モノアミン再取り込み阻害剤としてのジフェニルアゼピン誘導体
式（Ｉ）［式中、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物。また医薬組成物、該化合物の使用方法及び製造方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジフェニルアゼパン、ジアゼパン及びオキサゼパン化合物ならびにそれらの使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤に関連する疾患の処置のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
モノアミン欠乏は、長い間、鬱病性障害、不安障害及び他の障害に関連づけられてきた（例えば、： Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety(2000) 12 (Suppl 1) 2-19；及び Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照のこと）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分の調節において重要な役割を担う主要な調節性神経伝達物質として認識されている。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムのような選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱病性障害のための処置を提供してきた（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリンのようなノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、鬱病性障害、注意欠陥障害及び多動性障害のための有効な処置を提供してきた（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
【０００３】
セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増進は、セロトニン又はノルエピネフリン単独の神経伝達増進と比較して、鬱病性障害及び不安障害の薬物療法において相乗的であることが認められている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファクシンのようなセロトニン及びノルエピネフリンの両方の二重再取り込み阻害剤は、現在、鬱病性障害及び不安障害の処置用に市販されている（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。また、セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）に対する可能性のある処置、ならびに脳卒中、脳損傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置も提供する。また、セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、尿路の障害及び病態に、ならびに疼痛及び炎症に対する可能性のある処置も提供する。
【０００４】
ごく最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」阻害剤（「広域抗鬱剤」）が、鬱病及び他のＣＮＳ兆候症の処置に有用であると認識されている（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。
【０００５】
また、モノアミン再取込み阻害剤は、疼痛の処置に用途を有する。セロトニンは、末梢神経系における疼痛過程に関与し、炎症及び神経損傷における末梢鋭敏化及び痛覚過敏に寄与することが見出されている（Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、デュロキセチンは、動物モデルにおける疼痛の処置に有効であることが示されている（Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584）。
【０００６】
したがって、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、及び／又はセロトニン、ノルエピネフリン及び／もしくはドパミンの二重再取り込み阻害剤、或いはノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの三重再取込み阻害剤として有効である化合物、ならびに、鬱病性障害、不安障害、泌尿生殖器障害、疼痛及び他の障害の処置において、かかる化合物を製造及び使用する方法が必要とされている。本発明は、これらの必要を満たすものである。
【０００７】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願で使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していなければ、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【００１０】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed."（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の35ページに定義されているように、別の化合物又は受容体部位の活性を増強させる化合物を表わす。「完全アゴニスト」は、十分な応答を及ぼすが、一方、「部分アゴニスト」は、受容体群全部を占有したときでさえ、十分な活性化よりは弱い効果を及ぼす。「インバースアゴニスト」は、アゴニストの効果の反対の効果を生じるが、しかし同じ受容体結合部位に結合する。
【００１１】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed."（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の35ページに定義されているように、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させる又は妨げる化合物を表わす。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を減弱させる化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、しかしそれを活性化せず、したがってアゴニストの作用を遮断する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック(非−アゴニスト)部位に結合して、受容体の活性化を阻害する。「可逆性アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合的に結合するので、それゆえ「洗い流す」ことができる。「非可逆性アンタゴニスト」は、受容体に共有結合的に結合し、リガンドの競合又は洗浄のいずれによっても移動させることはできない。
【００１２】
用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性、又はインバースアゴニスト活性が含まれる。
【００１３】
用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表わす。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数的に変換されることができ、ここで、値が高ければ高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではないが、しかし実験条件、例えば用いる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）等式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００１４】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を表わす。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、競争リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数的に変換されることができ、ここで、値が高ければ高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。
【００１５】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−６アルキル）を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「分岐状アルキル」とは、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特に、メチルである。
【００１６】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなＣ１−６アルキル部分である）の部分を意味する。例には、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特に、ＯＭｅである。
【００１７】
互換的に使用し得る、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００１８】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲン、特にＦで置き換えられた、本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「脱離基」は、有機合成化学においてこの語に通常用いられる意味を持つ基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起きるかもしれないが、起きる必要はないこと、ならびにこの記述に、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００２１】
「疾患」及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【００２２】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００２３】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも又はそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒトに対する薬学的使用に許容しうることを含む。
【００２４】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるような薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩には：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いて形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸を用いて形成される、酸付加塩；或いは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される、塩が挙げられる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００２５】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。特に、塩酸である。
【００２６】
薬学的に許容しうる塩の全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００２７】
「保護基」は、合成化学においてこの語に慣用的に用いられる意味で、化学反応が別の非保護反応部位において選択的に行われることができるように、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去の容易性及びその後の反応に耐える能力について、どのように基を選択すべきか分かるであろう。
【００２８】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶状固体状態中に捕捉する傾向をもつことから、溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水の分子と、内部でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の一つとの組み合わせにより形成され、かかる組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。
【００２９】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、哺乳動物には、ヒト；チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を表わすわけではない。特に、ヒトである。
【００３０】
セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「病態」には、鬱病性障害及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに脳卒中、脳傷害、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置、ならびに尿路の障害及び病態が挙げられる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「病態」にはまた、対象における炎症状態が挙げられる。本発明の化合物は、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態が挙げられるが、これらに限定されるわけではない、関節炎の処置に有用である。
【００３１】
本明細書で用いられる「鬱病」には、大鬱病、長期抑鬱、気分変調症、抑鬱気分の心理状態（悲しみ、絶望、落胆、「憂鬱」、哀愁の感情、低い自尊心、罪悪感及び自責の感情によって特徴付けられる）、人間同士の交流からの引きこもり、ならびに身体症状（例えば、摂食及び睡眠の乱れ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「不安症」には、非現実的な、想像的な又は過大な危険又は危害の予想への精神生理的な反応に関連する、喜ばしくない又は望ましくない感情状態、ならびに身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、衰弱及び疲労、切迫した危機感、無気力、懸念及び緊張感）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与した場合に、その病態のためにかかる処置の効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変動するものである。
【００３４】
用語「上に定義されるもの」、「本明細書に定義されるもの」及び「本明細書に記載されるような」は、可変部分を言及する場合に、広義な可変部分の定義、ならびに好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により組み入れる。
【００３５】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」には、以下を含む：
（ｉ）病態を予防すること、すなわち、その病態に曝されるおそれがあるか、もしくは罹患しやすくなっているが、まだその病態の症状を経験又は表出していない対象に、その病態の臨床症状が発生しないようにすること、
（ii）病態を抑制すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は
（iii）病態を軽減すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的減退を引き起こすこと。
【００３６】
用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、化学反応を言及する場合に、適切な条件下で二つ以上の試薬を添加又は混合して、指示及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。指示及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接得られる必要がないこと、すなわち、混合物で生成し、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成を導く一つ以上の中間体であってもよいことを認識すべきである。
【００３７】
用語「キラル中心」は、４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を表わす。用語「キラル」は、鏡像を重ね合わせることができない(non−superimposability)能力を表わし、一方、用語「アキラル」は、鏡像と重ね合わせることができる現象を指す。キラル分子は光学活性であり、すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有している。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心がキラル構造に存在する場合はいつでも、該キラル中心に関連する全ての立体異性体は、本発明に包含されることが意図される。
【００３８】
用語「ジアステレオマー」は、２個以上のキラリティー中心を有し、そしてそれらの分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を表わす。ジアステレオマー同士は、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
【００３９】
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である化合物の２個の立体異性体を表わす。
【００４０】
用語「多形」又は「多形態」とは、化合物が異なる結晶充填配列で結晶化することができる結晶構造を表わす。異なる多形は、結晶格子中で分子の異なる配列又は配座を有するが、しかし全てが同じ基本的組成を共有する。
【００４１】
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を欠く、２個の鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００４２】
