レニン阻害剤として使用するためのＮ５−（２−エトキシエチル）−Ｎ３−（２−ピリジニル）−３，５−ピペリジンジカルボキサミド誘導体

本発明は、温血動物の診断的処置および治療的処置に使用するための、特にレニン活性に依存する疾患(＝障害)の処置用の式Ｉ

〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は本明細書に定義したとおりである。〕
の化合物；レニン活性に依存する疾患の処置用の医薬製剤を製造するためのこの種の化合物の使用；レニン活性に依存する疾患の処置におけるこの種の化合物の使用；この種の化合物を含む医薬製剤；この種の化合物を投与することを含む処置方法およびその製造方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの3,5-置換ピペリジン化合物、温血動物の診断的処置および治療的処置に使用するための、特にレニン活性に依存する疾患(＝障害)の処置用のこれらの化合物；レニン活性に依存する疾患の処置用の医薬製剤を製造するためのこの種の化合物の使用；レニン活性に依存する疾患の処置におけるこの種の化合物の使用；該3,5-置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤；該3,5-置換ピペリジン化合物を投与することを含む処置方法および該3,5-置換ピペリジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、本発明者らは、レニン阻害剤として有用な新規3,5-置換ピペリジンを記載した(PCT/EP06/012581参照)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これらの化合物は、本目的に適当で有効であるが、良好な効力および安全性プロファイルを達成すると同時に、より改善した薬物動態学的プロファイルを有するレニン阻害剤を開発する必要性は引き続き存在している。特に向上したバイオアベイラビリティを有するレニン阻害剤は、治療上の利点を与える。バイオアベイラビリティは、生物学的に活性な化合物の治療上の用途を制限する重要な因子である。したがって、本発明の目的は、向上したバイオアベイラビリティを有する強力な新規レニン阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【化１】

〔式中、
R1は、ヒドロキシル、ハロおよびC₁-C₇-アルコキシからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよいC_1-7アルキルであり；
R2は、水素、C_1-7アルキル、C₁-C₇-アルコキシ、ハロ-C₁-C₇-アルキル、ハロ-C₁-C₇-アルコキシまたはC₁-C₇-アルコキシ-C₁-C₇-アルコキシであり；
R3は、C_1-7アルキルまたはC_3-8シクロアルキルであり；
R4は、水素またはヒドロキシルであり；
R5は、C_1-7アルキルまたはC_3-8シクロアルキルである。〕
の化合物またはその塩に関する。
【００１０】
式IIIの化合物は、式中、R4がヒドロキシルである式Ｉの好ましい態様である。
【００１１】
本発明の化合物は、天然の酵素レニンに対する阻害活性を示す。したがって、式Ｉの化合物は、一以上の障害または疾患、特に以下に詳細に記載する疾患から選択される疾患の処置(この用語は予防も含む)に、特にこれらの疾患がレニン阻害によって緩和され得る(とりわけ、有利な影響を受け得る)限り、用いることができる。
【００１２】
以下、本発明の化合物、並びにそれらの使用および合成、出発物質および中間体等を説明するために用いた様々な用語の定義を列挙する。本明細書に使用される１個、１個以上または全ての一般的表記または記号により置換されることにより本発明の好ましい態様を生じるこれらの定義は、好ましくは、個別にまたは大きな群の一部としての特定の例に限定されない限り、それらが本明細書全体を通じて使用されるように用語に対して適用される。
【００１３】
アルキルは、直鎖または分枝鎖(１回、適当ならば複数回)である、C₁-C₇-アルキル、より好ましくはC₁-C₄-アルキルである。用語C₁-C₇アルキルは、最大で７個まで(７個を含む)、特に最大で４個まで(４個を含む)の炭素原子を有する部分を規定し、該部分は、分枝鎖(１回または複数回)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合する。C₁-C₇-アルキルは、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチル、好ましくはC₁-C₄-アルキル、特にメチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。
【００１４】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。「ハロ」と記載する場合、これは、ハロ-C₁-C₇-アルキル、ハロ-C₁-C₇-アルコキシ等(例えばトリフルオロメチル)のように、１個以上の(例えば３個までの)ハロゲン原子が部分中に存在することを意味し得る。
【００１５】
C₃-C₈-シクロアルキルは、好ましくは単環式または二環式の、より好ましくは単環式の、シクロアルキルである。これは、１個以上の二重結合および/または三重結合を含んでいてもよい。C₃-C₆-シクロアルキルが好ましい。
【００１６】
C₁-C₇-アルコキシは、例えば、C₁-C₄-アルコキシであり、直鎖または分枝鎖であり得る。その例は、メトキシ、エトキシ、n-およびi-プロピルオキシ、n-、i-およびt-ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。C₁-C₄アルコキシが好ましい。
【００１７】
アリールは、好ましくは６個ないし22個の炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、特にフェニル、インデニル、インダニルまたはナフチル、とりわけフェニルである。
【００１８】
アルケニルは、二重結合を含有し、好ましくは２ないし12個の炭素原子、特に好ましくは２ないし８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルであり得る。特に好ましくは直鎖C_2-4アルケニルである。とりわけ好ましくはアリルである。
【００１９】
アスタリスク(*)を有する結合は、分子の残部に結合する点を示す。
【００２０】
上記および下記の全ての定義において、当業者は、実験または努力することなく、特に関連するもの(例えば、存在するならば、医薬の製造に十分に安定性である、例えば、30秒を超える、好ましくは１週間を超える半減期を有する化合物を与えるもの)、したがって、好ましくは本請求項に包含され、化学的に実行可能な結合および置換(例えば、二重または三重結合の場合、互変異性を回避するために水素含有アミノまたはヒドロキシ基等が回避され得る。)のみを包含するもの、並びに、存在するならば、特に平衡状態の互変異性体を認識することができる。例えば、好ましくは、安定性または化学的実現性のために、鎖中の隣接する原子は、環系等が十分に安定して存在する場合を除いて、好ましくはオキシ＋オキシ、チオ＋オキシ、オキシ＋チオまたはチオ＋チオから選択されない。それらの一部であるＯ(例えばC₁-C₇-アルコキシ中のもの)またはＳを介して結合する置換基は、好ましくは、例えば環内の窒素に結合しない。
【００２１】
塩は、特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、例えば水溶液中４ないし10のpHの範囲において、少なくとも部分的に解離形態で存在し得る塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在する場合に形成され得るか、または、特に固体、特に結晶形で単離することができる。
【００２２】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する式Ｉの化合物由来の好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸(例えば塩酸)、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸(例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン-またはエタン-スルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸(例えばアスコルビン酸)である。
【００２３】
また、負電荷ラジカル、例えばカルボキシまたはスルホニルの存在下、塩は塩基と共に形成され得る。これには、例えば、アンモニアまたは適当な有機アミン(例えば第３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(2-ヒドロキシエチル)アミン)、またはヘテロ環式塩基(例えばN-エチル-ピペリジンまたはN,N'-ジメチルピペラジン)との、金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニウム塩が含まれる。
【００２４】
塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、式Ｉの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００２５】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を用いることも可能である。治療的使用には薬学的に許容される塩または遊離化合物のみ(適当な場合、医薬製剤に配合される)を用いるので、これらが好ましい。
【００２６】
例えば化合物または塩の精製または同定における中間体として使用され得るものを含む遊離形およびそれらの塩形の化合物の間の密接な関係に鑑みて、「化合物」、「出発物質」および「中間体」、とりわけ式Ｉの化合物または前駆体に対する上記および下記の言及は、その塩の１個以上、または遊離化合物とその１個以上の塩との混合物にも言及しているものと理解され、これらは各々、溶媒和物、代謝前駆体、例えば式Ｉの化合物のエステルまたはアミド、またはこれらのいずれか１個以上の塩を、適当かつ便宜であるとき、明らかに異なるように記載されていない限り、含むことを意図する。異なる結晶形が得られることもあり、これらも含まれる。
【００２７】
複数形を化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害等について用いるとき、これは１個(好ましい)または１個以上の単一化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害等を意味することを意図しており、単数形または不定冠詞(“a”、“an”)を用いるとき、これは複数形(例えば、同一化合物の異なる構造異性体、例えばラセミ体のエナンチオマー等も含む)または好ましくは単数形(“one”)を含むことを意図する。
【００２８】
本発明の化合物は、置換基の選択に応じて２個以上の不斉中心を有する。好ましい絶対立体配置は、本明細書に具体的に示されるようなものである。しかしながら、如何なる可能な単離されたまたは純粋なジアステレオマー、エナンチオマーまたは幾何異性体、並びにそれらの混合物、例えばエナンチオマーの混合物(例えばラセミ体)でも、本発明に含まれる。
【００２９】
上記のとおり、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、したがって、とりわけ(特に不適当な)レニン活性の阻害が必要とされる場合、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病由来の合併症、例えば腎症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症、および/または認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置に使用することができる。
【００３０】
「不適当な」レニン活性は、好ましくは、レニンが、ある種の状況(例えば、脱制御、過剰発現、例えば遺伝子増幅もしくは染色体転移または異常遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染、例えば誤った基質特異性を導く異常活性、例えば正常な量で生産される超活性レニン、レニン活性生成物除去経路の低すぎる活性、および/または高い基質濃度等に起因する状況)で高すぎるレニン活性を示す、および/または例えば高すぎるレニン活性により上記または下記のレニン依存疾患もしくは障害を導くか、またはそれを助長する、温血動物、とりわけヒトの状態に関する。このような不適当なレニン活性は、例えば正常よりも高い活性、またはさらに、正常な活性もしくは正常範囲よりも低いが、以前の、並行したもしくは後のプロセス、例えばシグナル伝達、他のプロセスに対する制御効果、高い基質もしくは生成物濃度等のため、疾患または障害の支持または維持を直接的または間接的に導き得る活性、および/またはあらゆる他の方法における疾患または障害の発生および/または存在を支持する活性を含み得る。不適当なレニン活性は、障害または疾患を支持する並行した他の機構に依存していても依存していなくてもよく、および/または予防または治療効果はレニンの阻害に加えて他の機構を含んでいても含まなくともよい。したがって、「依存」は、「とりわけ依存」(とりわけ疾患または状態が実際にレニンのみに排他的に依存している場合)、好ましくは「主に依存」、より好ましくは「本質的に〜のみに依存」と理解される。(特に不適当な)レニン活性に依存する疾患はまた、レニン阻害の場合、単にレニン活性の緩和に応答し得る、特に有益な様式(例えば血圧低下)で応答し得るものであり得る。
【００３１】
不適当なレニン活性に依存(＝“depends on”、“depending”)する疾患または障害に言及するとき(例えば下記段落「使用」の定義において)、とりわけ式Ｉの化合物が診断的または治療的処置、好ましくは不適当なレニン活性に依存する疾患または障害の処置における使用について言及するとき、これは、好ましくは、不適当な天然レニン活性および/または１種以上の変化もしくはその突然変異形に依存するいずれか１種以上の疾患または障害を指している。
【００３２】
下記または上記の「使用」なる用語に(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用またはその使用方法に関して)言及するとき、特記しない限り、これは(異なるように示されておらず、または文脈において異なるように理解されない限り)本発明の下記態様のいずれか１個以上をそれぞれ含む(異なるように記載していない限り)：(とりわけ不適当な)レニン活性に依存する疾患または障害の処置における使用、(とりわけ不適当な)レニン活性に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物を製造するための使用；(とりわけ不適当な)レニン活性に依存する疾患または障害の処置における１種以上の式Ｉの化合物の使用方法；(とりわけ不適当な)レニン活性に依存する疾患または障害を処置するための、１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤；および温血動物、とりわけヒトにおける疾患または障害、好ましくは(とりわけ不適当な)レニン活性に依存する疾患の処置に用いるための１種以上の式Ｉの化合物。
【００３３】
「処置する」、「処置」または「療法」なる用語は、上記または下記の疾患または障害、とりわけ本明細書に記載の１種以上の疾患または障害の、予防的(例えば疾患または障害の発生の遅延または予防)または好ましくは治療的(限定されないが、予防、発症および/または進行の遅延、緩和、治癒、症状軽減、症状減少、患者状態の改善、レニン調節および/またはレニン阻害を含む)処置を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の好ましい態様
以下の本発明の好ましい態様の群は排他的とみなすべきでなく、むしろ、例えばより具体的な定義で一般的な表記または記号を置き換えるために、化合物群の一部を、適当に上記定義を用い、または排除して交換または入れ替えることができ、そして、他のより一般的な表記または記号について、より具体的な定義の各々を、互いに独立して、個別にまたは１個以上の他のより具体的な定義と一緒に導入することができる。
【００３５】
本発明は、好ましくは式中、R5部分がＲ配置で結合しているか、或いはこの部分がＳ配置で結合している、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物に関する。
【００３６】
したがって、本発明は、より好ましくは、次の式IIAまたはIIB
【化４】

で示される立体配置を有する、上記または下記で定義された式Ｉ、IIまたはIIIの化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩、或いは
次の式IIIAまたはIIIB
【化５】

