ミクロ化タナプロゲットを含む組成物
ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的の許容可能なその塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物が提供される。さらに、製造プロセスが記載される。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ミクロ化タナプロゲットおよび同タナプロゲットを含む組成物が提供される。
細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。
【０００２】
ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドはステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散によって細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。
【０００３】
ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物はアゴニストと称され、一方、そのホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。
【０００５】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン（benzoazin）−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法において、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
哺乳動物被験体への投与のためのタナプロゲット含有組成物が、当該分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１局面において、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン（povidone）、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシアニソールを含む組成物が提供される。
【０００８】
別の局面において、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を調製するためのプロセスが提供される。
【０００９】
さらなる局面において、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を備えるキットが提供される。
【００１０】
他の局面および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明にさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
ミクロ化タナプロゲットを含む有効な医薬組成物が提供される。ミクロ化タナプロゲットは、経口投薬単位に容易に処方でき、そして直接圧縮可能な単位に特によく適合する。本発明者らは、本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を直接圧縮することにより調製される錠剤もしくはカプセル、または本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を含むカプセルが、非ミクロ化タナプロゲットと比較して、急速かつ完全な薬物放出を示すことを見出した。従って、本発明の組成物は、急速な薬物放出をもたらす。
【００１２】
簡潔に述べると、タナプロゲットは、１実施形態において窒素下で、従来のミクロ化技術（例えば、Ｔｒｏｓｔまたはジェットミルを用いる技術）を非ミクロ化タナプロゲットに適用してミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には2005年12月8日に公開された米国特許出願公開第2005/0272702号に記載されている。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが製造される方法に限定されない。
【００１３】
別の実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットは再結晶により精製される。１実施形態において、このタナプロゲットはアセトンおよび水から再結晶される。さらなる実施形態において、このタナプロゲットをアセトン中に溶解し、このアセトン溶液を加熱し、この加熱したアセトン溶液に水を加え、そしてこのアセトン／水溶液を冷却して、精製タナプロゲットを提供する。この精製は具体的には、アセトン中に粗製タナプロゲットを溶解する工程、および約４５℃〜約５１℃にこの溶液を加熱する工程を含む。カーボンフィルターに通してこの加熱した溶液を少なくとも約４時間循環させた後、当業者に公知の手順を使用してその濾液を濃縮した。１実施形態において還流中のアセトン溶液を冷やさない速度でこの濃縮溶液に水を添加した後、このアセトン／水溶液を約−６℃〜約０℃に冷却した。１実施形態において、このアセトン／水溶液を毎分約０．５℃未満の速度で冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、沈殿し精製されたタナプロゲットを濾過を用いて収集する。収集した固体を水／アセトン混合物により洗浄する。１実施形態において、１：１の水／アセトン混合物で２回洗浄する。次いで、洗浄し精製したタナプロゲットを３５℃未満の温度で約４時間乾燥させた。約５０℃未満でのさらなる乾燥工程を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水の残渣を除去した。
【００１４】
１実施形態において、使用のために調製されるミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、約１５μｍ未満の粒子サイズ、または約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。さらなる実施形態において、マルバーン法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は約２０μｍ以下であり、かつ粒子の５０％が約１５μｍ以下または約１０μｍ以下であった。
【００１５】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互変異性体形態および薬学的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。また、タナプロゲットの誘導体を含み、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能な塩基としては、無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１８】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００１９】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であり得、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと変換する。１実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００２０】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。１実施形態において、代謝物はインビボで形成される。
【００２１】
１実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、ミクロ化タナプロゲットと組成物の他成分とを湿式混合する工程（wet mixing）により調製される。
【００２２】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物の総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、この比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２３】
（Ａ．組成物）
組成物は、タナプロゲットの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）（ブチル化ヒドロキシアニソールとして公知）を含む。
【００２４】
１実施形態において、ミクロ化タナプロゲットは本発明の組成物において、組成物の０．０１％（wt/wt）〜２５％（wt/wt）の量で存在する。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動し得る。別の実施形態において、過量のタナプロゲット（例えば５％過量）が利用される。
【００２５】
望ましい治療レジメンは、本発明の組成物を処方する場合に考慮に入れることができる。１例では、ミクロ化タナプロゲットは単位用量の総重量に基づき、約０．０１％（wt/wt）にて処方物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．１０％（wt/wt）で処方物中に存在する。別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約１％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約５％（wt/wt）で組成物中に存在する。なお別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約２５％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２６】
本発明の組成物はまた、結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む。１実施形態において、ＭＣＣの量は組成物中の約６５％〜約９７％（wt/wt）、または約６５％〜約９０％（wt/wt）である。１例において、組成物は約６５％（wt/wt）のＭＣＣを含む。さらなる例において、組成物は約８５％（wt/wt）のＭＣＣを含む。別の例において、組成物は約８９％（wt/wt）のＭＣＣを含む。なおさらなる例において、組成物は約９０％（wt/wt）のＭＣＣを含む。さらに別の例において、組成物は約９７％（wt/wt）のＭＣＣを含む。
【００２７】
本発明の組成物はさらにステアリン酸マグネシウムを含み、１実施例において組成物の約０．２５％（wt/wt）である。
【００２８】
クロスカルメロースナトリウムもまた本発明の組成物中に存在し、そして１実施形態において、組成物の約２％〜約７％（wt/wt）で存在する。１例において、組成物は約２．４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例において、組成物は約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００２９】
組成物のさらなる成分は、ラウリル硫酸ナトリウムであり、これは１実施形態では組成物の約０．１％〜約３％（wt/wt）で存在する。１例において、ラウリル硫酸ナトリウムは組成物の約２％（wt/wt）で存在する。別の例において、ラウリル硫酸ナトリウムは組成物の約０．２％で存在する。
【００３０】
組成物のさらに別の成分としてはポビドンが挙げられ、これは１実施形態では組成物の約０．１％〜約２％（wt/wt）で存在する。１例において、ポビドンは組成物の約１．５％（wt/wt）で存在する。別の例において、ポビドンは組成物の約０．１６％（wt/wt）で存在する。
【００３１】
ブチル化ヒドロキシアニソールは、本発明の組成物の任意の成分であり、１実施形態では組成物の約０．１０％（wt/wt）（すなわち約０．１％（wt/wt））までの量である。
【００３２】
本発明の組成物の調製方法に関する限定なしに、適切なミクロ化タナプロゲット組成物の例が表１に提供される。
【表１】
【００３３】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表２に提供される。
【表２】
【００３４】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表３に提供される。
【表３】
