ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤
【課題】バイオアベイラビリティーを減少させることなくより低い血漿中ピークをもたらすようなミゾラスチンの放出プロファイルを有する、経口投与用製剤の提供。
【解決手段】脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、錠剤がコーティングされていることを特徴とする、ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤。
【解決手段】脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、錠剤がコーティングされていることを特徴とする、ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［［１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］−ピリミジン−４−オールまたは２−［［１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］メチルアミノ−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、すなわちミゾラスチンを活性成分として含有する徐放性医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミゾラスチンは欧州特許第０,２１７,７００（特許文献１）に記載されている。
【０００３】
ミゾラスチンはＨ1ヒスタミンレセプターに結合し、マスト細胞の脱顆粒をイン・ビボおよびイン・ビトロで阻害する。したがって、呼吸の、皮膚の、または眼のアレルギーや様々なアレルギー性症状発現の処置に使用することができる。ミゾラスチンを含有する即放性（immediate-release）製剤の経口投与中に、高い血漿中ピークの存在と関連している望ましくない鎮静作用が観察されている。
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０,２１７,７００号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、バイオアベイラビリティーを減少させることなくより低い血漿中ピークをもたらすような活性成分の放出プロファイルを有する、経口投与用製剤を見出すことが必要である。
【０００６】
出願人は、そのような製剤の研究の基礎をミゾラスチンの溶解動力学の研究においた。その理由は、ミゾラスチンが弱い塩基（ｐＫ ５.６）であり、水にはわずかしか溶けない（中性pＨで１３ｍg／Ｌ）が酸性pＨではより多く溶け（pＨ３で１１ｇ／Ｌ）、最初のゼラチンカプセルは、pＨ２の溶解媒体中に３０分間でミゾラスチンを１００％放出したのに対し、pＨ６.８では４０％しか溶解しなかったからである。
【０００７】
さらに、本発明の徐放性医薬形態からのミゾラスチンの放出は、消化管でのpＨの違いによって影響される必要がなかった。
【０００８】
本発明の目的は、その溶解プロファイルが以下の通りである、ミゾラスチンを含有する製剤を提供することである：
・１時間でミゾラスチンを約３０〜７０％溶解
・３〜５時間でミゾラスチンを１００％溶解
・pＨ非依存性のプロファイル。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願人は、脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、光による製品の劣化を防ぐためにコーティングされている錠剤は、非常に適当であるということを証明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の錠剤は、１ｍg〜２５ｍgのミゾラスチンを含有する。この用量は、ミゾラスチン０.５〜１２重量％に相当するものである。
【００１１】
脂質マトリックスは、水素添加したヒマシ油または水素添加したレシチン、または長鎖脂肪酸、例えばベヘン酸のようなＣ12−Ｃ28長鎖脂肪酸、または中程度の長さの脂肪酸、例えばＣ8−Ｃ18脂肪酸でエステル化されたトリグリセリドでできている。
【００１２】
好ましく２以上のｐＫを有する有機酸は、ラセミ体または異性体の形態の、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸、およびコハク酸から選択される。本発明によれば、特に好ましい酸はＬ−酒石酸である。 ミゾラスチンと有機酸の重量比は０.３〜１の間である。Ｌ−酒石酸については等量〜０.５の間が好ましい。
【００１３】
活性成分、脂質マトリックスを構成する試薬、有機酸および他の添加剤例えばラクトース、マンニトール、および糖または類似の糖アルコール、微晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウム、ポリビドン、および例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースのような置換セルロースなどを用いて、造粒により錠剤を製造する。
【００１４】
造粒は、湿った相中で、例えば水またはアルコールの存在下で行ってよいし、または融解（fusion）もしくは圧縮（compacting）によって行ってもよい。造粒工程を場合により省略してミゾラスチンと添加剤の混合物を直接錠剤成形（tableting）することにより錠剤を製造してもよい。
【００１５】
得られた顆粒に無水コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を錠剤に成形する。次いで、流動空気層を有する装置またはコーティングタービンで錠剤にコーティング溶液をスプレーすることにより、錠剤をコーティングフィルムで被覆する。
【実施例１】
【００１６】
以下の実施例によって、本発明を限定することなく本発明が説明される。
錠 剤
％（重量）
ミゾラスチン ４.８
水素添加ヒマシ油 １２.０
ラクトース ６０.０
微晶性セルロース ９.６
Ｌ−酒石酸 ９.６