で示される立体配置を有する、上記または下記で定義された式Ｉ、IIまたはIIIの化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
ここで、式IIA、IIB、IIIAおよびIIIB中、R1、R2、R3およびR5は、式Ｉの化合物について上記または下記で定義したとおりである。
【００３７】
或いは、そしてより好ましくは、本発明は、次の式III'
【化６】

で示される立体配置を有する、上記または下記で定義された式ＩまたはIIIの化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
ここで、式III'中、R1、R2、R3およびR5は、式Ｉの化合物について上記または下記で定義したとおりである。
【００３８】
或いは、より好ましくは、本発明は、次の式III'AまたはIII'B
【化７】

で示される立体配置を有する、上記または下記で定義された式ＩまたはIIIの化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩に関する。
ここで、式III'AおよびIII'B中、R1、R2、R3およびR5は、式Ｉの化合物について上記または下記で定義したとおりである。
【００３９】
第一の好ましい態様において、本発明は、特に、式中、R1が、C₁-C₇-アルコキシ(より好ましくはC_1-4-アルコキシ)で置換されていてもよいC_1-7アルキル(より好ましくはC_1-4-アルキル)である式Ｉ、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'AまたはIII'Bの化合物に関する。一態様において、R1は、非置換であるC_1-7アルキルである。R1についての特に好ましい例は、
【化８】

から選択される。
【００４０】
別の好ましい態様において、本発明は、特に、式中、R2が水素、C₁-C₇-アルコキシまたはC₁-C₇-アルコキシ-C₁-C₇-アルコキシ；より好ましくは水素、C₁-C₄-アルコキシまたはC₁-C₄-アルコキシ-C₁-C₄-アルコキシである式Ｉ、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'AまたはIII'Bの化合物に関する。R2についての特に好ましい例は、水素、
【化９】

から選択される。
【００４１】
好ましい一態様において、本発明は、特に、式中、R2が水素またはC₁-C₇-アルコキシ；より好ましくは水素またはC₁-C₄-アルコキシである式Ｉ、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'AまたはIII'Bの化合物に関する。R2についての特に好ましい例は、水素、
【化１０】

から選択される。
【００４２】
別の好ましい態様において、本発明は、特に、式中、R3がC_3-7アルキルまたはC_3-6-シクロアルキル；より好ましくは分枝鎖C_4-6-アルキルまたはシクロプロピルである式Ｉ、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'AまたはIII'Bの化合物に関する。R3についての特に好ましい例は、
【化１１】

から選択される。一態様において、R3はシクロプロピルである。
【００４３】
別の好ましい態様において、本発明は、特に、式中、R5がC_1-5-アルキルまたはC_3-6-シクロアルキル；より好ましくはC_1-4アルキルまたはシクロヘキシルである式Ｉ、II、III、III'、IIA、IIB、IIIA、IIIB、III'AまたはIII'Bの化合物に関する。該アルキルは、分枝鎖であり得、または非末端Cを介して結合し得る。R5についての特に好ましい例は、
【化１２】

から選択される。
【００４４】
本発明の特定の態様は、実施例に記載されている - したがって、本発明は、極めて好ましい態様において、実施例に記載の化合物から選択される式Ｉの化合物またはその塩、並びに本発明によるそれらの使用に関する。
【００４５】
製造方法
式Ｉの化合物またはその塩を、特にPCT/EP06/012581に記載の方法のように、または同法と同様にして、一般的には、
a) 式IV
【化１３】

〔式中、PGは保護基であり、R4およびR5は上記で定義したとおりである。〕
の化合物、または(好ましくは)その活性化誘導体を、式Ｖ
【化１４】

〔式中、R1、R2およびR3は、上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させること；または
b) 式VI
【化１５】

〔式中、PGは保護基であり、R1、R2、R3およびR4は上記で定義したとおりである。〕
の化合物、または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化１６】

〔式中、R5は上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させることを含み、
所望の場合、一以上の上記工程のいずれかに続いて、得られる式Ｉの化合物またはその保護形態を異なる式Ｉの化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換すること、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換すること、および/または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含み、
ここで、いずれかの出発物質において、上記特定の保護基に加えて追加の保護基が存在していてもよく、そしていずれかの保護基または結合樹脂を適当な段階で除去して対応する式Ｉの化合物またはその塩を得ること
を含む方法によって、製造する。
【００４６】
或いは、式Ｉの化合物またはその塩は、一般的には、
式(IXa)
【化１７】

〔式中、PGは保護基であり、R4は上記で定義したとおりであり、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
の化合物、または(好ましくは)その活性化誘導体を、
式Ｖ
【化１８】

〔式中、R1、R2およびR3は、上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式Xa
【化１９】

のアミドを得ること、
このアミドを、エステル部分の加水分解に付して、式XIa
【化２０】

の化合物を得ることを含み、
次いで、該式XIaの化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化２１】

〔式中、R5は上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式XII
【化２２】

〔式中、PGは保護基であり、R4は上記で定義したとおりであり、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
の化合物、または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化２４】

〔式中、R5は上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式Xb
【化２５】

のアミドを得ること、
このアミドを、エステル部分の加水分解に付して、式XIb
【化２６】

の化合物を得ることを含み、
次いで、該式XIbの化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式Ｖ
【化２７】

〔式中、R1、R2およびR3は、上記で定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式XII
【化２８】

の化合物を得てもよく、
所望の場合、一以上の上記工程のいずれかに続いて、得られる式Ｉの化合物またはその保護形態を異なる式Ｉの化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換すること、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換すること、および/または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含み、
ここで、いずれかの出発物質において、上記特定の保護基に加えて追加の保護基が存在していてもよく、そしていずれかの保護基または結合樹脂を適当な段階で除去して対応する式Ｉの化合物またはその塩を得ることを含む方法によって、製造することができる。
【００４８】
式IV、VI、IXa、IXb、XIaまたはXIbの化合物の場合、その活性化誘導体は、そのカルボキシルのOH基が好ましくは脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモまたはヨード)または有機スルホニルオキシ(例えばトシルオキシまたはメタンスルホニルオキシ)で置換された対応する化合物である。次いで、このようなその活性化誘導体と式ＶまたはVIIの化合物との反応は、好ましくは求核置換についての標準条件下で行う。好ましい態様において、活性化誘導体には、例えば、アシルハロゲン化物、無水物および活性化エステルが含まれる。活性化エステルは、当業者に既知のもの、例えばN-スクシンイミドである。式IV、VI、IXaまたはIXbのカルボン酸の活性化誘導体は、例えば、該酸とEDCI、BopClまたはTcBocClとの反応で形成される対応する中間体化合物である。別の好ましい態様において、式IV、VI、IXa、IXb、XIaまたはXIbの化合物の活性化誘導体は、ビルスマイヤー反応条件下で形成される対応する誘導体である。
【００４９】
さらに、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法は、式VIII
【化２９】

〔式中、PGは保護基である。〕
の化合物を、キラルアミン触媒の存在下、
アルコールR6OH
〔式中、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
と反応させて、式VIII'aまたはVIII'b
【化３０】

の化合物を得ることを含み得る。
【００５０】
該アミンの性質は、エステル形成の位置を支配するので立体選択性である。キラルアミン触媒の好ましい例は、キラル第３級アミン、より好ましくはキナアルカロイド(例えばキニジンおよびキニン)、最も好ましくは変性キナアルカロイドである。このような変性キナアルカロイドの例を次に示す。より詳細な説明は、Tian, S.-K.；Chen, Y.；Hang, J.；Tang, L.；McDiad, P.；Deng, L. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621-631およびその引用文献を参照のこと。
【化３１】

【表１】

【００５１】
好ましいアミンは、DHQ(例えば(DHQ)₂AQN)およびDHQD(例えば(DHQD)₂AQN)である。反応条件は、Tian, S.-K. et al.を参照のこと。特に、キラルアミン触媒は、典型的に、等量未満、好ましくは50 mol%未満、例えば5ないし40 mol%、より好ましくは10ないし35 mol%、最も好ましくは30 mol%で用いる。
【００５２】
上記アルコールR6OHは、式VIIIの化合物のエステル化およびアミドの存在下での加水分解に適当なアルコールであり、例えば非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄ アルキルである。該置換アルキルは、好ましくはハロ、アリールまたは置換アルキル、特にフルオロまたはフェニルから選択される。置換アルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、フルオロメチル、フルオロエチルまたはベンジルが含まれる。最も好ましくは、R6OHはメタノールである。
【００５３】
反応溶媒は、下記のように選択することができる。特に好ましいものは、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン(THF)またはこれらの混合物、例えばジエチルエーテル：THF(4：1)または(3：1)である。反応温度は、所望でない副生成物の形成をできるだけ抑制すると同時に、効率的な方法で反応が完結するように選択することができる。典型的な反応温度は、-100ないし20℃、例えば-80ないし10℃、好ましくは-40ないし0℃である。
【００５４】
生成物VIII'aまたはVIII'bの分離は、既知の適当な再結晶化技術により達成することができる。例えば、Park, J.-S.；Yeom, C.-E.; Choi, S.H.；Ahn, Y.S.; Ro, S.；Jeom, Y.H.；Shin, D.-K.; Kim, B.M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1611-1614およびその引用文献において用いられた再結晶化方法を参照のこと。したがって、α-フェニルエチルアミンのようなキラルアミンを用いることができる。
【００５５】
スキーム1aおよび1bは、式IIの化合物の好ましい２つの製造方法を示す。各変換についての各々の矢印に関する簡単な説明は、例示の目的のみで加えられており、一連の工程または個々の工程について制限するものとみなすべきではないことに留意すべきである。
【００５６】
【化３２】