【００３５】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表４に提供される。
【表４】
【００３６】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表５に提供される。
【表５】
【００３７】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表６に提供される。
【表６】
本発明の組成物は代表的に、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよび１実施形態ではブチル化ヒドロキシアニソールを混合することによって調製される。１実施形態において、組成物はそれら成分を水と湿式混合することによって調製される。さらなる実施形態において、本発明の方法における使用前に、ラウリル硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびポビドンは、独立して水と混ぜ合わされるかまたは一緒にまとめて水と混ぜ合わされる。
【００３８】
このような組成物は、本明細書中に記載されるように利用できるか、または使用のために以下に記載する賦形剤に加えてさらなる賦形剤（例えば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウム）と混ぜ合わされ得る。これらの成分はまた、当業者に測定される場合およびプロセスの必要要件により決定される場合、顆粒外在性（extragranular）形態であっても顆粒内在性（intragranular）形態であってもよい。
【００３９】
種々の装置を利用して本発明のプロセスを実施し得、それら装置としては、とりわけ小サイズ、中サイズおよび大サイズの袋、種々のサイズのスクリーン（篩）、およびブレンダーが挙げられる。
【００４０】
プロセスはまた、組成物を粉末成形する（compact）工程または粉砕工程を含み得、代表的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は代表的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、より好ましくより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、分離工程、再利用工程（recycling）および篩過工程をいくつか含み、所望の粒子サイズを達成することができる。
乾燥工程は一般に当業者により選択される適切な乾燥器具（例えば、流動床ドライヤー）を使用して実施される。
【００４１】
さらなる実施形態において、組成物は、この組成物を賦形剤により希釈することによって調製される。希釈に有用な賦形剤としては以下に記載されるものが挙げられ、そして好ましくはＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００４２】
例えば、より少量のタナプロゲットを含む組成物は、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。例えば、０．０１ｍｇ、１ｍｇまたは５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を調製することができる。１実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、０．１０ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物を希釈することによって調製される。さらなる実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物が、５ｍｇまたは２５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。なおさらなる実施形態において、５ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、２５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。１実施形態において、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される本発明の組成物は、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを用いて希釈される。
【００４３】
これらの経路に従って調製される組成物は、１カプセル中にカプセル充填されてもよいし、または錠剤もしくはカプレットへと圧縮されてもよく、これらは必要に応じて１カプセル中にカプセル充填することができる。１実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。
【００４４】
錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は、使用に適した打錠機を容易に選択することができる。しかしながら、そのような打錠機の１例としては、とりわけStokes（登録商標）B2 Tablet Pressが挙げられる。
【００４５】
１実施形態において、調製された錠剤が１カプセル中にカプセル充填される。さらなる実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールすることができるか、または錠剤を含むカプセルに増量剤を添加することができる。１実施形態において、増量剤としてはＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。別の実施形態において、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。
【００４６】
組成物が錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、錠剤またはカプレットは、必要に応じてフィルムコーティングすることができる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせの適切なポリマーの中から選択され得る。他の適切なフィルムコーティングは、当業者に容易に選択され得る。１実施形態において、錠剤またはカプレットは、Opadry（登録商標）シールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤またはカプレットの２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。
【００４７】
組成物を含む錠剤、カプレット、カプセルまたは錠剤入りカプセルは、約９０分後に約８６％〜約９９％のタナプロゲットを放出する。さらなる実施形態において、８５％または約９０％のタナプロゲットが約１５分内に放出される。
【００４８】
１実施形態において、組成物はその組成物の溶解を可能にするのに最適なサイズの粒子を含み、そしてさらなる実施形態において、それら粒子は約１２５μｍ以下であるか、またはなおさらなる実施形態において１２５μｍ未満である。組成物の粒子サイズは、代表的に、固体組成物を種々のサイズのスクリーンに通すことによって測定される。１実施形態において、約１％の粒子は約１５０μｍ以上；約１９％の粒子が約７４μｍ以上；そして約６５％の粒子が約４４μｍ以上である。別の実施形態において、約１％の粒子は約３５０μｍ以上；約１．７％の粒子が約１８０μｍ以上；約２％の粒子が約１５０μｍ以上；約２１％の粒子が７５μｍ以上；そして約６６％の粒子が約４５μｍ以上である。さらなる実施形態において、約９％の粒子は約３５０μｍ以上；約１７％の粒子が約１８０μｍ以上；約２０％の粒子が約１５０μｍ以上；約６０％の粒子が約７５μｍ以上；そして約９０％の粒子が約４５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約２１％の粒子は約３５０μｍ以上；約６４％の粒子が約１８０μｍ以上；約７４％の粒子が約１５０μｍ以上；約８７％の粒子が約７５μｍ以上；そして約８％の粒子が約４５μｍ以上である。
【００４９】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減させることができる。
【００５０】
組成物が既にカプセル中にカプセル充填されている場合、組成物は、カプセルから手作業で取り出すことができ、そしてさらなる粉砕工程および篩過工程に供されて、その組成物の粒子サイズを低減させることができる。さらなる実施形態において、組成物を含むカプセルは、１つ以上のブレードまたはナイフを使用して供給でき、組成物が単離でき、そしてその組成物はさらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその組成物の粒子サイズを低減させることができる。一旦最適粒子サイズが得られると、組成物は使用のためのカプセルに再度カプセル充填される。
【００５１】
（Ｂ．組成物の安定性）
組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１ヶ月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、用語「安定である」とは、本発明の組成物の分解が約４％未満であることをいう。代表的に、タナプロゲットは組成物中で分解する。１実施形態において、組成物は約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで安定である。１実施形態において、本発明の組成物は、温度約２５℃かつ相対湿度約６０％以上において１ヶ月を超える期間にわたって分解するのが約４％未満である。
【００５２】
１実施形態において、本発明の組成物は低温で保存され、さらなる実施形態において約５℃の温度で保存された。この組成物は、水、大気および湿度なしに保存されることが望ましい。
【００５３】
（Ｃ．本発明の組成物の追加成分）
他の適切な成分を組成物に添加することができる。但し、同成分は既に存在しているわけではなく、当業者に容易に明らかとなるであろう。代表的に、追加成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を妨害しない。従って、組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００５４】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る）が挙げられ得る。
【００５５】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００５６】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５７】
顆粒化剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。
【００５８】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。
【００５９】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６０】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６１】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００６２】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００６３】
組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００６４】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
本発明はさらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を含む。
【００６５】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動し得る。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、本発明の組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００６６】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン補充療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防、ならびにそれらに有用な医薬の調製に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００６７】
