メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのＮ−｛（４−置換ピペラジン−１−スルホニルメチル）アルキル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される、所望により置換された基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。その製造方法、それらを含む医薬組成物；および治療におけるその使用もまた記載されている。
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される、所望により置換された基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。その製造方法、それらを含む医薬組成物；および治療におけるその使用もまた記載されている。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な特定のＮ−ヒドロキシホルムアミド誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１個以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)といったマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)といった、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成といった、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンといった広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)といった生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３といった、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される細胞外マトリックスの再構成、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(ＭＭＰ１２が関与している)において十分有益であり得る。
【０００５】
幾つかのメタロプロテイナーゼ阻害剤が知られている。異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害において、異なる強度の効力と選択性を有し得る。本発明者らは、メタロプロテイナーゼの阻害剤であって、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ−１３としても知られている)の阻害に特に興味深い新規のクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な効力および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００６】
コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、II型コラーゲンの分解における、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎といった破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【０００８】
メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の作用を阻害する化合物は、WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載されている。報告された阻害剤の中には、アリール／ヘテロアリール ピペラジンスルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物(ここで、アリール環は、とりわけアルコキシおよびアリールオキシを含む幾つかの置換基によって場合により置換されている)が含まれる。このような化合物において、アルコキシもしくはアリールオキシ置換基がさらに置換され得るものは、開示されていない。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換アルコキシもしくはアリールオキシ アリール／ヘテロアリール ピペラジンスルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物は、WO 99/38843 の一般的な開示の中に含まれる。多数の可能な置換基のうち、アルコキシについて挙げられたのはハロゲンである。しかしこのようなアルコキシ置換化合物は開示されておらず、実際、唯一の特に開示されているＮ−ヒドロキシホルムアミド化合物は、Ｎ−{１Ｓ−[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−２−メチルプロピル}−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドである。
【００１０】
本発明らは、置換アリールもしくはヘテロアリール ピペラジン スルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシ ホルムアミド化合物(ここで、置換基は、アルコキシ(それ自身、１個以上のフッ素によって置換されている)は、特に有益なメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、望ましい活性プロフィールを有することを見出した。
【００１１】
本発明は、第１の態様において、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される、所望により置換された基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
ここで用いる際には、‘アリール’という用語は、１０個までの環原子を有する１個もしくは２個の環を有する芳香族性炭素環を意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。１個の環芳香族性炭素環の基を意図する場合、これは‘単環式アリール環’を表す。アリール環が６個の環原子を有することを意図する場合、これを特定する。
【００１３】
‘ヘテロアリール’は、１０個までの環原子を、特に６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む芳香環系を言う。例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換され、またＮ−オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ２)の形態であってもよい。１個の環ヘテロ芳香族性系を意図する場合、これは‘単環式 ヘテロアリール環’を表し、ヘテロアリール環は、１０個未満の最大の数の環原子を有することを意図する場合、これを特定する。環ヘテロ原子は特にＮ、ＳまたはＯのうちの一つであることを意図する場合、または該ヘテロアリール環が、１個より多い、特定の組み合わせの、例えばそれぞれが同一の環ヘテロ原子を含むことを意図する場合、これを表示する。
【００１４】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、特にフッ素である。
別記しない限り、‘Ｃ１−６アルキル’という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を言い、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。‘Ｃ１−４アルキル’は、これに従って、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を意味すると解される。
【００１５】
‘シクロアルキル’という用語は、５個、６個もしくは７個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を言い、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。ヘテロシクロアルキル環は、１個以上の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む、飽和５員、６員もしくは７員環を言い、例えばピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを含む。
【００１６】
‘所望により置換されている’は、ここで、何れかの適切な利用可能な位置で、特記された基(複数を含む)による、所望の置換を示すために用いられる。
【００１７】
適切には、環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環(例えばフェニル)、または６個までの環原子を有し、かつ１から４個の環窒素原子を含む単環式ヘテロアリール環(例えばピリジニルもしくはピリミジニル、トリアジニルもしくはテトラジニル)である。
【００１８】
環Ｂがヘテロアリール環である場合、これは、好ましくは１から４個の環窒素原子を含む６員環であり、いっそうより好ましくは１個もしくは２個の環窒素原子を含む６員環であり、例えばピリジニルまたはピリミジニルである。
１つの望ましい態様において、環Ｂはフェニル環である。
【００１９】
別の望ましい態様において、環Ｂは、１個もしくは２個の環窒素原子を含む６員環のヘテロアリール環である。環Ｂについて１つの望ましいものは、ピリジニルであり、特に２−ピリジニルである。環Ｂについて特に望ましいものは、ピリミジニルであり、より特定的には２−ピリミジニルである。
【００２０】
Ｒ２は、１個以上のフッ素によって置換されている１０個までの環原子を有するアリール基、特に６個の環原子を有する単環式アリール(例えばフェニル)であり得る。しかし好ましくは１個以上のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり、特にＣ１−４アルキル(例えばメチル、特にエチル)である。
好ましくは、Ｒ２は、１から４個のフッ素によって、特に３個もしくは４個のフッ素によって置換されている。
【００２１】
１つの望ましい態様において、Ｒ２は、３個もしくは４個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキルである。
Ｒ２における１つの望ましいものは、ＣＦ２ＣＨＦ２である。
別の特に望ましい態様において、Ｒ２はＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
適切には、ｎは１または２であり、好ましくは１である。好ましくは、環Ｂの置換基Ｒ２Ｏ−は、環結合に対してパラ位である。
【００２３】
Ｒ１は、適切には、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)、６個の環原子を有するアリール(例えばフェニル)、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む５員から６員のヘテロシクロアルキル環(例えばピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル)、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、６個までの環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)(例えばアルキル ピリミジニル、またはアルキル ピリジニル)から選択される、所望により置換された基である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む、所望により置換されている５員から６員のヘテロシクロアルキル環、または、６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されているＣ１−４アルキル−ヘテロアリールである。
【００２５】
望ましい態様において、Ｒ１は置換されていない。
望ましい態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニル、特に４−テトラヒドロピラニルである。
【００２６】
別の望ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ２−３アルキル−ピリミジニルであり、所望によりピリミジニル環上で置換されている。
Ｒ１について望ましいものは、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１について別の特に望ましいものは、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２７】
Ｒ１について適切な所望の置換基は、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４で置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(およびその酸化されたアナログ)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、またはＣ１−４アルキル−Ｙ−ＮＲ４(ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキル−アリールである){それぞれは、独立して、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されており；そしてＹは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択される}から独立して選択される１個以上の基を含む。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物中のＲ１が置換されている場合、これは、好ましくは、１個もしくは２個の置換基(同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＮから選択される)によって置換されている。望ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素である。好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、それはモノ置換されている。Ｒ１が置換されている場合の式(Ｉ)の化合物中のＲ１について１つの望ましいものは、５−Ｆ−２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２９】
本発明の化合物中のＲ１および／またはＲ２によって形成される環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるよう選択される。
【００３０】
本発明による化合物の望ましいグループにおいて、Ｒ２は、１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；環Ｂはフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、そしてＲ１は、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む、所望により置換されている５員から６員のヘテロシクロアルキル環、または、６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている、Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールである。
【００３１】
この基について本発明による特に望ましい化合物は、Ｒ１が置換されていないか、またはハロゲン、特にフッ素によって置換されているものである。
【００３２】
特定の化合物は、以下を含む。
【化２】
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
本発明による化合物が１個以上の不斉に置換された炭素原子を含む場合、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体、およびそのラセミ混合物を含む混合物を含む。互変異性体およびその混合物もまた含まれる。
【００３８】
ラセミ体は、既知の手順を用いて個々のエナンチオマーに分割されてもよい(cf. Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107)。適切な手順は、ラセミ物質をキラルな補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成、次に例えばクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分割、次に補助種の開裂を含む。
【００３９】
当初の決定に拘りたくないが、本件の場合には、活性なエナンチオマーはＳ立体構造を有すると考えられる。これは、絶対配置が確認されている関連の化合物との比較に基づく。それゆえに、Ｓ−構造は、下記の実施例に示された式に示されている。しかし、本発明によるすべての化合物のラセミ体は、上記の方法によって個々のエナンチオマーに分割することができ、絶対配置が決定されなくとも、活性がより強いエナンチオマーを、適切なアッセイによって同定し得る。
【００４０】
本発明による化合物は、薬学的に許容される塩として提供されてもよい。適切な薬学的に許容される塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、もしくはアミノ酸(例えばリジン)の塩)を含む。別の態様において、本化合物が十分に塩基性であれば、適切な塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の適切なプロドラッグは、in vivo で加水分解して式(Ｉ)の化合物を形成する化合物である。これらは、慣用の方法によって製造され得る。
【００４２】
本発明は、さらに、上記に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(IV)：
【化７】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の適切なヒドロキシアミノ化合物を、適切な混合酸無水物でホルミル化することによって、式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして、その後、必要であれば、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；および／または
・本化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４３】
ホルミル化プロセスは、適切には、式(IV)の化合物を、蟻酸および無水酢酸の反応から製造される混合無水物と反応させることによって、行われ得る。反応は、便宜的には、有機酸、例えば蟻酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒または希釈剤中で、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)またはテトラヒドロフラン中で、例えば０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
【００４４】
式(IV)の化合物は、式(III)：
【化８】
(式中、Ｒ２、ｎ、Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである)の対応するアルケンから製造され得る。ここで、これは、それ自身、式(II)：
【化９】
(式中、Ｒ２、ｎ、および環Ｂは、式(Ｉ)で定義した通りである)の対応する化合物から、適切な式：Ｒ１ＣＨＯ(式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである)の化合物と反応させることによって、または適切なエステルと反応させることによって、ケトンを得て、次に対応するアルコールに還元し、脱水することによって製造され得る。式(III)の化合物は、Ｅ−もしくはＺ−アイソマーの形態であっても、両方の混合物としての形態であってもよいと認識される。式(III)で示した通りの構造は、二重結合についての何れかの特定の幾何異性体に制限することを意図しない。
【００４５】
式(III)および式(IV)の化合物は、既知の方法を用いて、上記の WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載したものと類似の方法によって製造され得る。これらの化合物のある種のものの製造方法の例は、下記の実施例に示されている。
【００４６】
式(II)、式(III)、および式(IV)の化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。式(II)の特定の化合物は、
【化１０】
を含む。
【００４７】
これらの化合物における製造方法の例は、下記の実施例で示されている。
式(Ｉ)の化合物を、当業界で慣用の標準的な手順を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換し得る。
【００４８】
式(Ｉ)の化合物の製造は、種々の段階で１以上の保護基の付加および除去を含んでもよいと認識される。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００４９】
本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特に、それらは、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、従って、上記の通り、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性動脈硬化症、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含むメタロプロテイナーゼ酵素によって介在される疾患もしくは状態の処置に適応される。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)によって介在される疾患もしくは状態の処置に適応される。本発明によるコラゲナーゼ３阻害剤の特に有益な点は、他のメタロプロテイナーゼより優れた選択性を示すことである。
【００５０】
さらなる態様によって、従って、本発明は、ヒトもしくは動物の体の治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
“治療”はまた、別記しない限り、“予防”も含むと認識される。“治療の”および“治療上”という用語もそれに従って理解される。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患を処置する方法であって、温血動物に、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望まれる処置、および適応される疾患によって変化する。典型的には、０.５から７５mg/kg体重(好ましくは０.５から３０mg/kg体重)の１日用量を服用する。この１日用量は、必要であれば分割された用量で与えられ得る。投与される化合物の正確な量および投与方法は、当業界で既知の原理に従って、処置される患者の体重、年齢、および性別に、および処置される特定の疾病状態による。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせて、医薬組成物の形態で投与される。
【００５６】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、例えば経口、局所、非経腸、頬、鼻腔、膣、もしくは直腸投与によって、または吸入によって処置されることが望ましい疾病状態のための、標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、点鼻薬、坐剤、微細化粉末、もしくは吸入用エアゾール、および非経腸の使用(静脈内、筋肉内、もしくは点滴を含む)のための滅菌処理された水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、または滅菌処理されたエマルジョンの形態で製剤化され得る。
【００５８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、上記の１つ以上の疾病状態を処置するのに有益な１個以上の薬理学的成分を含み得るか、またはそれと共に投与され得る。典型的に、単位投与形は、約１mgから５００mgの本発明による化合物を含む。
【００５９】
本発明による化合物の活性および選択性は、WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載された適切な酵素阻害試験を用いて決定され得る。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)阻害活性は、例えば下記に示した手順を用いて評価され得る。
【００６０】