【００５７】
【化３３】

【００５８】
エステル加水分解および脱保護は、当該分野で周知の方法、例えば、Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000またはT.W. Greene and P.G.M Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999のような参考図書に記載の方法にしたがって行うことができる。保護および脱保護方法について下記文献も参照のこと。
【００５９】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に通常存在する原子質量または質量数から異なる原子により置換されている、全ての式(Ｉ)の薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
【００６０】
本発明の化合物に含まれるのに適当な同位体の例は、水素(例えば²Ｈおよび³Ｈ)、炭素(例えば¹¹Ｃ)、¹³Ｃおよび¹⁴Ｃ、塩素(例えば³⁶Cl)、フッ素(例えば¹⁸Ｆ)、ヨウ素(例えば¹²³Ｉ)および¹²⁵Ｉ、窒素(例えば¹³Ｎ)および¹⁵Ｎ、酸素(例えば¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏおよび¹⁸Ｏ)、リン(例えば³²Ｐ)および硫黄(例えば³⁵Ｓ)である。
【００６１】
より重い同位体(例えば重水素、すなわち²Ｈ)による置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または投薬要求量の低下から生じる特定の治療上の利点を与え得るので、ある状況では好適であり得る。
【００６２】
式Ｉの同位体標識化合物は、通常、当業者に既知の従来の技術によって、または先に用いた非同位体標識反応剤の代わりに適当な同位体標識反応剤を使用して、付随する実施例および製造法の節に記載したものと同様の方法によって、製造することができる。
【００６３】
出発物質
後述する出発物質(この用語は中間体も含む)およびそれらの合成において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびPGは、特記しない限り、直接的にまたは文脈によって、上記のまたは各々の出発物質または中間体についての実施例における意味を有する。特記しない限り、保護基は、対応する反応工程において所望でない官能性基の反応を防止するため、適当な工程にて導入または除去され得る。保護基を用いる場合、それらの導入およびそれらの除去の方法は、上記または下記に記載の通りである。当業者は、どの保護基が有用であるか、または必要とされるか、を容易に決定することができる。
【００６４】
出発物質について異性体(例えばジアステレオマー、エナンチオマー)が存在する場合、それらは、標準方法にしたがって適当な段階で分離することができる。他の出発物質は、当該分野で既知であり、市販されており、および/または実施例中に見出すことができ、または実施例から同様に導くことができる。
【００６５】
一般的方法条件
特に上記または下記の反応条件が好ましいが、一般に(可能な場合)、上記および下記の全ての方法に以下の記載が適用される。
【００６６】
上記および下記の反応において、適当なまたは所望の場合、特に記載されていなくても、保護基を使用して所定の反応に参加することが所望でない官能性基を保護することができる。保護基は、適当なまたは所望の段階で導入および/または除去することができる。したがって、保護および/または脱保護の特別な言及がない反応が本明細書に記載されていても、可能な限り、これには保護基の使用を含む反応も含まれる。
【００６７】
本開示の範囲内において、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみが、文脈が他のものを示していない限り、“保護基”またはPGで示される。このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体およびそれらの除去反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. Mcomie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3(editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der Organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. JescHeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解或いは生理学的条件下(例えば酵素的開裂)によって、容易に(すなわち、所望でない二次反応が発生することなく)除去することができることである。
【００６８】
特に本明細書に記載の化合物の窒素(例えばピペリジン窒素)に対する保護基またはPGの例は、アルコキシカルボニル、スルホニルおよびアシル基である。好ましい保護基には、例えば、(i)フェニルで一置換、二置換または三置換されているC₁-C₂-アルキル、例えばベンジル、(または)ベンズヒドリルまたはトリチルが含まれ、ここで該フェニル環は、非置換であるか、または１個以上(例えば２または３個)の残基、例えばC₁-C₇-アルキル、ヒドロキシ、C₁-C₇-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびCF₃；フェニル-C₁-C₂-アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミルからなる群から選択される残基で置換されている。特に好ましいものは、低級(例えばC₁-C₇)アルコキシカルボニル、例えばtert-ブトオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボキシル(Adoc)であるが、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリル、alloc(アリルオキシカルボニル)でもあり得る。該保護基はまた、トリアルキルシリル、特にトリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)のようなシリルであり得、また、置換スルホニルまたは置換スルフェニルであり得る。最も好ましいものは、低級(例えばC₁-C₇)アルコキシカルボニル(例えばtert-ブトオキシカルボニル)である。該保護基はまた、スルホニル基、好ましくはアリールスルホニル基(例えば置換または非置換フェニルスルホニル基)である。この場合、フェニルは、置換されるとき、適当な置換基、例えばC₁-C₇-アルキル、C₁-C₇-アルコキシ、ハロ-C₁-C₇-アルキル、ハロ-C₁-C₇-アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、より好ましくはニトロまたはメチルで一置換、二置換または三置換、好ましくは一置換または二置換され得る。スルホニル保護基の特に好ましい例は、2,4-ジニトロフェニルスルホニル、4-ニトロフェニルスルホニル、2-ニトロフェニルスルホニルおよび4-メチルフェニルスルホニルである。
【００６９】
上記方法工程の全ては、自体既知の反応条件下、好ましくは特に記載の反応条件下、低温、常温または高温、例えば約-100℃ないし約190℃、好ましくは約-80℃ないし約150℃、例えば-80ないし-60℃、室温、-20ないし40℃または還流温度の温度範囲内で、大気圧下または密閉容器中、適当ならば圧力下、および/または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、反応および/または反応体の性質に応じて、溶媒または希釈剤、好ましくは反応剤に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または(通常)存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばカチオン交換体(例えばH⁺型)のようなイオン交換体の非存在下または存在下、行うことができる。
【００７０】
いずれかの特定の反応に適当な溶媒から選択され得る溶媒には、方法の説明中に特記しない限り、特に上記したもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル-低級アルカノエート(例えば酢酸エチル)、エーテル、例えば脂肪族エーテル(例えばジエチルエーテル)、または環状エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン)、液体芳香族炭化水素(例えばベンゼンまたはトルエン)、アルコール(例えばメタノール、エタノールまたは1-または2-プロパノール)、ニトリル(例えばアセトニトリル)、ハロゲン化炭化水素(例えば塩化メチレンまたはクロロホルム)、酸アミド(例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド)、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基(例えばピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン)、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物(例えば無水酢酸)、環式、直鎖または分枝鎖炭化水素(例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン)、またはこれらの混合物(例えば水溶液)が含まれる。このような溶媒混合もまた、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に使用することができる。
【００７１】
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として用いて残りの方法工程を行う方法、出発物質を反応条件下で形成させる方法、または出発物質を誘導体の形態で、例えば保護形態もしくは塩の形態で用いる方法、あるいは本発明にしたがって得られる化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで進行させる方法に関する。本発明の方法において、好ましいと本明細書に記載されている式Ｉの化合物を得るために、好ましくはこれらの出発物質を使用する。実施例に記載のものと同一または類似の反応条件が特に好ましい。本発明はまた、本明細書に記載の新規出発化合物および中間体、特に式Ｉの新規化合物または好ましいと本明細書に記載されている式Ｉの化合物を導く新規出発化合物および中間体に関する。
【００７２】
医薬的使用、医薬製剤および方法
上記のとおり、式Ｉの化合物はレニン活性の阻害剤であり、したがって、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病由来の合併症、例えば腎症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症および/または認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置に使用することができる。高血圧は、少なくとも処置される疾患の１成分として、特に好ましい。すなわち、高血圧は、単独または１種以上の(特に上記の)他の疾患と組み合わされて(予防的におよび/または治療的に)処置され得る。
【００７３】
本発明はさらに、治療上有効量の薬理学的に活性な式Ｉの化合物を、単独または１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、そして(特に不適当な)レニン活性に関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳類に経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与するのに適したものである。このような状態には、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病由来の合併症、例えば腎症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症および/または認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等が含まれる。特に好ましいものは、高血圧を含む疾患、より詳細には高血圧自体であり、医薬組成物による処置または式Ｉの化合物のその合成のための使用は、予防上および/または(好ましくは)治療上有用である。
【００７５】
したがって、薬理学的に活性な式Ｉの化合物は、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と組み合わせてまたは混合して、その有効量を含む医薬組成物の製造に使用することができる。有効成分を：
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン；
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール；錠剤についてまた、
c) 結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン；所望の場合
d) 崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
【００７６】
注射用組成物は好ましくは水性等張溶液もしくは懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００７７】
上記組成物を滅菌することができ、および/または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤のようなアジュバント、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩、および/またはバッファーを含み得る。さらに、それらは他の治療上有用な物質を含んでいてもよい。上記組成物を、常套の混合、造粒またはコーティング法にしたがってそれぞれ製造することができ、それらは約0.1ないし75%、好ましくは約1ないし50%の有効成分を含む。
【００７８】
経皮適用に適した製剤には、治療上有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。有利な担体には、宿主の皮膚の通過を補助する吸収可能な薬理学的に許容される担体が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定させる手段を含むバンデージの形態である。
【００７９】
したがって、本発明はレニン活性によって介在される状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病由来の合併症、例えば腎症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症および/または認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害の処置用の上記医薬組成物、並びにそれらの使用方法を提供する。
【００８０】
上記医薬組成物は治療上有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を、単独で、または他の治療薬剤の、例えば当該技術分野で報告されている各有効治療用量との組合せで含み得る。このような治療薬剤には、以下のものが含まれる：
a) 抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣物；インシュリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えばグリピジド、グリブリドおよびアマリール；インシュリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害剤、例えばPTP-112；GSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445；RXRリガンド、例えばGW-0791およびAGN-194204；ナトリウム-依存性グルコースコトランスポーター阻害剤、例えばT-1095；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアニド、例えばメトホルミン；アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、GLP-1アナログ、例えばエキセンジン-4およびGLP-1模倣物；およびDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237；
【００８１】
b) 脂質低下薬、例えば3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリールコエンザイムＡ(HMG-CoA)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；FXR(ファルネソイドＸ受容体)およびLXR(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
c) 抗肥満剤、例えばオルリスタット；および
d) 抗高血圧剤、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Na-K-ATPアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；ACE/NEP阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラトおよびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタン；β-アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【００８２】
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載されている。式Ｉの化合物を、他の有効成分と同一または異なる投与経路で別個に、または同じ医薬製剤において一緒に、同時、前または後に投与することができる。
【００８３】
コード番号、一般名または商品名で同定される治療剤の構造を、標準概説書“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得ることができる。
【００８４】
したがって本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を単独で、または治療上有効量の、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、最も好ましくは上記抗糖尿病剤、抗高血圧剤および脂質低下剤から選択される他の治療薬剤との組合せで含む、医薬製剤または医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明はさらに、医薬として使用するための上記医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明はさらに、(特に不適当な)レニン活性によって介在される状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定性冠症候群、鬱血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋障害、不安定性冠症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝線維症、糖尿病由来の合併症、例えば腎症、血管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾患、血管形成後再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常な血管増殖および/または高アルドステロン症および/または認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置用医薬を製造するための、上記医薬組成物または組合せの使用に関する。
【００８７】
したがって本発明は、医薬として使用するための式Ｉの化合物、(特に不適当な)レニン活性によって介在される状態の予防および/または処置用医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物の使用、並びに(特に不適当な)レニン活性によって介在される状態に用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体材料と共に含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明はさらに、(特に不適当な)レニン活性によって介在される状態の予防および/または処置方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物を、そのような処置を必要とする温血動物(特にヒト)に投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
約50ないし70 kgの哺乳類の単位用量は、約1 mgないし1000 mgの間、有利には約5ないし600 mgの間の有効成分を含有し得る。活性化合物の治療上有効量は、温血動物(特に哺乳動物、とりわけヒト)の種、体重、年齢および個々の状態、投与形態および含まれる化合物に依存する。
【００９０】
上記にしたがって、本発明はまた、例えば本明細書に記載のいずれかの方法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む治療組合せ剤、例えばキット、パーツのキットであって、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される少なくとも他の治療薬剤を含む少なくとも１種の医薬組成物と同時に、または逐次的に用いるためのものを提供する。このようなキットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
【００９１】
同様に本発明は、(i)本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物と、(ii)抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物を、成分(i)と(ii)の別個の２個の単位の形態で含むパーツのキットを提供する。
【００９２】
同様に本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の第２の薬剤物質(当該第２の薬剤物質は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、例えば上記のものである)を、例えば同時または逐次的に、共投与することを含む上記方法を提供する。
【００９３】
好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する。
【００９４】
好ましくは、本発明の化合物を(特に不適当な)レニン活性の調節に応答する疾患、特に１種以上の上記の特定の疾患の処置に使用する。
【００９５】
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで投与することを含む方法または使用を提供する。
【００９６】
究極的に、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物の形態で式Ｉの化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【００９７】
上記特徴は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離臓器、組織もしくはその調製物を用いてインビトロおよびインビボ試験において示すことができる。当該化合物は、インビトロで溶液、例えば好ましくは水溶液の形態で、インビボで経腸、非経腸、有利には静脈内に、例えば懸濁液または水溶液として適用することができる。インビトロでの濃度レベルは、約10^-3モルないし10^-10モル濃度の間の範囲である。治療上有効量は、インビボで、投与経路に依存して約0.001ないし500 mg/kgの間、好ましくは約0.1ないし100 mg/kgの間の範囲であり得る。
【００９８】
上記のとおり、本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血中に移動して、アンギオテンシノーゲンの切断に作用し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出させる。デカペプチドアンギオテンシンＩは肺、腎臓および他の臓器で切断されてオクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。オクタペプチドは動脈血管の収縮によって直接的に、そして副腎からナトリウムイオン保留ホルモンであるアルドステロンを遊離させて間接的に血圧を上昇させ、それと共に細胞外液体積を増加させ、かかる増加はアンギオテンシンIIの作用に寄与し得る。レニン酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の低下を導き、そして結果としてより少量のアンギオテンシンIIが生産される。活性ペプチドホルモンの低下した濃度は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接的な原因である。
【００９９】
レニン阻害剤の作用を、とりわけ実験的に、インビトロ試験によって示すことができ、アンギオテンシンＩの形成の減少が様々な系で測定される(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成もしくは天然レニン基質)。
【０１００】
とりわけ、下記インビトロ試験を用いることができる：
1) 組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製)を7.5 nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、１時間RTで、0.05 M NaCl、0.5 mM EDTAおよび0.05% CHAPSを含む0.1M Tris-HClバッファー、pH 7.4中でインキュベートする。合成ペプチド基質Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_THr-Lys(DABCYL)-Arg9を最終濃度2 μMで加え、蛍光の増加を励起波長350 nmおよび放出波長500 nmで、マイクロプレートスペクトロフルオロメーターで記録する。IC50値をレニン活性の阻害率(%)から、試験化合物濃度の関数として計算する(Fluorescence Resonance Energy Transfer、FRET、アッセイ)。このアッセイにおいて式Ｉの化合物は、好ましくは1 nMから20 μMの範囲のIC₅₀値を示す。
【０１０１】
2) 或いは、組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製)を0.5 nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間37℃で、0.05 M NaCl、0.5 mM EDTAおよび0.05% CHAPSを含む0.1M Tris-HClバッファー、pH 7.4中でインキュベートする。合成ペプチド基質Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile_His_THr-Lys(DABCYL)-Arg9を最終濃度4 μMで加え、蛍光の増加を励起波長340 nmおよび放出波長485 nmで、マイクロプレートスペクトロフルオロメーターで記録する。IC50値をレニン活性の阻害率(%)から、試験化合物濃度の関数として計算する(Fluorescence Resonance Energy Transfer、FRET、アッセイ)。このアッセイにおいて式Ｉの化合物は、好ましくは1 nMから20 μMの範囲のIC₅₀値を示す。
【０１０２】
3) 別のアッセイにおいて、組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製)を含むヒト血漿0.8 nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間37℃で、0.05M NaCl、0.5 mM EDTAおよび0.025%(w/v) CHAPSを含む0.1M Tris-HClバッファー、pH 7.4中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]を最終濃度2.5 μMで加える。酵素反応を過剰のブロッキング阻害剤を加えて停止させる。反応生成物をキャピラリー電気泳動で分離させ、505 nmの波長で分光光度測定によって定量する。IC50値をレニン活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。このアッセイにおいて式Ｉの化合物は、好ましくは1 nMから20 μMの範囲のIC₅₀値を示す。
【０１０３】
4) 別のアッセイにおいて、組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現、標準的な方法を用いて精製)を0.8 nMの濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、２時間37℃で、0.05M NaCl、0.5 mM EDTAおよび0.025%(w/v) CHAPSを含む0.1M Tris-HClバッファー、pH 7.4中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]を最終濃度2.5 μMで加える。酵素反応を過剰のブロッキング阻害剤を加えて停止させる。反応生成物をキャピラリー電気泳動で分離させ、505 nmの波長で分光光度測定によって定量する。IC50値をレニン活性の阻害率(%)から、試験化合物濃度の関数として計算する。このアッセイにおいて式Ｉの化合物は、好ましくは1 nMから20 μMの範囲のIC₅₀値を示す。
【０１０４】
塩不足動物において、レニン阻害剤は血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンと霊長類レニンは酵素活性領域において実質的にホモログであるため、ヒトレニンの阻害剤を試験するために霊長類、例えばマーモセット(Callithrix jacchus)を用いることができる。とりわけ、下記インビボ試験を用いることができる：
【０１０５】
式Ｉの化合物をインビボで、霊長類において、文献に記載のとおり試験することができる(例えば、Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516；またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照)。
【０１０６】
該新規化合物は、強力なレニン阻害剤であることに加えて、改善されたバイオアベイラビリティを示すことが判明した。該バイオアベイラビリティは好ましくは20%以上、より好ましくは30%以上高い。該バイオアベイラビリティは、以下のように決定することができる。
【０１０７】
薬物動態学的プロファイルは、内頸静脈カテーテルを移植した雄性Sprague-Dawleyラットにおいて調査される。化合物は、0.5%水性メチルセルロース溶液中で経口的に、またはN-メチルピロリジノン-PEG200(10：90、v/v)中で静脈内的に投与される。典型的な用量は、それぞれ6 mg/kg p.o.および2 mg/kg i.v.である。血液サンプルを、投与32時間後まで様々な時点で静脈カテーテルを通じてヘパリン化管に連続的に取り、そして血漿を分離する。本発明の化合物の血漿濃度は、アセトニトリルで抽出後、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析により測定する。
【０１０８】
薬物動態学的パラメーターを、非コンパートメント法を使用して計算する。
【０１０９】
【表２】