本明細書において使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的に、S. P. Parker（編者）, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従っている。光学活性化合物の記載において、接頭辞のＤ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を表わす。考慮中のキラル中心に結合する置換基は、Cahn-Ingold-Prelogの順位則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）に従ってランク付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭辞のＤ及びＬ又は（＋）及び（−）を用いて、化合物による直線偏光の回転のサインを明確に示し、（−）又はＬによって化合物が左旋性であることを明確に示している。（＋）又はＤが接頭辞として付いている化合物は、右旋性である。
【００４３】
用語「立体異性体」は、同一の分子結合性及び結合多重度を有するが、しかし空間におけるその原子の配列が異なる化合物を表わす。
【００４４】
命名法及び構造
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上のいかなる空原子価も、水素原子の存在を示す。
【００４５】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合はいつでも、キラル炭素に関連する立体異性体は全て、その構造に包含されることが意図される。
【００４６】
本明細書で特定された全ての特許及び出版物は、参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【００４７】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＸ２は、ＣＨ２である。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、ＮＨである。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＹ１は、Ｏである。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＹ１は、ＣＨ２である。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ１は、ＣＨ２である。
【００５３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、Ｎである。
【００５４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、Ｏであり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２、Ｙ１は、ＣＨ２ であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ２は、ＮＨであり、Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ２ であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｙ１は、Ｏであり、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２及びＹ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、Ｎである。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ２は、ＮＨであり、Ｘ１及びＹ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、Ｎである。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【００６４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００６５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００６６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、ハロ又はメトキシである。
【００６７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【００６８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、ハロ又はメトキシである。
【００７０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【００７１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００７２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ１は、ハロである。
【００７３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ１は、メトキシである。
【００７４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ２は、ハロである。
【００７５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ２は、メトキシである。
【００７６】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７７】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７８】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７９】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８０】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８１】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８２】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化９】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【化１０】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８４】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化１１】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８５】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：
【化１２】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＸ２は、ＣＨ２である。
【００８７】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、ＮＨである。
【００８８】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ１は、Ｏである。
【００８９】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ２は、Ｎである。
【００９１】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ２は、ＣＨである。
【００９２】
本発明の特定の実施態様において、ｍは、１である。
【００９３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【００９４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ又はＯＭｅである。
【００９５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
【００９６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｆである。
【００９７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、ＯＭｅである。
【００９８】
本発明の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００９９】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１００】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｆ又はＯＭｅである。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｆである。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、ＯＭｅである。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、下記：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−アゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩、
１，２−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
１，７−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、及び
７−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン
からなる群より選択されるか又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することによる、不安症、鬱病及び／又は両方の処置方法である。
【０１１２】
本発明の方法の代表的な化合物を、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ及びＤＡＴに対する親和性と共に表１に示す。
【表１】
【０１１３】
合成
本発明の化合物は、以下に示しかつ説明した例示的合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０１１４】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆される。
【０１１５】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されるわけではない、従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。
【０１１６】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１１７】
下記のスキームＡ（ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりである）は、本発明の化合物を調製するために使用することができる一つの合成手順を説明する。
【化１３】
【０１１８】
スキームＡの工程１で、J. Heterocyclic Chem., 33, 1631, 1996の手順に大まかに従って、ジフェニルエタノン化合物ａを、メチルビニルケトンで処理して、ジフェニルシクロヘキセノン化合物ｂを得る。化合物ｂは、工程２でヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシム化合物ｃを与える。次にオキシムｃは、工程３で、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下、ベックマン（Beckmann）転位を受けて、ジフェニルアゼピノン化合物ｄを与える。工程４で、ジフェニルアゼピノン化合物ｄを水素化して、対応するジフェニルアゼパノン化合物ｅを与える。工程５で、アゼパノンｅのカルボニル基を還元して、ジフェニルアゼパンｆを得て、これが本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、スキームＢ（ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりである）の手順により調製し得る。
【化１４】
【０１２０】
スキームＢの工程１で、フェニルシクロヘキサノン化合物ｇは、酸化を受けて、対応するフェニルシクロヘキセノンｈを与える。工程２で、フェニルシクロヘキセノン化合物ｈを、フェニルリチウム試薬ｉで処理して、ジフェニルシクロヘキサノンｊを得る。次にジフェニルシクロヘキサノンｊを、工程３でヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシムｋを得る。次に工程４で、ポリリン酸の存在下、ベックマン転位を実施して、ジフェニルアゼパノンｍ１及びｍ２を与える。次にジフェニルアゼパノンｍ１及びｍ２を、工程５で還元して、ジフェニルアゼパンｎ１及びｎ２を与え、これが本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【０１２１】
スキームＡ及びＢの手順に関する多くの変更が可能であり、かつ本発明の範囲内であると考えられる。オキシムｃ及びｋの異性体は、ＰＰＡを用いて混合物として処理し得るか、又は単離しそしてＰＰＡで別々に処理し得る。アゼピノンｍ１及びｍ２は、別々に単離し、そして工程５で別々に還元を受け得る。或いは、アゼピノンｍ１及びｍ２を、混合物として一緒に還元して、アゼパンｎ１とｎ２の混合物を与え得、次にこれらをクロマトグラフ的に分離する。本発明の化合物を生成する詳細な記載が、下記の実施例部分に記述されている。
【０１２２】
有用性
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドパミン神経伝達に関連する疾患又は病状の処置のために使用可能である。かかる疾患及び病状には、鬱病性障害及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに脳卒中、脳損傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置が挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、例えば、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症のような尿路の障害及び病態の処置のために使用可能である。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、インビボでの抗炎症的及び／又は鎮痛的特質を保持し、したがって、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折及び運動傷害を含む）、及び腸機能障害（例えば、過敏性腸症候群）に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されるわけではない、多種多様な原因に起因する疼痛状態に関連する病態の処置に有用性を見出すことが期待される。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を包含するが、これらに限定されるわけではない、関節炎の処置のために有用である。
【０１２６】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬剤学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１２７】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される任意の投与の様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。かかる疾患を処置するような当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１２８】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する医薬製剤として、或いは吸入又は吹送による投与に適した剤形で、投与し得る。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量レジメンを用いた経口投与である。
【０１２９】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形中に入れられ得る。本医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。本医薬組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；或いは、非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用し得る。よって１錠当たり約１mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。
【０１３０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方し得る。本医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容しうる担体は、固体でも又は液体でもあり得る。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用してよい、１種以上の物質であり得る。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含するが、これらに限定されるわけではない。用語「調剤」は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【０１３１】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製し得るか、又は、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含有してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方し得、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示し得る。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切な溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方し得る。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方してもよく、そして一般的にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。
【０１３４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方し得る。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。
【０１３５】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方し得る。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