リコンビナントのヒトｐｒｏＭＭＰ１３は、Knauperら [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]の記載に従って発現され、精製され得る。精製された酵素は、下記の通りに活性の阻害剤をモニターするために用いられ得る：精製ｐｒｏＭＭＰ１３を、１mM アミノフェニル水銀(II)酸 (ＡＰＭＡ)を用いて、２１℃で２０時間活性化し；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０２ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(w/v) Brij 35 を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５))中で、合成基質：７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Pro.Leu.Gly.Leu.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ala.Arg.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、３５℃で４〜５時間インキュベートする。λex ３２８nm および λem ３９３nmでの蛍光を測定することによって活性を測定する。濃度の範囲で活性を測定することによって結合曲線を作成してＩＣ５０を決定し、ここでこの値は酵素活性が５０％まで減少する阻害剤の濃度である。
【００６１】
本発明の化合物の薬理学的性質は、その構造に従って変化すると認識されるが、一般的に、本発明の化合物は、上記アッセイによって測定されたときにＩＣ５０濃度が０.０１から１０００nMの範囲となるコラゲナーゼ３阻害活性を示す。下記の表は、上記アッセイで試験された場合の本発明による化合物の代表として選択されたもののＩＣ５０値を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
式Ｉの化合物は、メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害が有益である疾病状態の処置に用いられる他の薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。例えば、式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、鬱血性心不全、虚血性心疾患、乾癬、および本明細書中ですでに記載された他の疾病状態の処置に用いられる薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。
【００６４】
例えば、それがメタロプロテイナーゼを阻害することができるために、式Ｉの化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチン、およびピロキシカム)で処置されている、ある種の炎症および非炎症性疾患の処置に有益である。本発明の式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと共に投与することで、治療効果を得るために必要とされる後者の薬剤を減量し得る。それによって、ＮＳＡＩＤの副作用、例えば胃腸への影響のおそれが減少する。従って、本発明のさらなる特徴により、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤と共に、またはそれと混合した、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
式Ｉの化合物はまた、抗炎症剤(例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤)と共に使用され得る。
式Ｉの化合物はまた、抗関節炎薬(例えば金、メトトレキセート、ステロイド、およびペニシリンアミン)と組み合わせて、リウマチ性関節炎といった状態の処置に、およびステロイドと組み合わせて、骨関節炎といった状態の処置に使用され得る。
【００６６】
式Ｉの化合物はまた、軟骨保護剤、抗破壊剤、および／または修復剤と共に、例えばジアセレイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸製剤(例えばHyalan)、Rumalon、Arteparon、およびグルコサミン塩(例えばAntril)と共に、破壊性疾患（degradative diseases）、例えば骨関節炎において投与され得る。
式Ｉの化合物は、抗喘息薬、例えばステロイド、気管支拡張剤、およびロイコトリエン アンタゴニストと組み合わせて、喘息の処置に用いられ得る。
【００６７】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体 (例えば Remicade, CDP-870 および D.sub2.E.sub7.)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２ 阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金と組み合わせ得る。
【００６８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、LTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、および LTE.sub4.；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ヒスタミン性 H.sub1. 受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
【００７２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、胃保護 H.sub2. 受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗コリン作用薬、例えば 臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、全身性の副作用の減少を伴う吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の、別のケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ウイルス薬、例えばヴィラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビル(aciclovir)、およびファムシクロビル(famciclovir)との、および抗敗血症化合物、例えば Valant との組み合わせに関する。
【００７８】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、心血管薬(例えばカルシウムチャネル遮断薬)の、脂質低下薬(例えばスタチン)、フィブラート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【００７９】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、ＣＮＳ剤(例えば抗鬱薬(例えばセルトラリン))、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギン(selegine)およびラサジリン(rasgiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばTasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート(metryfonate)との組合せに関する。
【００８０】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))；およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ？変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(chemoattractant receptor-homologous molecule)(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【００８１】
式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症薬(例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォサマックス(fosomax))、および免疫抑制剤(例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート)と組み合わせて用い得る。
【００８２】
式Ｉの化合物はまた、既存の骨関節炎処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン)、フェナム酸塩(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛剤、および関節内治療薬(例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸(例えば Hyalgan および Synvisc))、およびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を含む。
【００８３】
式Ｉの化合物はまた、既存の癌処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、以下を含む：
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；抗代謝物質(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸代謝薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(タキソール(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin)のようなアントラサイクリン類)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン類)；
【００８４】
(ii) 細胞分裂停止剤(例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば fulvestrant)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン)、および５α−レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
【００８５】
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば抗ｅｒｂｂ２抗体 トラスツズマブ [Herceptin(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体 セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(gefitinib, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(erlotinib, OSI 774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、例えば血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【００８６】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)[Avastin(商標)])、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354 に開示された化合物)、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えば Combretastatin A4)、および国際特許出願 WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および WO02/08213 に開示されている化合物；
(vii) アンチセンス療法、例えば上記標的を指向するもの、例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
【００８７】
(viii) 遺伝子療法アプローチ(例えば異常な遺伝子を置換するアプローチ(例えば異常なp53、または異常な BRCA1 もしくは BRCA2)を含む)、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ(例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(例えば多剤耐性遺伝子療法)を含む；ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ(患者の腫瘍細胞の免疫原性を高める ex vivo および in vivo アプローチ(例えばサイトカイン類(例えばインターロイキン−２、インターロイキン−４、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)を含む)、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ(例えばサイトカイン−トランスフェクト樹状細胞)、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；
を含む。
【００８８】
固定用量として製剤化された場合は、このような組み合わせ製品は、本明細書で記載された用量の範囲内の式Ｉの化合物、および承認される用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切である場合には、連続的な使用が考えられる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、温血動物において治療薬として使用するのに一義的に有益であるが、それはまた、メタロプロテイナーゼの効果を阻害することが必要とされるすべての場合にも有用である。従って、それは、新規の生物学的試験の開発に、および新規薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的標準として有用である。
【００９０】
本発明は、さらに、下記の非制限的実施例によって説明される。
関連の出発物質は、市販されているか、または文献に記載された何れかの慣用の方法、または技術者に既知の方法、または本明細書中の実施例に記載された方法によって、合成され得る。さらに、下記の表は、詳細な中間体およびその対応する Chemical Abstracts における登録番号を示している。
【００９１】
【表２】
【００９２】
実施例において、核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、別記しない限り、室温で、BRUKER DPX spectrometer で、４００MHzのフィールド強度で作動させて測定した。このスペクトルは内部重水素ロックを参照した。質量分析(ＭＳ)スペクトルを、Micromass MZD (エレクトロスプレー) spectrometer で測定した。
【００９３】
下記の略号を用いる。
【表３】
【実施例】
【００９４】
実施例１
ヒドロキシ{(１Ｓ)−４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
【化１１】
蟻酸(１１４ml, ３.０３mol)に、０℃で、酢酸無水物(２８.６ml, ０.３０３mol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に反応物を０℃まで再度冷却し、ＴＨＦ(６００ml)中の２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(３０.６ｇ, ６０.５mmol)、および蟻酸(１１４ml, ３.０３mol)の溶液に加えた。反応物を室温に至らしめ、１時間撹拌した。次に揮発性物質を真空で除去し、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。次に残渣をメタノール(３００ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。次に溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ)によって精製し、ラセミ化合物を薄橙色の泡沫として得た(２２.９４ｇ, ４３mmol, ７１％)。
【００９５】
ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって、以下に示した条件を用いて分割した：
カラム：２０μｍ Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(７分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(段階的)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ８５／１５(１０分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ８５／１５(濃度勾配, １分)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ８５／１５(アイソクラチック, ３７分)
流速：１２０ml/分.
【００９６】
下記の手順を用いて、単一のエナンチオマーが結晶形で得られた。
４０ｇの表題化合物を、エタノール(５０ml)と共に、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固体を、アセトン(２０ml)中で、室温で２４時間撹拌した。溶媒をアルゴン気流により、次いで真空で除去した。
1H NMR (DMSO-d6, 373K): 9.39 (br s, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.32 (s, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.70 (q, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 1.75 (m, 4 H);
MS (ESI): 534.01 (MH+);
Mpt 129-133℃.
【００９７】
出発物質を下記の通りに製造した。
５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(２５.０ｇ, ６７.９mmol)、ベンジルアルコール(１２５ml)、１,１０−フェナントロリン(２.４５ｇ, ２０mol％)、および炭酸セシウムの懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ化銅(Ｉ)(１２.９ｇ, ６７.９mmol)を加え、反応物を１１０℃で９０分間加熱し、次に室温まで冷却した。次にＤＣＭ(２５０ml)を加え、不溶物をセライトのパッドで濾過して除いた。このケーキをＤＣＭ(２５０ml)で洗浄し、ＤＣＭ濾液を水で洗浄した。次に水相をさらなるＤＣＭ(５００ml)で逆抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、暗褐色のスラッジとした。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、５−(ベンジルオキシ)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジンを灰白色の固体として得た(１４.２ｇ, ４０.７mmol, ６０％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.20 (s, 2 H), 7.49 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349.08 (MH+).
【００９８】
５−(ベンジルオキシ)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(５７.９ｇ, ０.１７mol)を、ＴＦＡ(６００ml)に溶解し、反応物を７時間撹拌しながら還流し、次に室温まで冷却した。ＴＦＡを真空で除き、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。得られた固体をＤＣＭでトリチュレートし、濾過して取り、エーテルで洗浄し、乾燥し、２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン−５−オールを、薄黄色の固体として得た(５４.４ｇ, ０.１５mol, ８８％, ＴＦＡ塩)。
1H NMR (DMSO-d6) : 8.02 (s, 2 H), 3.68 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H).
【００９９】
アセトン(１Ｌ)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン−５−オール(５３.５ｇ, ０.１４５mol)、Ｋ２ＣＯ３(１００.１ｇ, ０.７２５mol)の懸濁液に、撹拌しながら、２,２,２−トリフルオロエチル ノナフルオロブタンスルホネート(７８ｇ, ０.２０３mol)を加え、反応物を６０℃で６時間加熱し、次に室温まで冷却した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ(５００ml)と水(５００ml)の層間に分配し、ＤＣＭ(５００ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、灰白色の固体として得た(４５.３ｇ, ０.１３３mol, ９２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.15 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H);
MS (ESI): 341.08 (MH+).
【０１００】
方法１
ＴＨＦ(１７５ml)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８.０５ｇ, ２３.６mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ(４７.２ml, ４７.２mmol)を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。次にＴＨＦ(５０ml)中の４−ピリミジン−２−イル酪酸エチル(５.５ｇ, ２８.３mmol)の溶液を−７８℃で加え、−２０℃まで温め、２時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オンを、灰白色の固体として得た(９.４７ｇ, １９.４mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.66 (d, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.34 (m, 4 H), 2.98 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.16 (m, 2 H);
MS (ESI): 489.02 (MH+).
【０１０１】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１００ml／１００ml)中の５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オン(９.４７ｇ, １９.４mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＮａＢＨ４(８０７mg, ２１.３mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、有機物を真空で除去した。次に水性残渣をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オールを、白色の固体として得た(９.１０ｇ, １８.６mmol, ９６％)。
MS (ESI): 491.13 (MH+).
【０１０２】
ＤＣＭ(２００ml)中の５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オール(９.１０ｇ, １８.６mmol)、トリエチルアミン(１３ml, ９３.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.１６ml, ２７.９mmol)を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、１６時間撹拌した。次に反応混合物を水(２００ml)で洗浄し、水相をＤＣＭ(２００ml)で逆抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを橙色の固体として得た(８.７９ｇ, １８.６mmol, １００％)。
MS (ESI): 472.49 (MH+).
【０１０３】
ＴＨＦ(９０ml)中の２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８.７９ｇ, １８.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、５０％ヒドロキシルアミン水溶液(１８ml)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００ml)を加え、次にこれをＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを薄黄色の固体として得た(８.９６ｇ, １７.７mmol, ９５％)。
MS (ESI): 506.05 (MH+).