【０１１０】
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応はRTで行う。特記しない限り、水素化反応は、H₂の存在下、大気圧で行う。マイクロ波放射は、“Biotage Initiator 60”機器を使用して行う。
【０１１１】
HPLC条件-A：
カラム：CombiScreen ODS-AM、50 x 4.6 mm。
流速：2.0 mL/分
移動相：A) TFA/水(0.1/100、v/v)、B) TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配：5%Bから100%Bまで5分間直線勾配、次いで100%Bを2分間
検出：UV 215 nm
【０１１２】
HPLC条件-B：
カラム：ACQUITY UPLC^(商標) BEH C₁₈ 1.7 μm、50 x 2.1 mm。
流速：0.5 mL/分
移動相：A) TFA/水(0.1/100、v/v)、B) TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配：5%Bを0.5分間、次いで5%Bから100%Bまで1.5分間直線勾配、次いで100%Bを1.0分間
検出：UV 215 nm
【０１１３】
HPLC条件-C：
カラム：ACQUITY UPLC^(商標) BEH C₁₈ 1.7 μm、50 x 2.1 mm。
流速：0.5 mL/分
移動相：A) TFA/水(0.1/100、v/v)、B) TFA/アセトニトリル(0.1/100,v/v)
勾配：5%Bを0.5分間、次いで5%Bから100%Bまで5.0分間直線勾配、次いで100%Bを1.5分間
検出：UV 215 nm
【０１１４】
TLC条件：TLCについてのR_f値は、5 x 10 cm TLCプレート、シリカゲルF₂₅₄、Merck、Darmstadt、Germanyにより測定する。
【０１１５】
式Ｉの化合物の製造方法を、以下に詳細に記載する。各変換についての各々の矢印に関する簡単な説明は、例示の目的のみで加えられており、一連の工程または個々の工程について制限するものとみなすべきではないことに留意すべきである。
【０１１６】
【化３４】

【０１１７】
【化３５】

【０１１８】
【化３６】

【０１１９】
スキーム3(スキーム1aおよび1b中の出発物質として示される環状無水物の製造法)
【化３７】

【０１２０】
A：ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル
【化３８】

MeOH(15 mL)中の3,5-ピリジンジカルボン酸(1.5 g、63 mmol)および濃H₂SO₄(0.9 mL)を、マイクロ波オーブン中、120℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルと飽和NaHCO₃水溶液の間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて明黄色固体を得る。
MS(LC-MS)：196 [M+H]⁺。TLC、Rf(酢酸エチル/ヘキサン 1：1) = 0.56。
【０１２１】
B：ピペリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル
【化３９】

MeOH(200 mL)中、ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル(5.3 g、27 mmol)およびRh/PtO₂(0.5 g)を、水素下、一夜撹拌する。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて褐色オイルを得る。MS(LC-MS)：202 [M+H]⁺
【０１２２】
C：ピペリジン-1,3,5-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル3,5-ジメチルエステル
【化４０】

CH₂Cl₂(55 mL)中のピペリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル(5.4 g、26.8 mmol)の溶液をBoc₂O(6.4 g、29.5 mmol)で処理し、該反応物を一夜RTで撹拌する。該反応物を0.1N水性HClでクエンチし、そして有機相を0.1N水性HClで洗浄する。合わせた水相をCH₂Cl₂/MeOH(9/1)で２回抽出し、次いで、合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：CH₂Cl₂/MeOH 95：5)により濃縮して、標題化合物を黄色固体として得る。
MS(LC-MS)：302 [M+H]⁺。TLC、Rf(CH₂Cl₂/MeOH 95：5) = 0.5。
【０１２３】
D：ピペリジン-1,3,5-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル
【化４１】

MeOH/水(4：1、120 mL)中のピペリジン-1,3,5-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル3,5-ジメチルエステル(6.8 g、22.5 mmol)の溶液に、K₂CO₃(9.4 g、68 mmol)を添加する。反応混合物を還流で一夜撹拌する。MeOHを蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよび1N水性HClで抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて明黄色固体を得る。MS(LC-MS)：274 [M+H]⁺。
【０１２４】
E：2,4-ジオキソ-3-オキサ-7-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化４２】

無水酢酸(20 mL)中のピペリジン-1,3,5-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル(1 g、3.6 mmol)の懸濁液を、還流で２時間加熱する。反応混合物をトルエンと共に３時間蒸発させ、次いで、高真空下、RTで一夜乾燥させて黄色固体を得る。MS(LC-MS)：278 [M+Na]⁺。
【０１２５】
(3S,5R)-出発物質-F
【化４３】

熱EtOH(162 mL)中の(3S,5R)-出発物質-F(67% ee)(47 g、162 mmol)の溶液に、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(20.6 mL、162 mmol)を80℃で添加する。該溶液を室温まで冷却し、一夜放置する。これにより塩の沈澱が生じる。該塩を濾過により集める。同じ再結晶化方法をEtOH中で３回繰り返した後、得られた塩を水中に溶解させ、5Nおよび1N HClで酸性化し、そしてAcOEtで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させる。減圧濃縮により(3S,5R)-出発物質-Fを得る：無色結晶；ES-MS：M+H = 288：_Bt_Ret = 2.67分。キラルHPLC(カラム：キラルPAH AD-H(0.46 cmX25 cm)、溶離剤：ヘキサン/i-PrOH/0.1% TFA = 95/5、流速：0.5 mL/分、検出：UV 210 nm、温度：rt) t_R ₌ 37分
【０１２６】
(3S,5R)-出発物質-F(98% ee)
【化４４】

Et₂O(60 mL)およびTHF(20 mL)中の出発物質-E(401.5 mg、1.57 mmol)および市販の(DHQD)₂AQN(423.6 mg、0.47 mmol、純度95%)^aの溶液に、N₂下、MeOH(0.64 mL、15.67 mmol)を-40℃で添加する。その温度で24時間撹拌後、飽和クエン酸水溶液を添加する。反応混合物をEAで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、シリカクロマトグラフィーに付し、(3S,5R)-出発物質-Fを98% eeで白色無定形物質として得る。ES-MS：M+H-tBu ＝232；HPLC：_Ct_Ret ＝2.73分。キラルHPLC(カラム：キラルPAH AD-H(0.46 cmX25 cm)、溶離剤：ヘキサン/i-PrOH = 95/5、流速：0.5 mL/分、検出：UV 210 nm、温度：rt) t_R ₌ 33.25分
(3R,5S)-出発物質-F、(3S,5R)-出発物質-Fについて35.56分、
^a Chen, Y.；Tian, S-K.；Deng, Li. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9542-9543。
【０１２７】
(3R,5S)-出発物質-F
【化４５】

熱EtOH(20 mL)中の(3R,5S)-出発物質-F(72% ee)(4.2 g、14.6 mmol)の溶液に、(R)-1-フェニルエチルアミン(1.79 g、14.76 mmol)を70℃で添加する。該溶液を室温まで冷却し、そして１時間放置する。これにより塩の沈殿が生じる。該塩を濾過により集める。同じ再結晶化方法を３回繰り返した後、得られた塩を水中に溶解させ、1M水性HClで酸性化し、そしてエーテルで５回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させる。減圧濃縮により(3R,5S)-出発物質-Fを得る：無色結晶；ES-MS：M+H = 288：_Bt_Ret = 2.67分。キラルHPLC：AD-H、5% i-PrOH/ヘキサン、流速0.5 mL/分、210 nm、t_Ret = 33(多量)、36(少量)。
【０１２８】
(3R,5S)-出発物質-F(72% ee)
【化４６】

THF(10 mL)およびエーテル(30 mL)中の出発物質-E(200 mg、0.78 mmol)の溶液に、N₂下、０℃で(DHQ)₂AQN(67 mg、0.08 mmol)およびMeOH(0.32 mL)を添加する。得られた混合物を０℃で５時間撹拌する。1M水性HClを添加した後、該混合物をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させる。減圧濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより(3R,5S)-出発物質-Fを得る：ES-MS：M+H = 288：_Ct_Ret = 2.67分。キラルHPLC：72% ee、AD-H、5% i-PrOH/ヘキサン、流速0.5 mL/分、210 nm、t_Ret = 33(多量)、36(少量)。
【０１２９】
(3R,4S,5S)-出発物質-G((3R,4S,5S)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチルエステル)
【化４７】

(3R,4S,5S)および(3S,4R,5R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチルエステル(96% ee)(78 g、0.26 mol)の混合物を、MeOH(500 mL)中に溶解させる。次いで、(S)-(-)1-フェニルエチルアミン(33 mL、0.26 mol)を室温で添加する。該混合物を室温で30分間撹拌し、減圧濃縮して、塩を無色無定形物として得る。得られた残渣を、CH₃CN(1.3 L)中に70℃で溶解させ、そして室温で20時間激しく撹拌する。白色結晶性塩を濾過により集め、Et₂Oで洗浄する。同じ再結晶化方法(CH₃CN中に溶解および室温で撹拌)を２または３回繰り返した後、得られた塩を水中に溶解させ、5Nおよび1N HClでpH 3に酸性化し、そしてAcOEtで抽出する。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮によりエナンチオマー的に純粋な(3R,4S,5S)-出発物質-Gを白色固体として得る：ES-MS：M+H = 304：_Ct_Ret = 2.37分。キラルHPLC：>99.9% ee、AD-H、7.5% i-PrOH/ヘキサン/ 0.1% TFA、流速0.75 mL/分、210 nm、t_Ret = 24分
【０１３０】
(3R,4S,5S)-出発物質-G(96% ee)
【化４８】

リン酸緩衝液(0.2M、pH 7.5、540 mL)中の(3,4-cis-4,5-cis)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルエステル(18 g、Liang, X.；Lohse, A.；Bols, M. J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.)の溶液に、Lipase M(Mucor javanicus)(5.4 g)を室温で添加する。反応混合物を35℃で6日間撹拌し、次いで5Nおよび1N HClでpH 3に酸性化する。該混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮により(3R,4S,5S)-出発物質-Gを白色固体として得る：ES-MS：M+H = 304：_Ct_Ret = 2.37分。キラルHPLC：95.8% ee、AD-H、7.5% i-PrOH/ヘキサン/0.1% TFA 、流速0.75 mL/分、210 nm、t_Ret = 24分(3R,4S,5S)、26分(3S,4R,5R)。
【実施例】
【０１３１】
実施例１
【化４９】

ジオキサン(2 mL)中の4N HCl中の中間体1.1(70 mg、0.125 mmol)の混合物を、室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を、真空濃縮して実施例１を得る：ES-MS：M+H = 459：_Ct_Ret = 3.26分。
【０１３２】
中間体1.1
【化５０】