本発明の組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。１実施形態において、組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００６８】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、利用されるカプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルまたはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。別の実施形態において、タナプロゲットを含む錠剤またはカプセルはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。
【００６９】
薬学的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性を示される場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。毎日の投薬量はまた、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。
【００７０】
本発明の組成物が避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。
【００７１】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、本発明の組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００７２】
（Ｅ．キット）
ミクロ化タナプロゲットを備えるキットまたは包装物が提供される。キットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびキャリアを備え得る。１実施形態において、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、さらなる実施形態においてはＵｌｔｒｘTM２０００ブリスターパックに包装される。
【００７３】
組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。１実施形態において、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、あるいは１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるべき場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤またはカプレット中に組成物を含み得る。組成物が定期てきな中止期間を伴って送達されるべき場合、包装物またはキットは、組成物が送達されない日におけるプラセボを備え得る。
【００７４】
さらなる成分を本発明の組成物と同時投与することができ、それらとしては、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられる。
【００７５】
１実施形態において、キットはまた好ましくは、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、さらなる実施形態では特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらなる実施形態では、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合せを含む。
【００７６】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。
【００７７】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。
【００７８】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７９】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８０】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボを含み得る。
【００８１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。
【００８２】
別の実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８３】
さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１００をμｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８４】
１実施形態において、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の各期間の中で固定されたままである。さらなる実施形態において、記載の１日用量単位が記載の順番で送達され得、この第一フェーズは順に第二フェーズおよび第三フェーズへと続けられる。各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、さらなる実施形態において、キットはサイクルの最終日のために記されるプラセボを備える。
【００８５】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。１実施形態において、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、さらなる実施形態において包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００８６】
キットはさらに、タナプロゲット組成物を投与するための指示書を備え得る。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００８８】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットの調製）
米国特許出願公開第２００５／０２７２７０２号（２００５年１２月８日公開）に従って調製したタナプロゲットを、U-10 Comilミルを使用して粉砕し、EZFH−1.4フィーダーを取付けたMC50 Jetpharma Micronizerを使用してミクロ化した。サンプル全体の５０％にわたって分布する約１５μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１０μｍ未満について、粒子サイズを定期的に試験した。このミクロ化タナプロゲットを三重にしたポリ袋を入れたファイバードラムに詰めた。最も外側の袋の間に乾燥剤を挿入し、この袋内の大気を窒素ガスで置換した。
【００８９】
（実施例２−ミクロ化タナプロゲットを含む０．１０ｍｇカプセルおよび１．０ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、０．１ｍｇおよび１．０ｍｇのミクロ化タナプロゲットを含むカプセルの製造のための湿式造粒プロセスを提供する。
【００９０】
ＳＬＳおよびＢＨＡを精製水に溶解した。ポビドンを精製水に溶解した。顆粒内在分の（intragranular）結晶セルロース（ＭＣＣ）の一部をスクリーンに通して高剪断ミキサーへと直接入れた。ミクロ化タナプロゲットを、顆粒内在分のＭＣＣの一部と幾何学的に（geometrically）予備混合し、そしてこの予備ブレンドをスクリーンに通して高剪断ミキサーに直接入れた。残りの顆粒内在分のＭＣＣおよび顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通して高剪断ミキサーに直接入れた。タナプロゲット、ＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を、ＳＬＳ／ＢＨＡ溶液およびポビドン溶液を使用して混合し、その後精製水を混合した。追加の精製水を利用して造粒終点に到達した。造粒終点に一旦到達すると、造粒物を乾燥させてスクリーンに通した。顆粒外在分のＭＣＣおよび顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通し、そしてブレンダー中で乾燥した造粒物と混合した。ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通し、顆粒外在分のＭＣＣ、粒子外在分のクロスカルメロースおよび乾燥した造粒物を含む材料の一部と予備混合した。この予備混合物を、顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースおよび乾燥造粒物を含む材料の残りの部分と混合して、最終ブレンドを形成した。次いで、この最終ブレンドを、充填重量１００ｍｇに標的化して、４号ハードゲルカプセル（ＨＧＣ）の中にカプセル充填した。この充填したカプセルをポリ袋で内張りした（poly-lined）ドラム中で、光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９１】
（実施例３−タナプロゲットを含む０．０１ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含むカプセルを製造するための湿式造粒プロセスを提供する。
０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む実施例２由来の最終混合物を、結晶セルロース、クロスカルメロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、そして標的充填重量１００ｍｇへと４号ＨＧＣカプセル中にカプセル充填した。表７を参照のこと。充填したカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【表７】
【００９２】
（実施例４−タナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、５ｍｇおよび２５ｍｇのタナプロゲットを含むカプセルを製造するための湿式造粒プロセスを提供する。
【００９３】
ＳＬＳおよびＢＨＡを精製水に溶解した。ポビドンを精製水に溶解した。ミクロ化タナプロゲット、顆粒内在分のＭＣＣ、顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通して高剪断ミキサー中で混合した。タナプロゲット、顆粒内在分のＭＣＣおよび顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムを含むブレンドを、ＳＬＳ／ＢＨＡ溶液、ポビドン溶液および精製水を使用して混合した。必要な場合、追加の精製水を利用して造粒終点に到達した。この湿ったブレンドを乾燥させ、スクリーンに通した。顆粒外在分のＭＣＣ、および顆粒外在分のクロスカルメロースをスクリーンに通して、乾燥して篩過したブレンドとブレンダー中で混合した。
【００９４】
ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通した。このステアリン酸マグネシウムを顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムおよびタナプロゲットを含む組成物の一部と予備混合して予備混合物を形成した。次いでこの予備混合物を顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムおよびタナプロゲットを含む残りの部分に加え、そしてブレンダー中で混合して最終ブレンドを形成した。この最終ブレンドを、充填重量１００ｍｇを標的として４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９５】
（実施例５−粒子サイズを低減したタナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、実施例４において調製しカプセル充填した組成物の粒子サイズを低減するためのプロセスを提供する。
