不正使用防止機能付きの経皮的オピオイド送給装置
【課題】オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、および、アシルオピオド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、不正使用防止機能付きの経皮的送給装置の提供。
【解決手段】経皮的送給装置であって：鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で前記経皮的送給装置に存在する、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；を含む経皮的送給装置。
【解決手段】経皮的送給装置であって：鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で前記経皮的送給装置に存在する、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；を含む経皮的送給装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００２年２月１９に出願された米国仮出願第６０／３５７，１３９号、
並びに、２００２年２月１９日に出願された米国仮出願第６０／３５７，１４１号の恩典
を主張するものであり、それらの出願は、参照して、それらの全体が本明細書に組み込ま
れる。
【０００２】
本発明は、一般的に、アシルオピオド（ｏｐｉｏｄ）拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩に関するものであり、更には、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、
および、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、不正使用防
止機能付きの経皮的送給装置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
オピオイド作動薬としても知られているオピオイドは、経皮的送給装置で送給され得る
物質である。
【０００４】
Ａｕｎｇｓｔらに付与された米国特許第４，６２６，５３９号は、哺乳類の循環系へオ
ピオイドを経皮的に送給するのに有用であると称される薬剤組成物を開示する。
【０００５】
Ｃｈｉｅｎらに付与された米国特許第４，８０６，３４１号は、支持層、粘着性ポリマ
ー層、並びに、モルヒナン麻薬性鎮痛薬または拮抗薬、および皮膚浸透促進剤を含有する
固体ポリマーマトリックスの隣接層を含む経皮的吸収投薬装置を開示する。
【０００６】
Ｓｈａｒｍａらに付与された米国特許第５，０６９，９０９号は、積層複合パッチから
の経皮的送給によってブプレノルフィンを持続的に投与する方法を開示する。
【０００７】
しかし、薬物乱用者は、特定の経皮的送給装置を打ち負かす術を身につけてきた。従っ
て、合法的な必要性を有する患者に利用できる経皮的に投与されるオピオイドを維持しな
がら、オピオイドの乱用を防止するためのもっと効果的な方法に対するニーズがある。
【０００８】
Ｇｒａｎｇｅｒらに付与された米国特許第５，１４９，５３８号は、不透過性のバリヤ
ーによって分離されているオピオイドと拮抗物質とを含む経皮的なパッチを開示する。そ
の拮抗物質は、経口摂取されているときに、もしくは、実質的に溶媒中に浸漬されている
ときに、上述のパッチから放出可能であると称されている。
【０００９】
Ｌｅｅらに付与された米国特許第５，２３６，７１４号は、乱用可能な物質と、その乱
用可能な物質の薬理学的な効果を実質的に不活化するのに充分な量のその乱用可能な物質
に対する拮抗薬とを含む組成物を開示する。この特許は、アシルオピオイド拮抗薬につい
ては開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、当分野においては、乱用を防止するのに有効で、更に、治療薬、例えばオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩などを送給するのに有用な、改善された経皮的送
給装置に対するニーズが尚も存在する。
【００１１】
この出願のセクション２におけるあらゆる参照の同定内容の引用は、そのような参照が
本出願に対する先行技術であることを認めたものとして解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、およ
び、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な
量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置に
関するものである。
【００１３】
本発明は、更に、患者の疼痛を治療または予防するための方法に関するものであり、そ
の方法は、その治療または予防を必要としている患者の皮膚を、鎮痛効果的に有効量のオ
ピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、および、そのオピオイドまたは薬剤学的に
許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬
剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置と接触させるステップを含み、ここで、
その接触ステップは、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間行われる。
【００１４】
本発明は、更に：
１４−（アセチル）ナルメフィン（ｎａｌｍｅｆｉｎｅ）、３−（アセチル）ナルブフ
ィン、６−（アセチル）ナルブフィン、１４−（アセチル）ナブフィン（ｎａｂｕｐｈｉ
ｎｅ）、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フェニルアセチル）シクラゾシン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４
−（フェニルアセチル）ナロキソン、３−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−
（フェニルアセチル）ナルトレクソン、３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−
（フェニルアセチル）ナルメフェン、１４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（
フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フ
ェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニ
ルアセチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（タルタリル）シクラゾシン、３−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリ
ル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレク
ソン、３−（タルタリル）レバロルファン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（
タルタリル）ナルメフェン、３−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナル
ブフィン、１４−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−
（タルタリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（プロピオニル）シクラゾシン、３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロ
ピオニル）ナロキソン、３−（プロピオニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）