CH₂Cl₂中の中間体1.4(27 mg、0.150 mmol)および中間体1.9(50 mg、0.125 mmol)の溶液に、BopCl(47 mg、0.188)およびEt₃N(19 mg、0.188 mmol)を添加する。室温で16時間撹拌後、反応混合物をH₂O(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(50 mL)で抽出する。該有機相を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで連続して洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体1.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 559；HPLC：_ct_Ret = 4.23分。
【０１３３】
中間体1.2
【化５１】

THF/H₂O(5/5 mL)中の中間体1.3(450 mg、1.09 mmol)の溶液に、LiOH.H₂O(84 mg、2 mmol)を０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、該反応物を5%水性KHSO₄(20 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(200 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して中間体1.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H = 401：_ct_Ret = 3.30。
【０１３４】
中間体1.3
【化５２】

中間体1.1の製造法と同様にして、中間体1.3を中間体1.7と(3S,5R)-出発物質-Fのカップリング反応によって合成する：ES-MS：M+H = 415：_ct_Ret = 3.69分。
【０１３５】
中間体1.4
【化５３】

CH₂Cl₂(10 mL)中の中間体1.5(230 mg、1.20 mmol)の溶液に、Et₃SiH(728 mg、6.26 mmol)およびTFA(1.48 g、12.9mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。15時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮する。残渣を5%水性NaHCO₃中に懸濁させ、そしてCH₂Cl₂で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮し、得られた残渣をSiO₂カラムクロマトグラフィーで濃縮して、中間体1.4を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 177；HPLC：_ct_Ret = 2.24分。
【０１３６】
中間体1.5
【化５４】

THF(10 mL)中の中間体1.6(300 mg、1.45 mmol)の溶液に、MeLi(Et₂O中1M、7.25 mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、そして5%水性NaHCO₃(50 mL)でクエンチする。次いで、反応混合物をEtOAc(200 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体1.5を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 193；HPLC：_ct_Ret = 1.74分。
【０１３７】
中間体1.6
【化５５】

NMP(10 mL)中の6-クロロニコチン酸エチルエステル(1 g、5.4 mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(4.12 g、72.2 mmol)およびK₂CO₃(2.2 g、16 mmol)を室温で添加し、次いで混合物を70℃で撹拌する。12時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてH₂O(100 mL)でクエンチする。反応混合物をEtOAc(200 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをn-ヘキサン/Et₂Oから再結晶して中間体1.6を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 207；HPLC：_ct_Ret = 1.98分。
【０１３８】
中間体1.7
【化５６】

実施例１の製造法と同様にして、中間体1.8の脱保護により中間体1.7を合成する：ES-MS：M+H = 146：_Bt_Ret = 1.32分。
【０１３９】
中間体1.8
【化５７】

DMF(5 mL)中のBoc-D-ロイシノール(277.9 mg、1.278 mmol)の溶液に、N₂下、０℃でNaH(鉱油中60重量％の80.3 mg、2.00 mmol)を添加する。同温で数分間撹拌後、EtI(0.122 mL、1.53 mmol)を添加する。得られた溶液を室温で２時間撹拌する。該反応物をH₂Oでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して中間体1.8を得る：ES-MS：M+H-Boc = 146：_Bt_Ret = 2.11分。
【０１４０】
実施例２
【化５８】

EtOAc(3 mL)中の4N HCl中の中間体2.1(194.2 mg、0.33 mmol)の溶液を、N₂下、RTで35分間を撹拌する。減圧濃縮により実施例２を白色無定形物質として得る：ES-MS：M+H ＝485：_Ct_Ret = 3.08分。
【０１４１】
中間体2.1
【化５９】

CH₂Cl₂(5 mL)中の中間体2.2(153.8 mg、0.356 mmol)の溶液に、N₂下、RTでEDCI.HCl(95 mg、0.42 mmol)およびHOAt(70 mg、0.51 mmol)を添加する。得られた溶液を同温で15分間撹拌する。次いで、CH₂Cl₂(3 ml)中の中間体2.4(73 mg、0.35 mmol)およびトリエチルアミン(0.25 mL、1.78 mmol)の溶液を、０℃でゆっくりと添加する。該溶液をRTで60分間撹拌する。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して中間体2.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝ 585；HPLC：_Ct_Ret = 4.78分。
【０１４２】
中間体2.2
【化６０】

THF/H₂O(5/5 mL)中の中間体2.3(160 mg、0.359 mmol)の溶液に、LiOH.H₂O(29 mg、0.691 mmol)を０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、該反応物を5%水性KHSO₄(20 mL)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して中間体2.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 432；HPLC：_ct_Ret = 3.50分。
【０１４３】
中間体2.3
【化６１】

THF(10 mL)中の(3R,5S)-出発物質-F(293 mg、1.02 mmol)の溶液に、Et₃N(206 mg、2.04 mmol)およびTcBocCl(488 mg、2.04 mmol)を０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、MgBr₂.Et₂O(527 mg、2.04 mmol)および中間体1.4(180 mg、1.02 mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。３時間撹拌後、該反応物を5%水性KHSO₄(50 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(100 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮し、得られた残渣をSiO₂カラムクロマトグラフィーで濃縮して中間体2.3を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 446；HPLC：_ct_Ret = 3.86分。
【０１４４】
中間体2.4
【化６２】

実施例１の製造法と同様にして、中間体2.5の脱保護により中間体2.4を合成する。ES-MS：M+H = 172：_Bt_Ret = 1.55分。
【０１４５】
中間体2.5
【化６３】

DMF(8 mL)中の市販のN-Boc-L-シクロヘキシルグリシノール(499 mg、2.05 mmol)の溶液に、N₂下、RTでNaH(164 mg、4.10 mmol)を添加し、そしてEtI(179 μL、2.26 mmol)を０℃で添加する。反応混合物をRTで２時間撹拌する。次いで、H₂Oを得られた溶液に添加する。水相をCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮に続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、中間体2.5を得る：白色無定形物質、ES-MS：M+H = 272：_Bt_Ret = 2.46分。
【０１４６】
実施例３
【化６４】

ジオキサン(2 mL)中、中間体3.1(65 mg、0.098 mmol)および4M HClの混合物を室温で撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を、真空濃縮して実施例３を得る：ES-MS：M+H = 563：_Ct_Ret = 4.21分。
【０１４７】
中間体3.1
【化６５】

CH₂Cl₂(1 mL)中の中間体3.2(60 mg、0.112 mmol)および中間体1.7(24mg、0.132 mmol)の溶液に、EDCl.HCl(32 mg、0.168 mmol)、HOAt(23 mg、0.168 mmol)およびEt₃N(17 mg、0.168 mmol)を室温で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。同温で16時間撹拌後、反応混合物をH₂O(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(50 mL)で抽出する。該有機相を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで連続して洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体3.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 663；HPLC：_ct_Ret = 4.83分。
【０１４８】
中間体3.2
【化６６】

THF/H₂O(5/5 mL)中の中間体3.3(85 mg、0.155 mmol)の溶液に、LiOH.H₂O(14 mg、0.330 mmol)を０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、反応混合物を5%水性KHSO₄(20 mL)でクエンチし、そしてEt₂O(100 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して中間体3.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 536；HPLC：_ct_Ret = 4.32分。
【０１４９】
中間体3.3
【化６７】

CH₃CN(1 mL)中の(3R,5S)-出発物質-F(103 mg、0.36 mmol)の溶液に、Et₃N(43 mg、0.43 mmol)、TcBocCl(86 mg、0.36 mmol)を０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、MgBr₂.Et₂O(112 mg、0.43 mmol)および中間体3.4(100 mg、0.36 mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。24時間撹拌後、反応混合物を5%水性KHSO₄でクエンチし、そしてEtOAcで抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体3.3を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 550；HPLC：_ct_Ret = 4.65分。
【０１５０】
中間体3.4
【化６８】

CH₂Cl₂(20 mL)中の中間体3.5(550 mg、1.85 mmol)の溶液に、Et₃SiH(2.3 g、10.8 mmol)およびTFA(7.4 g、64.5 mmol)を０℃で添加する。得られた混合物を室温で撹拌する。15時間撹拌後、反応混合物を真空濃縮する。残渣を5%水性NaHCO₃中に懸濁させ、そしてCH₂Cl₂で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーで濃縮して中間体3.4を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 281；HPLC：_ct_Ret = 3.61分。
【０１５１】
中間体3.5
【化６９】

THF(18 mL)中の中間体3.6(574 mg、1.7 mmol)の溶液に、MeMgBr(エーテル中0.96 M溶液、8.83 mL、8.48 mmol)を０℃で添加する。得られた混合物を、室温で１時間撹拌する。水を添加後、該混合物をEtOAcで抽出し、水性NaHCO₃、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体3.5を無色オイルとして得る；ES-MS：M+H＝ 297；HPLC：_ct_Ret = 3.50分。
【０１５２】
中間体3.6
【化７０】

NMP(17 mL)中の中間体3.7(737 mg、2.44 mmol)の溶液に、K₂CO₃(1.69 g、12.2 mmol)およびイソブチルアミン(535 mg、7.32 mmol)を添加し、そして得られた混合物を120℃で一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をEtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体3.6を無色結晶として得る；ES-MS：M+H＝ 339；HPLC：_ct_Ret = 3.94分。
【０１５３】
中間体3.7
【化７１】

DMF(15 mL)中の中間体3.8(1 g、4.07 mmol)の溶液に、K₂CO₃(1.69 g、12.2 mmol)およびヨウ化イソブチル(1.5 g、8.14 mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で２時間撹拌する。次いで、該混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和KHSO₄水溶液、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体3.7を無色結晶として得る；ES-MS：M+H＝ 302；HPLC：_ct_Ret = 4.49分。
【０１５４】
中間体3.8
【化７２】

THF(30 mL)中の3-メトキシプロパン-1-オール(1.4 g)の溶液に、NaH(625 mg、15.6 mmol)を０℃で添加し、該混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、該混合物に、THF(10 mL)中の4,6-ジクロロニコチン酸(1.2 g、6.25 mmol、米国特許2005049419)の溶液を０℃で添加し、次いで室温で３時間撹拌する。水を添加後、該混合物をエーテルで洗浄する。水相をKHSO₄で性化し、次いでエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーで濃縮して中間体3.7を無色結晶として得る；ES-MS：M+H＝；246、HPLC：_ct_Ret = 3.34分。
【０１５５】
実施例４
【化７３】

実施例１の製造法と同様にして、中間体4.1(18 mg、0.03 mmol)の脱保護により実施例４を合成する。実施例４：ES-MS：M+H = 489：_Ct_Ret = 2.84分。
【０１５６】
中間体4.1
【化７４】

中間体4.2(468 mg、2.27 mmol)、中間体1.2(1 g、2.5 mmol)、BopCl(1.73 g、6.81 mmol)およびトリエチルアミン(688 mg、6.81 mmol)の溶液を室温で４時間撹拌する。飽和KHSO₄水溶液を添加後、該混合物をEtOAcで抽出する。有機層を水、飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体4.1を得る：無色オイル、ES-MS：M+H = 589：_Bt_Ret = 1.92分。
【０１５７】
中間体4.2
【化７５】

中間体4.3(2 g、9 mmol)を、CH₂Cl₂(14 ml)中に溶解させる。該溶液に、トリエチルシラン(14 mL)およびTFA(14 mL)を室温で添加し、該混合物を50℃で３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をAcOEtで希釈する。得られた混合物を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、中間体4.2を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 207：_Bt_Ret = 1.51分。
【０１５８】
中間体4.3
【化７６】

NMP(20 mL)中の中間体4.4(2.5 g、2.63 mmol)の溶液に、K₂CO₃(9.2 g、66.6 mmol)およびヨウ化イソブチル(2.3 mL、20 mmol)を添加する。得られた混合物を80℃で40分間撹拌する。次いで、シクロプロピルアミン(4.6 mL、66.6 mmol)を添加し、そして反応混合物を110℃で一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をAcOEtで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥させる。EtOAc-n-ヘキサンから再結晶化して中間体4.3を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 265：_Bt_Ret = 1.54分。
【０１５９】
中間体4.4
【化７７】

THF(100 mL)中のNaH(5.2 g、130 mmol)の懸濁液に、MeOH(4.2 g、130 mmol)を０℃で添加する。室温で30分間撹拌後、THF(100 mL)中の4,6-ジクロロニコチン酸(10 g、52.9 mmol、米国特許2005049419)の溶液を０℃で滴下する。得られた混合物を室温で一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をエーテルで洗浄する。水相をKHSO₄で酸性化し、次いでエーテルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させる。減圧濃縮により中間体4.4を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 188：_Ct_Ret = 1.80分。
【０１６０】
実施例５
【化７８】

実施例１の製造法と同様にして、中間体5.1の脱保護により実施例５を合成する。実施例５：ES-MS：M+H = 515：_ct_Ret = 3.92分。
【０１６１】
中間体5.1
【化７９】