【００９６】
実施例４由来のカプセルを、ナイフを順方向で中速（１分あたり2482回転（RPM））にして２Åのメッシュスクリーンを取付けたFitzmil Model D6に通した。このブレンドを２０メッシュのハンドスクリーンに通し、ゼラチン断片を除去した。次いで、収集したブレンドを、５０メッシュのスクリーンを１枚使用した、ハンマーを順方向にして高速（約4680RPM）でFitzmilに通した。ハンマーで粉砕された（hammered）固形物を６０メッシュのハンドスクリーンに通し、袋の中で２分間混合し、そして標的充填重量１００ｍｇにして４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９７】
（実施例６−粒子サイズを低減したタナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、実施例４において調製しカプセル充填した組成物の粒子サイズを低減するためのプロセスを提供する。
【００９８】
実施例４のカプセル中に含まれる組成物を、手作業でカプセルを空にすることにより収集した。収集した組成物を、モーターおよびすりこぎ（pestle）を使用してハンドミル粉砕し（hand milled）、次いで１００メッシュ、２００メッシュおよび３２５メッシュのスクリーンならびにパンを取付けたRotapに通した。固形物を篩過するまでハンドミル工程および篩過工程を実施した。次いで組成物を、バッグに詰めて混合し（bag blend）、顆粒を均質にした。次いで混合した組成物を、標的充填重量１００ｍｇにして４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９９】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は、添付の特許請求の範囲に帰することが意図される。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ミクロ化タナプロゲットおよび同タナプロゲットを含む組成物が提供される。
細胞内レセプター（ＩＲ）は、「リガンド依存性転写因子」として公知の構造的に関連する遺伝子調節因子のクラスを形成する。ステロイドレセプターファミリーはＩＲファミリーの一部分集合であり、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、およびミネラルコルチコイドレセプター（ＭＲ）が挙げられる。
【０００２】
ＰＲに対する天然のホルモンまたはリガンドはステロイドのプロゲステロンであるが、合成化合物（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンまたはレボノルゲストレル）が作製されており、これらもまたリガンドとして役立つ。一旦リガンドが細胞を囲む流体中に存在すると、このリガンドは受動拡散によって細胞膜を通過し、ＩＲに結合してレセプター／リガンド複合体を形成する。この複合体は細胞のＤＮＡに存在する特異的な遺伝子プロモーターに結合する。一旦ＤＮＡに結合すると、この複合体はその遺伝子によってコードされるｍＲＮＡおよびタンパク質の生産を調節する。
【０００３】
ＩＲに結合し、そして天然のホルモンの作用を模倣する化合物はアゴニストと称され、一方、そのホルモンの効果を阻害する化合物はアンタゴニストである。
【０００４】
ＰＲアゴニスト（天然物および合成物）は、女性の健康に重要な役割を果たすことが公知である。ＰＲアゴニストは、代表的にＥＲアゴニストの存在下で出生管理組成物（birth control composition）において使用されるか、あるいはそれらアゴニストはＰＲアンタゴニストと組合せて使用され得る。ＥＲアゴニストは、更年期症状を処置するために使用されるが、子宮に対する増殖効果を伴っており、この増殖効果は子宮癌のリスク増大を導き得る。ＰＲアゴニストの同時投与は、このリスクを低減／除去する。
【０００５】
タナプロゲット（tanaproget）、５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン（benzoazin）−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルは、プロゲステロンレセプター調節因子であり、避妊、ホルモン補充療法において、ならびに癌および腺癌、機能不全性出血、子宮平滑筋種（uterine leiomyomata）、子宮内膜症、および多嚢胞性卵巣症候群を処置するのに効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
哺乳動物被験体への投与のためのタナプロゲット含有組成物が、当該分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１局面において、ミクロ化タナプロゲット、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン（povidone）、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシアニソールを含む組成物が提供される。
【０００８】
別の局面において、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を調製するためのプロセスが提供される。
【０００９】
さらなる局面において、ミクロ化タナプロゲットを含む組成物を備えるキットが提供される。
【００１０】
他の局面および利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明にさらに記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
ミクロ化タナプロゲットを含む有効な医薬組成物が提供される。ミクロ化タナプロゲットは、経口投薬単位に容易に処方でき、そして直接圧縮可能な単位に特によく適合する。本発明者らは、本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を直接圧縮することにより調製される錠剤もしくはカプセル、または本発明のミクロ化タナプロゲット組成物を含むカプセルが、非ミクロ化タナプロゲットと比較して、急速かつ完全な薬物放出を示すことを見出した。従って、本発明の組成物は、急速な薬物放出をもたらす。
【００１２】
簡潔に述べると、タナプロゲットは、１実施形態において窒素下で、従来のミクロ化技術（例えば、Ｔｒｏｓｔまたはジェットミルを用いる技術）を非ミクロ化タナプロゲットに適用してミクロ化される。非ミクロ化タナプロゲットを調製する１方法は、米国特許第6,436,929号に記載され、そして一般的には2005年12月8日に公開された米国特許出願公開第2005/0272702号に記載されている。しかしながら、本発明は非ミクロ化タナプロゲットが製造される方法に限定されない。
【００１３】
別の実施形態において、非ミクロ化タナプロゲットは再結晶により精製される。１実施形態において、このタナプロゲットはアセトンおよび水から再結晶される。さらなる実施形態において、このタナプロゲットをアセトン中に溶解し、このアセトン溶液を加熱し、この加熱したアセトン溶液に水を加え、そしてこのアセトン／水溶液を冷却して、精製タナプロゲットを提供する。この精製は具体的には、アセトン中に粗製タナプロゲットを溶解する工程、および約４５℃〜約５１℃にこの溶液を加熱する工程を含む。カーボンフィルターに通してこの加熱した溶液を少なくとも約４時間循環させた後、当業者に公知の手順を使用してその濾液を濃縮した。１実施形態において還流中のアセトン溶液を冷やさない速度でこの濃縮溶液に水を添加した後、このアセトン／水溶液を約−６℃〜約０℃に冷却した。１実施形態において、このアセトン／水溶液を毎分約０．５℃未満の速度で冷却した。このバッチを低温で少なくとも約３時間保持した後、沈殿し精製されたタナプロゲットを濾過を用いて収集する。収集した固体を水／アセトン混合物により洗浄する。１実施形態において、１：１の水／アセトン混合物で２回洗浄する。次いで、洗浄し精製したタナプロゲットを３５℃未満の温度で約４時間乾燥させた。約５０℃未満でのさらなる乾燥工程を実施して、分光学的方法により測定されるアセトン／水の残渣を除去した。
【００１４】
１実施形態において、使用のために調製されるミクロ化タナプロゲットは、約２０μｍ未満の粒子サイズ、約１５μｍ未満の粒子サイズ、または約１０μｍ未満の粒子サイズを有する。さらなる実施形態において、マルバーン法（この方法は当業者に容易に理解される）により測定される場合、粒子の９０％は約２０μｍ以下であり、かつ粒子の５０％が約１５μｍ以下または約１０μｍ以下であった。
【００１５】
ミクロ化タナプロゲットは、タナプロゲットの互変異性体形態および薬学的または生理学的に許容可能な酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩を包含する。また、タナプロゲットの誘導体を含み、この誘導体としては、エステル、カルバメート、スルフェート、エーテル、オキシム、カルボネートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
生理学的に許容可能な酸としては、無機酸および有機酸から誘導されるものが挙げられる。多くの無機酸が当該分野で公知であり、これら無機酸としてはとりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。同様に、種々の有機酸が当該分野で公知であり、これら有機酸としては、非限定的に、とりわけ乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸（mallic acid）、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（embonic acid）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸（panthenoic acid）、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００１７】
生理学的に許容可能な塩基としては、無機塩基および有機塩基から誘導されるものが挙げられる。多くの無機塩基が当該分野で公知であり、これら無機塩基としては、とりわけ、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸化合物またはリン酸化合物が挙げられる。多くの有機塩基が当該分野で公知であり、これら有機塩基としては、非限定的に、とりわけＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、およびプロカインが挙げられる。
【００１８】
生理学的に許容可能なアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩としては、非限定的に、エステル形態およびカルバメート形態のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【００１９】
これらの塩ならびに非ミクロ化タナプロゲットおよびミクロ化タナプロゲットは、エステル形態、カルバメート形態および他の従来の「プロドラッグ」形態であり得、このプロドラッグ形態は、その形態で投与される場合、インビボで活性部分へと変換する。１実施形態において、プロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwell,「Prodrugs Revisited:The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design」,Medicinal Research Reviews,16(3):233-241、版、John Wiley & Sons(1996)を参照のこと。
【００２０】
本明細書中に考察されるミクロ化タナプロゲットはまた、「代謝物」を含み、これは、細胞または患者によりタナプロゲットを処理することにより形成される固有の産物である。１実施形態において、代謝物はインビボで形成される。
【００２１】
１実施形態において、本発明の組成物は、単位用量の総重量に基づき、ミクロ化タナプロゲットと組成物の他成分とを湿式混合する工程（wet mixing）により調製される。
【００２２】