【０１０４】
方法２
ＴＨＦ(２５ml)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８５０mg, ２.５０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ(５.５ml, ５.５mmol)を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。次にジエチル クロロホスフェート(０.４ml, ２.７５mmol)を加え、１５分間撹拌した。次に溶液にＴＨＦ(５ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(４１３mg, ２.７５mmol)の溶液を滴下し、−２０℃まで温め、１時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１００ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油状物を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、黄色の固体として得た(１.１３ｇ, ２.３９mmol, ９６％)。
MS (ESI): 472.49 (MH+).
【０１０５】
次にこれを２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、次にヒドロキシ{(１Ｓ)−４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミドを経て、方法１と同様の手順を介して合成した。
【０１０６】
実施例２
下記の化合物も製造した。
【化１２】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
実施例３
ヒドロキシ{(１Ｓ)−３−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]プロピル}ホルムアミド
【化１３】
蟻酸(５４ml, １.４mol)に、８℃で、無水酢酸(１１ml, １００mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合無水物を８℃に再度冷却し、前もって０℃に冷却したＤＣＭ(１７０ml)および蟻酸(６５ml, １.７mol)中の２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジン(１６.３２ｇ, ３３.３mmol)の溶液に加えた。反応物を室温に至らしめ、１時間撹拌した。次に揮発性物質を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５０ml)と共に共沸した。次に残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１, ２５０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。次に溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ(２５０ml)と飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５０ml)の層間に分配した。次にＤＣＭ層をシリカゲル(２０ｇ)で濾過し、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、揮発性物質を真空で除去し、ラセミの表題化合物を薄黄色の泡沫として得た(１５.６８ｇ, ３０２mmol, ９１％)。
【０１０９】
ラセミ混合物(８６.５ｇ)を、キラルＨＰＬＣによって、下記の条件を用いて、エナンチオマーに分割した。
カラム：２０μｍ Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(１７分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(段階的)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ９０／１０(８分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ９０／１０(濃度勾配, １分)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ８５／１５(アイソクラチック, ３９分)
流速：１２０ml/分.
【０１１０】
真空で濃縮し、泡沫とした。熱エタノール(４３０ml)から結晶化し、濾過し、エタノールで、そしてエーテルで洗浄した。乾燥し、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(２８ｇ, ５４mmol)。
1H NMR (DMSO, 373K): 9.41 (s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.61 (q, 2 H), 4.45 (B, 1 H), 3.51 (t, 4 H), 3.47 (d, 1 H), 3.27 (t, 4 H), 3.24 (d, 1 H), 2.91 (t, 2 H), 2.17 (m, 2 H);
MS (ESI): 519 (MH+);
Mpt 149-151℃.
【０１１１】
出発物質を下記のように製造した。
ベンジルアルコール(９６０ml)中の、１−(５−ブロモピリジン−２−イル)ピペラジン(CAS number 73406-97-0, １１６ｇ, ４７９mmol)、１,１０−フェナントロリン(１７.３ｇ, ９６mmol)、炭酸セシウム(３１２ｇ, ９６０mmol)、およびヨウ化銅(I)(９１ｇ, ４８０mmol)の懸濁液を、勢いよく撹拌しながら、１２０℃で、不活性雰囲気下で２４時間撹拌し、ヨウ化銅(I)のさらなるアリコート(５×９１ｇ)を毎時間加えた。４０℃まで冷却し、ＤＣＭ(１Ｌ)で希釈し、室温で３０分間撹拌した。セライトで濾過し、ＤＣＭ(５００ml)でよく洗浄した。そのフラクションをＮａＯＨ(２Ｍ, ３００ml)で洗浄し、合わせ、ＨＣｌ(２Ｍ, ５×１Ｌ)で抽出した。合わせた酸性の抽出物をＤＣＭ(５００ml)で洗浄し、０℃まで冷却し、ＤＣＭ(１Ｌ)に抽出し、ＮａＯＨ(〜４６ｗｔ％)で、ゆっくりとｐＨ１０まで塩基性にした。さらに水層をＤＣＭ(２×５００ml)で抽出し、揮発性物質を真空で除去し、１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジンを黒色の液体として得た(１０４ｇ, ２７８mmol, ７２ｗｔ％, ５８％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 3.50 (s, 8H), 1.48 (s, 9 H), 3.4 (B, 5 H), 3.0 (B, 4 H);
MS (ESI): 270 (MH+).
【０１１２】
ＣＨ２Ｃｌ２(１.１Ｌ)中の１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(１０４ｇ, ２７８mmol)の溶液を、撹拌しながら、０℃で、トリエチルアミン(９４ml, ６７２mmol)および塩化メタンスルホニル(３１ml, ４００mmol)で連続して処理した。反応物を室温に至らしめ、３時間撹拌した。次に反応物をＤＣＭ(３Ｌ)で希釈し、水(１Ｌ)、ＨＣｌ(０.５Ｍ, ２×８００ml)、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液(８００ml)で洗浄し、ＤＣＭ(５００ml)で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]−４−(メチルスルホニル)ピペラジンを暗色の液体として得た(１２０ｇ, ２７８mmol, ８１ｗｔ％, １００％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.3 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 348 (MH+).
【０１１３】
１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(１２０ｇ, ２７８mmol)を、ＴＦＡ(１.３Ｌ)に溶解し、反応物を３時間撹拌しながら還流し、次に室温まで冷却した。次にＴＦＡを真空で除去し、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。得られた液体をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(７００ml)でｐＨ８までゆっくりと中和した。懸濁液を濾過し、水、最少量のＤＣＭ、そしてエーテルで洗浄し、乾燥し、６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−オールをベージュ色の固体として得た(６９ｇ, ２７０mol, ９７％)。
1H NMR (DMSO-d6): 7.7 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.45 (t, 4 H), 3.2 (t, 4 H), 2.85 (s, 3 H);
MS (ESI): 257 (MH+).
【０１１４】
アセトン(１.８Ｌ)中の、６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−オール(６９ｇ, ２７０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１１２ｇ, ８１０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、２,２,２−トリフルオロエチル ノナフルオロブタンスルホン酸エステルおよび／または２,２,２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸エステル(全量３２４mmol)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ(２.５Ｌ, ５００ml)および水(１.５Ｌ, ３００ml)の層間に抽出し、ＤＣＭ(５００ml)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過した。真空で濃縮し、少量のＥｔＯＨで希釈し、濾過し、乾燥し、１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジンを灰白色の固体として得た(６２ｇ, １８３mmol, ６８％)。
1H NMR (CDCl3): 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.6 (t, 4 H), 3.35 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 340 (MH+).
【０１１５】
ＴＨＦ(２００ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(１３.３ｇ, ３９.２mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７０℃で、ＬＨＭＤＳ(７５ml, ７５mmol)を滴下し、反応物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ(５５ml)中の３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル(９.２ｇ, ５１mmol)の溶液を−７０℃で加え、−２０℃まで温め、２時間撹拌した。次に反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。固体を２０％イソヘキサン／エーテル(１００ml)中で２０分間撹拌し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥し、４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オンを、灰白色の固体として得た(１５.２ｇ, ３２.２mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.6 (d, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.4 (t, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H);
MS (ESI): 472 (MH+).
【０１１６】
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３００ml)中の４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オン(１５ｇ, ３１.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＮａＢＨ４(０.５２ｇ, １５.８mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。次に反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液(１００ml)の添加によってクエンチし、水(１５０ml)で希釈し、ＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥し、４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オールをクリーム状固体として得た(１３.８ｇ, ２９.０mmol, ９２％)。
MS (ESI): 476 (MH+).
【０１１７】
ＤＣＭ(２５０ml)中の４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オール(１３.７ｇ, ２８.８mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.６８ml, ３４.６mmol)を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、トリエチルアミン(１８.１ml, １２９mmol)を滴下した。室温まで温め、１６時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ(１Ｌ)で希釈し、水(１５０ml)で洗浄し、乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[(３Ｅ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタ−３−エン−１−イル]ピリミジンを黄色の固体として得た(１１.９ｇ, １８.６mmol, ９０％)。
MS (ESI): 458 (MH+).
【０１１８】
ＴＨＦ(２００ml)中の２−[(３Ｅ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタ−３−エン−１−イル]ピリミジン(１０.９ｇ, ２３.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液(１１ml)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に水(１００ml)を加え、次にこれをＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジンを薄黄色の固体として得た(１１.１ｇ, ２２.６mmol, ９６％)。
MS (ESI): 491 (MH+).
【０１１９】
あるいは、出発物質を下記の通り製造した。
ＴＨＦ(４５０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(２３ｇ, ６７.８mmol, 上記の通り製造)の懸濁液に、撹拌しながら、−６５℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(１４９ml, １.０Ｍ溶液, １４９mmol)を滴下した。３０分間撹拌した。ジエチル クロロホスフェート(１１.３ml, ７８mmol)を加え、１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ(２９０ml)中の３−(２−ピリジニル)プロパンアルデヒド(１２ｇ, ８８.１mmol)の溶液を滴下し、次に３時間に亘って０℃まで温めた後、ヒドロキシルアミン溶液(４１ml, ５０％水溶液, ６８０mmol)でクエンチした。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)で洗浄し、酢酸エチル(２５０ml)で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を乾燥し(塩水およびＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。次に残渣をエーテルで１時間トリチュレートし、濾過し、乾燥し、２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジンを得た(３１.５ｇ, ６４.３mmol, ９５％)。
1H NMR (CDCl3): 8.65 (d, 2 H), 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.4 (t, 4 H), 3.2 (t, 2 H), 2.9 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H);
MS (ESI): 491 (MH+).
【０１２０】
実施例４
ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミド
【化１４】
ＴＨＦ／蟻酸(１Ｌ／２０ml)の混合溶媒系中の１−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(５２.９ｇ, ０.１mol)の氷冷した溶液に、蟻酸(１９ml)および無水酢酸(６５ml)の前もって形成した混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に溶媒を少量になるまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン(５００ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して油状物とした。これをメタノール(５００ml)中で終夜撹拌し、次に濃縮し、モノホルミル化生成物を白色の固体として得た。固体は幾らかの不純物を含み、従って、それをジエチルエーテル中で４時間撹拌した後、濾過し、乾燥し、ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミドを得た(５１.４１ｇ, ９２％)。
【０１２１】
ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミド(５１.４ｇ)を、熱メタノール(８０ml)に溶解し、次に室温まで終夜ゆっくりと冷却した。白色の結晶性固体を濾過し、乾燥した。次に固体をイソプロパノール(１９０ml)中で２４時間撹拌した後、濾過し、５０℃で終夜乾燥した。結晶性物質をジエチルエーテルで洗浄し、２日間再度乾燥した。
1H NMR (DMSO-d6): 9.95 and 9.60 (1 H, s), 8.30 and 8.00 (1 H, s), 7.15 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 6.75 (1 H, tt), 4.45 and 3.85 (1 H, t), 3.85 (2 H, m), 3.40 (2 H, m), 3.25 (10 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH+);
Mpt 175-176℃.
【０１２２】
出発物質を下記の通り製造した。
１−ブロモ−４−テトラフルオロエトキシベンゼン(CAS Number 68835-05-9, １２ｇ, ０.０４４Ｍ)を、トルエン(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解した。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(CAS Number 57260-71-6, ９.７９ｇ, ０.０５３Ｍ)、ナトリウム ｔ−ブトキシド(５.９３ｇ, ０.０６２Ｍ)、ＢＩＮＡＰ(９６mg)、およびジパラジウム−トリ−ジベンジリデン アセトン(９６mg)を加えた。８０℃で４時間撹拌し、冷却し、不溶性物質を濾過して除いた(トルエンで洗浄)。濾液を蒸発乾固し、粗製のｔ−ブチル ４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを得た。収量１５.３６ｇ(９２％)。
1H NMR (CDCL3): δ 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H);
MS (ES): 323.0 (MH-t-ブチル).
【０１２３】
粗製のｔ−ブチル ４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１５.３０ｇ, ０.０４Ｍ)をＤＣＭ(１５０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３０ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発乾固し、トルエンと共に共沸した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の層間に分配し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを固体として得た(１０.９７ｇ, ９８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (t, 1H), 3.35 (m, 8H);
MS (ES): 279.0.
