本発明は、妄想精神病、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、強迫性障害、トゥーレット症候群、および自閉症スペクトラム障害に関連した病状を治療するためのリスペリドン徐放送達システムに関する。本徐放送達システムは、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含有する流動性組成物、およびリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含有するインプラントを含む。前記流動性組成物は、組織に注射することができ、そうすると凝集して固体またはゲル状モノリシックインプラントになる。前記流動性組成物は、生体分解性熱可塑性ポリマー、有機液体およびリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー；
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性有機液体；および
（ｃ）リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を含む、流動性組成物。
【請求項２】
前記有機液体が、アミド、エステル、カーボネート、ケトン、エーテル、スルホニル、またはこれらの任意の組み合わせを含み、および前記生体適合性極性非プロトン性液体が、全比率で不溶性から完全に可溶性の範囲の、水性媒質または体液への溶解度を有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項３】
前記生体分解性熱可塑性ポリマーが、１つ以上のヒドロキシカルボン酸のポリエステルであるか、１つ以上のジオールと１つ以上のジカルボン酸を組み合わせたもののポリエステルである、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシカルボン酸が、ダイマーの形態である、請求項３に記載の流動性組成物。
【請求項５】
前記ポリエステルが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４に記載の流動性組成物。
【請求項６】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、カルボキシ末端基を有する５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／１５、９０／１０もしくは９５／５ ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）であるか、カルボキシ末端基を有さない５０／５０、５５／４５、７５／２５、８５／２５、９０／１０もしくは９５／５ ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、請求項３に記載の流動性組成物。
【請求項７】
前記末端カルボキシル基を有さない生体分解性熱可塑性ポリエステルが、ジオールで伸長される、請求項６に記載の流動性組成物。
【請求項８】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約１０重量％から約９５重量％で存在する、請求項３に記載の流動性組成物。
【請求項９】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約２０重量％から約７０重量％で存在する、請求項８に記載の流動性組成物。
【請求項１０】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約３０重量％から約６０重量％で存在する、請求項９に記載の流動性組成物。
【請求項１１】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約１０，０００ダルトンから約４５，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項３に記載の流動性組成物。
【請求項１２】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、前記流動性組成物の約１５，０００ダルトンから約４０，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１１に記載の流動性組成物。
【請求項１３】
前記生体分解性熱可塑性ポリエステルが、約１０キロダルトンから約５０キロダルトンの重量平均分子量、約１．４から約２．０の多分散度指数を有する非加水分解ＰＬＧ低バーストコポリマーポリエステル材料であって、該材料から医薬４ｋＤａから約１０ｋＤａの重量平均分子量および約１．４から約２．５の多分散度指数を特徴とするコポリマー画分が除去される、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項１４】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、カプロラクタム、トリアセチン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項１５】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１４に記載の流動性組成物。
【請求項１６】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記流動性組成物の約１０重量％から約９０重量％で存在する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項１７】
前記生体適合性極性非プロトン性液体が、前記流動性組成物の約３０重量％から約７０重量％で存在する、請求項１６に記載の流動性組成物。
【請求項１８】
前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物中に少なくとも約０．００１重量％の濃度で存在し、この上限が、該流動性組成物の中のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの分散度の限度である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項１９】
前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物の約０．５重量％から約５０重量％で存在する、請求項１８に記載の流動性組成物。
【請求項２０】
前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記流動性組成物の約１重量％から約３０重量％で存在する、請求項１９に記載の流動性組成物。
【請求項２１】
皮下注射用製剤である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２２】
約０．２０ｍＬから約２．０ｍＬの体積を有する、請求項２１に記載の流動性組成物。
【請求項２３】
約０．３０ｍＬから約１．０ｍＬの体積を有する、請求項２２に記載の流動性組成物。
【請求項２４】
月に約１回の投与用に調合される、請求項２１に記載の流動性組成物。
【請求項２５】
３ヶ月に約１回の投与用に調合される、請求項２１に記載の流動性組成物。
【請求項２６】
４ヶ月に約１回から６ヶ月に約１回の投与用に調合される、請求項２１に記載の流動性組成物。
【請求項２７】
前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、塩の形態であり、その塩対イオンが、医薬的に許容される有機酸または無機酸である、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項２８】
前記対イオンが、ポリカルボン酸である、請求項２７に記載の流動性組成物。
【請求項２９】
皮下注射されたとき、最小限の組織壊死しかもたらさない特性を有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項３０】
（ａ）水性媒質または体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー；
（ｂ）生体適合性極性非プロトン性液体；および
（ｃ）リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を任意の順序で混合する段階を含み、該混合が、制御放出インプラントとして使用するための流動性組成物を形成するために有効な十分な期間にわたって行われる、制御放出インプラントとして使用するための流動性組成物を形成する方法。
【請求項３１】
前記生体分解性熱可塑性ポリマーと前記生体適合性極性非プロトン性液体を混合して混合物を形成し、該混合物を前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグと混合して流動性組成物を形成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）請求項１に記載の組成物を患者の身体に注射する段階；および