本明細書中以下に示されるように、用語「wt/wt」は、その組成物の総重量に基づく１成分の重量を指す。１実施形態において、この比率は、利用される場合、カプセルの重量、カプセルに利用される任意の増量剤の重量、およびシールコーティングの重量を含まない。
【００２３】
（Ａ．組成物）
組成物は、タナプロゲットの迅速な放出をもたらし、同時に保存条件下で安定であるように処方される。１実施形態において、組成物はミクロ化タナプロゲット、または薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）（ブチル化ヒドロキシアニソールとして公知）を含む。
【００２４】
１実施形態において、ミクロ化タナプロゲットは本発明の組成物において、組成物の０．０１％（wt/wt）〜２５％（wt/wt）の量で存在する。この量は、患者に送達されるべきミクロ化タナプロゲットの量に依存して変動し得る。別の実施形態において、過量のタナプロゲット（例えば５％過量）が利用される。
【００２５】
望ましい治療レジメンは、本発明の組成物を処方する場合に考慮に入れることができる。１例では、ミクロ化タナプロゲットは単位用量の総重量に基づき、約０．０１％（wt/wt）にて処方物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約０．１０％（wt/wt）で処方物中に存在する。別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約１％（wt/wt）で組成物中に存在する。さらなる例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約５％（wt/wt）で組成物中に存在する。なお別の例において、ミクロ化タナプロゲットは、単位用量の総重量に基づき約２５％（wt/wt）で組成物中に存在する。
【００２６】
本発明の組成物はまた、結晶セルロース（ＭＣＣ）を含む。１実施形態において、ＭＣＣの量は組成物中の約６５％〜約９７％（wt/wt）、または約６５％〜約９０％（wt/wt）である。１例において、組成物は約６５％（wt/wt）のＭＣＣを含む。さらなる例において、組成物は約８５％（wt/wt）のＭＣＣを含む。別の例において、組成物は約８９％（wt/wt）のＭＣＣを含む。なおさらなる例において、組成物は約９０％（wt/wt）のＭＣＣを含む。さらに別の例において、組成物は約９７％（wt/wt）のＭＣＣを含む。
【００２７】
本発明の組成物はさらにステアリン酸マグネシウムを含み、１実施例において組成物の約０．２５％（wt/wt）である。
【００２８】
クロスカルメロースナトリウムもまた本発明の組成物中に存在し、そして１実施形態において、組成物の約２％〜約７％（wt/wt）で存在する。１例において、組成物は約２．４％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例において、組成物は約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【００２９】
組成物のさらなる成分は、ラウリル硫酸ナトリウムであり、これは１実施形態では組成物の約０．１％〜約３％（wt/wt）で存在する。１例において、ラウリル硫酸ナトリウムは組成物の約２％（wt/wt）で存在する。別の例において、ラウリル硫酸ナトリウムは組成物の約０．２％で存在する。
【００３０】
組成物のさらに別の成分としてはポビドンが挙げられ、これは１実施形態では組成物の約０．１％〜約２％（wt/wt）で存在する。１例において、ポビドンは組成物の約１．５％（wt/wt）で存在する。別の例において、ポビドンは組成物の約０．１６％（wt/wt）で存在する。
【００３１】
ブチル化ヒドロキシアニソールは、本発明の組成物の任意の成分であり、１実施形態では組成物の約０．１０％（wt/wt）（すなわち約０．１％（wt/wt））までの量である。
【００３２】
本発明の組成物の調製方法に関する限定なしに、適切なミクロ化タナプロゲット組成物の例が表１に提供される。
【表１】
【００３３】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表２に提供される。
【表２】
【００３４】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物の別の例が表３に提供される。
【表３】
【００３５】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のなおさらなる例が表４に提供される。
【表４】
【００３６】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表５に提供される。
【表５】
【００３７】
適切なミクロ化タナプロゲット組成物のさらに別の例が表６に提供される。
【表６】
本発明の組成物は代表的に、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよび１実施形態ではブチル化ヒドロキシアニソールを混合することによって調製される。１実施形態において、組成物はそれら成分を水と湿式混合することによって調製される。さらなる実施形態において、本発明の方法における使用前に、ラウリル硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびポビドンは、独立して水と混ぜ合わされるかまたは一緒にまとめて水と混ぜ合わされる。
【００３８】
このような組成物は、本明細書中に記載されるように利用できるか、または使用のために以下に記載する賦形剤に加えてさらなる賦形剤（例えば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウム）と混ぜ合わされ得る。これらの成分はまた、当業者に測定される場合およびプロセスの必要要件により決定される場合、顆粒外在性（extragranular）形態であっても顆粒内在性（intragranular）形態であってもよい。
【００３９】
種々の装置を利用して本発明のプロセスを実施し得、それら装置としては、とりわけ小サイズ、中サイズおよび大サイズの袋、種々のサイズのスクリーン（篩）、およびブレンダーが挙げられる。
【００４０】
プロセスはまた、組成物を粉末成形する（compact）工程または粉砕工程を含み得、代表的には当業者により選択されるコンパクターおよびミルを使用する。粉砕工程は代表的に種々のサイズの粒子（すなわち、巨大粒子、粉末および微細粉末）について実施され、より好ましくより均一な粒子サイズを得る。粉砕工程は、分離工程、再利用工程（recycling）および篩過工程をいくつか含み、所望の粒子サイズを達成することができる。
乾燥工程は一般に当業者により選択される適切な乾燥器具（例えば、流動床ドライヤー）を使用して実施される。
【００４１】
さらなる実施形態において、組成物は、この組成物を賦形剤により希釈することによって調製される。希釈に有用な賦形剤としては以下に記載されるものが挙げられ、そして好ましくはＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【００４２】
例えば、より少量のタナプロゲットを含む組成物は、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。例えば、０．０１ｍｇ、１ｍｇまたは５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を調製することができる。１実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、０．１０ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇまたは２５ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物を希釈することによって調製される。さらなる実施形態において、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。別の実施形態において、１ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物が、５ｍｇまたは２５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。なおさらなる実施形態において、５ｍｇのタナプロゲットを含む本発明の組成物は、２５ｍｇのタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される。１実施形態において、より多量のタナプロゲットを含む組成物を希釈することによって調製される本発明の組成物は、ＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを用いて希釈される。
【００４３】
これらの経路に従って調製される組成物は、１カプセル中にカプセル充填されてもよいし、または錠剤もしくはカプレットへと圧縮されてもよく、これらは必要に応じて１カプセル中にカプセル充填することができる。１実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。
【００４４】
錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、当業者は、使用に適した打錠機を容易に選択することができる。しかしながら、そのような打錠機の１例としては、とりわけStokes（登録商標）B2 Tablet Pressが挙げられる。
【００４５】
１実施形態において、調製された錠剤が１カプセル中にカプセル充填される。さらなる実施形態において、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルである。このカプセルは必要に応じて錠剤をその中に入れたままシールすることができるか、または錠剤を含むカプセルに増量剤を添加することができる。１実施形態において、増量剤としてはＭＣＣ、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。別の実施形態において、増量剤を添加する前にカプセル中に錠剤が入れられる。
【００４６】
組成物が錠剤またはカプレットへと圧縮される場合、錠剤またはカプレットは、必要に応じてフィルムコーティングすることができる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせの適切なポリマーの中から選択され得る。他の適切なフィルムコーティングは、当業者に容易に選択され得る。１実施形態において、錠剤またはカプレットは、Opadry（登録商標）シールコートによりコーティングされる。利用される場合、フィルムコートの重量パーセントは一般に、錠剤またはカプレットの２％（wt/wt）〜６％（wt/wt）の範囲にある。
【００４７】
組成物を含む錠剤、カプレット、カプセルまたは錠剤入りカプセルは、約９０分後に約８６％〜約９９％のタナプロゲットを放出する。さらなる実施形態において、８５％または約９０％のタナプロゲットが約１５分内に放出される。
【００４８】
１実施形態において、組成物はその組成物の溶解を可能にするのに最適なサイズの粒子を含み、そしてさらなる実施形態において、それら粒子は約１２５μｍ以下であるか、またはなおさらなる実施形態において１２５μｍ未満である。組成物の粒子サイズは、代表的に、固体組成物を種々のサイズのスクリーンに通すことによって測定される。１実施形態において、約１％の粒子は約１５０μｍ以上；約１９％の粒子が約７４μｍ以上；そして約６５％の粒子が約４４μｍ以上である。別の実施形態において、約１％の粒子は約３５０μｍ以上；約１．７％の粒子が約１８０μｍ以上；約２％の粒子が約１５０μｍ以上；約２１％の粒子が７５μｍ以上；そして約６６％の粒子が約４５μｍ以上である。さらなる実施形態において、約９％の粒子は約３５０μｍ以上；約１７％の粒子が約１８０μｍ以上；約２０％の粒子が約１５０μｍ以上；約６０％の粒子が約７５μｍ以上；そして約９０％の粒子が約４５μｍ以上である。さらに別の実施形態において、約２１％の粒子は約３５０μｍ以上；約６４％の粒子が約１８０μｍ以上；約７４％の粒子が約１５０μｍ以上；約８７％の粒子が約７５μｍ以上；そして約８％の粒子が約４５μｍ以上である。
【００４９】
組成物の粒子が最適サイズより大きい場合、かつ同粒子が未だカプセル中にカプセル充填されていない場合、同粒子はとりわけ、さらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその粒子サイズを低減させることができる。