【０１２４】
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１０.９５ｇ, ０.０４)を、ＤＣＭ(５００ml)に溶解し、トリエチルアミン(１８.５ml, ０.１３mol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(７.４ml, ０.０４８mol)を加えた。環境温度に至らしめ、終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣固体をエタノールから結晶化し、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを白色の固体として得た。収量１２.３ｇ(７８.５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (tt,1H), 3.35 (m,4H), 3.3 (m,4H), 2.8 (s, 3H);
MS (ES): 357.26 (MH+).
【０１２５】
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(２.８５ｇ, ０.００８mol)を、無水ＴＨＦ(２００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍ溶液(１７.６ml, ０.０１７６mol)を、−３０℃まで冷却しながら加え、この混合物にＴＨＦ(２ml)中のメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エステル(CAS Number 110238-91-0)の溶液を加えた。これを室温に至らしめ、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、粗製の２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノンを得た(３.６４ｇ, ９７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.50 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (ES): 469.08 (MH+).
【０１２６】
粗製の２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノン(３.６０ｇ, ０.００８Ｍ)を、ＤＣＭ(１２０ml)およびメタノール(４０ml)に、環境温度で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(３３４mg, ０.００８８mol)を加えた。２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２５０ml)を加え、ＤＣＭで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノールを得た(３.６ｇ, ９５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 3H);
MS (ES): 471.08 (MH+).
【０１２７】
２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノール(３.６ｇ,０.００８Ｍ)を、ＤＣＭ(１００ml)に溶解し、トリエチルアミン(５.５８ml, ０.０４mol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(０.９４ml, ０.０１２Ｍ)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−４−{[(Ｅ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ビニル]スルホニル}ピペラジンを得た。収量(３.１５ｇ, ８６.６％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.1 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.75 (dd, 1H), 6.1 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m,2H), 3.25 (m,8H), 2.5 (m,1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m,2H);
MS (ES): 452.88 (MH+).
【０１２８】
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−４−{[(Ｅ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ビニル]スルホニル}ピペラジン(３.１３ｇ, ０.００７mol)を、ＴＨＦ(５０ml)に溶解し、Ｈ２Ｏ中５０％ヒドロキシルアミン(１２ml)を加えた。環境温度で終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ラセミ体の１−{[２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た。これを、AD Chiralpak キラル分取ＨＰＬＣカラムを用いて、そのエナンチオマーに分割し、２０％メタノール／アセトニトリルで溶出した。カラムからの第２化合物で、必要なエナンチオマー、すなわち１−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 11H), 3.05 (m, 2H), 1.95-1.8 (dd, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.35 (m, 2H);
MS (ES): 485.92 (MH+).
【０１２９】
実施例５
ヒドロキシ[１−フェニル−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)エチル]ホルムアミド
【化１５】
この化合物を実施例４に示した方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): 8.45 and 8.2 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 5.5 (d, 1H), 3.4 (br s, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.15 (br, 4H).
【０１３０】
この中間体１−[(２−フェニルビニル)スルホニル]−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを下記に示した通りに製造した。
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１.３９ｇ, ０.００５mol)を、ＤＣＭ(２５０ml)に溶解し、トリエチルアミン(２.１ml, ０.０１５mol)を加えた。これを０℃まで冷却し、塩化スチレンスルホニル(CAS Number 52147-97-4, １.１１ｇ, ０.００５５mol)を加えた。環境温度に至らしめ、終夜撹拌した。Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相を分離した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して油状物とし、これをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck 9385 silica)によって精製し、８０％ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、１−[(２−フェニルビニル)スルホニル]−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを黄色の固体として得た。収量６５０mg(２５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (m,3H), 7.4 (m,3H), 7.15 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.7 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 3.4 (m,4H), 3.25 (m,4H);
MS (ES): 445.27 (MH+).
【０１３１】
実施例６
ヒドロキシ{４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
【化１６】
この化合物を実施例４に示した方法を用いて製造した。
MS (ES): 550.03 (MH+).
【０１３２】
この中間体２−[５−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタ−４−エン−１−イル]ピリミジンを下記に示した通りに製造した。
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(３５６mg, ０.００１mol)を無水ＴＨＦ(１００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍ溶液(２.２ml, ０.００２２mol)を加え、−１０℃で３０分間撹拌し、次にジエチルクロロホスフェート(０.１５ml, ０.００１mol)を加え、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ(５ml)中の２−ピリミジニル−４−ブチルアルデヒドの溶液を加え、混合物を−１０℃で６０分間撹拌し、まだ冷却しながら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。次にＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油状物を得た。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck9385 silica)によって精製し、酢酸エチルで溶出し、２−[５−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタ−４−エン−１−イル]ピリミジンを得た。収量２３０mg(４７％)。
1H NMR (CDCl3): 8.8 (d,2H), 7.2 (s,1H), 7.1 (d,2H), 6.85 (d,2H), 6.2 (d,2H), 5.8 (tt,1H), 4.05 (br,1H), 3.25 (br,8H), 3.05 (m,2H), 2.3 (m,1H), 2.05 (m,2H), 1.4 (m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH+).
【０１３３】
実施例７
下記の化合物もまた合成した。
【化１７】
【表５】
Ｉ：エナンチオマーを OJ chiral 分取ＨＰＬＣカラムによって分割しメタノールで溶出
II：エナンチオマーを AD chiralpak 分取ＨＰＬＣカラムによって分割し２０％メタノール／アセトニトリルで溶出
【０１３４】
実施例８
下記の化合物を前述の実施例で記載した通りに製造した。
【化１８】
【表６】
I：Chiralpak AD カラムで分割し、１０％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
II：Chiralpak AD カラムで分割し、１５％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
III：ヒドロキシルアミン段階で Chiralpak AD カラムで分割し、２０％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
【０１３５】
これらの合成における出発物質は、下記の通りに製造した。
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン
【化１９】
炭酸カリウム(２２.８９ｇ, １６６mmol)、および２,２,２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸エステル(１６.０ｇ, ６９mmol)を、アセトン(２００ml)中の４−ブロモフェノール(９.５７ｇ, ５５mmol)の溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次に濾過し、３００mbarで、３０℃で濃縮し、アセトンを除いた。１−ブロモ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼンをロウ状固体として得た(幾らかのアセトンがまだ存在しているので収率＞１００％)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 4.75 (2 H, q).
【０１３６】
１−ブロモ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(１４.５ｇ, ５７mmol)を、トルエン(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１２.７ｇ, ６８mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(７.６ｇ, ７９.５mmol)、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(２００mg, ０.３２mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(２００mg, ０.２mmol)を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。次に混合物を冷却し、セライトで濾過し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを得た(３２.４７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.60 (4 H, m), 3.05 (4 H, m), 1.45 (9 H, s);
m/z (ES) 305 (MH+-tBu).
【０１３７】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(３２.４７ｇ, 約５７mmol)をＤＣＭ(３００ml)に溶解し、ＴＦＡ(６９ml)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次に蒸発乾固し、トルエンと共に共沸した。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液の層間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、１−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを固体として得た(１３.４８ｇ, ９１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH+.
【０１３８】
１−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１３.４８ｇ, ５０mmol)を、ＤＣＭ(５００ml)に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン(２９ml, ０.２mol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(４.２ml, ５５mmol)を滴下した。次に反応物を室温に至らしめ、終夜撹拌した後、水の添加によってクエンチした。層を分離し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を熱エタノールから再結晶し、純粋な１−(メチルスルホニル)−４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た(３.３ｇ, １８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.40 (4 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.85 (3 H, s);
m/z (ES) 339 MH+.
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な特定のＮ−ヒドロキシホルムアミド誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１個以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N. M Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリリシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメリシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)といったマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦコンバターゼ(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)といった、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成といった、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンといった広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)といった生物学的に重要な細胞のメディエーターの加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３といった、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 を参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾患もしくは状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患もしくは状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解を伴う疾患；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される細胞外マトリックスの再構成、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(ＭＭＰ１２が関与している)において十分有益であり得る。
【０００５】
幾つかのメタロプロテイナーゼ阻害剤が知られている。異なるクラスの化合物は、種々のメタロプロテイナーゼの阻害において、異なる強度の効力と選択性を有し得る。本発明者らは、メタロプロテイナーゼの阻害剤であって、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ−１３としても知られている)の阻害に特に興味深い新規のクラスの化合物を見出した。本発明の化合物は、有益な効力および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００６】
コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞株(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に浸潤性胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、II型コラーゲンの分解における、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)は、一次骨形成と骨格再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎といった破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)はまた、慢性的に炎症を起こしているヒトの歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎に、および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に、関係している。
【０００８】
メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の作用を阻害する化合物は、WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載されている。報告された阻害剤の中には、アリール／ヘテロアリール ピペラジンスルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物(ここで、アリール環は、とりわけアルコキシおよびアリールオキシを含む幾つかの置換基によって場合により置換されている)が含まれる。このような化合物において、アルコキシもしくはアリールオキシ置換基がさらに置換され得るものは、開示されていない。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としての置換アルコキシもしくはアリールオキシ アリール／ヘテロアリール ピペラジンスルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシホルムアミド化合物は、WO 99/38843 の一般的な開示の中に含まれる。多数の可能な置換基のうち、アルコキシについて挙げられたのはハロゲンである。しかしこのようなアルコキシ置換化合物は開示されておらず、実際、唯一の特に開示されているＮ−ヒドロキシホルムアミド化合物は、Ｎ−{１Ｓ−[４−(４−クロロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−２−メチルプロピル}−Ｎ−ヒドロキシホルムアミドである。
【００１０】
本発明らは、置換アリールもしくはヘテロアリール ピペラジン スルホニルメチル置換Ｎ−ヒドロキシ ホルムアミド化合物(ここで、置換基は、アルコキシ(それ自身、１個以上のフッ素によって置換されている)は、特に有益なメタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、望ましい活性プロフィールを有することを見出した。
【００１１】
本発明は、第１の態様において、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択される、所望により置換された基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
ここで用いる際には、‘アリール’という用語は、１０個までの環原子を有する１個もしくは２個の環を有する芳香族性炭素環を意味し、例えばフェニルまたはナフチルである。１個の環芳香族性炭素環の基を意図する場合、これは‘単環式アリール環’を表す。アリール環が６個の環原子を有することを意図する場合、これを特定する。
【００１３】
‘ヘテロアリール’は、１０個までの環原子を、特に６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む芳香環系を言う。例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。窒素ヘテロ原子は必要に応じて置換され、またＮ−オキシドの形態であってもよい。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ２)の形態であってもよい。１個の環ヘテロ芳香族性系を意図する場合、これは‘単環式 ヘテロアリール環’を表し、ヘテロアリール環は、１０個未満の最大の数の環原子を有することを意図する場合、これを特定する。環ヘテロ原子は特にＮ、ＳまたはＯのうちの一つであることを意図する場合、または該ヘテロアリール環が、１個より多い、特定の組み合わせの、例えばそれぞれが同一の環ヘテロ原子を含むことを意図する場合、これを表示する。
