く利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】市販マイクロチップを示す図である。
【図２】マイクロチップをＮＭＲに応用した従来例を示す図である。
【図３】マイクロチップをＭＳに応用した従来例を示す図である。
【図４】従来のＮＭＲ用マイクロチップの一例を示す図である。
【図５】本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例を示す図である。
【図６】本発明にかかるＮＭＲ用マイクロチップの一実施例を別の方向から見た図である。
【符号の説明】
【００２９】
１：原料導入口、１’：原料導入口、２：混合部、３：検出部、４：廃液口、５：基部、６：移動部、７：摺り合わせ面、８：溝部、９：開口、１０：ガラス板（ガイド）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されていることを特徴とするマイクロチップ。
【請求項２】
前記基部および移動部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴とする請求項１記載のマイクロチップ。
【請求項３】
前記基部には、反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部が設けられていることを特徴とする請求項１または２記載の有機合成反応装置。
【請求項４】
前記分析装置は、ＮＭＲ装置またはＥＳＲ装置であることを特徴とする請求項３記載のマイクロチップ。
【請求項５】
前記検出部は、反応液を分析するＭＳと組み合わせて使用するためのエレクトロスプレーノズルであることを特徴とする請求項３記載のマイクロチップ。
【請求項１】
摺動面を介して互いに接する基部と移動部とから構成されたマイクロチップであって、
該基部および移動部それぞれに穿設され下流において交わる流路に異なる試薬を導入し、それらを下流の交点で混合し反応させる際に、
該交点の位置が、摺動可能な移動部側に設けられた開口と、基部側に設けられ前記移動部の摺動方向に長軸を有する溝部とが交差する点によって位置決めされるように構成されていることを特徴とするマイクロチップ。
【請求項２】
前記基部および移動部は、ガラスまたは石英の基板に微小流路を配設したマイクロチップであることを特徴とする請求項１記載のマイクロチップ。
【請求項３】
前記基部には、反応液を分析する分析装置と組み合わせて使用するための検出部が設けられていることを特徴とする請求項１または２記載の有機合成反応装置。
【請求項４】
前記分析装置は、ＮＭＲ装置またはＥＳＲ装置であることを特徴とする請求項３記載のマイクロチップ。
【請求項５】
前記検出部は、反応液を分析するＭＳと組み合わせて使用するためのエレクトロスプレーノズルであることを特徴とする請求項３記載のマイクロチップ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００８−８６９２（Ｐ２００８−８６９２Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１７７４３１（Ｐ２００６−１７７４３１）
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【出願人】（０００００４２７１）日本電子株式会社 (811)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２８日（２００６．６．２８）
【出願人】（０００００４２７１）日本電子株式会社 (811)
【Ｆターム（参考）】
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