【００５０】
組成物が既にカプセル中にカプセル充填されている場合、組成物は、カプセルから手作業で取り出すことができ、そしてさらなる粉砕工程および篩過工程に供されて、その組成物の粒子サイズを低減させることができる。さらなる実施形態において、組成物を含むカプセルは、１つ以上のブレードまたはナイフを使用して供給でき、組成物が単離でき、そしてその組成物はさらなる粉砕工程および篩過工程に供されてその組成物の粒子サイズを低減させることができる。一旦最適粒子サイズが得られると、組成物は使用のためのカプセルに再度カプセル充填される。
【００５１】
（Ｂ．組成物の安定性）
組成物は、変動性の温度および湿度において保存したサンプルに関して、約１ヶ月の期間にわたって安定である。本明細書中で使用する場合、用語「安定である」とは、本発明の組成物の分解が約４％未満であることをいう。代表的に、タナプロゲットは組成物中で分解する。１実施形態において、組成物は約２０℃／相対湿度５０％から約４５℃／相対湿度７５％まで安定である。１実施形態において、本発明の組成物は、温度約２５℃かつ相対湿度約６０％以上において１ヶ月を超える期間にわたって分解するのが約４％未満である。
【００５２】
１実施形態において、本発明の組成物は低温で保存され、さらなる実施形態において約５℃の温度で保存された。この組成物は、水、大気および湿度なしに保存されることが望ましい。
【００５３】
（Ｃ．本発明の組成物の追加成分）
他の適切な成分を組成物に添加することができる。但し、同成分は既に存在しているわけではなく、当業者に容易に明らかとなるであろう。代表的に、追加成分は不活性であり、組成物の必要成分の機能を妨害しない。従って、組成物はさらに、とりわけ、他のアジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、顆粒化剤、分解剤（disintegrating agent）、軟化剤、金属キレート剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増量剤、崩壊剤（disintegrant）、およびそれらの組み合わせを含み得る。
【００５４】
アジュバントとしては、非限定的に、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および補充の酸化防止剤（これらとしては、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が挙げられ得る）が挙げられ得る。
【００５５】
結合剤としては、非限定的に、とりわけ以下が挙げられ得る：ポビドン、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ゼラチン、アラビアゴムおよびアカシアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖（例えば、ショ糖、カオリン、デキストロースおよびラクトース）、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、デキストレート、デキストリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸、ポリビニルアルコール、ならびにゼラチン。１実施形態において、結合剤はポビドンである。
【００５６】
滑沢剤としては、とりわけ、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリルフマル酸ナトリウム（sodium stearyl furamate）が挙げられ得る。１実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００５７】
顆粒化剤としては、非限定的に、とりわけ二酸化ケイ素、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチン、クロスポビドン、およびポリプラスドンが挙げられ得る。
【００５８】
分解剤または崩壊剤としては、とりわけ、デンプン、カルボキシメチルセルロース、置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、またはクロスポビドンが挙げられ得る。
【００５９】
軟化剤としては、非限定的に、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、オリーブ油、ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられ得る。
【００６０】
界面活性剤としては、ポリソルビン酸、ソルビタンエステル、ポロキサマー（poloxamer）またはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ得る。１実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
【００６１】
金属キレート剤としては、生理学的に許容可能なキレート剤を挙げることができ、エデト酸、リンゴ酸またはフマル酸が挙げられる。１実施形態において、金属キレート剤はエデト酸である。
【００６２】
また、ｐＨ調整剤を利用して、タナプロゲットを含む溶液のｐＨを約４〜約６に調節することができる。１実施形態において、タナプロゲットを含む溶液のｐＨは、約４．６のｐＨに調整される。ｐＨ調整剤としては生理学的に許容可能な薬剤を挙げることができ、クエン酸、アスコルビン酸、フマル酸、またはリンゴ酸、およびそれらの塩が挙げられる。１実施形態において、ｐＨ調整剤はクエン酸である。
【００６３】
組成物に使用され得るさらなる増量剤としては、マンニトール、リン酸カルシウム、アルファー化デンプンおよびショ糖が挙げられる。
【００６４】
（Ｄ．組成物を使用する方法）
本発明はさらに、患者にタナプロゲットを送達する方法を提供し、ここでこの方法は、本発明に従ってミクロ化タナプロゲットの投与単位を投与する工程を含む。
【００６５】
タナプロゲットの投薬量要件は、提示される症状の重篤度および処置されている特定の被験体に基づき変動し得る。処置は最適用量のタナプロゲットよりも少ない小さな投薬量で開始され得る。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に至るまで増加される。正確な投薬量は、処置される被験体個々が受ける体験に基づき、投薬する医者によって決定される。一般に、本発明の組成物は最も望ましくは、許容できない損害性の（harmful）副作用も有害な（deleterious）副作用も引き起こすことなく有効な結果を概ねもたらす濃度にて投与される。例えば、ミクロ化タナプロゲットの有効量は、一般に、例えば約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約０．３ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００６６】
従って、ミクロ化タナプロゲットを含むこれらの組成物は、避妊およびホルモン補充療法に有効である。この組成物はまた、避妊、ならびに子宮筋層類線維腫（uterine myometrial fibroid）、良性前立腺肥大、良性および悪性の新生物疾患、機能不全性出血、子宮平滑筋種、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、および下垂体、子宮内膜、腎臓、卵巣、乳房、結腸および前立腺の癌および腺癌ならびに他のホルモン依存性腫瘍の処置および／または予防、ならびにそれらに有用な医薬の調製に有用である。この組成物のさらなる使用としては、食物摂取の刺激が挙げられる。
【００６７】
本発明の組成物は、患者に対する送達に適切な投薬単位に形成される。適切な投薬単位としては、経口投薬単位、例えば、直接圧縮錠、カプレット、カプセル、粉末、懸濁物、ミクロカプセル、分散性粉末、顆粒、懸濁物、シロップ、エリキシル、およびエアロゾルが挙げられる。１実施形態において、組成物は、錠剤またはカプレットに圧縮され、これは必要に応じてカプセルに加えられるか、または組成物は直接カプセルに加えられる。本発明の組成物はまた、他の適切な経路による送達のために処方することができる。これらの投与単位は、本明細書中に記載される方法および当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。
【００６８】
ミクロ化タナプロゲットを含む固体形態（錠剤、カプレットおよびカプセルが挙げられる）は、上記の成分とタナプロゲットとを乾式混合することにより形成することができる。１実施形態において、利用されるカプセルとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）カプセルまたはハードシェルのゼラチンカプセルが挙げられる。別の実施形態において、タナプロゲットを含む錠剤またはカプセルはフィルムコーティングされる。適切なフィルムコーティングは当業者に公知である。例えば、フィルムコーティングは、ポリマーの中から、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせから選択することができる。
【００６９】
薬学的有効量のタナプロゲットは、組成物の成分、送達様式、処置される状態の重篤度、患者の年齢および体重、ならびにその組成物中に使用される他の任意の活性成分に依存して変動し得る。投薬量レジメンもまた、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。いくつかの分割用量（例えば、１日あたり２〜４回の分割用量）が毎日送達され得るか、または単回用量が送達され得る。しかしながら、この用量は、治療状態の緊急性により必要性を示される場合、比率を低減しても増加してもよい。１実施形態において、送達は毎日ベース、１週間ベース、または１ヶ月ベースである。別の実施形態において、送達は、毎日の送達である。毎日の投薬量はまた、定期的な送達に基づき、低下されても上昇されてもよい。
【００７０】
本発明の組成物が避妊またはホルモン補充療法において使用される場合、とりわけ、１つ以上の他のプロゲステロンレセプターアゴニスト、エストロゲンレセプターアゴニスト、プロゲステロンレセプターアンタゴニスト、および選択的エストロゲンレセプター調節因子と組合せて投与され得ることが企図される。
【００７１】
新生物疾患、癌および腺癌を処置するために利用される場合、本発明の組成物は、当業者により容易に選択され得る１つ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【００７２】
（Ｅ．キット）
ミクロ化タナプロゲットを備えるキットまたは包装物が提供される。キットは、上記で考察した哺乳動物被験体への投与に適したタナプロゲットおよびキャリアを備え得る。１実施形態において、錠剤、カプレットまたはカプセルはブリスターパックに包装され、さらなる実施形態においてはＵｌｔｒｘTM２０００ブリスターパックに包装される。
【００７３】
組成物を収容するキットまたは包装物は、本明細書中に記載されるレジメンにおける使用のために設計される。１実施形態において、これらのキットは、とりわけ２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる毎日の経口送達のため、あるいは１日あたり１回の経口送達のために設計される。この組成物が連続的に送達されるべき場合、包装物またはキットは、それぞれの錠剤またはカプレット中に組成物を含み得る。組成物が定期てきな中止期間を伴って送達されるべき場合、包装物またはキットは、組成物が送達されない日におけるプラセボを備え得る。
【００７４】
さらなる成分を本発明の組成物と同時投与することができ、それらとしては、妊娠誘発剤、エストロゲン、および選択的エストロゲンレセプター調節因子が挙げられる。
【００７５】
１実施形態において、キットはまた好ましくは、サイクルのそれぞれの日に服用されるべき単回の経口処方物または経口処方物の組み合わせを示すように構成され、さらなる実施形態では特定される各日に服用されるべき経口錠剤またはカプレットを備え、そしてさらなる実施形態では、１つの経口錠剤またはカプレットは指示される１日の各投薬量の組合せを含む。
【００７６】
１実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズ（phase）を含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２１日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルのうちの最初の２８日にわたる、本発明の組成物の１日投薬量について単一のフェーズを含み得る。