【００１４】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、特にフッ素である。
別記しない限り、‘Ｃ１−６アルキル’という用語は、単独でまたは組み合わせて用いられる場合、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を言い、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。‘Ｃ１−４アルキル’は、これに従って、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル部分を意味すると解される。
【００１５】
‘シクロアルキル’という用語は、５個、６個もしくは７個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を言い、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。ヘテロシクロアルキル環は、１個以上の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む、飽和５員、６員もしくは７員環を言い、例えばピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを含む。
【００１６】
‘所望により置換されている’は、ここで、何れかの適切な利用可能な位置で、特記された基(複数を含む)による、所望の置換を示すために用いられる。
【００１７】
適切には、環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環(例えばフェニル)、または６個までの環原子を有し、かつ１から４個の環窒素原子を含む単環式ヘテロアリール環(例えばピリジニルもしくはピリミジニル、トリアジニルもしくはテトラジニル)である。
【００１８】
環Ｂがヘテロアリール環である場合、これは、好ましくは１から４個の環窒素原子を含む６員環であり、いっそうより好ましくは１個もしくは２個の環窒素原子を含む６員環であり、例えばピリジニルまたはピリミジニルである。
１つの望ましい態様において、環Ｂはフェニル環である。
【００１９】
別の望ましい態様において、環Ｂは、１個もしくは２個の環窒素原子を含む６員環のヘテロアリール環である。環Ｂについて１つの望ましいものは、ピリジニルであり、特に２−ピリジニルである。環Ｂについて特に望ましいものは、ピリミジニルであり、より特定的には２−ピリミジニルである。
【００２０】
Ｒ２は、１個以上のフッ素によって置換されている１０個までの環原子を有するアリール基、特に６個の環原子を有する単環式アリール(例えばフェニル)であり得る。しかし好ましくは１個以上のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり、特にＣ１−４アルキル(例えばメチル、特にエチル)である。
好ましくは、Ｒ２は、１から４個のフッ素によって、特に３個もしくは４個のフッ素によって置換されている。
【００２１】
１つの望ましい態様において、Ｒ２は、３個もしくは４個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキルである。
Ｒ２における１つの望ましいものは、ＣＦ２ＣＨＦ２である。
別の特に望ましい態様において、Ｒ２はＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
適切には、ｎは１または２であり、好ましくは１である。好ましくは、環Ｂの置換基Ｒ２Ｏ−は、環結合に対してパラ位である。
【００２３】
Ｒ１は、適切には、Ｃ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)、６個の環原子を有するアリール(例えばフェニル)、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む５員から６員のヘテロシクロアルキル環(例えばピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル)、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、６個までの環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)(例えばアルキル ピリミジニル、またはアルキル ピリジニル)から選択される、所望により置換された基である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む、所望により置換されている５員から６員のヘテロシクロアルキル環、または、６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されているＣ１−４アルキル−ヘテロアリールである。
【００２５】
望ましい態様において、Ｒ１は置換されていない。
望ましい態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニル、特に４−テトラヒドロピラニルである。
【００２６】
別の望ましい態様において、Ｒ１は、Ｃ２−３アルキル−ピリミジニルであり、所望によりピリミジニル環上で置換されている。
Ｒ１について望ましいものは、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１について別の特に望ましいものは、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２７】
Ｒ１について適切な所望の置換基は、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシ(Ｃ１−４)アルキル、シクロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＯＲ４で置換されたＣ１−４アルキル、ＳＲ４(およびその酸化されたアナログ)、ＮＲ４、Ｎ−Ｙ−Ｒ４、またはＣ１−４アルキル−Ｙ−ＮＲ４(ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−６アルキル−アリールである){それぞれは、独立して、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されており；そしてＹは−ＳＯ２−および−ＣＯ−から選択される}から独立して選択される１個以上の基を含む。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物中のＲ１が置換されている場合、これは、好ましくは、１個もしくは２個の置換基(同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＮから選択される)によって置換されている。望ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素である。好ましくは、Ｒ１が置換されている場合、それはモノ置換されている。Ｒ１が置換されている場合の式(Ｉ)の化合物中のＲ１について１つの望ましいものは、５−Ｆ−２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２９】
本発明の化合物中のＲ１および／またはＲ２によって形成される環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるよう選択される。
【００３０】
本発明による化合物の望ましいグループにおいて、Ｒ２は、１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり；ｎは１であり；環Ｂはフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、そしてＲ１は、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含む、所望により置換されている５員から６員のヘテロシクロアルキル環、または、６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている、Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールである。
【００３１】
この基について本発明による特に望ましい化合物は、Ｒ１が置換されていないか、またはハロゲン、特にフッ素によって置換されているものである。
【００３２】
特定の化合物は、以下を含む。
【化２】
【００３３】
【化３】
【００３４】
【化４】
【００３５】
【化５】
【００３６】
【化６】
【００３７】
本発明による化合物が１個以上の不斉に置換された炭素原子を含む場合、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体、およびそのラセミ混合物を含む混合物を含む。互変異性体およびその混合物もまた含まれる。
【００３８】
ラセミ体は、既知の手順を用いて個々のエナンチオマーに分割されてもよい(cf. Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107)。適切な手順は、ラセミ物質をキラルな補助剤との反応によるジアステレオマー誘導体の形成、次に例えばクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分割、次に補助種の開裂を含む。
【００３９】
当初の決定に拘りたくないが、本件の場合には、活性なエナンチオマーはＳ立体構造を有すると考えられる。これは、絶対配置が確認されている関連の化合物との比較に基づく。それゆえに、Ｓ−構造は、下記の実施例に示された式に示されている。しかし、本発明によるすべての化合物のラセミ体は、上記の方法によって個々のエナンチオマーに分割することができ、絶対配置が決定されなくとも、活性がより強いエナンチオマーを、適切なアッセイによって同定し得る。
【００４０】
本発明による化合物は、薬学的に許容される塩として提供されてもよい。適切な薬学的に許容される塩は、塩基付加塩、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、有機アミン塩(例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、もしくはアミノ酸(例えばリジン)の塩)を含む。別の態様において、本化合物が十分に塩基性であれば、適切な塩は、酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸と、また硫酸と形成される塩を含む。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の適切なプロドラッグは、in vivo で加水分解して式(Ｉ)の化合物を形成する化合物である。これらは、慣用の方法によって製造され得る。
【００４２】
本発明は、さらに、上記に定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(IV)：
【化７】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の適切なヒドロキシアミノ化合物を、適切な混合酸無水物でホルミル化することによって、式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして、その後、必要であれば、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；および／または
・本化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００４３】
ホルミル化プロセスは、適切には、式(IV)の化合物を、蟻酸および無水酢酸の反応から製造される混合無水物と反応させることによって、行われ得る。反応は、便宜的には、有機酸、例えば蟻酸の存在下で行われる。反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒または希釈剤中で、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)またはテトラヒドロフラン中で、例えば０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。
【００４４】
式(IV)の化合物は、式(III)：
【化８】
(式中、Ｒ２、ｎ、Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである)の対応するアルケンから製造され得る。ここで、これは、それ自身、式(II)：
【化９】
(式中、Ｒ２、ｎ、および環Ｂは、式(Ｉ)で定義した通りである)の対応する化合物から、適切な式：Ｒ１ＣＨＯ(式中、Ｒ１は式(Ｉ)で定義した通りである)の化合物と反応させることによって、または適切なエステルと反応させることによって、ケトンを得て、次に対応するアルコールに還元し、脱水することによって製造され得る。式(III)の化合物は、Ｅ−もしくはＺ−アイソマーの形態であっても、両方の混合物としての形態であってもよいと認識される。式(III)で示した通りの構造は、二重結合についての何れかの特定の幾何異性体に制限することを意図しない。
【００４５】
式(III)および式(IV)の化合物は、既知の方法を用いて、上記の WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載したものと類似の方法によって製造され得る。これらの化合物のある種のものの製造方法の例は、下記の実施例に示されている。
【００４６】
式(II)、式(III)、および式(IV)の化合物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。式(II)の特定の化合物は、
【化１０】
を含む。
【００４７】
これらの化合物における製造方法の例は、下記の実施例で示されている。
式(Ｉ)の化合物を、当業界で慣用の標準的な手順を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換し得る。
【００４８】
式(Ｉ)の化合物の製造は、種々の段階で１以上の保護基の付加および除去を含んでもよいと認識される。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００４９】
本発明の化合物は、メタロプロテイナーゼ阻害剤であり、特に、それらは、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害剤であり、従って、上記の通り、関節炎(例えば骨関節炎)、アテローム性動脈硬化症、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含むメタロプロテイナーゼ酵素によって介在される疾患もしくは状態の処置に適応される。特に、本発明の化合物は、コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)によって介在される疾患もしくは状態の処置に適応される。本発明によるコラゲナーゼ３阻害剤の特に有益な点は、他のメタロプロテイナーゼより優れた選択性を示すことである。
【００５０】
さらなる態様によって、従って、本発明は、ヒトもしくは動物の体の治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を提供する。
【００５１】
本発明はまた、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
“治療”はまた、別記しない限り、“予防”も含むと認識される。“治療の”および“治療上”という用語もそれに従って理解される。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾患を処置する方法であって、温血動物に、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望まれる処置、および適応される疾患によって変化する。典型的には、０.５から７５mg/kg体重(好ましくは０.５から３０mg/kg体重)の１日用量を服用する。この１日用量は、必要であれば分割された用量で与えられ得る。投与される化合物の正確な量および投与方法は、当業界で既知の原理に従って、処置される患者の体重、年齢、および性別に、および処置される特定の疾病状態による。
【００５５】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせて、医薬組成物の形態で投与される。
【００５６】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、例えば経口、局所、非経腸、頬、鼻腔、膣、もしくは直腸投与によって、または吸入によって処置されることが望ましい疾病状態のための、標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の手段によって、例えば錠剤、カプセル剤、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、点鼻薬、坐剤、微細化粉末、もしくは吸入用エアゾール、および非経腸の使用(静脈内、筋肉内、もしくは点滴を含む)のための滅菌処理された水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、または滅菌処理されたエマルジョンの形態で製剤化され得る。
【００５８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、上記の１つ以上の疾病状態を処置するのに有益な１個以上の薬理学的成分を含み得るか、またはそれと共に投与され得る。典型的に、単位投与形は、約１mgから５００mgの本発明による化合物を含む。
【００５９】
本発明による化合物の活性および選択性は、WO 00/12478、WO 00/75108、および WO 01/62742 に記載された適切な酵素阻害試験を用いて決定され得る。コラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)阻害活性は、例えば下記に示した手順を用いて評価され得る。
【００６０】
リコンビナントのヒトｐｒｏＭＭＰ１３は、Knauperら [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]の記載に従って発現され、精製され得る。精製された酵素は、下記の通りに活性の阻害剤をモニターするために用いられ得る：精製ｐｒｏＭＭＰ１３を、１mM アミノフェニル水銀(II)酸 (ＡＰＭＡ)を用いて、２１℃で２０時間活性化し；活性化ＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ng)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０２ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(w/v) Brij 35 を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５))中で、合成基質：７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Pro.Leu.Gly.Leu.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ala.Arg.ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、３５℃で４〜５時間インキュベートする。λex ３２８nm および λem ３９３nmでの蛍光を測定することによって活性を測定する。濃度の範囲で活性を測定することによって結合曲線を作成してＩＣ５０を決定し、ここでこの値は酵素活性が５０％まで減少する阻害剤の濃度である。
【００６１】
本発明の化合物の薬理学的性質は、その構造に従って変化すると認識されるが、一般的に、本発明の化合物は、上記アッセイによって測定されたときにＩＣ５０濃度が０.０１から１０００nMの範囲となるコラゲナーゼ３阻害活性を示す。下記の表は、上記アッセイで試験された場合の本発明による化合物の代表として選択されたもののＩＣ５０値を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
式Ｉの化合物は、メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ３(ＭＭＰ１３)の阻害が有益である疾病状態の処置に用いられる他の薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。例えば、式Ｉの化合物は、リウマチ性関節炎、喘息、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症ショック、鬱血性心不全、虚血性心疾患、乾癬、および本明細書中ですでに記載された他の疾病状態の処置に用いられる薬物および治療と組み合わせて用いられ得る。
【００６４】
例えば、それがメタロプロテイナーゼを阻害することができるために、式Ｉの化合物は、現在シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチン、およびピロキシカム)で処置されている、ある種の炎症および非炎症性疾患の処置に有益である。本発明の式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと共に投与することで、治療効果を得るために必要とされる後者の薬剤を減量し得る。それによって、ＮＳＡＩＤの副作用、例えば胃腸への影響のおそれが減少する。従って、本発明のさらなる特徴により、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤と共に、またはそれと混合した、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物が提供される。
【００６５】
式Ｉの化合物はまた、抗炎症剤(例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤)と共に使用され得る。
式Ｉの化合物はまた、抗関節炎薬(例えば金、メトトレキセート、ステロイド、およびペニシリンアミン)と組み合わせて、リウマチ性関節炎といった状態の処置に、およびステロイドと組み合わせて、骨関節炎といった状態の処置に使用され得る。
【００６６】
式Ｉの化合物はまた、軟骨保護剤、抗破壊剤、および／または修復剤と共に、例えばジアセレイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸製剤(例えばHyalan)、Rumalon、Arteparon、およびグルコサミン塩(例えばAntril)と共に、破壊性疾患（degradative diseases）、例えば骨関節炎において投与され得る。
式Ｉの化合物は、抗喘息薬、例えばステロイド、気管支拡張剤、およびロイコトリエン アンタゴニストと組み合わせて、喘息の処置に用いられ得る。
【００６７】
特に、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物は、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体 (例えば Remicade, CDP-870 および D.sub2.E.sub7.)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２ 阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、低用量メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金と組み合わせ得る。
【００６８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールおよびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、LTB.sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.、および LTE.sub4.；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤との組み合わせに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ヒスタミン性 H.sub1. 受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンとの組み合わせに関する。