ナルトレクソン、３−（プロピオニル）ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフ
ェン、６−（プロピオニル）ナルブフィン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−
（プロピオニル）ナロルフィン、３−（プロピオニル）ナロルフィン、および薬剤学的に
許容可能なそれらの塩；
８−（１−グルタミル）シクラゾシン、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（
１−グルタミル）ナロキソン、３−（１−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グ
ルタミル）ナルトレクソン、３−（１−グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタ
ミル）ナルメフェン、１４−（１−グルタミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）
ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブ
フィン、６−（１−グルタミル）ナロルフィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、
８−（５−グルタミル）シクラゾシン、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５
−グルタミル）ナロキソン、３−（５−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グル
タミル）ナルトレクソン、３−（５−グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミ
ル）ナルメフェン、１４−（５−グルタミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナ
ルブフィン、６−（５−グルタミル）ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフ
ィン、６−（５−グルタミル）ナロルフィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、お
よび薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ベンゾイル）シクラゾシン；３−（ベンゾイル）ナロキソン；１４−（ベンゾイ
ル）ナロキソン；１４−（ベンゾイル）ナルトレクソン；３−（ベンゾイル）レバロルフ
ァン；３−（ベンゾイル）ナルメフェン；１４−（ベンゾイル）ナルメフェン；６−（ベ
ンゾイル）ナルブフィン；１４−（ベンゾイル）ナルブフィン；３−（ベンゾイル）ナロ
ルフィン；および１４−（ベンゾイル）ナロルフィン［ここで、前述のベンゾイル基は、
場合によって、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−
Ｃ3アルキル）で置換されている］、並びに薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（スクシニル）シクラゾシン、３−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニ
ル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレク
ソン、３−（スクシニル）レバロルファン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（
スクシニル）ナルメフェン、３−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナル
ブフィン、１４−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−
（スクシニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（４−ヒドロキシブチリル）シクラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロ
キソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒド
ロキシブチリル）レバロルファン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４
−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフ
ィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（グリコリル）シクラゾシン、３−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリ
ル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレク
ソン、３−（グリコリル）レバロルファン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（
グリコリル）ナルメフェン、３−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナル
ブフィン、１４−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−
（グリコリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ラクチル）シクラゾシン、３−（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナ
ロキソン、３−（ラクチル）ナルトレクソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−
（ラクチル）レバロルファン、３−（ラクチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナル
メフェン、３−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラ
クチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−アスパルチル）シクラゾシン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４
−（１−アスパルチル）ナロキソン、３−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−
（１−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−
（１−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（
１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１
−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−ア
スパルチル）ナロルフィン、８−（４−アスパルチル）シクラゾシン、３−（４−アスパ
ルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３−（４−アスパルチル
）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（４−アスパルチ
ル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（４−アスパルチ
ル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）
ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）ナ
ロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれ
らの塩；
８−（スルファニリル）シクラゾシン、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（
スルファニリル）ナロキソン、３−（スルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルフ
ァニリル）ナルトレクソン、３−（スルファニリル）レバロルファン、３−（スルファニ
リル）ナルメフェン、１４−（スルファニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）
ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブ
フィン、６−（スルファニリル）ナロルフィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、
および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フマリル）シクラゾシン、３−（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナ
ロキソン、３−（フマリル）ナルトレクソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−
（フマリル）レバロルファン、３−（フマリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナル
メフェン、３−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フ
マリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（パモイル）シクラゾシン、３−（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナ
ロキソン、３−（パモイル）ナルトレクソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−
（パモイル）レバロルファン、３−（パモイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナル
メフェン、３−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パ
モイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−マリル）シクラゾシン、３−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリ
ル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレク
ソン、３−（１−マリル）レバロルファン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（
１−マリル）ナルメフェン、３−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナル
ブフィン、１４−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−
（１−マリル）ナロルフィン、８−（４−マリル）シクラゾシン、３−（４−マリル）ナ
ロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナルトレクソン、１４
−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファン、３−（４−マリ
ル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−マリル）ナルブフィ
ン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブフィン、６−（４−
マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩；
８−（マレイル）シクラゾシン、３−（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナ
ロキソン、３−（マレイル）ナルトレクソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−
（マレイル）レバロルファン、３−（マレイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナル
メフェン、３−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マ
レイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナロキソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルトレクソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、
３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナルメフェン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６
−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレ
イル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ｐ−トルエンスルホニル）シクラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロ
キソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トル
エンスルホニル）レバロルファン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４
−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフ
ィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ステアリル）シクラゾシン、３−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリ
ル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレク
ソン、３−（ステアリル）レバロルファン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（
ステアリル）ナルメフェン、３−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナル
ブフィン、１４−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−
（ステアリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
からなるグループから選択される化合物に関するものである。
【００１５】
本発明は、更に、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−
ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの
３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの
３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル
基と共に形成されるα−アミノ酸のエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩か