中間体1.1の製造法と同様にして、中間体5.2と中間体2.4のカップリング反応により中間体5.1を合成する：ES-MS：M+H = 615：_ct_Ret = 4.45分。
【０１６２】
中間体5.2
【化８０】

中間体1.2の製造法と同様にして、中間体5.3(1 g、2.1 mmol)の鹸化により中間体5.2を合成する。中間体5.2；無色オイル、ES-MS：M＝ 462；HPLC：_Ct_Ret = 2.85分。
【０１６３】
中間体5.3
【化８１】

中間体1.3の製造法と同様にして、中間体4.2(800 mg、3.88 mmol)と(3R,5S)-出発物質-F(1230 mg、4.27 mmol)の縮合により中間体5.3を合成する。中間体5.3；無色オイル、ES-MS：M＝ 476；HPLC：_Ct_Ret = 1.78分。
【０１６４】
実施例６
【化８２】

実施例１の製造法と同様にして、中間体6.1の脱保護により実施例６を合成する。実施例６：ES-MS：M+H = 505：_ct_Ret = 3.29分。
【０１６５】
中間体6.1
【化８３】

中間体1.1の製造法と同様にして、中間体6.2と中間体1.7のカップリング反応により中間体6.1を合成する。中間体6.1：ES-MS：M+H = 605：_ct_Ret = 4.11分。
【０１６６】
中間体6.2
【化８４】

中間体1.2の製造法と同様にして、中間体6.3の鹸化により中間体6.2を合成する。中間体6.2：ES-MS：M+H = 478：_ct_Ret = 3.41分。
【０１６７】
中間体6.3
【化８５】

中間体1.3の製造法と同様にして、中間体6.4と(3R,5S)-出発物質-Fのカップリング反応により中間体6.3を合成する。中間体6.3：S-MS：M+H = 492：_ct_Ret = 3.81分。
【０１６８】
中間体6.4
【化８６】

中間体1.4の製造法と同様にして、中間体6.5の脱ヒドロキシル化により中間体6.4を合成する。中間体6.4：ES-MS：M+H = 223：_ct_Ret = 2.78分。
【０１６９】
中間体6.5
【化８７】

中間体1.5の製造法と同様にして、中間体6.6のアルキル化により中間体6.5を合成する。中間体6.5：ES-MS：M+H = 239：_ct_Ret = 1.95分。
【０１７０】
中間体6.6
【化８８】

中間体4.5の製造法と同様にして、(シクロプロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを使用して)中間体4.6から中間体6.6を合成する。中間体6.6：ES-MS：M+H = 281：_ct_Ret = 2.54分。
【０１７１】
実施例７
【化８９】

実施例１の製造法と同様にして、中間体7.1の脱保護により実施例７を合成する。中間体7.1：ES-MS：M+H = 445：_ct_Ret = 3.44分。
【０１７２】
中間体7.1
【化９０】

中間体1.1の製造法と同様にして、中間体2.2と中間体7.2のカップリング反応により中間体7.1を合成する。中間体7.1：ES-MS：M+H = 545：_ct_Ret = 4.30分。
【０１７３】
中間体7.2
【化９１】

実施例１の製造法と同様にして、中間体7.3の脱保護により中間体7.2を合成する。中間体7.2：ES-MS：M+H = 132：_Bt_Ret = 1.17分。
【０１７４】
中間体7.3
【化９２】

実施例1.8の製造法と同様にして、Boc-D-バリノールのアルキル化[Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(16), 5037-5042]により中間体7.3を合成する。中間体7.3：ES-MS：M+H-Boc = 132：_Bt_Ret = 2.03分
【０１７５】
実施例８
【化９３】

実施例１の製造法と同様にして、中間体8.1の脱保護により実施例８を合成する。実施例８：ES-MS：M+H = 589：_ct_Ret = 3.50分。
【０１７６】
中間体8.1
【化９４】

CH₂Cl₂中の中間体8.2(49 mg、0.239 mmol)および中間体1.2(80 mg、0.20 mmol)の溶液に、BopCl(153 mg、0.60mmol)およびEt₃N(61 mg、0.60 mmol)を添加する。室温で25時間撹拌後、反応混合物をH₂O(10 mL)で希釈し、そしてEtOAc(50 mL)で抽出する。該有機相を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで連続して洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体8.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 589；HPLC：_ct_Ret = 3.50分。
【０１７７】
中間体8.2
【化９５】

中間体1.4の製造法と同様にして、中間体8.3の還元により中間体8.2を合成する。中間体8.2：ES-MS：M+H = 207：_ct_Ret = 3.71分。
【０１７８】
中間体8.3
【化９６】

DMSO(10 mL)中の中間体8.4(500 mg、2.5 mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(1.65 g、28.9 mmol)およびK₂CO₃(415 mg、7.5 mmol)を室温で添加する。次いで、得られた混合物を80℃で撹拌する。５時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてH₂O(50 mL)でクエンチする。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で抽出する。有機相をH₂Oとブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体8.3を黄色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 221；HPLC：_ct_Ret = 2.34分。
【０１７９】
中間体8.4
【化９７】

THF(40 mL)中の中間体8.5(1.85 g、7.56 mmol)の溶液に、MeLi(Et₂O中1M、9.07 mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。室温で１時間撹拌後、反応混合物を0℃まで冷却し、そして5%水性KHSO₄(100 mL)でクエンチする。次いで、反応混合物をCH₂Cl₂(100 mL)で抽出する。有機相を5%水性NaHCO₃、H₂Oおよびブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して中間体8.4を黄色無定形物質として得る；ES-MS：M+H＝ 200；HPLC：_ct_Ret = 2.82分。
【０１８０】
中間体8.5
【化９８】

ClCH₂CH₂Cl中の中間体8.6(2 g、10 mmol)の溶液に、SOCl₂(2 mL)およびDMF(0.1 mL)を室温で添加し、次いで該混合物を60℃で撹拌する。60℃で３時間撹拌後、反応混合物を、真空濃縮して粘着性物質を得、これをさらに精製せずに次の反応で使用する。
【０１８１】
CH₂Cl₂中の粗製物の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.46 g、15 mmol)およびEt₃N(1.52 g、15 mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を室温で撹拌する。室温で19時間撹拌後、反応混合物をH₂O(100mL)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(100mL)で抽出する。該有機相を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで連続して洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体8.5を褐色オイルとして得る；ES-MS：M+H＝ 245；HPLC：_ct_Ret = 2.27分。
【０１８２】
中間体8.6
【化９９】

中間体4.6の製造法と同様にして、2,4-ジクロロニコチン酸(米国特許2005049419)とナトリウムエトキシドの反応により中間体8.6を合成する。中間体8.6：ES-MS：M+H = 202：_ct_Ret = 2.12分。
【０１８３】
実施例９
【化１００】

4 N HCl-ジオキサン(4 mL)中の中間体9.1(13 mg、0.02 mmol)の溶液を、N₂下、０℃で15分間撹拌する。次いで、該溶液を室温まで加温し、RTで１時間撹拌する。該混合物を減圧濃縮して実施例９を白色無定形物質として得る。ES-MS：M+H = 563：_At_Ret = 2.48分。
【０１８４】
中間体9.1
【化１０１】

CH₂Cl₂(3 mL)中の中間体9.2(20 mg、0.037 mmol)の溶液に、N₂下、０℃でEDCI.HCl(11.6 mg、0.075 mmol)およびHOAt(10.1 mg、0.075 mmol)を添加する。同温で５分間撹拌後、中間体1.7(13.6 mg、0.075 mmol)およびEt₃N(0.04 mL、0.22 mmol)を該反応混合物に添加する。得られた溶液を室温まで加温し、室温で一夜撹拌する。該反応物をH₂Oでクエンチし、そしてCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機抽出物をH₂Oとブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮して、所望のカップリング生成物である中間体9.1を白色無定形物質として得る。ES-MS：M+H = 663；HPLC：_ct_Ret ＝3.71分。
【０１８５】
中間体9.2
【化１０２】

乾燥THF(1 mL)中の中間体9.3(20 mg、0.04 mmol)の溶液に、0.22 M LiOH溶液(0.5 mL、0.11 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTで２時間撹拌する。該反応物を飽和KHSO₄溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出する。Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮して中間体9.2を固体として得る。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用する。ES-MS：M+H = 536：_ct_Ret = 2.93分。
【０１８６】
中間体9.3
【化１０３】

乾燥THF(5 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(100 mg、0.33 mmol)の溶液に、N₂下、氷浴中で冷却しながら(1-クロロ-2-メチル-プロペニル)-ジメチル-アミン(0.066 ml、0.69 mmol)を添加する。同温で５分間撹拌後、該反応物をRTまで加温し、さらに20分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して(3R,4R,5S)-5-クロロカルボニル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得る。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用する。乾燥THF(2 mL)中の中間体9.4(87 mg、0.33 mmol)およびEt₃N(0.13 mL、0.99 mmol)の溶液に、THF(2 mL)中のアシルクロライドの溶液を０℃で滴下し、そして得られた混合物をRTで2時間撹拌する。該混合物を飽和NaHCO₃水溶液でクエンチし、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィーにより濃縮して中間体9.3をオイルとして得る。ES-MS：M+H = 550：_ct_Ret = 3.74分。
【０１８７】
中間体9.4
【化１０４】

中間体9.5(4.3 g、15.3 mmol)をCH₂Cl₂(51 mL)中に溶解させる。該溶液にトリエチルシラン(24.4 mL、153 mmol)およびTFA(22.7 mL、306 mmol)をRTで添加し、そして該混合物を35℃で10時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をAcOEtで希釈する。有機相を飽和NaHCO₃水溶液、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体9.4を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 265：_Ct_Ret = 2.53分。
【０１８８】
中間体9.5
【化１０５】

中間体9.6(5.3 g、16.4 mmol)をTHF(84 mL)中に溶解させる。該溶液に、THF(85 mL、82.2 mmol)中の0.97 M MeMgBrを０℃で添加し、そして該混合物を同温で１時間撹拌する。水を添加後、該混合物をAcOEtで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体9.5を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 281：_Ct_Ret = 1.75分。
【０１８９】
中間体9.6
【化１０６】

中間体9.7(22.1 g、90.2 mmol)をNMP(250 mL)中に溶解させる。該溶液に、K₂CO₃(37.2 g、270.6 mmol)およびヨウ化イソブチル(15.5 mL、135.3 mmol)を添加し、該混合物を80℃で１時間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン(33.9 mL、451.0 mmol)を添加し、そして該混合物を110℃で一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をAcOEtで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより中間体9.6を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 323：_Ct_Ret = 2.61分。
【０１９０】
中間体9.7
【化１０７】

4,6-ジクロロニコチン酸(20 g、104.7 mmol、米国特許2005049419)をTHF(120 mL)中に溶解させる。該溶液にTHF(120 mL)中のNaH(11.4、262 mmol)および3-メトキシ-プロパン-1-オール(23.6 g、262 mmol)の溶液を０℃で添加し、そして得られた混合物をRTで2時間撹拌する。水を添加後、該混合物をエーテルで洗浄する。水層を1 N水性HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させる。溶媒を真空除去して中間体9.7を得る：無色結晶、ES-MS：M+H = 246：_Ct_Ret = 2.14分。
【０１９１】
実施例10
【化１０８】

ジオキサン(3 mL)中の4N HCl中の中間体10.1(262 mg、0.46 mmol)の溶液を、N₂下、RTで40分間撹拌する。減圧濃縮によりHCl塩を得る。次いで、飽和NaHCO₃水溶液を添加する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取逆相HPLCによって濃縮し、所望のアミン(170.2 mg、0.358 mmol)を得る。トルエン(3 mL)中のアミンの溶液に4N HCl-ジオキサン(3 mL)を添加する。減圧濃縮により、所望の実施例10(HCl塩)を白色物質として得る：ES-MS：M+H ＝475：_Ct_Ret = 2.87分。
【０１９２】
中間体10.1
【化１０９】

CH₂Cl₂(10 mL)中の中間体10.2(174.5 mg、0.39 mmol)の溶液に、N₂下、RTでEDCI.HCl(130 mg、0.57 mmol)およびHOAt(100 mg、0.73 mmol)を添加する。反応混合物を同温で数分間撹拌する。次いで、中間体1.7(117 mg、0.64 mmol)およびトリエチルアミン(0.19 mL、1.36 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTで一夜撹拌し、次いでH₂Oを該反応混合物に添加する。水相をCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機相をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して中間体10.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝ 575；HPLC：_Ct_Ret = 3.90分。
【０１９３】
中間体10.2
【化１１０】

THF(7 mL)中の中間体10.3(180 mg、0.39 mmol)の溶液に、水性LiOH(H₂O(7 mL)中40.7 mg、0.97 mmol)をゆっくりと０℃で添加する。得られた溶液を同温で25分間撹拌する。反応混合物をH₂Oで希釈し、次いでEt₂Oで洗浄する。水相を飽和KHSO₄水溶液で酸性化し、次いでEt₂Oで抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により中間体10.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝ 448；HPLC：_Ct_Ret = 3.00分。
【０１９４】
中間体10.3
【化１１１】