【０１３６】
対象化合物は、鼻内投与用に処方し得る。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供してもよい。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成し得る。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方し得る。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。かかる粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御してもよい。或いは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０１３８】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び治療レジメンへの患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０１３９】
本医薬調剤は、好ましくは単位剤形である。かかる剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であることができ、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であることができるか、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらであることができる。
【０１４０】
他の適切な医薬担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【０１４１】
実施例
以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施できるようにするために記載されている。それらは本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。下記略語が実施例で使用されてもよい。
【０１４２】
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＱ ベンゾキノン
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ-tert-ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＶＫ メチルビニルケトン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持活性炭
ＰＰＡ ポリリン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＡＦ フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル
【０１４３】
実施例１
（±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＣに示す。
【化１５】
【０１４４】
工程１ ４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン
ＴＨＦ（２６mL）中の２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノン（２．５ｇ、１１．１mmol）の撹拌している溶液に、−３０℃でＮ２雰囲気下、ＥｔＯＨ（１．３mL）中のＫＯＨ（０．２０７ｇ）の溶液を５分間かけて滴下し、続いてメチルビニルケトン（０．９５mL、１１．１mmol）を８分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で撹拌し、室温で徐々に温めた。次にそれを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン、（０．７８４ｇ、収率２６％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２７８。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.18-2.27 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 3H), 3.91(s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76-6.83 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.89-6.95 (dd, 1H, J = 1.13, 8.29 Hz), 7.00-7.05 (dd, 1H, J = 1.88, 7.54 Hz), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H)。
【０１４５】
工程２ ４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム
温ＥｔＯＨ 中の４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．２９ｇ、４．６４mmol）の撹拌している溶液に、ピリジン（１．７mL）を加え、続いて水（１３mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４３５mg、６．２６mmol）の溶液を加えた。反応物を撹拌し、１００℃で１時間加熱し、次に冷却し、氷水に注ぐことによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム（１．１５ｇ、収率８５％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９４。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm) オキシムＡ: 2.07 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 6.75-6.82 (dt, 1H, J = 1.13, 7.35 Hz), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.00-7.04 (dd, 1H, J = 1.70, 7.54 Hz), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H)。
【０１４６】
工程３ ５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン
キシレン（１．４６mL）中のポリリン酸（０．７３ｇ、２．０６mmol）の撹拌している溶液に、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム（４００mg、１．３７mmol）を加えた。反応物を１３８℃で６時間加熱し、次に室温に冷まし、水の添加によりクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン（３００mg、収率５０％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９４。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.13-2.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.33 (m, 2H)。
【０１４７】
工程４ （±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン
ＥｔＯＨ（８mL）中の５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン（２５０mg、０．８５３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３３mg）を加えた。混合物をパール（Parr）装置中、Ｈ２雰囲気（３．４５Bar）下、撹拌した。２４時間後、更なるＰｄ／Ｃ（１０％、３３mg）を加え、そして同じ条件下、混合物を更に２４時間水素化した。次に、セライトパッドを通して濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン（２１０mg、収率７１％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９６。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.72-1.82 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.04-3.12 (dd, 1H, J = 3.58, 14.51 Hz), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H, J = 1.51, 7.54 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.13, 7.16 Hz), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 4H)。
【０１４８】
工程５ （±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン
ＴＨＦ（１．７mL）中の（±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン（１２６mg、０．４３mmol）の撹拌している溶液に、室温でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（０．７mL）中のＬｉＡｌＨ４（３７mg、０．９２mmol）の懸濁液を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を一晩撹拌し、固体残留物をセライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン（６０．３mg、収率５０％）を得た。この生成物をＴＨＦ（０．３mL）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２M、０．２１５mmol）を加えた。混合物を蒸発させて、塩酸塩を得た：Ｍ＋Ｈ＝２８２。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm): 1.99 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 6H), 3.82-3.62 (m, 1H), 6.46 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H)。
【０１４９】
実施例２
（±）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩及び（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＤに示す。
【化１６】
【０１５０】
工程１ ４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン
ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、２６．４mL）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ヘキサン（１８mL）中のジイソプロピルアミン（９．３mL、６６mmol）に滴下した。混合物を、−７８℃でＮ２雰囲気下、１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１２０mL）中のＴＭＳＣｌ（７５．８mL、６００mmol）の溶液を滴下し、続いてＴＨＦ（１２０mL）中の４−フェニル−シクロヘキサノン（１０ｇ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にＴＥＡ（１２０mL）を加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次に石油エーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水及び５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、アセトニトリル（２４０mL）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（６．７４ｇ、３０mmol）及びｐ−ベンゾキノン（３．２４ｇ、３０mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、加え、反応物を室温で４日間撹拌した。次に固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（５．５１ｇ、収率５６％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝１７３。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.98-2.13 (m, 1H), 2.31-2.58 (m, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H, J = 2.45, 10.17 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H)。
【０１５１】
工程２ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン
Ｅｔ２Ｏ（６０mL）中のＣｕ（ＣＮ）（８０４mg、９mmol）の懸濁液に、−７８℃でＮ２雰囲気下、フェニルリチウム（Ｂｕ２Ｏ中２M、９．６mL）を加えた。混合物を０℃に温め、１０分間撹拌し、次に−７８℃に３０分間再び冷却した。Ｅｔ２Ｏ（６０mL）中の４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．０３ｇ、６mmol）の溶液をゆっくりと加え、続いてＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ（０．７５mL、６mmol）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぐことによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン（４０８mg、収率２７％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２５１。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.98-2.17 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 4H), 3.14-3.28 (m, 2H), 6.97-7.17 (m, 10H)。
【０１５２】
工程３ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム
温ＥｔＯＨ（６mL）中の（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン（４０７mg、１．６２mmol）の溶液に、ピリジン（０．６３mL）を加え、続いて水（４mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．５mg、２．１９mmol）の溶液を加えた。反応物を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷まし、氷水に注ぐことによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（±）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム（２４０mg、収率５４％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２６６。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm) オキシムＡ: 1.69-1.86 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 2H), 3.49-3.19 (m, 1H), 6.96-7.12 (m, 10H)。
【０１５３】
工程４ （±）−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オン及び（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン
キシレン（１．０mL）中のポリリン酸（０．２６ｇ）の撹拌している溶液に、キシレン（１．０mL）中の（±）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム（８５mg）の溶液を加えた。反応物を１５分間還流し、次に室温に冷まし、水の添加によりクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。（±）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オンと（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オンの得られた粗混合物（１０５mg）を、更なる精製をしないで次の工程で直接使用した。
【０１５４】
工程５ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩及び(±）−４，５−ジフェニル−アゼパン
ＴＨＦ（２．５mL）中の（±）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オン及び（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン（１０５mg、０．５６６mmol）の撹拌している溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（１mL）中のＬｉＡｌＨ４（８６．３mg、２．２６mmol）の懸濁液を加えた。反応物を加熱還流し、５時間撹拌し、次に室温に冷まし、Ｎａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体残留物を、セライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン（４２mg）及び（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン（８mg）を別々の画分として得た。遊離塩基アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１M、１当量）を加えた。得られた塩酸塩を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm) （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩： 2.01-2.28 (m, 4H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 10H)。 H1-NMR (CD3OD) δ(ppm)（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン：塩酸塩： 1.84-1.95 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 4H), 6.81-6.98 (m, 10H)。