らなるグループから選択される化合物に関するものである。
【００１６】
本発明は、更に、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−
ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの
３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの
３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル
基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノエステル、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩からなるグループから選択される化合物に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、以下の図面、詳細な説明、並びに、本発明の非制限的な実施態様を例証すべ
く意図されている実施例を参照することにより、一層充分に理解されよう。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を患者の全身性循環系に経皮
的に投与するのに有用な経皮的送給装置に関するものであり、また、患者の疼痛を治療も
しくは予防するための方法に関するものであって、その方法は、そのような治療もしくは
予防を必要としている患者の皮膚を、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間、本
発明の経皮的送給装置と接触させるステップを含む。本発明の経皮的送給装置は、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許
容可能なその塩を含む。一つの実施態様では、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩は、上述のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と前述の
アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経頬的に、経鼻的に、非経
口的に、経直腸的に、及び／又は経膣的に患者に投与されたときに、そのオピオイドまた
は薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制する。一つの実施態様では、患者はヒト
である。患者の皮膚と接触させたときには、本経皮的送給装置は、オピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩の経皮的な投与を可能に為すが、（ａ）そのオピオイドまたは薬
剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには効果のない量のアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の経皮的な投与を可能に為すにすぎないか、もし
くは、（ｂ）アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の経皮的な投与
を許さないかのいずれかである。しかし、本発明の経皮的送給装置が経皮的な経路、例え
ば経頬的、経鼻的、経口的、非経口的、経直腸的、及び／又は経膣的な経路など以外の経
路を介してオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を送給するために使用された場
合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が、前述のオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を鈍らせ、もしくは抑制する。一つ
の実施態様では、本経皮的送給装置は、その装置が疼痛を治療または予防するために適切
に使用される前であろうと、後であろうと、経皮的な経路以外の方法で使用されるときに
は、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するであろう。
【００１９】
本発明の経皮的送給装置は不正使用防止機能付きであり、乱用者がアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩をオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
から分離し、そして、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を、別の経路、
例えば、これらに限定するものではないが、経口的に、腸管外的に、経鼻的に、もしくは
経頬的に、即ち、乱用者が好む、「バースト」としても知られている、迅速な陶酔性快感
をもたらし得る投与経路を介して自己投与しようとした場合には、乱用者は、そのオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と共に、上述のアシルオピオイド拮抗薬または薬
剤学的に許容可能なその塩を自己投与することとなろう。
【００２０】
例えば、乱用者が、本経皮的送給装置を溶媒中に入れることにより、その装置からオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を抽出しようとした場合には、オピオイドまた
は薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なそ
の塩の混合物がもたらされ、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩
も抽出されることとなろう。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物が、意図されている経皮的な経
路以外の経路を介して投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的
に許容可能なその塩が生体内で加水分解し、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその
塩の陶酔効果を抑制すべく拮抗効果を及ぼすオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩をもたらすであろう。幾つかのケースでは、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩は、抽出中に加水分解され、即ち、脱アシル化され、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩の混合物をもたらす。
【００２１】
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩が経口的に投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、胃腸管内で加水分解され、拮抗効果を及ぼすオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩をもたらす。そのアシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩が胃腸管内で加水分解されない場合には、オピオイドま
たは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩は、胃腸管で吸収され、血流中へ送給される。血流中で、そのアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、血液中に存在する１つもしくはそれ以上のエ
ステラーゼにより加水分解されることとなる。
【００２２】