【００７２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、胃保護 H.sub2. 受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、α.sub1.−およびα.sub2.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経模倣薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、および塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗コリン作用薬、例えば 臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、およびテレンゼピンとの組み合わせに関する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β.sub1.−からβ.sub4.−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロール；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanines)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との組み合わせに関する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、全身性の副作用の減少を伴う吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の、別のケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のモジュレーターとの組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物と、抗ウイルス薬、例えばヴィラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビル(aciclovir)、およびファムシクロビル(famciclovir)との、および抗敗血症化合物、例えば Valant との組み合わせに関する。
【００７８】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、心血管薬(例えばカルシウムチャネル遮断薬)の、脂質低下薬(例えばスタチン)、フィブラート、β−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
【００７９】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、ＣＮＳ剤(例えば抗鬱薬(例えばセルトラリン))、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギン(selegine)およびラサジリン(rasgiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばTasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート(metryfonate)との組合せに関する。
【００８０】
本発明はなおさらに、式Ｉの化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.およびＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進薬；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント(talnetant))；およびＤ−４４１８からなる群から選択されるタキキニンＮＫ.sub1.およびＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦ？変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(chemoattractant receptor-homologous molecule)(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合せに関する。
【００８１】
式Ｉの化合物はまた、骨粗鬆症薬(例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)またはフォサマックス(fosomax))、および免疫抑制剤(例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート)と組み合わせて用い得る。
【００８２】
式Ｉの化合物はまた、既存の骨関節炎処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン)、フェナム酸塩(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチレート(例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、鎮痛剤、および関節内治療薬(例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸(例えば Hyalgan および Synvisc))、およびＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を含む。
【００８３】
式Ｉの化合物はまた、既存の癌処置用治療薬と組み合わせて用い得る。組み合わせて用いるのに適切な薬剤は、以下を含む：
(i) 医学的腫瘍学に用いるものとしての抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素)；抗代謝物質(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類などの抗葉酸代謝薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、およびパクリタキセル(タキソール(登録商標)))；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン(mithramycin)のようなアントラサイクリン類)；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシンのようなエピポドフィロトキシン類)；
【００８４】
(ii) 細胞分裂停止剤(例えば、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば fulvestrant)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、および酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン類(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン)、および５α−レダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
【００８５】
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv) 成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体 (例えば抗ｅｒｂｂ２抗体 トラスツズマブ [Herceptin(商標)]、および抗ｅｒｂｂ１抗体 セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(gefitinib, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(erlotinib, OSI 774)、および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、例えば血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【００８６】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)[Avastin(商標)])、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、および WO 98/13354 に開示された化合物)、および他の機構によって働く化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤(例えば Combretastatin A4)、および国際特許出願 WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434、および WO02/08213 に開示されている化合物；
(vii) アンチセンス療法、例えば上記標的を指向するもの、例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
【００８７】
(viii) 遺伝子療法アプローチ(例えば異常な遺伝子を置換するアプローチ(例えば異常なp53、または異常な BRCA1 もしくは BRCA2)を含む)、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指定酵素プロドラッグ療法)アプローチ(例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロ還元酵素を用いるもの)、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(例えば多剤耐性遺伝子療法)を含む；ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ(患者の腫瘍細胞の免疫原性を高める ex vivo および in vivo アプローチ(例えばサイトカイン類(例えばインターロイキン−２、インターロイキン−４、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション)を含む)、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ(例えばサイトカイン−トランスフェクト樹状細胞)、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；
を含む。
【００８８】
固定用量として製剤化された場合は、このような組み合わせ製品は、本明細書で記載された用量の範囲内の式Ｉの化合物、および承認される用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切である場合には、連続的な使用が考えられる。
【００８９】
式Ｉの化合物は、温血動物において治療薬として使用するのに一義的に有益であるが、それはまた、メタロプロテイナーゼの効果を阻害することが必要とされるすべての場合にも有用である。従って、それは、新規の生物学的試験の開発に、および新規薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的標準として有用である。
【００９０】
本発明は、さらに、下記の非制限的実施例によって説明される。
関連の出発物質は、市販されているか、または文献に記載された何れかの慣用の方法、または技術者に既知の方法、または本明細書中の実施例に記載された方法によって、合成され得る。さらに、下記の表は、詳細な中間体およびその対応する Chemical Abstracts における登録番号を示している。
【００９１】
【表２】
【００９２】
実施例において、核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、別記しない限り、室温で、BRUKER DPX spectrometer で、４００MHzのフィールド強度で作動させて測定した。このスペクトルは内部重水素ロックを参照した。質量分析(ＭＳ)スペクトルを、Micromass MZD (エレクトロスプレー) spectrometer で測定した。
【００９３】
下記の略号を用いる。
【表３】
【実施例】
【００９４】
実施例１
ヒドロキシ{(１Ｓ)−４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
【化１１】
蟻酸(１１４ml, ３.０３mol)に、０℃で、酢酸無水物(２８.６ml, ０.３０３mol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に反応物を０℃まで再度冷却し、ＴＨＦ(６００ml)中の２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(３０.６ｇ, ６０.５mmol)、および蟻酸(１１４ml, ３.０３mol)の溶液に加えた。反応物を室温に至らしめ、１時間撹拌した。次に揮発性物質を真空で除去し、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。次に残渣をメタノール(３００ml)に溶解し、４０℃で１時間加熱した。次に溶液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ)によって精製し、ラセミ化合物を薄橙色の泡沫として得た(２２.９４ｇ, ４３mmol, ７１％)。
【００９５】
ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣによって、以下に示した条件を用いて分割した：
カラム：２０μｍ Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(７分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(段階的)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ８５／１５(１０分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ８５／１５(濃度勾配, １分)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ８５／１５(アイソクラチック, ３７分)
流速：１２０ml/分.
【００９６】
下記の手順を用いて、単一のエナンチオマーが結晶形で得られた。
４０ｇの表題化合物を、エタノール(５０ml)と共に、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた固体を、アセトン(２０ml)中で、室温で２４時間撹拌した。溶媒をアルゴン気流により、次いで真空で除去した。
1H NMR (DMSO-d6, 373K): 9.39 (br s, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.32 (s, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 4.70 (q, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.29 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 1.75 (m, 4 H);
MS (ESI): 534.01 (MH+);
Mpt 129-133℃.
【００９７】
出発物質を下記の通りに製造した。
５−ヨード−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(２５.０ｇ, ６７.９mmol)、ベンジルアルコール(１２５ml)、１,１０−フェナントロリン(２.４５ｇ, ２０mol％)、および炭酸セシウムの懸濁液に、撹拌しながら、ヨウ化銅(Ｉ)(１２.９ｇ, ６７.９mmol)を加え、反応物を１１０℃で９０分間加熱し、次に室温まで冷却した。次にＤＣＭ(２５０ml)を加え、不溶物をセライトのパッドで濾過して除いた。このケーキをＤＣＭ(２５０ml)で洗浄し、ＤＣＭ濾液を水で洗浄した。次に水相をさらなるＤＣＭ(５００ml)で逆抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、暗褐色のスラッジとした。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、５−(ベンジルオキシ)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジンを灰白色の固体として得た(１４.２ｇ, ４０.７mmol, ６０％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.20 (s, 2 H), 7.49 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349.08 (MH+).
【００９８】
５−(ベンジルオキシ)−２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン(５７.９ｇ, ０.１７mol)を、ＴＦＡ(６００ml)に溶解し、反応物を７時間撹拌しながら還流し、次に室温まで冷却した。ＴＦＡを真空で除き、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。得られた固体をＤＣＭでトリチュレートし、濾過して取り、エーテルで洗浄し、乾燥し、２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン−５−オールを、薄黄色の固体として得た(５４.４ｇ, ０.１５mol, ８８％, ＴＦＡ塩)。
1H NMR (DMSO-d6) : 8.02 (s, 2 H), 3.68 (m, 4 H), 3.12 (m, 4 H), 2.86 (s, 3 H).
【００９９】
アセトン(１Ｌ)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリミジン−５−オール(５３.５ｇ, ０.１４５mol)、Ｋ２ＣＯ３(１００.１ｇ, ０.７２５mol)の懸濁液に、撹拌しながら、２,２,２−トリフルオロエチル ノナフルオロブタンスルホネート(７８ｇ, ０.２０３mol)を加え、反応物を６０℃で６時間加熱し、次に室温まで冷却した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ(５００ml)と水(５００ml)の層間に分配し、ＤＣＭ(５００ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水(５００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、灰白色の固体として得た(４５.３ｇ, ０.１３３mol, ９２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.15 (s, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.78 (s, 3 H);
MS (ESI): 341.08 (MH+).
【０１００】
方法１
ＴＨＦ(１７５ml)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８.０５ｇ, ２３.６mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ(４７.２ml, ４７.２mmol)を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。次にＴＨＦ(５０ml)中の４−ピリミジン−２−イル酪酸エチル(５.５ｇ, ２８.３mmol)の溶液を−７８℃で加え、−２０℃まで温め、２時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オンを、灰白色の固体として得た(９.４７ｇ, １９.４mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.66 (d, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H), 3.34 (m, 4 H), 2.98 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.16 (m, 2 H);
MS (ESI): 489.02 (MH+).
【０１０１】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１００ml／１００ml)中の５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オン(９.４７ｇ, １９.４mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＮａＢＨ４(８０７mg, ２１.３mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、有機物を真空で除去した。次に水性残渣をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オールを、白色の固体として得た(９.１０ｇ, １８.６mmol, ９６％)。
MS (ESI): 491.13 (MH+).
【０１０２】
ＤＣＭ(２００ml)中の５−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタン−２−オール(９.１０ｇ, １８.６mmol)、トリエチルアミン(１３ml, ９３.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.１６ml, ２７.９mmol)を加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、１６時間撹拌した。次に反応混合物を水(２００ml)で洗浄し、水相をＤＣＭ(２００ml)で逆抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを橙色の固体として得た(８.７９ｇ, １８.６mmol, １００％)。
MS (ESI): 472.49 (MH+).
【０１０３】
ＴＨＦ(９０ml)中の２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８.７９ｇ, １８.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、５０％ヒドロキシルアミン水溶液(１８ml)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２００ml)を加え、次にこれをＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを薄黄色の固体として得た(８.９６ｇ, １７.７mmol, ９５％)。
MS (ESI): 506.05 (MH+).
【０１０４】
方法２
ＴＨＦ(２５ml)中の２−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン(８５０mg, ２.５０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ(５.５ml, ５.５mmol)を滴下し、反応物を１５分間撹拌した。次にジエチル クロロホスフェート(０.４ml, ２.７５mmol)を加え、１５分間撹拌した。次に溶液にＴＨＦ(５ml)中の４−ピリミジン−２−イルブタナール(４１３mg, ２.７５mmol)の溶液を滴下し、−２０℃まで温め、１時間撹拌した。次に反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１００ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の油状物を得た。次にこれをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、２−(４−{[(１Ｅ)−５−ピリミジン−２−イルペンタ−１−エン−１−イル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、黄色の固体として得た(１.１３ｇ, ２.３９mmol, ９６％)。
MS (ESI): 472.49 (MH+).