【０１５５】
実施例３
（±）−（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン
【化１７】
ＴＨＦ（１．４mL）中の（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン（J. Heterocyclic Chem., 33, 1631, 1996に記載されているように調製した、９６．７mg、０．３４５mmol）の撹拌している溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（０．７mL）中のＬｉＡｌＨ４（３１．４mg、０．７８５mmol）の懸濁液を加えた。反応混合物を、０℃で１時間、室温で５時間撹拌した。次にそれをＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体残留物を濾別し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望のアミン（４８．３mg、収率５３％）を得た。生成物をＴＨＦ（０．３mL）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２M、０．１７１mmol）を加えた。塩酸塩を粉砕し、その後、それを濾過し、減圧下で乾燥させて、（±）−（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパンを明黄色の固体として得た：Ｍ＋Ｈ＝２５２。H1-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.00-2.11 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 3H)。
【０１５６】
実施例４
処方
種々の経路で送達される医薬調剤を下記の表で示されるように処方する。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１６１】
【表４】
【０１６２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。
【０１６７】
【表７】
【０１６８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０１６９】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。該処方は、場合により、例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどのような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μL送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１７０】
実施例５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイを使用して、［３Ｈ］−シタロプラム（Citalopram）との競合によるｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定した。
【０１７１】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドを、ビーズのシンチラントに近接させて発光を刺激させることにより機能する。このアッセイにおいて、受容体含有膜を予めＳＰＡビーズに結合させ、トランスポーターに対する適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。未結合放射性リガンドは、シンチラントに対して離れている結果（エネルギー移動の欠如）として、シグナルを生成しなかった。
【０１７２】
組み換えｈＳＥＲＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を、ＰＢＳを用いて１〜２分間処理し、培養フラスコから取り出した。その後、細胞を１０００gで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁してから、膜調製に使用した。
【０１７３】
細胞膜を、５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計細胞７．５×１０９個）から調製した。細胞を、Polytron（中程度に設定して４秒間破砕）を用いて均質化した。次に、ホモジェネートを、４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再均質化し、アッセイ中に測定された最終容量にした。典型的には、膜部分を、３mg/mL（w：v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０１７４】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を用いた。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に、試験化合物を移し（２０μL／ウエル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを、５０μL／ウエルで加えた。膜とビーズを１０μg：０．７mgの比として調製して、１ウエル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号 RPQ0282V）を加えた。膜：ビーズの混合物１３０μLを、アッセイプレートに加えた。混合物を、室温で１時間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的シンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１７５】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での１分当たりの化合物のカウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数１】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１７６】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。ｐＫｉ値を、表１に示す。
【０１７７】
実施例２４
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）で活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを使用して、［３Ｈ］−ニソキセチン（Nisoxetine）との競合によるリガンドのｈＮＥＴトランスポーターに対する親和性を測定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜を予めＳＰＡビーズに結合し、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、未結合放射性リガンドはシグナルを生成しなかった。
【０１７８】
組み換えｈＮＥＴ（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ＃２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートした。細胞を、ＰＢＳを用いて１〜２分処理し、培養フラスコから間取り出した。その後、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁してから、膜調製に使用した。
【０１７９】
細胞膜を、５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計細胞７．５×１０９個）から調製した。細胞を、Polytron（中程度に設定４秒間破砕）を用いて均質化した。次に、ホモジェネートを、４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再均質化し、アッセイ中に測定された最終容量にした。典型的には、膜部分を、３〜６mg/mL（w：v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０１８０】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、［３Ｈ］ニソキセチン放射性リガンド（Amershamカタログ番号 TRK942又はPerkin Elmerカタログ番号 NET1084、比活性度：７０〜８７Ci／mmol、原液濃度：１．２２ｅ−５M、最終濃度：８．２５ｅ−９M）及び５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に、試験化合物を移し（２０μL／ウエル）、放射性リガンドを、５０μL／ウエルで加えた。膜とビーズを１０μg：０．７mgの比として調製し、１ウエル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号RPQ0282V）を加えた。膜：ビーズの混合物１３０μLを、アッセイプレートに加えた。混合物を、室温で１時間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的ＳＰＡカウントプロトコル設定（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１８１】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数２】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１８２】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。ｐＫｉ値を、表１に示す。
【０１８３】
本発明を、その具体的な実施態様を参照しながら説明したが、当業者には、種々の変更をおこなうことでき、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく同等物を置き換えることができることが理解されるであろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を本発明の目的とする精神及び範囲に適合させるために、数多くの修正をおこなうことができる。全てのかかる修正は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０１８４】
実施例２５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトドーパミントランスポーターで活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを使用して、［３Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によるリガンドのドーパミントランスポーターに対する親和性を測定した。
【０１８５】
組み換えｈＤＡＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートした。白色の不透明なCell-Tak塗布９６ウエルプレート上に１ウエル当たり約３０，０００個の細胞を配置すること（ＰＢＳ中）により、細胞を、実験の４時間前に平板培養した。余分な緩衝液を、ELx405プレートウォッシャーを用いて細胞プレートから除去した。
【０１８６】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、［３Ｈ］バノキセリン（GBR 12909）放射性リガンド、特異的活性約５９Ci/mmol、原液濃度４００nM及び５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。混合物を、室温で３０分間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的ＳＰＡカウントプロトコル設定（カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１８７】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数３】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１８８】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトドーパミントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジフェニルアゼパン、ジアゼパン及びオキサゼパン化合物ならびにそれらの使用方法に関する。特に、本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤に関連する疾患の処置のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
モノアミン欠乏は、長い間、鬱病性障害、不安障害及び他の障害に関連づけられてきた（例えば、： Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety(2000) 12 (Suppl 1) 2-19；及び Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照のこと）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）及びノルエピネフリンは、気分の調節において重要な役割を担う主要な調節性神経伝達物質として認識されている。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム及びエスシタロプラムのような選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱病性障害のための処置を提供してきた（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。レボキセチン、アトモキセチン、デシプラミン及びノルトリプチリンのようなノルアドレナリン又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、鬱病性障害、注意欠陥障害及び多動性障害のための有効な処置を提供してきた（Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258）。
【０００３】
セロトニン及びノルエピネフリン神経伝達の増進は、セロトニン又はノルエピネフリン単独の神経伝達増進と比較して、鬱病性障害及び不安障害の薬物療法において相乗的であることが認められている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。デュロキセチン、ミルナシプラン及びベンラファクシンのようなセロトニン及びノルエピネフリンの両方の二重再取り込み阻害剤は、現在、鬱病性障害及び不安障害の処置用に市販されている（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。また、セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、注意欠陥障害、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）に対する可能性のある処置、ならびに脳卒中、脳損傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置も提供する。また、セロトニン及びノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、尿路の障害及び病態に、ならびに疼痛及び炎症に対する可能性のある処置も提供する。
【０００４】
ごく最近になって、ノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの再取り込みを阻害する「三重再取り込み」阻害剤（「広域抗鬱剤」）が、鬱病及び他のＣＮＳ兆候症の処置に有用であると認識されている（Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44:1360-1367; Skolnick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14;461(2-3):99-104）。
【０００５】
また、モノアミン再取込み阻害剤は、疼痛の処置に用途を有する。セロトニンは、末梢神経系における疼痛過程に関与し、炎症及び神経損傷における末梢鋭敏化及び痛覚過敏に寄与することが見出されている（Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125）。セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、デュロキセチンは、動物モデルにおける疼痛の処置に有効であることが示されている（Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (20040, 311, 576-584）。
【０００６】
したがって、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、及び／又はセロトニン、ノルエピネフリン及び／もしくはドパミンの二重再取り込み阻害剤、或いはノルエピネフリン、セロトニン、及びドパミンの三重再取込み阻害剤として有効である化合物、ならびに、鬱病性障害、不安障害、泌尿生殖器障害、疼痛及び他の障害の処置において、かかる化合物を製造及び使用する方法が必要とされている。本発明は、これらの必要を満たすものである。
【０００７】
発明の概要
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願で使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していなければ、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【００１０】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed."（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の35ページに定義されているように、別の化合物又は受容体部位の活性を増強させる化合物を表わす。「完全アゴニスト」は、十分な応答を及ぼすが、一方、「部分アゴニスト」は、受容体群全部を占有したときでさえ、十分な活性化よりは弱い効果を及ぼす。「インバースアゴニスト」は、アゴニストの効果の反対の効果を生じるが、しかし同じ受容体結合部位に結合する。