【００７７】
さらなる実施形態において、キットは、２１日サイクル、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルにわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。あるいは、キットは、２８日サイクル、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２１日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。キットはまた、３０日サイクルまたは３１日サイクルの最初の２８日にわたる、本発明の組成物および妊娠誘発剤の１日投薬量について単一の組合せのフェーズを含み得る。
【００７８】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２８回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、このサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００７９】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、そのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８０】
別の実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の１８〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の１〜７回の１日用量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、その２８日サイクルの残りの０〜９日の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボを含み得る。
【００８１】
なおさらなる実施形態において、２８日キットは、本発明の組成物の２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；妊娠誘発剤の２２〜２４日目の間の３回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、２５〜２８日目の各日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの４回の１日投薬量単位の第三フェーズを含み得る。
【００８２】
別の実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１５０μｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤についての１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８３】
さらなる実施形態において、２８日キットは、約３５μｇ〜約１００をμｇのレボノルゲストレルと妊娠誘発活性が等しい妊娠誘発剤の１４〜２１回の１日投薬量単位の第一フェーズ；本発明の組成物についての１〜１１回の１日投薬量単位の第二フェーズ；および必要に応じて、抗プロゲスチンもプロゲスチンもエストロゲンも投与されないそのサイクルの残りの日に対する経口の薬学的に許容可能なプラセボの第三フェーズを含み得る。
【００８４】
１実施形態において、タナプロゲットの１日投薬量は、それが送達される特定の各期間の中で固定されたままである。さらなる実施形態において、記載の１日用量単位が記載の順番で送達され得、この第一フェーズは順に第二フェーズおよび第三フェーズへと続けられる。各々のレジメンを用いるコンプライアンスを容易にするのを助けるため、さらなる実施形態において、キットはサイクルの最終日のために記されるプラセボを備える。
【００８５】
経口使用のための医薬品を分配する使用のため、多くの包装物またはキットが当該分野で公知である。１実施形態において、包装物は２８日のサイクルの各日に対する指標を有し、さらなる実施形態において包装物はラベルの付いたブリスター包装物であるか、ダイヤル式ディスペンサー包装物であるか、またはボトルである。
【００８６】
キットはさらに、タナプロゲット組成物を投与するための指示書を備え得る。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を制限しない。当業者は、特定の試薬および条件が以下の実施例に概説されているが、改変がなされ得、これら改変が本発明の本質および範囲に包含されると意味されることを、理解する。
【実施例】
【００８８】
（実施例１−ミクロ化タナプロゲットの調製）
米国特許出願公開第２００５／０２７２７０２号（２００５年１２月８日公開）に従って調製したタナプロゲットを、U-10 Comilミルを使用して粉砕し、EZFH−1.4フィーダーを取付けたMC50 Jetpharma Micronizerを使用してミクロ化した。サンプル全体の５０％にわたって分布する約１５μｍ未満の粒子サイズ、望ましくは約１０μｍ未満について、粒子サイズを定期的に試験した。このミクロ化タナプロゲットを三重にしたポリ袋を入れたファイバードラムに詰めた。最も外側の袋の間に乾燥剤を挿入し、この袋内の大気を窒素ガスで置換した。
【００８９】
（実施例２−ミクロ化タナプロゲットを含む０．１０ｍｇカプセルおよび１．０ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、０．１ｍｇおよび１．０ｍｇのミクロ化タナプロゲットを含むカプセルの製造のための湿式造粒プロセスを提供する。
【００９０】
ＳＬＳおよびＢＨＡを精製水に溶解した。ポビドンを精製水に溶解した。顆粒内在分の（intragranular）結晶セルロース（ＭＣＣ）の一部をスクリーンに通して高剪断ミキサーへと直接入れた。ミクロ化タナプロゲットを、顆粒内在分のＭＣＣの一部と幾何学的に（geometrically）予備混合し、そしてこの予備ブレンドをスクリーンに通して高剪断ミキサーに直接入れた。残りの顆粒内在分のＭＣＣおよび顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通して高剪断ミキサーに直接入れた。タナプロゲット、ＭＣＣおよびクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を、ＳＬＳ／ＢＨＡ溶液およびポビドン溶液を使用して混合し、その後精製水を混合した。追加の精製水を利用して造粒終点に到達した。造粒終点に一旦到達すると、造粒物を乾燥させてスクリーンに通した。顆粒外在分のＭＣＣおよび顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通し、そしてブレンダー中で乾燥した造粒物と混合した。ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通し、顆粒外在分のＭＣＣ、粒子外在分のクロスカルメロースおよび乾燥した造粒物を含む材料の一部と予備混合した。この予備混合物を、顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースおよび乾燥造粒物を含む材料の残りの部分と混合して、最終ブレンドを形成した。次いで、この最終ブレンドを、充填重量１００ｍｇに標的化して、４号ハードゲルカプセル（ＨＧＣ）の中にカプセル充填した。この充填したカプセルをポリ袋で内張りした（poly-lined）ドラム中で、光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９１】
（実施例３−タナプロゲットを含む０．０１ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、０．０１ｍｇのタナプロゲットを含むカプセルを製造するための湿式造粒プロセスを提供する。
０．１０ｍｇのタナプロゲットを含む実施例２由来の最終混合物を、結晶セルロース、クロスカルメロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、そして標的充填重量１００ｍｇへと４号ＨＧＣカプセル中にカプセル充填した。表７を参照のこと。充填したカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【表７】
【００９２】
（実施例４−タナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、５ｍｇおよび２５ｍｇのタナプロゲットを含むカプセルを製造するための湿式造粒プロセスを提供する。
【００９３】
ＳＬＳおよびＢＨＡを精製水に溶解した。ポビドンを精製水に溶解した。ミクロ化タナプロゲット、顆粒内在分のＭＣＣ、顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通して高剪断ミキサー中で混合した。タナプロゲット、顆粒内在分のＭＣＣおよび顆粒内在分のクロスカルメロースナトリウムを含むブレンドを、ＳＬＳ／ＢＨＡ溶液、ポビドン溶液および精製水を使用して混合した。必要な場合、追加の精製水を利用して造粒終点に到達した。この湿ったブレンドを乾燥させ、スクリーンに通した。顆粒外在分のＭＣＣ、および顆粒外在分のクロスカルメロースをスクリーンに通して、乾燥して篩過したブレンドとブレンダー中で混合した。
【００９４】
ステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通した。このステアリン酸マグネシウムを顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムおよびタナプロゲットを含む組成物の一部と予備混合して予備混合物を形成した。次いでこの予備混合物を顆粒外在分のＭＣＣ、顆粒外在分のクロスカルメロースナトリウムおよびタナプロゲットを含む残りの部分に加え、そしてブレンダー中で混合して最終ブレンドを形成した。この最終ブレンドを、充填重量１００ｍｇを標的として４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９５】
（実施例５−粒子サイズを低減したタナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、実施例４において調製しカプセル充填した組成物の粒子サイズを低減するためのプロセスを提供する。
【００９６】
実施例４由来のカプセルを、ナイフを順方向で中速（１分あたり2482回転（RPM））にして２Åのメッシュスクリーンを取付けたFitzmil Model D6に通した。このブレンドを２０メッシュのハンドスクリーンに通し、ゼラチン断片を除去した。次いで、収集したブレンドを、５０メッシュのスクリーンを１枚使用した、ハンマーを順方向にして高速（約4680RPM）でFitzmilに通した。ハンマーで粉砕された（hammered）固形物を６０メッシュのハンドスクリーンに通し、袋の中で２分間混合し、そして標的充填重量１００ｍｇにして４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９７】
（実施例６−粒子サイズを低減したタナプロゲットを含む５ｍｇカプセルおよび２５ｍｇカプセルの調製）
この実施例は、実施例４において調製しカプセル充填した組成物の粒子サイズを低減するためのプロセスを提供する。
【００９８】
実施例４のカプセル中に含まれる組成物を、手作業でカプセルを空にすることにより収集した。収集した組成物を、モーターおよびすりこぎ（pestle）を使用してハンドミル粉砕し（hand milled）、次いで１００メッシュ、２００メッシュおよび３２５メッシュのスクリーンならびにパンを取付けたRotapに通した。固形物を篩過するまでハンドミル工程および篩過工程を実施した。次いで組成物を、バッグに詰めて混合し（bag blend）、顆粒を均質にした。次いで混合した組成物を、標的充填重量１００ｍｇにして４号ＨＧＣカプセルにカプセル充填した。このカプセルを、ポリ袋で内張りしたドラム中で光および水分なしで冷凍して保存した。
【００９９】