ポリビドン ２.９
無水コロイダルシリカ ０.２
ステアリン酸マグネシウム ０.９
精製水 適量
合計 １００.０
コーティング
メチルヒドロキシプロピルセルロース ７４.０
二酸化チタン（Ｅ１７１） １８.５
プロピレングリコール ７.５
精製水 適量
合計 １００.０
【００１７】
本発明の製剤によって得られる溶解プロファイルを図１に示す。このプロファイルでは、１時間に約５０％の製品が溶解し、３〜５時間で１００％の製品が溶解し、pＨには依存しない。
【００１８】
本発明の製剤と同じであるがＬ−酒石酸を含有しない製剤によって得られる溶解プロファイルを図２に示す。
【００１９】
１０ｍgのミゾラスチンを含有する本発明の医薬形態の血漿動力学を、単独経口投与を行った健康なボランティアについて、ミゾラスチン１０ｍgを含有する標準的な即放性ゼラチンカプセルとの比較において試験した。表１に各製剤によってそれぞれ得られた動力学パラメーターを示す。
【表１】
図３は各製剤によってそれぞれ得られた血漿動力学の曲線である。本発明の医薬形態によって得られる血漿動力学は、バイオアベイラビリティーを損なうことなしに血漿中ピークを防止することを可能にするものである。
【００２０】
さらに、本発明の医薬形態の血漿動力学を、Ｌ−酒石酸を含有しない同じ製剤との比較において調べた。
この試験は、ミゾラスチン１０ｍgを含有する本発明の錠剤またはＬ−酒石酸を含有しない同じ錠剤を単独経口投与した１２人の健康なボランティアについて行った。
表２は、Ｌ−酒石酸を含有しない製剤のバイオアベイラビリティーが、Ｌ−酒石酸を含有する本発明の製剤について観察されたバイオアベイラビリティーの４３％しかないことを示している。
【表２】
Ｃｍａｘの値およびＡＵＣ値（０→∞）は、Ｌ−酒石酸を含有する製剤はＬ−酒石酸を含有しない製剤に比べ、それぞれ１.５倍および２倍高い。
さらに、Ｌ−酒石酸を含有する製剤については最小−最大の変化の指数がずっと低く、放出の均一性が非常に高いことが示唆される。
【００２１】
結果は、全体として、本発明の製剤は
・pＨ非依存性の溶解プロファイルを有し、
・血漿中のピークを防止するイン・ビボ放出をもたらし、
・即放性製剤と比べて低下しないバイオアベイラビリティーを有し、
・血漿動力学結果の変動が少ない
ということを示している。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の製剤によって得られる溶解プロファイルを示す。
【図２】Ｌ−酒石酸を含有しない製剤によって得られる溶解プロファイルを示す。
【図３】カプセル製剤と本発明の製剤によってそれぞれ得られた血漿動力学の曲線である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［［１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］−ピリミジン−４−オールまたは２−［［１−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル］メチルアミノ−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン、すなわちミゾラスチンを活性成分として含有する徐放性医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミゾラスチンは欧州特許第０,２１７,７００（特許文献１）に記載されている。
【０００３】
ミゾラスチンはＨ1ヒスタミンレセプターに結合し、マスト細胞の脱顆粒をイン・ビボおよびイン・ビトロで阻害する。したがって、呼吸の、皮膚の、または眼のアレルギーや様々なアレルギー性症状発現の処置に使用することができる。ミゾラスチンを含有する即放性（immediate-release）製剤の経口投与中に、高い血漿中ピークの存在と関連している望ましくない鎮静作用が観察されている。
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０,２１７,７００号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、バイオアベイラビリティーを減少させることなくより低い血漿中ピークをもたらすような活性成分の放出プロファイルを有する、経口投与用製剤を見出すことが必要である。
【０００６】
出願人は、そのような製剤の研究の基礎をミゾラスチンの溶解動力学の研究においた。その理由は、ミゾラスチンが弱い塩基（ｐＫ ５.６）であり、水にはわずかしか溶けない（中性pＨで１３ｍg／Ｌ）が酸性pＨではより多く溶け（pＨ３で１１ｇ／Ｌ）、最初のゼラチンカプセルは、pＨ２の溶解媒体中に３０分間でミゾラスチンを１００％放出したのに対し、pＨ６.８では４０％しか溶解しなかったからである。
【０００７】
さらに、本発明の徐放性医薬形態からのミゾラスチンの放出は、消化管でのpＨの違いによって影響される必要がなかった。
【０００８】
本発明の目的は、その溶解プロファイルが以下の通りである、ミゾラスチンを含有する製剤を提供することである：
・１時間でミゾラスチンを約３０〜７０％溶解
・３〜５時間でミゾラスチンを１００％溶解
・pＨ非依存性のプロファイル。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
出願人は、脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、光による製品の劣化を防ぐためにコーティングされている錠剤は、非常に適当であるということを証明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の錠剤は、１ｍg〜２５ｍgのミゾラスチンを含有する。この用量は、ミゾラスチン０.５〜１２重量％に相当するものである。
【００１１】
脂質マトリックスは、水素添加したヒマシ油または水素添加したレシチン、または長鎖脂肪酸、例えばベヘン酸のようなＣ12−Ｃ28長鎖脂肪酸、または中程度の長さの脂肪酸、例えばＣ8−Ｃ18脂肪酸でエステル化されたトリグリセリドでできている。
【００１２】