【００１１】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed."（Macmillan Publ. Company, Canada, 1985）の35ページに定義されているように、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させる又は妨げる化合物を表わす。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を減弱させる化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、しかしそれを活性化せず、したがってアゴニストの作用を遮断する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック(非−アゴニスト)部位に結合して、受容体の活性化を阻害する。「可逆性アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合的に結合するので、それゆえ「洗い流す」ことができる。「非可逆性アンタゴニスト」は、受容体に共有結合的に結合し、リガンドの競合又は洗浄のいずれによっても移動させることはできない。
【００１２】
用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性、又はインバースアゴニスト活性が含まれる。
【００１３】
用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表わす。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数的に変換されることができ、ここで、値が高ければ高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではないが、しかし実験条件、例えば用いる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）等式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
【００１４】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を表わす。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、競争リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数的に変換されることができ、ここで、値が高ければ高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。
【００１５】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ１−６アルキル）を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「分岐状アルキル」とは、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特に、メチルである。
【００１６】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなＣ１−６アルキル部分である）の部分を意味する。例には、メトキシ（ＯＭｅ）、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。特に、ＯＭｅである。
【００１７】
互換的に使用し得る、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００１８】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲン、特にＦで置き換えられた、本明細書に定義されるようなＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。例には、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００１９】
「脱離基」は、有機合成化学においてこの語に通常用いられる意味を持つ基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカンスルホニルオキシ又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起きるかもしれないが、起きる必要はないこと、ならびにこの記述に、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合が含まれることを意味する。
【００２１】
「疾患」及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【００２２】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００２３】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも又はそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的及びヒトに対する薬学的使用に許容しうることを含む。
【００２４】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるような薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩には：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いて形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸を用いて形成される、酸付加塩；或いは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又は有機もしくは無機塩基と配位して形成される、塩が挙げられる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００２５】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。特に、塩酸である。
【００２６】
薬学的に許容しうる塩の全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００２７】
「保護基」は、合成化学においてこの語に慣用的に用いられる意味で、化学反応が別の非保護反応部位において選択的に行われることができるように、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応物中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするための保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換的に使用され、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。当業者は、除去の容易性及びその後の反応に耐える能力について、どのように基を選択すべきか分かるであろう。
【００２８】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶状固体状態中に捕捉する傾向をもつことから、溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、一つ以上の水の分子と、内部でその水がＨ２Ｏとしてその分子状態を保つ物質の一つとの組み合わせにより形成され、かかる組み合わせは、一つ以上の水和物を形成することができる。
【００２９】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳綱の任意のメンバーを意味し、哺乳動物には、ヒト；チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。非哺乳動物の例には、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「対象」という用語は、特定の齢又は性別を表わすわけではない。特に、ヒトである。
【００３０】
セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「病態」には、鬱病性障害及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに脳卒中、脳傷害、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置、ならびに尿路の障害及び病態が挙げられる。セロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドパミン神経伝達に関連する「病態」にはまた、対象における炎症状態が挙げられる。本発明の化合物は、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態が挙げられるが、これらに限定されるわけではない、関節炎の処置に有用である。
【００３１】
本明細書で用いられる「鬱病」には、大鬱病、長期抑鬱、気分変調症、抑鬱気分の心理状態（悲しみ、絶望、落胆、「憂鬱」、哀愁の感情、低い自尊心、罪悪感及び自責の感情によって特徴付けられる）、人間同士の交流からの引きこもり、ならびに身体症状（例えば、摂食及び睡眠の乱れ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「不安症」には、非現実的な、想像的な又は過大な危険又は危害の予想への精神生理的な反応に関連する、喜ばしくない又は望ましくない感情状態、ならびに身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、衰弱及び疲労、切迫した危機感、無気力、懸念及び緊張感）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００３３】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与した場合に、その病態のためにかかる処置の効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変動するものである。
【００３４】
用語「上に定義されるもの」、「本明細書に定義されるもの」及び「本明細書に記載されるような」は、可変部分を言及する場合に、広義な可変部分の定義、ならびに好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）を参照により組み入れる。
【００３５】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」には、以下を含む：
（ｉ）病態を予防すること、すなわち、その病態に曝されるおそれがあるか、もしくは罹患しやすくなっているが、まだその病態の症状を経験又は表出していない対象に、その病態の臨床症状が発生しないようにすること、
（ii）病態を抑制すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、又は
（iii）病態を軽減すること、すなわちその病態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的減退を引き起こすこと。
【００３６】
用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、化学反応を言及する場合に、適切な条件下で二つ以上の試薬を添加又は混合して、指示及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。指示及び／又は所望の生成物を生成する反応は、最初に添加された二つの試薬の組み合わせから必ずしも直接得られる必要がないこと、すなわち、混合物で生成し、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成を導く一つ以上の中間体であってもよいことを認識すべきである。
【００３７】
用語「キラル中心」は、４個の同一でない置換基に結合している炭素原子を表わす。用語「キラル」は、鏡像を重ね合わせることができない(non−superimposability)能力を表わし、一方、用語「アキラル」は、鏡像と重ね合わせることができる現象を指す。キラル分子は光学活性であり、すなわち、平面偏光の面を回転させる能力を有している。本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心がキラル構造に存在する場合はいつでも、該キラル中心に関連する全ての立体異性体は、本発明に包含されることが意図される。
【００３８】
用語「ジアステレオマー」は、２個以上のキラリティー中心を有し、そしてそれらの分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を表わす。ジアステレオマー同士は、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
【００３９】
用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である化合物の２個の立体異性体を表わす。
【００４０】
用語「多形」又は「多形態」とは、化合物が異なる結晶充填配列で結晶化することができる結晶構造を表わす。異なる多形は、結晶格子中で分子の異なる配列又は配座を有するが、しかし全てが同じ基本的組成を共有する。
【００４１】
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を欠く、２個の鏡像異性種の等モル混合物を指す。
【００４２】
本明細書において使用される立体化学の定義及び慣習は、一般的に、S. P. Parker（編者）, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従っている。光学活性化合物の記載において、接頭辞のＤ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、そのキラル中心に関する分子の絶対配置を表わす。考慮中のキラル中心に結合する置換基は、Cahn-Ingold-Prelogの順位則（Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog）に従ってランク付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭辞のＤ及びＬ又は（＋）及び（−）を用いて、化合物による直線偏光の回転のサインを明確に示し、（−）又はＬによって化合物が左旋性であることを明確に示している。（＋）又はＤが接頭辞として付いている化合物は、右旋性である。
【００４３】
用語「立体異性体」は、同一の分子結合性及び結合多重度を有するが、しかし空間におけるその原子の配列が異なる化合物を表わす。
【００４４】
命名法及び構造
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上のいかなる空原子価も、水素原子の存在を示す。
【００４５】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合はいつでも、キラル炭素に関連する立体異性体は全て、その構造に包含されることが意図される。
【００４６】
本明細書で特定された全ての特許及び出版物は、参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【００４７】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＸ２は、ＣＨ２である。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、ＮＨである。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＹ１は、Ｏである。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＹ１は、ＣＨ２である。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ１は、ＣＨ２である。
【００５３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、Ｎである。
【００５４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙ１は、Ｏであり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２、Ｙ１は、ＣＨ２ であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ２は、ＮＨであり、Ｘ１、Ｙ１は、ＣＨ２ であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２、Ｙ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｙ１は、Ｏであり、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＹ２は、ＣＨである。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｘ２及びＹ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、Ｎである。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘ２は、ＮＨであり、Ｘ１及びＹ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、Ｎである。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１である。
【００６４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００６５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００６６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、ハロ又はメトキシである。
【００６７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【００６８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、ハロ又はメトキシである。
【００７０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【００７１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【００７２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ１は、ハロである。
