リゾホスファチジルスレオニンおよびその誘導体
【課題】マスト細胞の脱顆粒促進活性を有する化合物、および当該化合物を使用するマスト細胞脱顆粒阻害剤のアッセイ方法を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）で表わされるリゾホスファチジルスレオニン誘導体。
［式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ３およびＲ４は水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル；Ｒ５およびＲ６は水素原子またはアルキル；またはＲ３とＲ６は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−；Ｒ７は水素原子、アルキルまたはアラルキル；Ａは酸素原子または硫黄原子；Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＲ１０）−；Ｚは直接結合または−ＣＨ２−］
【解決手段】式（Ｉ）で表わされるリゾホスファチジルスレオニン誘導体。
［式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｒ３およびＲ４は水素原子、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル；Ｒ５およびＲ６は水素原子またはアルキル；またはＲ３とＲ６は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−；Ｒ７は水素原子、アルキルまたはアラルキル；Ａは酸素原子または硫黄原子；Ｘは直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＲ１０）−；Ｚは直接結合または−ＣＨ２−］
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、またはＣ２−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよく；
Ａは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ７−１４アラルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ６はＣ１−３アルキレンであって、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって５員または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、ここでＲ１０は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、直接結合または−ＣＨ２−であり、
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｚが直接結合であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ７−２０アルキル、Ｃ７−２０アルケニル、またはＣ７−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ６が水素原子またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が水素原子またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＸは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
で表される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
前記蛍光団が−Ｘ１−Ｑで表される基であり；
式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＳＯｎ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−または−ＮＲ２０−であり；
Ｑは、Ｃ６−１６芳香族炭素環基、５〜１６員芳香族ヘテロ環基または式（ＶＩＩ）：
【化４】
で表される基であり、これらの基はＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはオキソから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２０は水素原子またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
放射性同位体で標識化されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
放射性同位体が３Ｈである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を使用する、マスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のスクリーニング方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｘ）：
【化８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項１１に定義したとおりである］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、Ｒ２３およびＲ２４は、請求項１２に定義したとおりである］
の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、またはＣ２−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよく；
Ａは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはＣ７−１４アラルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ３およびＲ６はＣ１−３アルキレンであって、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって５員または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ７−１４アラルキルであり；
Ｘは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、ここでＲ１０は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１１）−であり、ここでＲ１１は水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、直接結合または−ＣＨ２−であり、
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｚが直接結合であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、ＡおよびＸは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
但し、Ｘが−ＣＨ（ＯＲ１０）−であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がすべて水素原子の場合には、Ｒ１０は水素原子ではない］
で表される化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ７−２０アルキル、Ｃ７−２０アルケニル、またはＣ７−２０アルキニルであり、当該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、蛍光団により置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒ６が水素原子またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５が水素原子またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＸは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
で表される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
前記蛍光団が−Ｘ１−Ｑで表される基であり；
式中、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＳＯｎ−、−ＮＲ２０−ＳＯ２−または−ＮＲ２０−であり；
Ｑは、Ｃ６−１６芳香族炭素環基、５〜１６員芳香族ヘテロ環基または式（ＶＩＩ）：
【化４】
で表される基であり、これらの基はＣ１−２０アルキル、Ｃ１−２０アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはオキソから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｒ２０は水素原子またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
放射性同位体で標識化されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
放射性同位体が３Ｈである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を使用する、マスト細胞の脱顆粒阻害活性を有する化合物のスクリーニング方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
【化５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりであり、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
［式中、Ｒ１、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の製造方法であって、
式（ＶＩ）：
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＸは、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびＣ７−１４アラルキルから選択され；またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員含窒素ヘテロ環を形成する］
の化合物を、式（Ｘ）：
【化８】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、請求項１〜５のいずれかに定義したとおりである］
のアルコールと反応させる工程；および、得られた化合物を酸化する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項１１に定義したとおりである］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化１０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ、Ｒ２３およびＲ２４は、請求項１２に定義したとおりである］
の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００７−２８４４０２（Ｐ２００７−２８４４０２Ａ）
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１１６１１４（Ｐ２００６−１１６１１４）
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り （１）平成１７年１１月１０日に発行の要旨集 （２）平成１８年２月１日に掲載の日本薬学会 年会Ｗｅｂページ （３）平成１８年２月２０日に納品の要旨集
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１９日（２００６．４．１９）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り （１）平成１７年１１月１０日に発行の要旨集 （２）平成１８年２月１日に掲載の日本薬学会 年会Ｗｅｂページ （３）平成１８年２月２０日に納品の要旨集
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【Ｆターム（参考）】
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