CH₂Cl₂(5 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(200 mg、0.65 mmol)の溶液に、N₂下、０℃で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.1 mL、0.76 mmol)を添加する。該溶液を同温で60分間撹拌する。次いで、中間体1.4(229 mg、1.3 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTまで加温し、20分間撹拌し、次いでH₂Oを添加し、該混合物をCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで濃縮して中間体10.3を得る。ES-MS：M＝ 462；HPLC：_Ct_Ret = 3.66分。
【０１９５】
実施例11
【化１１２】

実施例１の製造法と同様にして、中間体11.1の脱保護により実施例11を合成する。実施例11：ES-MS：M+H = 461：_ct_Ret = 3.80分。
【０１９６】
中間体11.1
【化１１３】

中間体1.1の製造法と同様にして、中間体10.2と中間体7.2のカップリング反応により中間体11.1を合成する。中間体11.1：ES-MS：M+H = 561：_ct_Ret = 4.14分。
【０１９７】
実施例12
【化１１４】

4 N HCl-ジオキサン(1 mL)中の中間体12.1(9.3 mg、0.015 mmol)の溶液を、N₂下、０℃で15分間撹拌する。次いで、該溶液を室温まで加温し、室温で20分間撹拌する。該混合物を減圧濃縮して実施例12を白色無定形物質として得る。ES-MS：M+H = 505：_ct_Ret = 2.94分。
【０１９８】
中間体12.1
【化１１５】

CH₂Cl₂(3 mL)中の中間体12.2(63 mg、0.13 mmol)の溶液に、N₂下、０℃でEDCI.HCl(33.0 mg、0.21 mmol)およびHOAt(29.0 mg、0.21 mmol)を添加する。同温で５分間撹拌後、中間体1.7(38.0 mg、0.21 mmol)およびEt₃N(0.06 mL、0.42 mmol)を該反応混合物に添加する。得られた溶液をRTまで加温し、そしてRTで一夜撹拌する。該反応物をH₂Oでクエンチし、そしてCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機抽出物をH₂Oとブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮して、中間体12.1を白色無定形物質として得る。ES-MS：M+H = 605；HPLC：_ct_Ret ＝3.93分。
【０１９９】
中間体12.2
【化１１６】

乾燥THF(1 mL)中の中間体12.3(68 mg、0.14 mmol)の溶液に、0.4 M LiOH溶液(1.0 mL、0.41 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTで2時間撹拌する。該反応物を飽和KHSO₄水溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出する。Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮して中間体12.2を固体として得る。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用する。ES-MS：M+H = 478：_At_Ret = 2.77分。
【０２００】
中間体12.3
【化１１７】

乾燥CH₂Cl₂(2 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(132 mg、0.44 mmol)の溶液に、N₂下、氷浴中で冷却しながら(1-クロロ-2-メチル-プロペニル)-ジメチル-アミン(0.06 ml、0.66 mmol)を添加する。同温で５分間撹拌後、該反応物をRTまで加温し、さらに20分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して、(3R,4R,5S)-5-クロロカルボニル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステルを得る。この物質を、さらに精製せずに次工程に使用する。乾燥CH₂Cl₂(2 mL)中の中間体12.4(90 mg、0.44 mmol)およびEt₃N(0.18 mL、1.32 mmol)の溶液に、CH₂Cl₂(2 mL)中の該アシルクロライドの溶液を０℃で滴下する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。該混合物を、飽和NaHCO₃(3 mL)水溶液でクエンチし、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮して中間体12.3をオイルとして得る。ES-MS：M+H = 492：_At_Ret = 3.10分。
【０２０１】
中間体12.4
【化１１８】

5 mLのマイクロ波ガラス容器中に、乾燥MeOH(2 mL)中の中間体1.5(100 mg、0.52 mmol)およびCAN(123.4 mg、0.21 mmol)を入れる。該反応物を、Biotage Initiator 60 EXPを使用して、マイクロ波放射下、100℃で15分間加熱する。該溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO₃水溶液、水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより濃縮して、中間体12.4を白色固体物質として得る。ES-MS：M+H = 207：_ct_Ret = 3.02分。
【０２０２】
実施例13
【化１１９】

ジオキサン(3 mL)中の4N HCl中の中間体13.1(107 mg、0.177 mmol)の溶液を、N₂下、RTで40分間撹拌する。減圧濃縮により粗製HCl塩を得る。粗製物を分取逆相HPLCにより濃縮して、実施例13を白色物質として得る：ES-MS：M+H ＝505：_Ct_Ret = 2.63分。
【０２０３】
中間体13.1
【化１２０】

CH₂Cl₂(5 mL)中の中間体13.2(122.7 mg、0.257 mmol)の溶液に、N₂下、RTでEDCI.HCl(83 mg、0.363 mmol)およびHOAt(60.9 mg、0.447 mmol)を添加する。反応混合物を同温で数分間撹拌する。次いで、中間体1.7(69 mg、0.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.11 mL、0.82 mmol)をRTで添加する。得られた溶液を同温で一夜撹拌する。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して中間体13.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝605 ；HPLC：_Ct_Ret = 3.39分。
【０２０４】
中間体13.2
【化１２１】

THF(10 mL)中の中間体13.3(168 mg、0.34 mmol)の溶液に、水性LiOH(H₂O(10 mL)中27.65 mg、0.659 mmol)をゆっくりと０℃で添加する。得られた溶液を同温で40分間撹拌する。反応混合物をH₂Oで希釈し、Et₂Oで洗浄する。水相を飽和KHSO₄水溶液で酸性化し、Et₂Oで抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により中間体13.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝ 478；HPLC：_Bt_Ret = 1.61分。
【０２０５】
中間体13.3
【化１２２】

CH₂Cl₂(33 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(499.7 mg、1.647 mmol)の溶液に、N₂下、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.22 mL、1.65 mmol)を０℃で添加する。該溶液を同温で60分間撹拌する。次いで、中間体4.4(683.3 mg、3.3 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTまで加温し、60分間撹拌する。次いで、該混合物をH₂Oで希釈し、そしてCH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで濃縮して中間体13.3を得る。ES-MS：M＝ 492；HPLC：_Ct_Ret = 2.96分。
【０２０６】
実施例14
【化１２３】

ジオキサン(2 mL)中の4N HCl中の中間体14.1(65 mg、0.107 mmol)の溶液を、N₂下、RTで40分間撹拌する。減圧濃縮により粗製HCl塩を得る。粗製物を分取逆相HPLCにより濃縮して実施例14を白色物質として得る：ES-MS：M+H ＝505：_Ct_Ret = 2.79分。
【０２０７】
中間体14.1
【化１２４】

CH₂Cl₂(1 mL)中の中間体14.2(150 mg、0.314 mmol)の溶液に、N₂下、EDCI.HCl(90 mg、0.471 mmol)およびHOAt(64 mg、0.471 mmol)をRTで添加する。反応混合物を同温で数分間撹拌する。次いで、中間体1.7(69 mg、0.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.066 mL、0.471 mmol)をRTで添加する。得られた溶液を同温で一夜撹拌する。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して中間体14.1を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝605 ；HPLC：_Ct_Ret = 3.56分。
【０２０８】
中間体14.2
【化１２５】

THF(10 mL)中の中間体14.3(500 mg、1.02 mmol)の溶液に、水性LiOH(H₂O(10 mL)中84 mg、2.10 mmol)をゆっくりと０℃で添加する。得られた溶液を同温で40分間撹拌する。反応混合物をH₂Oで希釈し、Et₂Oで洗浄する。水相を飽和KHSO₄水溶液で酸性化し、Et₂Oで抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により中間体14.2を白色無定形物質として得る；ES-MS：M＝ 478；HPLC：_Ct_Ret = 2.79分。
【０２０９】
中間体14.3
【化１２６】

CH₂Cl₂(33 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(1 g、3.3 mmol)の溶液に、N₂下、０℃で1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(0.523 mL、3.95 mmol)を添加する。該溶液を同温で60分間撹拌する。次いで、中間体8.2(817 mg、3.95 mmol)およびEt₃N(0.552 mL、3.95 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTまで加温し、60分間撹拌する。次いで、該混合物をH₂Oで希釈し、CH₂Cl₂で抽出する。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで濃縮して中間体14.3を得る。ES-MS：M＝ 492；HPLC：_Ct_Ret = 3.01分。
【０２１０】
実施例15
【化１２７】

ジオキサン(3 mL)中の4N HCl中の中間体15.1(15.1 mg、0.023 mmol)の溶液を、N₂下、RTで30分間撹拌する。減圧濃縮により実施例15を白色物質として得る：ES-MS：M+H = 565：_Ct_Ret = 4.30分。
【０２１１】
中間体15.1
【化１２８】

MeOH(2 mL)中の中間体15.2(22 mg、0.029 mmol)および10% Pd-C(1 mg)の黒色懸濁液中に、H₂ガスをRTで流入させる。RTで一夜撹拌後、反応混合物を、セライトを通して濾過する。該濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して中間体15.1(15.1 mg、0.023 mmol、78%)を得る。ESI-MS(M+H)：665、HPLC：_Ct_Ret = 4.57分。
【０２１２】
中間体15.2
【化１２９】

CH₂Cl₂(2 mL)中の中間体15.3(34.9 mg)および中間体1.7(12.1 mg、0.067 mmol)の溶液に、EDCl・HCl(16 mg、0.083 mmol)、HOAt(11.3 mg、0.083 mmol)およびEt₃N(9.3 μL、0.067 mmol)を室温で添加し、次いで該混合物をRTで一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をCH₂Cl₂で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して中間体15.2(22 mg、0.029 mmol)を得る；ES-MS：M⁺ = 755：_Bt_Ret = 2.54分。
【０２１３】
中間体15.3
【化１３０】

THF/H₂O(3/3 mL)中の中間体15.4(36.6 mg)の溶液に、LiOH・H₂O(6.8 mg、0.29 mmol)を０℃で添加する。RTで30分間撹拌後、該反応物を5% KHSO₄水溶液でクエンチし、該混合物をEt₂Oで抽出する。有機層をNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮により中間体15.3(34.9 mg)を得る；ESI-MS(M+H)：628、HPLC：_Ct_Ret = 4.66分。
【０２１４】
中間体15.4
【化１３１】

CH₂Cl₂(2 mL)中の(3R,4S,5S)-出発物質-G(100 mg、0.33 mmol)の溶液に、N₂下、RTで、1-クロロ-N,N-2-トリメチル-1-プロペニルアミン(55.7 μL、0.42 mmol)を添加する。該溶液をRTで30分間撹拌する。次いで、CH₂Cl₂(2 mL)中の中間体15.5(100 mg、0.28 mmol)およびトリメチルアミン(62.6 μL、0.45 mmol)を０℃で添加する。得られた溶液をRTまで加温し、RTで１時間撹拌する。該水および1N HClを添加する。水相をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、そしてNa₂SO₄で乾燥させる。減圧濃縮および分取TLC(ヘキサン/EtOAc)による精製により、中間体15.4(36.6 mg)を得る；ESI-MS(M+H)：642、HPLC：_Bt_Ret = 2.39分。
【０２１５】
中間体15.5
【化１３２】

CH₂Cl₂(3.5 mL)中の中間体15.6(801.1 mg、2.15 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(3.4 mL、21.1 mmol)およびTFA(3.3 mL、43.0 mmol)を０℃で添加し、次いで該混合物を40℃で３時間撹拌する。該溶媒の大半を真空濃縮した後、残渣をEtOAcで希釈し、1 N NaOH水溶液で中和し、そして該混合物をEtOAcで抽出する。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により濃縮して中間体15.5(651 mg、1.83 mmol、85%)を得る。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.76(s, 1H), 7.35-7.27(m, 5H), 5.81(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.41(brs, 1H), 4.08(dd, J＝6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.67(dd, J＝6.1, 6.0 Hz, 2H), 3.04(dd, J＝6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.11(quint, J＝6.0 Hz, 2H), 1.87(quint, J＝6.6 Hz, 1H), 1.18(s, 3H), 1.16(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.97(s, 3H)；ESI-MS(M+H)：357、HPLC：_Ct_Ret = 3.60分。
【０２１６】
中間体15.6
【化１３３】

THF(16 mL)中の中間体15.7(1.28 g、3.1 mmol)の溶液に、THF(15.9 mL、15.4 mmol)中の1 M MeMgBrを０℃で添加する。同温で１時間撹拌後、該混合物をRTまで加温し、そしてRTで一夜撹拌する。水および飽和NaHCO₃水溶液を添加後、該混合物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により濃縮して中間体15.6(1.06 g、2.8 mmol、92%)を得る。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.91(s, 1H), 7.35-7.27(m, 5H), 5.86(s, 1H), 4.53(s, 3H), 4.18(dd, J＝6.1, 6 Hz, 2H), 3.72(brs, 1H), 3.66(dd, J＝6.1, 6 Hz, 2H), 3.05(dd, J＝6.5, 6 Hz, 2H), 2.14(quint, J＝6.0 Hz, 2H), 1.87(quint, J＝6.5 Hz, 1H), 1.56(s, 6H), 0.99(s, 3H), 0.97(s, 3H)；ESI-MS(M+)：372、HPLC：_Ct_Ret = 3.12分。
【０２１７】
中間体15.7
【化１３４】