【００７３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１であり、そしてＲ１は、メトキシである。
【００７４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ２は、ハロである。
【００７５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１であり、そしてＲ２は、メトキシである。
【００７６】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、ｍ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７７】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７８】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００７９】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８０】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８１】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＶＩＩ）：
【化８】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８２】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【化９】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【化１０】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８４】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、更に具体的には、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：
【化１１】
［式中、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【００８５】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記：
【化１２】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＮＨであり、そしてＸ２は、ＣＨ２である。
【００８７】
本発明の特定の実施態様において、Ｘ１は、ＣＨ２であり、そしてＸ２は、ＮＨである。
【００８８】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ１は、Ｏである。
【００８９】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ１は、ＣＨ２である。
【００９０】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ２は、Ｎである。
【００９１】
本発明の特定の実施態様において、Ｙ２は、ＣＨである。
【００９２】
本発明の特定の実施態様において、ｍは、１である。
【００９３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【００９４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ又はＯＭｅである。
【００９５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
【００９６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｆである。
【００９７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、ＯＭｅである。
【００９８】
本発明の特定の実施態様において、ｍは、０である。
【００９９】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１００】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｆ又はＯＭｅである。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｆである。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、ＯＭｅである。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様において、化合物は、下記：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−アゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩、
１，２−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
１，７−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、及び
７−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン
からなる群より選択されるか又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、治療上活性な物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することによる、不安症、鬱病及び／又は両方の処置方法である。
【０１１２】
本発明の方法の代表的な化合物を、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ及びＤＡＴに対する親和性と共に表１に示す。
【表１】
【０１１３】
合成
本発明の化合物は、以下に示しかつ説明した例示的合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０１１４】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆される。
【０１１５】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されるわけではない、従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。
【０１１６】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１１７】
下記のスキームＡ（ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりである）は、本発明の化合物を調製するために使用することができる一つの合成手順を説明する。
【化１３】
【０１１８】
スキームＡの工程１で、J. Heterocyclic Chem., 33, 1631, 1996の手順に大まかに従って、ジフェニルエタノン化合物ａを、メチルビニルケトンで処理して、ジフェニルシクロヘキセノン化合物ｂを得る。化合物ｂは、工程２でヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシム化合物ｃを与える。次にオキシムｃは、工程３で、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下、ベックマン（Beckmann）転位を受けて、ジフェニルアゼピノン化合物ｄを与える。工程４で、ジフェニルアゼピノン化合物ｄを水素化して、対応するジフェニルアゼパノン化合物ｅを与える。工程５で、アゼパノンｅのカルボニル基を還元して、ジフェニルアゼパンｆを得て、これが本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、スキームＢ（ここで、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されるとおりである）の手順により調製し得る。
【化１４】
【０１２０】
スキームＢの工程１で、フェニルシクロヘキサノン化合物ｇは、酸化を受けて、対応するフェニルシクロヘキセノンｈを与える。工程２で、フェニルシクロヘキセノン化合物ｈを、フェニルリチウム試薬ｉで処理して、ジフェニルシクロヘキサノンｊを得る。次にジフェニルシクロヘキサノンｊを、工程３でヒドロキシルアミンと反応させて、対応するオキシムｋを得る。次に工程４で、ポリリン酸の存在下、ベックマン転位を実施して、ジフェニルアゼパノンｍ１及びｍ２を与える。次にジフェニルアゼパノンｍ１及びｍ２を、工程５で還元して、ジフェニルアゼパンｎ１及びｎ２を与え、これが本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【０１２１】
スキームＡ及びＢの手順に関する多くの変更が可能であり、かつ本発明の範囲内であると考えられる。オキシムｃ及びｋの異性体は、ＰＰＡを用いて混合物として処理し得るか、又は単離しそしてＰＰＡで別々に処理し得る。アゼピノンｍ１及びｍ２は、別々に単離し、そして工程５で別々に還元を受け得る。或いは、アゼピノンｍ１及びｍ２を、混合物として一緒に還元して、アゼパンｎ１とｎ２の混合物を与え得、次にこれらをクロマトグラフ的に分離する。本発明の化合物を生成する詳細な記載が、下記の実施例部分に記述されている。
【０１２２】
有用性
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達、ノルエピネフリン神経伝達及び／又はドパミン神経伝達に関連する疾患又は病状の処置のために使用可能である。かかる疾患及び病状には、鬱病性障害及び不安障害に加え、統合失調症及び他の精神病、ジスキネジア、薬物中毒、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫性行動、パニック発作、対人恐怖症、摂食障害（例えば、肥満症、食欲不振、大食症及び「過食症」）、ストレス、高血糖症、高脂血症、インスリン非依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに脳卒中、脳損傷、脳虚血、頭部損傷及び出血に起因する神経損傷に関連する病状の処置が挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、例えば、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症のような尿路の障害及び病態の処置のために使用可能である。
【０１２４】
本発明の化合物はまた、インビボでの抗炎症的及び／又は鎮痛的特質を保持し、したがって、神経因性疼痛、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫もしくは細菌感染、外傷後損傷（骨折及び運動傷害を含む）、及び腸機能障害（例えば、過敏性腸症候群）に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されるわけではない、多種多様な原因に起因する疼痛状態に関連する病態の処置に有用性を見出すことが期待される。
【０１２５】
本発明の化合物はまた、リューマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎ならびに他の関節炎状態を包含するが、これらに限定されるわけではない、関節炎の処置のために有用である。
【０１２６】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬剤学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１２７】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許容される任意の投与の様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。かかる疾患を処置するような当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示に頼って、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１２８】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する医薬製剤として、或いは吸入又は吹送による投与に適した剤形で、投与し得る。好ましい投与のやり方は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量レジメンを用いた経口投与である。
【０１２９】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形中に入れられ得る。本医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。本医薬組成物は、経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；或いは、非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用し得る。よって１錠当たり約１mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。
【０１３０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方し得る。本医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容しうる担体は、固体でも又は液体でもあり得る。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用してよい、１種以上の物質であり得る。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含するが、これらに限定されるわけではない。用語「調剤」は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【０１３１】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製し得るか、又は、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含有してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方し得、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示し得る。本組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切な溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方し得る。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方してもよく、そして一般的にはまた１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。
【０１３４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方し得る。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。
【０１３５】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方し得る。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
【０１３６】
対象化合物は、鼻内投与用に処方し得る。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供してもよい。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成し得る。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
【０１３７】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方し得る。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。かかる粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御してもよい。或いは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０１３８】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び治療レジメンへの患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０１３９】
本医薬調剤は、好ましくは単位剤形である。かかる剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であることができ、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であることができるか、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらであることができる。
【０１４０】
他の適切な医薬担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【０１４１】
実施例
以下の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施できるようにするために記載されている。それらは本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表例として考えられるべきである。下記略語が実施例で使用されてもよい。
【０１４２】
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＱ ベンゾキノン
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ-tert-ブチル
ｔ−ＢｕＬｉ tert−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブチルアルコール
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＭＶＫ メチルビニルケトン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持活性炭
ＰＰＡ ポリリン酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＡＦ フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル
【０１４３】
実施例１
（±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＣに示す。
【化１５】