好ましく２以上のｐＫを有する有機酸は、ラセミ体または異性体の形態の、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、アジピン酸、およびコハク酸から選択される。本発明によれば、特に好ましい酸はＬ−酒石酸である。 ミゾラスチンと有機酸の重量比は０.３〜１の間である。Ｌ−酒石酸については等量〜０.５の間が好ましい。
【００１３】
活性成分、脂質マトリックスを構成する試薬、有機酸および他の添加剤例えばラクトース、マンニトール、および糖または類似の糖アルコール、微晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウム、ポリビドン、および例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースのような置換セルロースなどを用いて、造粒により錠剤を製造する。
【００１４】
造粒は、湿った相中で、例えば水またはアルコールの存在下で行ってよいし、または融解（fusion）もしくは圧縮（compacting）によって行ってもよい。造粒工程を場合により省略してミゾラスチンと添加剤の混合物を直接錠剤成形（tableting）することにより錠剤を製造してもよい。
【００１５】
得られた顆粒に無水コロイダルシリカとステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を錠剤に成形する。次いで、流動空気層を有する装置またはコーティングタービンで錠剤にコーティング溶液をスプレーすることにより、錠剤をコーティングフィルムで被覆する。
【実施例１】
【００１６】
以下の実施例によって、本発明を限定することなく本発明が説明される。
錠 剤
％（重量）
ミゾラスチン ４.８
水素添加ヒマシ油 １２.０
ラクトース ６０.０
微晶性セルロース ９.６
Ｌ−酒石酸 ９.６
ポリビドン ２.９
無水コロイダルシリカ ０.２
ステアリン酸マグネシウム ０.９
精製水 適量
合計 １００.０
コーティング
メチルヒドロキシプロピルセルロース ７４.０
二酸化チタン（Ｅ１７１） １８.５
プロピレングリコール ７.５
精製水 適量
合計 １００.０
【００１７】
本発明の製剤によって得られる溶解プロファイルを図１に示す。このプロファイルでは、１時間に約５０％の製品が溶解し、３〜５時間で１００％の製品が溶解し、pＨには依存しない。
【００１８】
本発明の製剤と同じであるがＬ−酒石酸を含有しない製剤によって得られる溶解プロファイルを図２に示す。
【００１９】
１０ｍgのミゾラスチンを含有する本発明の医薬形態の血漿動力学を、単独経口投与を行った健康なボランティアについて、ミゾラスチン１０ｍgを含有する標準的な即放性ゼラチンカプセルとの比較において試験した。表１に各製剤によってそれぞれ得られた動力学パラメーターを示す。
【表１】
図３は各製剤によってそれぞれ得られた血漿動力学の曲線である。本発明の医薬形態によって得られる血漿動力学は、バイオアベイラビリティーを損なうことなしに血漿中ピークを防止することを可能にするものである。
【００２０】
さらに、本発明の医薬形態の血漿動力学を、Ｌ−酒石酸を含有しない同じ製剤との比較において調べた。
この試験は、ミゾラスチン１０ｍgを含有する本発明の錠剤またはＬ−酒石酸を含有しない同じ錠剤を単独経口投与した１２人の健康なボランティアについて行った。
表２は、Ｌ−酒石酸を含有しない製剤のバイオアベイラビリティーが、Ｌ−酒石酸を含有する本発明の製剤について観察されたバイオアベイラビリティーの４３％しかないことを示している。
【表２】
Ｃｍａｘの値およびＡＵＣ値（０→∞）は、Ｌ−酒石酸を含有する製剤はＬ−酒石酸を含有しない製剤に比べ、それぞれ１.５倍および２倍高い。
さらに、Ｌ−酒石酸を含有する製剤については最小−最大の変化の指数がずっと低く、放出の均一性が非常に高いことが示唆される。
【００２１】
結果は、全体として、本発明の製剤は
・pＨ非依存性の溶解プロファイルを有し、
・血漿中のピークを防止するイン・ビボ放出をもたらし、
・即放性製剤と比べて低下しないバイオアベイラビリティーを有し、
・血漿動力学結果の変動が少ない
ということを示している。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明の製剤によって得られる溶解プロファイルを示す。
【図２】Ｌ−酒石酸を含有しない製剤によって得られる溶解プロファイルを示す。
【図３】カプセル製剤と本発明の製剤によってそれぞれ得られた血漿動力学の曲線である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、錠剤がコーティングされていることを特徴とする、ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤。
【請求項１】
脂質マトリックスおよび有機酸と組み合わせてミゾラスチンを含有する徐放性錠剤から形成されたコアを含有し、錠剤がコーティングされていることを特徴とする、ミゾラスチンを含有する徐放性医薬製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００７−１８２４５１（Ｐ２００７−１８２４５１Ａ）
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４２６２（Ｐ２００７−５４２６２）
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【分割の表示】特願平９−５３１５０６の分割
【原出願日】平成９年２月２８日（１９９７．２．２８）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月５日（２００７．３．５）
【分割の表示】特願平９−５３１５０６の分割
【原出願日】平成９年２月２８日（１９９７．２．２８）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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