【０１０５】
次にこれを２−(４−{[２−(ヒドロキシアミノ)−５−ピリミジン−２−イルペンチル]スルホニル}ピペラジン−１−イル)−５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジンを、次にヒドロキシ{(１Ｓ)−４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミドを経て、方法１と同様の手順を介して合成した。
【０１０６】
実施例２
下記の化合物も製造した。
【化１２】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
実施例３
ヒドロキシ{(１Ｓ)−３−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]プロピル}ホルムアミド
【化１３】
蟻酸(５４ml, １.４mol)に、８℃で、無水酢酸(１１ml, １００mmol)を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合無水物を８℃に再度冷却し、前もって０℃に冷却したＤＣＭ(１７０ml)および蟻酸(６５ml, １.７mol)中の２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジン(１６.３２ｇ, ３３.３mmol)の溶液に加えた。反応物を室温に至らしめ、１時間撹拌した。次に揮発性物質を真空で除去し、残渣をトルエン(２×５０ml)と共に共沸した。次に残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１, ２５０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。次に溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ(２５０ml)と飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２５０ml)の層間に分配した。次にＤＣＭ層をシリカゲル(２０ｇ)で濾過し、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、揮発性物質を真空で除去し、ラセミの表題化合物を薄黄色の泡沫として得た(１５.６８ｇ, ３０２mmol, ９１％)。
【０１０９】
ラセミ混合物(８６.５ｇ)を、キラルＨＰＬＣによって、下記の条件を用いて、エナンチオマーに分割した。
カラム：２０μｍ Chiralpak AD, Merck 100mm
溶出液：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(１７分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ ９０／１０(段階的)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ９０／１０(８分, アイソクラチック)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ９０／１０(濃度勾配, １分)；ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ ８５／１５(アイソクラチック, ３９分)
流速：１２０ml/分.
【０１１０】
真空で濃縮し、泡沫とした。熱エタノール(４３０ml)から結晶化し、濾過し、エタノールで、そしてエーテルで洗浄した。乾燥し、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(２８ｇ, ５４mmol)。
1H NMR (DMSO, 373K): 9.41 (s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.61 (q, 2 H), 4.45 (B, 1 H), 3.51 (t, 4 H), 3.47 (d, 1 H), 3.27 (t, 4 H), 3.24 (d, 1 H), 2.91 (t, 2 H), 2.17 (m, 2 H);
MS (ESI): 519 (MH+);
Mpt 149-151℃.
【０１１１】
出発物質を下記のように製造した。
ベンジルアルコール(９６０ml)中の、１−(５−ブロモピリジン−２−イル)ピペラジン(CAS number 73406-97-0, １１６ｇ, ４７９mmol)、１,１０−フェナントロリン(１７.３ｇ, ９６mmol)、炭酸セシウム(３１２ｇ, ９６０mmol)、およびヨウ化銅(I)(９１ｇ, ４８０mmol)の懸濁液を、勢いよく撹拌しながら、１２０℃で、不活性雰囲気下で２４時間撹拌し、ヨウ化銅(I)のさらなるアリコート(５×９１ｇ)を毎時間加えた。４０℃まで冷却し、ＤＣＭ(１Ｌ)で希釈し、室温で３０分間撹拌した。セライトで濾過し、ＤＣＭ(５００ml)でよく洗浄した。そのフラクションをＮａＯＨ(２Ｍ, ３００ml)で洗浄し、合わせ、ＨＣｌ(２Ｍ, ５×１Ｌ)で抽出した。合わせた酸性の抽出物をＤＣＭ(５００ml)で洗浄し、０℃まで冷却し、ＤＣＭ(１Ｌ)に抽出し、ＮａＯＨ(〜４６ｗｔ％)で、ゆっくりとｐＨ１０まで塩基性にした。さらに水層をＤＣＭ(２×５００ml)で抽出し、揮発性物質を真空で除去し、１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジンを黒色の液体として得た(１０４ｇ, ２７８mmol, ７２ｗｔ％, ５８％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 3.50 (s, 8H), 1.48 (s, 9 H), 3.4 (B, 5 H), 3.0 (B, 4 H);
MS (ESI): 270 (MH+).
【０１１２】
ＣＨ２Ｃｌ２(１.１Ｌ)中の１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(１０４ｇ, ２７８mmol)の溶液を、撹拌しながら、０℃で、トリエチルアミン(９４ml, ６７２mmol)および塩化メタンスルホニル(３１ml, ４００mmol)で連続して処理した。反応物を室温に至らしめ、３時間撹拌した。次に反応物をＤＣＭ(３Ｌ)で希釈し、水(１Ｌ)、ＨＣｌ(０.５Ｍ, ２×８００ml)、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液(８００ml)で洗浄し、ＤＣＭ(５００ml)で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]−４−(メチルスルホニル)ピペラジンを暗色の液体として得た(１２０ｇ, ２７８mmol, ８１ｗｔ％, １００％)。
1H NMR (CDCl3) : 8.0 (d, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.3 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 348 (MH+).
【０１１３】
１−[５−(ベンジルオキシ)ピリジン−２−イル]−４−(メチルスルホニル)ピペラジン(１２０ｇ, ２７８mmol)を、ＴＦＡ(１.３Ｌ)に溶解し、反応物を３時間撹拌しながら還流し、次に室温まで冷却した。次にＴＦＡを真空で除去し、残渣をトルエン(２×３００ml)と共に共沸した。得られた液体をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(７００ml)でｐＨ８までゆっくりと中和した。懸濁液を濾過し、水、最少量のＤＣＭ、そしてエーテルで洗浄し、乾燥し、６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−オールをベージュ色の固体として得た(６９ｇ, ２７０mol, ９７％)。
1H NMR (DMSO-d6): 7.7 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 3.45 (t, 4 H), 3.2 (t, 4 H), 2.85 (s, 3 H);
MS (ESI): 257 (MH+).
【０１１４】
アセトン(１.８Ｌ)中の、６−[４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル]ピリジン−３−オール(６９ｇ, ２７０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１１２ｇ, ８１０mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、２,２,２−トリフルオロエチル ノナフルオロブタンスルホン酸エステルおよび／または２,２,２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸エステル(全量３２４mmol)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ(２.５Ｌ, ５００ml)および水(１.５Ｌ, ３００ml)の層間に抽出し、ＤＣＭ(５００ml)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過した。真空で濃縮し、少量のＥｔＯＨで希釈し、濾過し、乾燥し、１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジンを灰白色の固体として得た(６２ｇ, １８３mmol, ６８％)。
1H NMR (CDCl3): 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.6 (t, 4 H), 3.35 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);
MS (ESI): 340 (MH+).
【０１１５】
ＴＨＦ(２００ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(１３.３ｇ, ３９.２mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、−７０℃で、ＬＨＭＤＳ(７５ml, ７５mmol)を滴下し、反応物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ(５５ml)中の３−ピリミジン−２−イルプロパン酸エチル(９.２ｇ, ５１mmol)の溶液を−７０℃で加え、−２０℃まで温め、２時間撹拌した。次に反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液(２５０ml)の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×２５０ml)で２回抽出し、合わせた有機物を塩水(２５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。固体を２０％イソヘキサン／エーテル(１００ml)中で２０分間撹拌し、濾過し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥し、４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オンを、灰白色の固体として得た(１５.２ｇ, ３２.２mmol, ８２％)。
1H NMR (CDCl3): 8.6 (d, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.4 (t, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H);
MS (ESI): 472 (MH+).
【０１１６】
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３００ml)中の４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オン(１５ｇ, ３１.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＮａＢＨ４(０.５２ｇ, １５.８mmol)を少しずつ加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。次に反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液(１００ml)の添加によってクエンチし、水(１５０ml)で希釈し、ＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、合わせた有機物を乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。エーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥し、４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オールをクリーム状固体として得た(１３.８ｇ, ２９.０mmol, ９２％)。
MS (ESI): 476 (MH+).
【０１１７】
ＤＣＭ(２５０ml)中の４−ピリミジン−２−イル−１−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタン−２−オール(１３.７ｇ, ２８.８mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、塩化メタンスルホニル(２.６８ml, ３４.６mmol)を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、トリエチルアミン(１８.１ml, １２９mmol)を滴下した。室温まで温め、１６時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ(１Ｌ)で希釈し、水(１５０ml)で洗浄し、乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。次に残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ)によって精製し、２−[(３Ｅ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタ−３−エン−１−イル]ピリミジンを黄色の固体として得た(１１.９ｇ, １８.６mmol, ９０％)。
MS (ESI): 458 (MH+).
【０１１８】
ＴＨＦ(２００ml)中の２−[(３Ｅ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブタ−３−エン−１−イル]ピリミジン(１０.９ｇ, ２３.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液(１１ml)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次に水(１００ml)を加え、次にこれをＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、乾燥し(塩水, ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮し、２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジンを薄黄色の固体として得た(１１.１ｇ, ２２.６mmol, ９６％)。
MS (ESI): 491 (MH+).
【０１１９】
あるいは、出発物質を下記の通り製造した。
ＴＨＦ(４５０ml)中の１−(メチルスルホニル)−４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン(２３ｇ, ６７.８mmol, 上記の通り製造)の懸濁液に、撹拌しながら、−６５℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液(１４９ml, １.０Ｍ溶液, １４９mmol)を滴下した。３０分間撹拌した。ジエチル クロロホスフェート(１１.３ml, ７８mmol)を加え、１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ(２９０ml)中の３−(２−ピリジニル)プロパンアルデヒド(１２ｇ, ８８.１mmol)の溶液を滴下し、次に３時間に亘って０℃まで温めた後、ヒドロキシルアミン溶液(４１ml, ５０％水溶液, ６８０mmol)でクエンチした。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５０ml)で洗浄し、酢酸エチル(２５０ml)で逆抽出した。次に合わせた有機抽出物を乾燥し(塩水およびＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。次に残渣をエーテルで１時間トリチュレートし、濾過し、乾燥し、２−[３−(ヒドロキシアミノ)−４−({４−[５−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ピリジン−２−イル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ブチル]ピリミジンを得た(３１.５ｇ, ６４.３mmol, ９５％)。
1H NMR (CDCl3): 8.65 (d, 2 H), 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.4 (t, 4 H), 3.2 (t, 2 H), 2.9 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H);
MS (ESI): 491 (MH+).
【０１２０】
実施例４
ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミド
【化１４】
ＴＨＦ／蟻酸(１Ｌ／２０ml)の混合溶媒系中の１−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(５２.９ｇ, ０.１mol)の氷冷した溶液に、蟻酸(１９ml)および無水酢酸(６５ml)の前もって形成した混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に溶媒を少量になるまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン(５００ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の層間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して油状物とした。これをメタノール(５００ml)中で終夜撹拌し、次に濃縮し、モノホルミル化生成物を白色の固体として得た。固体は幾らかの不純物を含み、従って、それをジエチルエーテル中で４時間撹拌した後、濾過し、乾燥し、ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミドを得た(５１.４１ｇ, ９２％)。
【０１２１】
ヒドロキシ[(１Ｓ)−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]ホルムアミド(５１.４ｇ)を、熱メタノール(８０ml)に溶解し、次に室温まで終夜ゆっくりと冷却した。白色の結晶性固体を濾過し、乾燥した。次に固体をイソプロパノール(１９０ml)中で２４時間撹拌した後、濾過し、５０℃で終夜乾燥した。結晶性物質をジエチルエーテルで洗浄し、２日間再度乾燥した。
1H NMR (DMSO-d6): 9.95 and 9.60 (1 H, s), 8.30 and 8.00 (1 H, s), 7.15 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 6.75 (1 H, tt), 4.45 and 3.85 (1 H, t), 3.85 (2 H, m), 3.40 (2 H, m), 3.25 (10 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH+);
Mpt 175-176℃.
【０１２２】
出発物質を下記の通り製造した。
１−ブロモ−４−テトラフルオロエトキシベンゼン(CAS Number 68835-05-9, １２ｇ, ０.０４４Ｍ)を、トルエン(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解した。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(CAS Number 57260-71-6, ９.７９ｇ, ０.０５３Ｍ)、ナトリウム ｔ−ブトキシド(５.９３ｇ, ０.０６２Ｍ)、ＢＩＮＡＰ(９６mg)、およびジパラジウム−トリ−ジベンジリデン アセトン(９６mg)を加えた。８０℃で４時間撹拌し、冷却し、不溶性物質を濾過して除いた(トルエンで洗浄)。濾液を蒸発乾固し、粗製のｔ−ブチル ４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを得た。収量１５.３６ｇ(９２％)。
1H NMR (CDCL3): δ 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H);
MS (ES): 323.0 (MH-t-ブチル).
【０１２３】
粗製のｔ−ブチル ４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１５.３０ｇ, ０.０４Ｍ)をＤＣＭ(１５０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３０ml)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発乾固し、トルエンと共に共沸した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液の層間に分配し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを固体として得た(１０.９７ｇ, ９８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (t, 1H), 3.35 (m, 8H);
MS (ES): 279.0.