【０１４４】
工程１ ４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン
ＴＨＦ（２６mL）中の２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−エタノン（２．５ｇ、１１．１mmol）の撹拌している溶液に、−３０℃でＮ２雰囲気下、ＥｔＯＨ（１．３mL）中のＫＯＨ（０．２０７ｇ）の溶液を５分間かけて滴下し、続いてメチルビニルケトン（０．９５mL、１１．１mmol）を８分間かけて滴下した。反応混合物を−３０℃で撹拌し、室温で徐々に温めた。次にそれを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン、（０．７８４ｇ、収率２６％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２７８。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.18-2.27 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 3H), 3.91(s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76-6.83 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.89-6.95 (dd, 1H, J = 1.13, 8.29 Hz), 7.00-7.05 (dd, 1H, J = 1.88, 7.54 Hz), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H)。
【０１４５】
工程２ ４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム
温ＥｔＯＨ 中の４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．２９ｇ、４．６４mmol）の撹拌している溶液に、ピリジン（１．７mL）を加え、続いて水（１３mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４３５mg、６．２６mmol）の溶液を加えた。反応物を撹拌し、１００℃で１時間加熱し、次に冷却し、氷水に注ぐことによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム（１．１５ｇ、収率８５％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９４。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm) オキシムＡ: 2.07 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 6.75-6.82 (dt, 1H, J = 1.13, 7.35 Hz), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.00-7.04 (dd, 1H, J = 1.70, 7.54 Hz), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 2H)。
【０１４６】
工程３ ５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン
キシレン（１．４６mL）中のポリリン酸（０．７３ｇ、２．０６mmol）の撹拌している溶液に、４−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−シクロヘキサ−２−エノンオキシム（４００mg、１．３７mmol）を加えた。反応物を１３８℃で６時間加熱し、次に室温に冷まし、水の添加によりクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン（３００mg、収率５０％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９４。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.13-2.47 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.33 (m, 2H)。
【０１４７】
工程４ （±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン
ＥｔＯＨ（８mL）中の５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン（２５０mg、０．８５３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３３mg）を加えた。混合物をパール（Parr）装置中、Ｈ２雰囲気（３．４５Bar）下、撹拌した。２４時間後、更なるＰｄ／Ｃ（１０％、３３mg）を加え、そして同じ条件下、混合物を更に２４時間水素化した。次に、セライトパッドを通して濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン（２１０mg、収率７１％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２９６。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.72-1.82 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.04-3.12 (dd, 1H, J = 3.58, 14.51 Hz), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.28 (dd, 1H, J = 1.51, 7.54 Hz), 6.55 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 1.13, 7.16 Hz), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 4H)。
【０１４８】
工程５ （±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン
ＴＨＦ（１．７mL）中の（±）−５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−アゼパン−２−オン（１２６mg、０．４３mmol）の撹拌している溶液に、室温でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（０．７mL）中のＬｉＡｌＨ４（３７mg、０．９２mmol）の懸濁液を加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次にＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を一晩撹拌し、固体残留物をセライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（±）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン（６０．３mg、収率５０％）を得た。この生成物をＴＨＦ（０．３mL）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２M、０．２１５mmol）を加えた。混合物を蒸発させて、塩酸塩を得た：Ｍ＋Ｈ＝２８２。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm): 1.99 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 6H), 3.82-3.62 (m, 1H), 6.46 (dt, 1H, J = 1.13, 7.54 Hz), 6.55-6.62 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.82-6.92 (m, 4H)。
【０１４９】
実施例２
（±）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩及び（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン
この実施例で使用される合成手順を、スキームＤに示す。
【化１６】
【０１５０】
工程１ ４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン
ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、２６．４mL）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ヘキサン（１８mL）中のジイソプロピルアミン（９．３mL、６６mmol）に滴下した。混合物を、−７８℃でＮ２雰囲気下、１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（１２０mL）中のＴＭＳＣｌ（７５．８mL、６００mmol）の溶液を滴下し、続いてＴＨＦ（１２０mL）中の４−フェニル−シクロヘキサノン（１０ｇ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にＴＥＡ（１２０mL）を加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチし、次に石油エーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水及び５％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、アセトニトリル（２４０mL）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（６．７４ｇ、３０mmol）及びｐ−ベンゾキノン（３．２４ｇ、３０mmol）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、加え、反応物を室温で４日間撹拌した。次に固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（５．５１ｇ、収率５６％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝１７３。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.98-2.13 (m, 1H), 2.31-2.58 (m, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H, J = 2.45, 10.17 Hz), 7.00 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H)。
【０１５１】
工程２ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン
Ｅｔ２Ｏ（６０mL）中のＣｕ（ＣＮ）（８０４mg、９mmol）の懸濁液に、−７８℃でＮ２雰囲気下、フェニルリチウム（Ｂｕ２Ｏ中２M、９．６mL）を加えた。混合物を０℃に温め、１０分間撹拌し、次に−７８℃に３０分間再び冷却した。Ｅｔ２Ｏ（６０mL）中の４−フェニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．０３ｇ、６mmol）の溶液をゆっくりと加え、続いてＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ（０．７５mL、６mmol）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぐことによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン（４０８mg、収率２７％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２５１。H1-NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.98-2.17 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.53-2.80 (m, 4H), 3.14-3.28 (m, 2H), 6.97-7.17 (m, 10H)。
【０１５２】
工程３ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム
温ＥｔＯＨ（６mL）中の（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノン（４０７mg、１．６２mmol）の溶液に、ピリジン（０．６３mL）を加え、続いて水（４mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．５mg、２．１９mmol）の溶液を加えた。反応物を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷まし、氷水に注ぐことによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（±）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム（２４０mg、収率５４％）を得た：Ｍ＋Ｈ＝２６６。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm) オキシムＡ: 1.69-1.86 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 2H), 3.49-3.19 (m, 1H), 6.96-7.12 (m, 10H)。
【０１５３】
工程４ （±）−（５Ｒ，６Ｒ）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オン及び（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン
キシレン（１．０mL）中のポリリン酸（０．２６ｇ）の撹拌している溶液に、キシレン（１．０mL）中の（±）−３，４−ジフェニル−シクロヘキサノンオキシム（８５mg）の溶液を加えた。反応物を１５分間還流し、次に室温に冷まし、水の添加によりクエンチした。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。（±）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オンと（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オンの得られた粗混合物（１０５mg）を、更なる精製をしないで次の工程で直接使用した。
【０１５４】
工程５ （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩及び(±）−４，５−ジフェニル−アゼパン
ＴＨＦ（２．５mL）中の（±）−５，６−ジフェニル−アゼパン−２−オン及び（±）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン（１０５mg、０．５６６mmol）の撹拌している溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（１mL）中のＬｉＡｌＨ４（８６．３mg、２．２６mmol）の懸濁液を加えた。反応物を加熱還流し、５時間撹拌し、次に室温に冷まし、Ｎａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体残留物を、セライトパッドを通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン（４２mg）及び（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン（８mg）を別々の画分として得た。遊離塩基アミンをＥｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１M、１当量）を加えた。得られた塩酸塩を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。H1-NMR (CD3OD) δ (ppm) （±）−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩： 2.01-2.28 (m, 4H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 10H)。 H1-NMR (CD3OD) δ(ppm)（±）−（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン：塩酸塩： 1.84-1.95 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 4H), 6.81-6.98 (m, 10H)。
【０１５５】
実施例３
（±）−（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン
【化１７】
ＴＨＦ（１．４mL）中の（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン−２−オン（J. Heterocyclic Chem., 33, 1631, 1996に記載されているように調製した、９６．７mg、０．３４５mmol）の撹拌している溶液に、０℃でＮ２雰囲気下、ＴＨＦ（０．７mL）中のＬｉＡｌＨ４（３１．４mg、０．７８５mmol）の懸濁液を加えた。反応混合物を、０℃で１時間、室温で５時間撹拌した。次にそれをＮａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体残留物を濾別し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を減圧下で蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、所望のアミン（４８．３mg、収率５３％）を得た。生成物をＴＨＦ（０．３mL）に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２M、０．１７１mmol）を加えた。塩酸塩を粉砕し、その後、それを濾過し、減圧下で乾燥させて、（±）−（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパンを明黄色の固体として得た：Ｍ＋Ｈ＝２５２。H1-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 2.00-2.11 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 6.75-6.86 (m, 2H), 6.96-7.09 (m, 3H)。
【０１５６】
実施例４
処方