（ｂ）前記生体適合性極性非プロトン性液体を放散させて、固体またはゲル状生体分解性インプラントを生じさせる段階
を含む段階によって、該患者においてインサイチュで形成される生体分解性インプラント。
【請求項３３】
前記組成物が、有効量の生体分解性熱可塑性ポリマー；有効量の生体適合性極性非プロトン性液体；および有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含み、前記固体インプラントが、該固体インプラントが前記患者において生分解するにつれて経時的に、有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを放出する、請求項３２に記載の生体分解性インプラント。
【請求項３４】
前記患者がヒトである、請求項３２に記載の生態分解性インプラント。
【請求項３５】
（ａ）請求項１に記載の流動性組成物を患者の身体に注射する段階；および
（ｂ）前記生体適合性極性非プロトン性液体を放散させて固体またはゲル状生体分解性インプラントを生じさせる段階
を含む、生存している患者においてインサイチュで生体分解性インプラントを形成する方法。
【請求項３６】
前記固体生体分解性インプラントが、前記患者において生分解するにつれて拡散、浸食、または拡散と侵食の組み合わせにより有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを放出する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）体液および生体適合性極性非プロトン性液体に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマーを含む組成物を含む第一の容器；および
（ｂ）リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを含む第二の容器
を含むキット。
【請求項３８】
前記第一の容器が注射器である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記第二の容器が注射器である、請求項３７に記載のキット。
【請求項４０】
前記リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが凍結乾燥される、請求項３７に記載のキット。
【請求項４１】
使用説明書をさらに含む、請求項３７に記載のキット。
【請求項４２】
前記第一の容器を前記第二の容器に接続することができる、請求項３７に記載のキット。
【請求項４３】
前記第一の容器および前記第二の容器が、互いに直接接続されるようにそれぞれ構成されている、請求項３７に記載のキット。
【請求項４４】
（ａ）水性媒質または体液に少なくとも実質的に不溶性である生体分解性熱可塑性ポリマー；および
（ｂ）リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグ
を含み、固体またはゲル状のモノリシック構造を有する、インプラント。
【請求項４５】
固体またはゲル状のマトリックスを有し、該マトリックスが外皮によって囲まれたコアを有する、請求項４４に記載のインプラント。
【請求項４６】
固体であり、微孔質である、請求項４５に記載のインプラント。
【請求項４７】
体液に、全比率で非常にわずかに可溶性から完全に可溶性であり、前記熱可塑性ポリエステルの少なくとも一部に少なくとも部分的に溶解する生体適合性有機液体をさらに含む、請求項４４に記載のインプラント。
【請求項４８】
前記生体適合性有機液体の量が、該インプラントの総重量の約５重量％未満である、請求項４７に記載のインプラント。
【請求項４９】
前記生体適合性有機液体の量が経時的に減少する、請求項４７に記載のインプラント。
【請求項５０】
前記コアが、約１から約１０００マイクロメートルの直径の細孔を含有する、請求項４６に記載のインプラント。
【請求項５１】
前記外皮が、前記コア細孔のものより小さい直径の細孔を含有する、請求項５０に記載のインプラント。
【請求項５２】
前記外皮細孔が、前記コアと比較すると該外皮が機能的に無孔であるようなサイズのものである、請求項５１に記載のインプラント。
【請求項５３】
実質的に線形の累積放出プロフィールを有する、請求項１に記載の流動性組成物。
【請求項５４】
病状を有する患者を治療するための方法であって、少なくとも実質的に水不溶性の生体分解性熱可塑性ポリマーおよび生体適合性極性非プロトン性有機液体と併用で有効量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを患者に投与することを含み、該病状は、妄想精神病、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、強迫性障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害またはこれらの任意の組み合わせを含む、方法。
【請求項５５】
前記病状の治療用に指定された別の公知医薬化合物との併用療法をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
病状を有する患者を治療するための方法であって、リスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグと生体分解性ポリマーとを含む生体分解性インプラントを生じさせるために請求項１に記載の流動性組成物を患者に投与することを含み、前記インプラントが、１日につき約１から約１６ミリグラム（ｍｇ）のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグである、治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグを送達する、方法。
【請求項５７】
前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、１日につき約１から約５ミリグラム（ｍｇ）のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記治療有効投薬量が、前記インプラントの投与後約２日以内にリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの治療有効レベルに達する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記治療有効投薬量が、前記インプラントの投与の約１日後にリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグの治療有効レベルに達する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも１５日の間送達される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約３０日の間送達される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約４５日の間送達される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療有効投薬量のリスペリドン、その代謝産物またはプロドラッグが、前記インプラントの投与後少なくとも約６０日の間送達される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記病状が、妄想精神病、統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、強迫性障害、トゥーレット症候群、自閉症スペクトラム障害またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者がヒトである、請求項５６に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【公表番号】特表２０１０−５３１８０７（Ｐ２０１０−５３１８０７Ａ）
【公表日】平成２２年９月３０日（２０１０．９．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０９３２６（Ｐ２０１０−５０９３２６）
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１９２８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５３６１１
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５０９３２３０５９）トルマー　セラピューティクス，　インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】