胃腸管内で加水分解されるのではなく、血流中において加水分解されるアシルオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、有利であり得る。多くのアシルオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なそれらの塩は、肝臓内における初回通過代謝を受け
にくく、さもなければオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が生じること
となるであろう（例えば、参照してそれらの開示が本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ａ．Ｈ
ｕｓｓａｉｎらによる「イヌにおけるナルトレクソンの経口的生体内利用効率の改善：プ
ロドラッグアプローチ（Improvement of the Oral Bioavailability of Naltrexone in D
ogs:A Prodrug Approach)」(J.Pharmaceutical Sci.、76(5):356-358（１９８７年））；
Ｍ．Ａ．ＨｕｓｓａｉｎおよびＥ．Ｓｈｅｆｔｅｒによる「ナルトレクソン−３−サリチ
レート（ナルトレクソンのプロドラッグ）：合成およびイヌにおける薬物動力学（Naltre
xone-3-Salicylate(a Prodrug of Naltrexone):Synthesis and Pharmacokinetics in Dog
s)(Pharm.Res.、5(2):113-115（１９８８年））；および、米国特許第４，６６８，６８
５号を参照のこと）。肝臓内における初回通過代謝の制限は、血流中におけるそのオピオ
イド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の一層高度な生体内利用効率をもたらすこ
とができる。Ｉｄ．
【００２３】
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩が非経口で投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、１つもしくはそれ以上の内在性エステラーゼにより、
血流中において加水分解されることとなる。同様に、オピオイドまたは薬剤学的に許容可
能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経鼻的に投与
され、鼻粘膜を通じて血流中に吸収された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩は、血液中に存在する１つもしくはそれ以上のエステラーゼ
により加水分解されることとなる。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシ
ルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経頬的に投与された場合には、
そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、唾液中に存在する１
つもしくはそれ以上のエステラーゼにより加水分解されることとなる。このケースでは、
そのオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、頬粘膜を通じて血流中に吸
収されることとなる。また、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩
が、頬粘膜を通じて吸収されて血流に入り、その後、血流中で１つもしくはそれ以上の内
在性エステラーゼにより加水分解されることも可能である。このように、本発明の経皮的
送給装置は不正使用防止機能付きであり、従って、従来のオピオイド含有経皮的送給装置
よりも乱用されにくい。
【００２４】
本発明は、更に、疼痛の治療または予防を必要としている患者に、本発明の経皮的送給
装置を用いて、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を経
皮的に投与することにより、そのような患者の疼痛を治療または予防するための方法に関
するものである。
【００２５】
定義
本明細書で使用する場合、「経皮的送給装置」という語句は、患者の皮膚と接触させた
ときに、その皮膚を通じて全身性循環へ鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩を経皮的に送給することができるあらゆる装置を意味している。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「薬剤学的に許容可能な塩」という語句は、オピオイドまた
はアシルオピオド拮抗薬の酸および塩基性窒素基から形成される塩である。好適な塩は、
これらに限定するものではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレー
ト、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、酸性
ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸性シトレート、タルト
レート、オレアート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、
スクシネート、マレアート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネー
ト、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エ
タンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモアー
ト（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含
む。また、「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、酸性官能基、例えばカルボン酸ま
たはスルホン酸官能基など、および、薬剤学的に許容可能な無機または有機の塩基を有す
るオピオイドまたはアシルオピオド拮抗薬から調製される塩も表す。適切な塩基は、これ
らに限定するものではないが、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチ
ウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムのヒドロ
キシド；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛のヒドロキシド；アンモニア、および
有機アミン、例えば非置換もしくはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−、またはトリアルキル
アミンなど；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−
エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（
２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−
（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキ
シ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなど；を含む。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１個から８個までの炭素原子を
有する直鎖または分枝状の飽和もしくは不飽和の炭化水素を表している。代表的なアルキ
ルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘ
キシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノンリ、および−ｎ−デシルを含み；
一方、分枝状のアルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅ
ｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチルを含み、不飽和のアルキルは、−ビニ
ル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル
、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２
，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、−アセチ
レニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペ
ンチニル、−３−メチル−１−ブチニルを含む。また、アルキルは、その環に３個から１
０個までの炭素原子を有する環状構造物も含む。代表的な環状アルキルは、−シクロプロ
ピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シ
クロオクチル、−シクロノニル、および−シクロデシルを含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「脂肪酸」という語句は、８個から１６個までの炭素原子を
有するあらゆる飽和カルボン酸、もしくは、８個から１８個までの炭素原子を有するあら
ゆる不飽和カルボン酸を意味している。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アシルオピオイド拮抗薬」という用語は、１つもしくはそ
れ以上のヒドロキシル基を有するオピオイド拮抗薬を意味しており、そこでは、そのオピ
オイド拮抗薬のヒドロキシル基のうちの１つのヒドロキシル基のプロトンがアシル基（「
Ｒ−Ｃ（Ｏ）」）で置換されている。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「１−グルタミル」という用語は、次の基を意味している：
【化１】
本明細書で使用する場合、「５−グルタミル」という用語は、次の基を意味している：
【化２】
本明細書で使用する場合、「１−アスパルチル」という用語は、次の基を意味している
：
【化３】
本明細書で使用する場合、「４−アスパルチル」という用語は、次の基を意味している
：
【化４】
本明細書で使用する場合、「１−マリル」という用語は、次の基を意味している：
【化５】
本明細書で使用する場合、「４−マリル」という用語は、次の基を意味している：
【化６】
本明細書で使用する場合、「１−（２−ヒドロキシ）マレイル」という用語は、次の基
を意味している：
【化７】
本明細書で使用する場合、「４−（２−ヒドロキシ）マレイル」という用語は、次の基
を意味している：
【化８】
本明細書で使用する場合、「マロニル」という用語は、次の基を意味している：
【化９】
本明細書で使用する場合、「グルクロニル」という用語は、次の基を意味している：
【化１０】
【００３１】
「患者」は動物であり、これらに限定するものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ
、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、チ
ンパンジー、ヒヒ、およびモルモットを含む。一つの実施態様では、その動物は哺乳動物
である。別の実施態様では、その動物はヒトである。
【００３２】
「疼痛の治療」または「疼痛を治療する」という語句は、患者における疼痛の軽減もし
くは疼痛の停止を含む。
【００３３】
「疼痛の予防」または「疼痛を予防する」という語句は、患者における疼痛の発現の回
避を含む。
【００３４】
経皮的送給装置
当業者にとって既知の、治療薬を患者に経皮的に送給するためのあらゆる装置を本発明
の経皮的送給装置で使用することができる。例えば、その経皮的送給装置は、レザバー型
の経皮的送給装置、ポリマーマトリックス型の経皮的送給装置、または薬剤含有粘着剤（
ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）型の経皮的送給装置であってよい（例えば、参照し
てその開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ｓ．ＴａｎおよびＷ．Ｒ．Ｐｆｉｓｔｅｒに
よる「経皮的薬剤送給システムのための感圧性粘着剤（Pressure Sensitive adhesives f
or Transdermal Drug Delivery Systems）」（ＰＳＴＴ、２（２）：６０−６９（１９９
９年２月））を参照のこと）。その経皮的送給装置は、患者の皮膚と接触したときに、鎮
痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が経皮的に患者に投与
されるように設計されている。しかし、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可
能なその塩は、経皮的送給装置に留まって患者に投与されないか、もしくは、上述のオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で患者に
投与されるかのいずれかである。
【００３５】
レザバー型経皮的送給装置は、典型的には、不透過性の支持フィルムと感圧性の粘着性
皮膚接触層で覆われた速度制御膜との間に配置されているレザバーを含んでいて、そのレ
ザバーは通常は液体である。溶液もしくは分散液であってよい上述のレザバーは、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容
可能なその塩を含んでいる。この経皮的送給装置は不透過性の支持フィルムで支持されて
おり、そして、前述の粘着面は剥離ライナーによって保護されている。オピオイドまたは
薬剤学的に許容可能なその塩を投与するため、感圧性粘着剤を露出すべく前述の剥離ライ
ナーが取り除かれ、そして、その感圧性粘着剤が皮膚と接触させられる。このオピオイド
または薬剤学的に許容可能なその塩は、前述の速度制御膜を透過することができ、その速
度制御膜並びに上述の粘着剤を浸透して皮膚と接触し、その後、皮膚に浸透する。オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩が速度制御膜を浸透する速度によって決まる。一つの実施態様で
は、上述の感圧性粘着剤は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送給速度に
悪影響を及ぼさず、且つ、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と化学的に反応
しない。その送給速度は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩が患者に送給されるような速度である。しかし、オピオイドまたは薬剤学的に許容
可能なその塩とは対照的に、レザバー内のどこに存在していてもよいアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、典型的には速度制御膜を浸透せず、もしくは
、浸透する場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑
制するには不充分な量で浸透する。
【００３６】
図１は、レザバー型経皮的送給装置の一つの実施態様を描いている。この経皮的送給装
置１０は、典型的には溶液または分散液１２の形態を為すレザバー１１を含んでおり、そ
こにオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩１３とアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩１４が分散されている。レザバー１１は、不透過性支持フィ
ルム１５と速度制御膜１６並びに感圧性粘着剤１７との間に配置されている。剥離ライナ
ー１８がその感圧性粘着剤層１７に貼られており、使用する前に取り除かれる。一つの実
施態様では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩は、このレザバー全体にわたって分散されているが、但