種々の経路で送達される医薬調剤を下記の表で示されるように処方する。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１５７】
【表２】
【０１５８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１６１】
【表４】
【０１６２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６３】
【表５】
【０１６４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１６５】
【表６】
【０１６６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。
【０１６７】
【表７】
【０１６８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０１６９】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。該処方は、場合により、例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどのような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔スプレー用処方は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μL送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１７０】
実施例５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アンタゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイを使用して、［３Ｈ］−シタロプラム（Citalopram）との競合によるｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和性を測定した。
【０１７１】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドを、ビーズのシンチラントに近接させて発光を刺激させることにより機能する。このアッセイにおいて、受容体含有膜を予めＳＰＡビーズに結合させ、トランスポーターに対する適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。未結合放射性リガンドは、シンチラントに対して離れている結果（エネルギー移動の欠如）として、シグナルを生成しなかった。
【０１７２】
組み換えｈＳＥＲＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を、ＰＢＳを用いて１〜２分間処理し、培養フラスコから取り出した。その後、細胞を１０００gで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁してから、膜調製に使用した。
【０１７３】
細胞膜を、５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計細胞７．５×１０９個）から調製した。細胞を、Polytron（中程度に設定して４秒間破砕）を用いて均質化した。次に、ホモジェネートを、４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再均質化し、アッセイ中に測定された最終容量にした。典型的には、膜部分を、３mg/mL（w：v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０１７４】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を用いた。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に、試験化合物を移し（２０μL／ウエル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを、５０μL／ウエルで加えた。膜とビーズを１０μg：０．７mgの比として調製して、１ウエル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号 RPQ0282V）を加えた。膜：ビーズの混合物１３０μLを、アッセイプレートに加えた。混合物を、室温で１時間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的シンチレーション近接アッセイカウントプロトコル設定（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１７５】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での１分当たりの化合物のカウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数１】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１７６】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトセロトニントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。ｐＫｉ値を、表１に示す。
【０１７７】
実施例２４
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）で活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを使用して、［３Ｈ］−ニソキセチン（Nisoxetine）との競合によるリガンドのｈＮＥＴトランスポーターに対する親和性を測定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体含有膜を予めＳＰＡビーズに結合し、適切な放射性リガンドのトランスポーターへの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、未結合放射性リガンドはシグナルを生成しなかった。
【０１７８】
組み換えｈＮＥＴ（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ＃２）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートした。細胞を、ＰＢＳを用いて１〜２分処理し、培養フラスコから間取り出した。その後、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳに再懸濁してから、膜調製に使用した。
【０１７９】
細胞膜を、５０mM ＴＲＩＳ（ｐＨ７．４）の膜調製緩衝液を用いて調製した。細胞膜は、単一キューブ（合計細胞７．５×１０９個）から調製した。細胞を、Polytron（中程度に設定４秒間破砕）を用いて均質化した。次に、ホモジェネートを、４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、続いて上清を除去し、廃棄し、ペレットを新鮮な緩衝液で再懸濁した。２回目の遠心分離後、ペレットを再均質化し、アッセイ中に測定された最終容量にした。典型的には、膜部分を、３〜６mg/mL（w：v）に小分けし、−８０℃で保存した。
【０１８０】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、［３Ｈ］ニソキセチン放射性リガンド（Amershamカタログ番号 TRK942又はPerkin Elmerカタログ番号 NET1084、比活性度：７０〜８７Ci／mmol、原液濃度：１．２２ｅ−５M、最終濃度：８．２５ｅ−９M）及び５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、段階希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。次に、試験化合物を移し（２０μL／ウエル）、放射性リガンドを、５０μL／ウエルで加えた。膜とビーズを１０μg：０．７mgの比として調製し、１ウエル当たり０．７mg ＰＶＴ−ＷＧＡ Amershamビーズ（カタログ番号RPQ0282V）を加えた。膜：ビーズの混合物１３０μLを、アッセイプレートに加えた。混合物を、室温で１時間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的ＳＰＡカウントプロトコル設定（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１８１】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数２】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１８２】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトノルエピネフリントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。ｐＫｉ値を、表１に示す。
【０１８３】
本発明を、その具体的な実施態様を参照しながら説明したが、当業者には、種々の変更をおこなうことでき、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく同等物を置き換えることができることが理解されるであろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を本発明の目的とする精神及び範囲に適合させるために、数多くの修正をおこなうことができる。全てのかかる修正は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０１８４】
実施例２５
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒトドーパミントランスポーターで活性な化合物のスクリーニング
このアッセイを使用して、［３Ｈ］−バノキセリン（Vanoxerine）との競合によるリガンドのドーパミントランスポーターに対する親和性を測定した。
【０１８５】
組み換えｈＤＡＴを安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、培地（１０％ＦＢＳ、３００μg/mL Ｇ４１８及び２mM Ｌ−グルタミン含有ＤＭＥＭ高グルコース）を用いて維持し、５％ＣＯ２で３７℃でインキュベートした。白色の不透明なCell-Tak塗布９６ウエルプレート上に１ウエル当たり約３０，０００個の細胞を配置すること（ＰＢＳ中）により、細胞を、実験の４時間前に平板培養した。余分な緩衝液を、ELx405プレートウォッシャーを用いて細胞プレートから除去した。
【０１８６】
シンチレーション近接アッセイ ＩＣ５０／Ｋｉの測定のために、［３Ｈ］バノキセリン（GBR 12909）放射性リガンド、特異的活性約５９Ci/mmol、原液濃度４００nM及び５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、３００mM ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、１０点希釈プロトコルを用いて、Beckman Biomek 2000により、１０mMから０．１nM ＦＡＣ（１０点曲線、全対数／半対数希釈）に希釈した。混合物を、室温で３０分間静置し、次にPackard TopCount LCS、一般的ＳＰＡカウントプロトコル設定（カウント時間（分）：０．４０、バックグラウンド減算：なし、半減期補正：なし、クエンチインジケータ：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）でカウントした。
【０１８７】
阻害百分率（％）を、各試験化合物について算出した［（最大濃度での化合物のＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ）／総ＣＰＭ×１００］。５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、下式を用いた活性ベース／Ｘｌフィットによる反復非線形曲線適合法を用いて測定した：
【数３】
（ここで、ｍａｘ＝総結合、ｍｉｎ＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（M）そしてｎ＝ヒル勾配）。各化合物の阻害解離定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoffの方法に準じて測定し、次にＫｉの負対数（ｐＫｉ）に変換した。
【０１８８】
上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ヒトドーパミントランスポーターに対する親和性を有することが判明した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＮＨであり、そしてＸ２が、ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＨ２であり、そしてＸ２が、ＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が、Ｏである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１が、ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が、Ｎである、請求項１〜３及び５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２が、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが、１である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ又はＯＭｅである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｆ又はＯＭｅである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−アゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩、
１，２−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
１，７−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、及び
７−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
［式中：
ｍ及びｎは、各々独立に、０〜３であり；
Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＨであり、そしてもう一方は、ＣＨ２であり；
Ｘ１がＮＨの場合、Ｙ１は、Ｏ又はＣＨ２であり、そしてＸ２がＣＨ２の場合、Ｙ１は、ＣＨ２であり；
Ｙ１がＣＨ２の場合、Ｙ２は、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹ１がＯの場合、Ｙ２は、ＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＮＨであり、そしてＸ２が、ＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、ＣＨ２であり、そしてＸ２が、ＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１が、Ｏである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１が、ＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２が、Ｎである、請求項１〜３及び５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２が、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが、１である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ又はＯＭｅである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｆ又はＯＭｅである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｒ）−４，５−ジフェニル−アゼパン塩酸塩、
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−アゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（２−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｒ）−７−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−［１，４］オキサゼパン、
（６Ｓ，７Ｓ）−６，７−ジフェニル−［１，４］オキサゼパン塩酸塩、
１，２−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
１，７−ジフェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（２−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−クロロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン、及び
７−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−［１，４］ジアゼパン
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
鬱病、不安症、又はその両方の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１３−５１２２７２（Ｐ２０１３−５１２２７２Ａ）
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４１４４９（Ｐ２０１２−５４１４４９）
【出願日】平成２２年１１月３０日（２０１０．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８４５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７２１９
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月３０日（２０１０．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６８４５１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６７２１９
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]