【０１２４】
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１０.９５ｇ, ０.０４)を、ＤＣＭ(５００ml)に溶解し、トリエチルアミン(１８.５ml, ０.１３mol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(７.４ml, ０.０４８mol)を加えた。環境温度に至らしめ、終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣固体をエタノールから結晶化し、１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを白色の固体として得た。収量１２.３ｇ(７８.５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (tt,1H), 3.35 (m,4H), 3.3 (m,4H), 2.8 (s, 3H);
MS (ES): 357.26 (MH+).
【０１２５】
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(２.８５ｇ, ０.００８mol)を、無水ＴＨＦ(２００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍ溶液(１７.６ml, ０.０１７６mol)を、−３０℃まで冷却しながら加え、この混合物にＴＨＦ(２ml)中のメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エステル(CAS Number 110238-91-0)の溶液を加えた。これを室温に至らしめ、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、粗製の２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノンを得た(３.６４ｇ, ９７％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.50 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (ES): 469.08 (MH+).
【０１２６】
粗製の２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノン(３.６０ｇ, ０.００８Ｍ)を、ＤＣＭ(１２０ml)およびメタノール(４０ml)に、環境温度で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(３３４mg, ０.００８８mol)を加えた。２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２５０ml)を加え、ＤＣＭで抽出した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノールを得た(３.６ｇ, ９５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 3H);
MS (ES): 471.08 (MH+).
【０１２７】
２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エタノール(３.６ｇ,０.００８Ｍ)を、ＤＣＭ(１００ml)に溶解し、トリエチルアミン(５.５８ml, ０.０４mol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(０.９４ml, ０.０１２Ｍ)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−４−{[(Ｅ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ビニル]スルホニル}ピペラジンを得た。収量(３.１５ｇ, ８６.６％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.1 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.75 (dd, 1H), 6.1 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m,2H), 3.25 (m,8H), 2.5 (m,1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m,2H);
MS (ES): 452.88 (MH+).
【０１２８】
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]−４−{[(Ｅ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ビニル]スルホニル}ピペラジン(３.１３ｇ, ０.００７mol)を、ＴＨＦ(５０ml)に溶解し、Ｈ２Ｏ中５０％ヒドロキシルアミン(１２ml)を加えた。環境温度で終夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、ラセミ体の１−{[２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た。これを、AD Chiralpak キラル分取ＨＰＬＣカラムを用いて、そのエナンチオマーに分割し、２０％メタノール／アセトニトリルで溶出した。カラムからの第２化合物で、必要なエナンチオマー、すなわち１−{[(２Ｓ)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル]スルホニル}−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 11H), 3.05 (m, 2H), 1.95-1.8 (dd, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.35 (m, 2H);
MS (ES): 485.92 (MH+).
【０１２９】
実施例５
ヒドロキシ[１−フェニル−２−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)エチル]ホルムアミド
【化１５】
この化合物を実施例４に示した方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): 8.45 and 8.2 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 5.5 (d, 1H), 3.4 (br s, 4H), 3.3 (s, 2H), 3.15 (br, 4H).
【０１３０】
この中間体１−[(２−フェニルビニル)スルホニル]−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを下記に示した通りに製造した。
１−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１.３９ｇ, ０.００５mol)を、ＤＣＭ(２５０ml)に溶解し、トリエチルアミン(２.１ml, ０.０１５mol)を加えた。これを０℃まで冷却し、塩化スチレンスルホニル(CAS Number 52147-97-4, １.１１ｇ, ０.００５５mol)を加えた。環境温度に至らしめ、終夜撹拌した。Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相を分離した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して油状物とし、これをフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck 9385 silica)によって精製し、８０％ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、１−[(２−フェニルビニル)スルホニル]−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを黄色の固体として得た。収量６５０mg(２５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.5 (m,3H), 7.4 (m,3H), 7.15 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.7 (d,1H), 5.85 (tt,1H), 3.4 (m,4H), 3.25 (m,4H);
MS (ES): 445.27 (MH+).
【０１３１】
実施例６
ヒドロキシ{４−ピリミジン−２−イル−１−[({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)メチル]ブチル}ホルムアミド
【化１６】
この化合物を実施例４に示した方法を用いて製造した。
MS (ES): 550.03 (MH+).
【０１３２】
この中間体２−[５−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタ−４−エン−１−イル]ピリミジンを下記に示した通りに製造した。
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(３５６mg, ０.００１mol)を無水ＴＨＦ(１００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの１.０Ｍ溶液(２.２ml, ０.００２２mol)を加え、−１０℃で３０分間撹拌し、次にジエチルクロロホスフェート(０.１５ml, ０.００１mol)を加え、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ(５ml)中の２−ピリミジニル−４−ブチルアルデヒドの溶液を加え、混合物を−１０℃で６０分間撹拌し、まだ冷却しながら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。次にＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、油状物を得た。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(Merck9385 silica)によって精製し、酢酸エチルで溶出し、２−[５−({４−[４−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−イル}スルホニル)ペンタ−４−エン−１−イル]ピリミジンを得た。収量２３０mg(４７％)。
1H NMR (CDCl3): 8.8 (d,2H), 7.2 (s,1H), 7.1 (d,2H), 6.85 (d,2H), 6.2 (d,2H), 5.8 (tt,1H), 4.05 (br,1H), 3.25 (br,8H), 3.05 (m,2H), 2.3 (m,1H), 2.05 (m,2H), 1.4 (m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH+).
【０１３３】
実施例７
下記の化合物もまた合成した。
【化１７】
【表５】
Ｉ：エナンチオマーを OJ chiral 分取ＨＰＬＣカラムによって分割しメタノールで溶出
II：エナンチオマーを AD chiralpak 分取ＨＰＬＣカラムによって分割し２０％メタノール／アセトニトリルで溶出
【０１３４】
実施例８
下記の化合物を前述の実施例で記載した通りに製造した。
【化１８】
【表６】
I：Chiralpak AD カラムで分割し、１０％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
II：Chiralpak AD カラムで分割し、１５％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
III：ヒドロキシルアミン段階で Chiralpak AD カラムで分割し、２０％ ＭｅＯＨ, ＭｅＣＮで溶出
【０１３５】
これらの合成における出発物質は、下記の通りに製造した。
１−(メチルスルホニル)−４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン
【化１９】
炭酸カリウム(２２.８９ｇ, １６６mmol)、および２,２,２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホン酸エステル(１６.０ｇ, ６９mmol)を、アセトン(２００ml)中の４−ブロモフェノール(９.５７ｇ, ５５mmol)の溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次に濾過し、３００mbarで、３０℃で濃縮し、アセトンを除いた。１−ブロモ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼンをロウ状固体として得た(幾らかのアセトンがまだ存在しているので収率＞１００％)。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.50 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 4.75 (2 H, q).
【０１３６】
１−ブロモ−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン(１４.５ｇ, ５７mmol)を、トルエン(２５０ml)に、アルゴン雰囲気下で溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボン酸エステル(１２.７ｇ, ６８mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(７.６ｇ, ７９.５mmol)、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(２００mg, ０.３２mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(２００mg, ０.２mmol)を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。次に混合物を冷却し、セライトで濾過し、粗製のｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステルを得た(３２.４７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.60 (4 H, m), 3.05 (4 H, m), 1.45 (9 H, s);
m/z (ES) 305 (MH+-tBu).
【０１３７】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル ４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン−１−カルボン酸エステル(３２.４７ｇ, 約５７mmol)をＤＣＭ(３００ml)に溶解し、ＴＦＡ(６９ml)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次に蒸発乾固し、トルエンと共に共沸した。残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム溶液の層間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、１−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを固体として得た(１３.４８ｇ, ９１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH+.
【０１３８】
１−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジン(１３.４８ｇ, ５０mmol)を、ＤＣＭ(５００ml)に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン(２９ml, ０.２mol)を加えた後、塩化メタンスルホニル(４.２ml, ５５mmol)を滴下した。次に反応物を室温に至らしめ、終夜撹拌した後、水の添加によってクエンチした。層を分離し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を熱エタノールから再結晶し、純粋な１−(メチルスルホニル)−４−[４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]ピペラジンを得た(３.３ｇ, １８％)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.40 (4 H, m), 3.20 (4 H, m), 2.85 (3 H, s);
m/z (ES) 339 MH+.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、所望により置換されている基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが、６個の環原子を有する単環式アリール環であるか、または６個までの環原子を有し、かつ１から４個の環窒素原子を含む単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３個もしくは４個のフッ素によって置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＦ２ＣＨＣＦ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、６個の環原子を有するアリール、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む５員から６員環のヘテロシクロアルキル環、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、６個までの環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)から選択され、所望により置換されている基である、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されている、５員から６員環のヘテロシクロアルキル環{１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む}、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール{６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が非置換である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１個もしくは２個の置換基(同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＮから選択される)によって置換されている、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がフッ素によって置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニル、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または５−Ｆ−２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｎが１であり；
環Ｂが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；そして
Ｒ１が、所望により置換されている、５員から６員環のヘテロシクロアルキル環{１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む}、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール{６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項１６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
１個以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
コラゲナーゼ ３が介在する疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２１】
閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
閉塞性気道疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
メタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
リウマチ性関節炎または骨関節炎を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(IV)：
【化２】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の適切なヒドロキシアミノ化合物を、適切な混合酸無水物でホルミル化することによって、式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして、その後、所望により、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；および／または
・本化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を１つ以上行うことを含む方法。
【請求項２９】
式(II)：
【化３】
[式中、Ｒ２、ｎ、および環Ｂが、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【請求項３０】
式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１が、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【請求項３１】
式(IV)：
【化５】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１が、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
環Ｂは、６個の環原子を有する単環式アリール環を表すか、または６個までの環原子を有し、かつ１個以上の環ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子はそれぞれ窒素である)を含む単環式ヘテロアリール環を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールから選択される基を表し、該基は、１個以上のフッ素によって置換されており；
ｎは、１、２、または３であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、またはＣ１−６アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、所望により置換されている基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｂが、６個の環原子を有する単環式アリール環であるか、または６個までの環原子を有し、かつ１から４個の環窒素原子を含む単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３個もしくは４個のフッ素によって置換されている、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＦ２ＣＨＣＦ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１である、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、６個の環原子を有するアリール、１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む５員から６員環のヘテロシクロアルキル環、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、６個までの環原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個の環ヘテロ原子を含む)から選択され、所望により置換されている基である、請求項１から８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、所望により置換されている、５員から６員環のヘテロシクロアルキル環{１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む}、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール{６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が非置換である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１個もしくは２個の置換基(同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、およびＣＮから選択される)によって置換されている、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がフッ素によって置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、テトラヒドロピラニル、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または５−Ｆ−２−ピリミジニル−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１１または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が１から５個のフッ素によって置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｎが１であり；
環Ｂが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり；そして
Ｒ１が、所望により置換されている、５員から６員環のヘテロシクロアルキル環{１個もしくは２個の環ヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含む}、またはＣ１−４アルキル−ヘテロアリール{６個までの環原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子(同一であっても異なっていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される)を含み、所望によりヘテロアリール環上で置換されている}である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わせた、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、請求項１６に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１８】
治療に使用するための、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
１個以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
コラゲナーゼ ３が介在する疾病状態の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２１】
閉塞性気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
閉塞性気道疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
骨関節炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２５】
メタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
リウマチ性関節炎または骨関節炎を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から１５の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２８】
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(IV)：
【化２】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１は、式(Ｉ)で定義した通りである]の適切なヒドロキシアミノ化合物を、適切な混合酸無水物でホルミル化することによって、式(Ｉ)の化合物に変換すること；
そして、その後、所望により、
・得られた化合物をさらなる本発明の化合物に変換すること；および／または
・本化合物の薬学的に許容される塩またはプロドラッグまたは溶媒和物を形成すること；
を１つ以上行うことを含む方法。
【請求項２９】
式(II)：
【化３】
[式中、Ｒ２、ｎ、および環Ｂが、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【請求項３０】
式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１が、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【請求項３１】
式(IV)：
【化５】
[式中、Ｒ２、ｎ、環Ｂ、およびＲ１が、請求項１に記載の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【公表番号】特表２００７−５１６１６４（Ｐ２００７−５１６１６４Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６４６７（Ｐ２００６−５１６４６７）
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８２２
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２３日（２００４．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２７０２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００８２２
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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