本明細書中に列挙した全ての文書は、本明細書中で参考として援用される。本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、本発明の本質から逸脱することなく改変がなされ得ることが理解される。このような改変は、添付の特許請求の範囲に帰することが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タナプロゲットおよびその互変異性体および薬学的に許容可能な塩から選択されるミクロ化化合物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムならびにブチル化ヒドロキシアニソールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
さらに水を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
温度約２５℃以上および相対湿度約６０％以上において１ヶ月より長い期間にわたって分解するのが約４％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．０１％〜約２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．０１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記タナプロゲットが前記組成物の約５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記タナプロゲットが前記組成物の約２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶セルロースが前記組成物の約６５％〜約９０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約６％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ブチル化ヒドロキシアニソールが前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポビドンが前記組成物の約１．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記ミクロ化タナプロゲットの粒子が約１０μｍ未満である、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物の粒子が約１２５μｍ以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の約０．１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約９０．０５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
組成物の約１．０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約８９．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
組成物の約５．０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約８５．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
組成物の約２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約６５．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物を含むカプセル。
【請求項２３】
請求項２２に記載のカプセルを含む１日投薬量単位を備える、薬学的パック。
【請求項２４】
ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを混合する工程を含む、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２５】
前記組成物と水とを混合する工程をさらに含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記組成物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記組成物をカプセル中にカプセル充填する工程をさらに含む、請求項２４〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２８】
前記カプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記カプセルから組成物を取り出す工程、該組成物の粒子サイズを低減させる工程、および該粒子サイズの低減した組成物をカプセル中にカプセル充填する工程をさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記組成物の粒子サイズが１２５μｍよりも大きい、請求項２４〜２８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３１】
前記組成物の低減した粒子サイズが１２５μｍ以下である、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項１】
タナプロゲットおよびその互変異性体および薬学的に許容可能な塩から選択されるミクロ化化合物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムならびにブチル化ヒドロキシアニソールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
さらに水を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
温度約２５℃以上および相対湿度約６０％以上において１ヶ月より長い期間にわたって分解するのが約４％未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．０１％〜約２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．０１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記タナプロゲットが前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記タナプロゲットが前記組成物の約１％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記タナプロゲットが前記組成物の約５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記タナプロゲットが前記組成物の約２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶セルロースが前記組成物の約６５％〜約９０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記クロスカルメロースナトリウムが前記組成物の約６％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記ステアリン酸マグネシウムが前記組成物の約０．２５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記ブチル化ヒドロキシアニソールが前記組成物の約０．１０％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが前記組成物の約２％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポビドンが前記組成物の約１．５％（wt/wt）を構成する、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記ミクロ化タナプロゲットの粒子が約１０μｍ未満である、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物の粒子が約１２５μｍ以下である、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
組成物の約０．１％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約９０．０５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
組成物の約１．０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約８９．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
組成物の約５．０％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約８５．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
組成物の約２５％（wt/wt）のミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、約６５．１５％（wt/wt）の結晶セルロース、約６％（wt/wt）のクロスカルメロースナトリウム、約２％（wt/wt）のラウリル硫酸ナトリウム、約０．１％（wt/wt）のブチル化ヒドロキシアニソール、約１．５％（wt/wt）のポビドン、および約０．２５％（wt/wt）のステアリン酸マグネシウムを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物を含むカプセル。
【請求項２３】
請求項２２に記載のカプセルを含む１日投薬量単位を備える、薬学的パック。
【請求項２４】
ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを混合する工程を含む、ミクロ化タナプロゲットまたは薬学的に許容可能なその塩を含む組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２５】
前記組成物と水とを混合する工程をさらに含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記組成物を乾燥させる工程をさらに含む、請求項２４または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記組成物をカプセル中にカプセル充填する工程をさらに含む、請求項２４〜２６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２８】
前記カプセルがヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記カプセルから組成物を取り出す工程、該組成物の粒子サイズを低減させる工程、および該粒子サイズの低減した組成物をカプセル中にカプセル充填する工程をさらに含む、請求項２７または請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記組成物の粒子サイズが１２５μｍよりも大きい、請求項２４〜２８のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３１】
前記組成物の低減した粒子サイズが１２５μｍ以下である、請求項２９に記載のプロセス。
【公表番号】特表２００８−５３９２６４（Ｐ２００８−５３９２６４Ａ）
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０９１２０（Ｐ２００８−５０９１２０）
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３０１５３
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２６日（２００６．４．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６０２５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３０１５３
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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