し、一様に分散されている必要はない。
【００３７】
レザバー型経皮的送給装置の一つの変形態様は、ポリマーマトリックス設計である。こ
のポリマーマトリックス設計では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシ
ルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩はポリマーマトリックス中に分散
されており、そのポリマーマトリックスがオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
の送給速度を制御する。液体レザバー設計と同様に、このポリマーマトリックスレザバー
は不透過性支持層で支持されている。しかし、ポリマーマトリックス設計は、連続的な粘
着剤層を有しているというより寧ろ、通常は、パッチの縁の周りに配置された周辺粘着剤
リングを含んでいる。剥離ライナーが、その粘着面とポリマーマトリックスの表面を保護
している。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を投与するため、ポリマーマト
リックスおよび感圧性粘着剤のリングを露出すべく剥離ライナーが取り除かれ、そして、
その装置が皮膚と接触させられる。粘着剤のリングは、ポリマーマトリックスが皮膚と直
接的に接触するように、その装置を皮膚と接した状態に保持する。ポリマーマトリックス
が皮膚と接触すると、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩がポリマーマトリッ
クスから拡散して患者の皮膚と接触し、皮膚に浸透する。このオピオイド作動薬または薬
剤学的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可
能なその塩がポリマーマトリックスから拡散する速度によって決まる。その送給速度は、
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が患者に送給される
ような速度である。一方、ポリマーマトリックスのどこに存在していてもよいアシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、ポリマーマトリックスから拡散しな
いか、もしくは、拡散する場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で拡散するかのいずれかである。
【００３８】
図２は、本発明の一つの典型的なポリマーマトリックス型経皮的送給装置の実施態様を
描いている。この経皮的送給装置２０は、ポリマーマトリックス２２の形態を為すレザバ
ー２１を含んでおり、そこにオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩２３とアシル
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩２４が分散されている。一つの実施
態様では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、このポリマーマトリックス全体にわたって分散されて
いるが、但し、一様に分散されている必要はない。ポリマーマトリックス２１は、不透過
性支持層２５で支持されており、パッチの縁の周りに配置された周辺粘着剤リング２６を
有している。剥離ライナー２８がその周辺粘着剤リング２６およびポリマーマトリックス
２２に貼られており、使用する前に取り除かれる。
【００３９】
薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置は、感圧性粘着剤マトリックス中に直接的に分散され
た形態で、オピオイド作動薬または薬剤学的に許容可能なその塩並びにアシルオピオイド
拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含んでいる。この粘着剤マトリックスは、典
型的には、上側は不透過性支持フィルムで支持されており、そして、皮膚に面する側は不
透過性の剥離ライナーで支持されている。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
を投与するため、その粘着剤マトリックスを露出すべく前述の剥離ライナーが取り除かれ
、そして、その装置が皮膚と接触させられる。この粘着剤マトリックスは、その装置を皮
膚に付着させ、そして、典型的には、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送
給速度を制御すべく機能する。ポリマーマトリックス設計と同様に、この薬剤含有粘着剤
設計は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が粘着剤マトリックスから拡散し
て患者の皮膚に接触し、その皮膚に浸透することを可能にする。オピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩が粘着剤マトリックスから拡散する速度によって決まる。その送給速度は、鎮痛効
果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が患者に送給されるような
速度である。一方、粘着剤マトリックスのどこに存在していてもよいアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、粘着剤マトリックスから拡散しないか、もし
くは、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充
分な量で拡散する。
【００４０】
図３は、本発明の一つの典型的な薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置の実施態様を描いて
いる。この経皮的送給装置３０は、粘着剤マトリックス３１を含んでおり、そこにオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩３２とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に
許容可能なその塩３３が分散されている。一つの実施態様では、オピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、
この粘着剤マトリックス全体にわたって分散されているが、但し、一様に分散されている
必要はない。粘着剤マトリックス３１は、不透過性支持層３４で支持されており、そして
、皮膚に面する側には、使用する前に取り除かれる不透過性の剥離ライナー３５を有して
いる。
【００４１】
レザバー型、ポリマーマトリックス型、および薬剤含有粘着剤型の経皮的送給システム
は、当業者に広く知られている（例えば、参照して特にその内容が本明細書に組み込まれ
る、Ｈ．ＴａｎおよびＷ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのための感圧
性粘着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）」
（ＰＳＴＴ、２（１９９９年２月））を参照のこと）。
【００４２】
当業者にとって既知のあらゆる速度制御膜を本発明の経皮的送給装置で使用することが
できる。一つの実施態様では、その膜は、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシルオ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩がその膜を浸透することを許さず、特
に、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が患者の皮膚に浸透
することができるような場合には尚更である。速度制御膜に適した材料は、これらに限定
するものではないが、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレンコポリマー
；エチレン／エチルアクリレートコポリマー；エチレン／ビニルアセテートコポリマー；