NMP(42 mL)中の中間体15.8(1.56 g、4.1 mmol)の溶液に、K₂CO₃(856 mg、6.2 mmol)およびイソブチルアミン(604 μL、6.2 mmol)をRTで添加し、該混合物を110℃で一夜撹拌する。水を添加後、該混合物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により濃縮して、中間体15.7(1.3 g, 3.1 mmol, 75%)を得る。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.60(s, 1H), 7.38-7.22(m, 5H), 5.77(s, 1H), 4.95-4.86(m, 1H), 4.52(s, 2H), 4.15(dd, J＝6.1, 6.0 Hz, 2H), 4.00(d, J＝6.6 Hz, 2H), 3.71(dd, J＝6.1, 5.5 Hz, 2H), 3.09(dd, J＝6.6, 6.0 Hz, 2H), 2.19-2.10(m, 2H), 2.06-1.95(m, 1H), 1.94-1.83(m, 1H), 1.00(s, 3H), 0.99(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.97(s, 3H)；ESI-MS(M+)：414、HPLC：_Ct_Ret = 3.59分。
【０２１８】
中間体15.8
【化１３５】

上記粗製中間体15.9(10.4 mmol)をNMP(52 mL)中に溶解させる。該溶液に、K₂CO₃(4.32 g、31.2 mmol)およびヨウ化イソブチル(1.8 mL、15.6 mmol)を添加し、そして該混合物を80℃で１時間撹拌する。水を添加後、該混合物をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により濃縮して中間体15.8(3.1 g、8.2 mmol、79%)を得る。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.71(S, 1H), 7.36-7.23(m, 5H), 6.91(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.21(t, J＝6.0 Hz, 2H), 4.06(d, J＝7.0 Hz, 2H), 3.68(t, J＝6.0 Hz, 2H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.00(s, 3H), 0.98(s, 3H)；ESI-MS(M+)：377、HPLC：_Bt_Ret = 2.31分。
【０２１９】
中間体15.9
【化１３６】

4,6-ジクロロニコチン酸(2 g、10.4 mmol)をTHF(20 mL)中に溶解させる。該溶液に、THF(80 mL)中のNaH(1.04 g、26.0 mmol)および3-ベンジルオキシ-1-プロパノール(4.1 mL、26.0 mmol)の溶液を０℃で添加し、そして得られた混合物をRTで３時間撹拌する。水を添加後、該混合物を1 N HClで酸性化し、次いでEtOAcで抽出する。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により濃縮して、中間体15.9を3-ベンジルオキシ-1-プロパノール混合物として得る。ESI-MS(M+)：321、HPLC：_Bt_Ret = 1.82分。
【０２２０】
実施例16
【化１３７】

ジオキサン(2 mL)中の4 N HCl中の中間体16.1(65 mg、0.116 mmol)の溶液を、N₂下、RTで2時間撹拌する。減圧濃縮により実施例16を白色物質として得る：ES-MS：M+H = 461：_Ct_Ret = 3.80分。
【０２２１】
中間体16.1
【化１３８】

CH₂Cl₂(2 mL)中の中間体10.2(80 mg、0.179 mmol)および中間体7.2(36 mg、0.215 mmol)の溶液に、EDCI・HCl(54 mg、0.281 mmol)、HOAt(38 mg、0.281 mmol)およびEt₃N(28 mg、0.281 mmol)を室温で添加し、次いで該混合物を同温で2時間撹拌する。該反応物をH₂O(10 mL)でクエンチし、そしてEtOAc(50 mL)で抽出する。該有機抽出物を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。該有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより精製して該Boc中間体(65 mg、0.116 mmol、65%)を無色無定形物として得る；ES-MS：M+H＝561、HPLC：_ct_Ret = 4.64分。
【０２２２】
実施例17
【化１３９】

中間体17.1(66 mg、0.109 mmol)を、N₂下、4 N HCl-ジオキサン(0.5 mL)中にRTで溶解させる。15分間撹拌後、減圧濃縮により粗製塩を得る。次いで、飽和NaHCO₃水溶液を添加する。有機相をCH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させる。濾過および減圧濃縮により粗製物を得る。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して、実施例17(遊離塩基)(23.45 mg、0.0466 mmol)を43%で得る。ES-MS：M+H = 503、_At_ret = 2.10分。
【０２２３】
中間体17.1
【化１４０】

CH₂Cl₂(3 mL)中の中間体13.2(91.6 mg、0.192 mmol)の溶液に、N₂下、EDCI・HCl(60 mg、0.26 mmol)およびHOAt(49 mg、0.36 mmol)をRTで添加する。その温度で数分間撹拌後、CH₂Cl₂(3 mL)中に溶解させた中間体17.2(34.3 mg、0.19 mmol)およびEt₃N(0.133 ml、0.96 mmol)を添加する。得られた溶液をその温度で１時間撹拌する。減圧濃縮により粗製物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体17.1(66.0 mg、0.109 mmol)を57%の収率で得る。ES-MS：M+H = 603、_ct_ret = 3.21分。
【０２２４】
中間体17.2
【化１４１】

中間体17.3(46.8 mg、0.192 mmol)を、N₂下、4 N HCl-ジオキサン(1 mL)中に溶解させる。RTで30分間撹拌後、減圧濃縮により中間体17.2(34.3 mg、0.19 mmol)を99%で得る。ES-MS：M+H = 144、_ct_ret = 1.21分。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.27(br, 2H), 7.90-7.55(br, 1H), 3.31(s, 3H), 3.18(brd, J = 6.04 Hz, 2H), 3.13- 3.00(br, 1H), 2.40-2.00(br, 3H), 1.88(brd, J = 13.12 Hz, 2 H), 1.70-1,40(br, 2H), 1.18-0.99(br, 2H)。
【０２２５】
中間体17.3
【化１４２】

THF(3 mL)中の中間体17.4(112.1 mg、0.488 mmol)の溶液に、N₂下、水素化ナトリウム(19.5 mg、鉱油中60重量％、0.488 mmol)およびヨウ化メチル(30.3 uL、0.488 mmol)を０℃で添加する。該溶液をRTまで加温する。その温度で一夜撹拌後、H₂Oおよび飽和KHSO₄水溶液を添加する。有機相を酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させる。濾過および減圧濃縮により粗製物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の中間体17.3(46.8 mg、0.19 mmol)を39%の収率で得る。ES-MS：M+H = 244、_ct_ret = 1.92分。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.40-4.30(m, 1H), 3.37(br, 1H), 3.32(s, 3H), 3.17(d, J = 6.56 Hz, 2H), 2.02(d, J = 9.56 Hz, 2H), 1.81(d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.13-0.98(m, 4H)。
【０２２６】
中間体17.4
【化１４３】

THF(3 mL)中の市販のcis-4-tert-ブトオキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(200 mg、0.82 mmol)の溶液に、N₂下、Et₃N(0.17 mL、1.23 mmol)およびイソブチルクロロホーメート(0.106 mL、0.82 mmol)を０℃で添加する。その温度で30分間撹拌後、濾過および減圧濃縮により無水物を得る。MeOH(5 mL)中の粗製物の溶液に、N₂下、NaBH₄(170 mg、4.49 mmol)を０℃で添加する。その温度で40分間撹拌後、飽和KHSO₄水溶液を該溶液に添加する。有機相をCH₂Cl₂で抽出し、Na₂SO₄で乾燥させる。濾過および減圧濃縮により粗製物を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体17.4(185.3 mg、0.808 mmol)を99%の収率で得る。ES-MS：M+H = 230、_ct_ret = 1.62分。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 4.38(br, 1H), 3.45(br, 2H), 3.38(br, 1H), 2.04(d, J = 9.12 Hz, 2H), 1.83(d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.47(s, 9H), 1.26(dd, J = 7.32, 7.08 Hz, 1H), 1.15-0.99(m, 4H)。
【０２２７】
実施例18
【化１４４】

ジオキサン(4 M 溶液、2 mL)中の中間体18.1(180 mg、0.305 mmol)およびHClの混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮して実施例18(170 mg)を無色無定形物として得る；ES-MS：M+H＝491、HPLC：_ct_Ret = 2.46分。
【０２２８】
中間体18.1
【化１４５】

CH₂Cl₂(2 mL)中の中間体14.2(200 mg、0.419 mmol)および中間体7.2(105 mg、0.628 mmol)の溶液に、EDCI・HCl(120 mg、0.628 mmol)、HOAt(85 mg、0.628 mmol)およびEt₃N(64 mg、0.628 mmol)を室温で添加し、次いで該混合物を同温で2時間撹拌する。該反応物をH₂O(50 mL)によりクエンチし、そしてEtOAc(100 mL)で抽出する。有機抽出物を5% NaHCO₃水溶液、H₂Oおよびブラインで洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させる。有機相を真空濃縮して粗残渣を得、これをSiO₂カラムクロマトグラフィーにより濃縮して中間体18.1(180 mg、0.305 mmol、73%)を無色無定形物として得る；ES-MS：M+H＝591、HPLC：_ct_Ret = 3.37分。
【０２２９】
生物学的試験
上記項目2)で述べた方法により、レニン阻害活性をインビトロで評価した。
【０２３０】
【表３】

【表４】

【表５】

【０２３１】
等価物
当業者は、本明細書に記載の特定の方法に対する非常に多くの等価物を認識するか、通常の実験のみを使用して確認することができる。このような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。そのような特許、特許出願および他の文献の適当な成分、工程および方法は、本発明およびその態様について選択することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】

【表１】

の化合物から選択される、請求項１、２、５ないし８のいずれかに記載の化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項１０】
下表で示される式：
【化６】

【表２】

の化合物から選択される、請求項１、４ないし８のいずれかに記載の化合物またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項１１】
温血動物の診断的または治療的処置に使用するための、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
レニン活性に依存する疾患(特に高血圧)を処置するための、請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
レニン活性に依存する疾患(特に高血圧)の処置用の医薬組成物を製造するための、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
レニン活性に依存する疾患(特に高血圧)を処置するための、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む、医薬製剤。
【請求項１６】
レニン活性に依存する疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする温血動物(特にヒト)に薬学的に有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項1ないし１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
式IV
【化７】

〔式中、PGは保護基であり、R4およびR5は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式Ｖ
【化８】

〔式中、R1、R2およびR3は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物と反応させること；または
式VI
【化９】

〔式中、PGは保護基であり、R1、R2、R3およびR4は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化１０】

〔式中、R5は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物と反応させることを含み、
所望の場合、一以上の上記工程のいずれかに続いて、得られる式Ｉの化合物またはその保護形態を異なる式Ｉの化合物に変換すること、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換すること、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換すること、および/または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含み、
ここで、いずれかの出発物質において、上記特定の保護基に加えて追加の保護基が存在していてもよく、そしていずれかの保護基または結合樹脂を適当な段階で除去して対応する式Ｉの化合物またはその塩を得ることを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、式VIII
【化１１】

〔式中、PGは保護基である。〕
の化合物を、キラルアミン触媒の存在下、
アルコールR6OH
〔式中、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
と反応させることを含む、方法。
【請求項１９】
請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
式(IXa)
【化１２】

〔式中、PGは保護基であり、R4は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりであり、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式Ｖ
【化１３】

〔式中、R1、R2およびR3は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式Xa
【化１４】

のアミドを得ること、
該アミドを、エステル部分の加水分解に付して、式XIa
【化１５】

の化合物を得ることを含み、
次いで、該式XIaの化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化１６】

〔式中、R5は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式XII
【化１７】

〔式中、PGは保護基であり、R4は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりであり、R6は非置換または置換アルキルまたはアルケニル、好ましくはC₁-C₄アルキルである。〕
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式VII
【化１９】

〔式中、R5は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物と反応させて、式Xb
【化２０】

のアミドを得ること、
該アミドを、エステル部分の加水分解に付して、式XIb
【化２１】

の化合物を得ることを含み、
次いで、該式XIbの化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を、式Ｖ
【化２２】

〔式中、R1、R2およびR3は請求項１ないし１０のいずれかで定義したとおりである。〕
の化合物を反応させて、式XII
【化２３】

【公表番号】特表２０１０−５３１３２８（Ｐ２０１０−５３１３２８Ａ）
【公表日】平成２２年９月２４日（２０１０．９．２４）
【国際特許分類】

【出願番号】特願２０１０−５１３８７６（Ｐ２０１０−５１３８７６）
【出願日】平成２０年６月２３日（２００８．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５７９６４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０００８１１
【国際公開日】平成２０年１２月３１日（２００８．１２．３１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス　アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】

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