ポリアクリレート；ポリメタクリレート；シリコーンエラストマー；医用グレードのポリ
ジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビ
ニルクロリド；ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリ
マー（ヒドロゲル）；ポリビニリデンクロリド；ポリ（エチレンテレフタレート）；ブチ
ルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン−ビニルアルコールコポリマー；エチレン−
ビニルオキシエタノールコポリマー；シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポ
リカルボネートコポリマー、ポリシロキサン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシ
ロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例
えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポ
リマー（例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー）など；セルロースポリマー
、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
セルロースエステル；ポリカルボネート；ポリテトラフルオロエチレン；デンプン；ゼラ
チン；天然および合成のガム；他のあらゆる天然または合成のポリマーまたは繊維；およ
びそれらの組み合わせ；を含む。
【００４３】
支持層は、レザバーコンパートメント、ポリマーマトリックス、または粘着剤マトリッ
クスの内容物に対して不透過性のあらゆる適切な材料であってよい。支持フィルムに適し
た材料は当業者に広く知られており、これらに限定するものではないが、閉塞性ポリマー
、例えば、ポリウレタン、ポリエステル、例えばポリ（エチレンフタレート）、ポリエー
テルアミド、コポリエステル、ポリイソブチレン、ポリエステル、高密度および低密度ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、金属箔、および適切なポリマーフィ
ルムの金属箔ラミネートを含む。
【００４４】
ポリマーマトリックスに適した材料は当業者に広く知られており、これらに限定するも
のではないが、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレンコポリマー；エチ
レン／エチルアクリレートコポリマー；エチレン／ビニルアセテートコポリマー；シリコ
ーンエラストマー、特には医用グレードのポリジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポ
リイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロリド；ビニルクロリド−ビニルア
セテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）；ポリビニリデンクロ
リド；ポリ（エチレンテレフタレート）；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレ
ン−ビニルアルコールコポリマー；エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー；シリ
コーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポリカルボネートコポリマー、ポリシロキサ
ン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー
、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマ
ー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサンエチレン
シランコポリマー）など；セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル；ポリカルボネート；
ポリテトラフルオロエチレン；およびそれらの組み合わせ；を含む。一つの実施態様では
、ポリマーマトリックスは室温以下のガラス転移温度を有している。そのポリマーは、必
ずしも必要ではないが、室温である程度の結晶化度を有することができる。それらのポリ
マーに橋架けモノマー単位または部位を組み込むことができる。例えば、橋架けモノマー
をポリアクリレートポリマーに組み込むことができる。それらの橋架けモノマーは、オピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的
に許容可能なその塩をそのポリマーに微量分散させた後に、そのポリマーマトリックスを
架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーに対する既知の橋架けモノマ
ーは、これらに限定するものではないが、ポリオールのポリメタクリルエステル、例えば
ブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリ
レートなどを含む。架橋部位をもたらす他のモノマーは、アリルアクリレート、アリルメ
タクリレート、ジアリルマレアートなどを含む。一つの実施態様では、そのポリマーマト
リックスは、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩がそのポリマーマトリックスから拡散することを許さず、特に、そ
のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が患者の皮膚に浸透するこ
とができるような場合には尚更である。
【００４５】
感圧性粘着剤マトリックスに適した材料は当業者に広く知られており、これらに限定す
るものではないが、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、およびポリアクリレートコポリ
マー（ポリアクリルエステル）、天然ゴム／カラヤガムをベースとした粘着剤、ヒドロゲ
ル、親水性ポリマー、およびポリウレタン、例えば、参照してその開示が本明細書に組み
込まれる、Ｈ．ＴａｎおよびＷ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのため
の感圧性粘着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Syste
ms）」（ＰＳＴＴ、２（１９９９年２月））に記載されているものなどを含む。その粘着
剤は、更に、改質モノマー、粘着性付与剤、可塑剤、充填材、ワックス、オイル、および
、望ましい粘着特性を付与するための他の添加剤を含んでいてよい。Ｉｄ．一つの実施態
様では、その感圧性粘着剤マトリックスは、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシル
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩がその感圧性粘着剤マトリックスか
ら拡散することを許さず、特に、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩が患者の皮膚に浸透することができるような場合には尚更である。
【００４６】
一般的に、その装置のサイズは、約１ｃｍ2から２００ｃｍ2以上の大きさまで変えるこ
とができ、典型的には約５〜５０ｃｍ2の間である。経皮的送給装置を製造するための方
法は、当業者に広く知られている。
【００４７】
本発明の経皮的送給装置および方法に有用な装置の例は、これらに限定するものではな
いが、参照してそれらの開示が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８０６，３４１
号；第５，０６９，９０９号；第５，２３６，７１４号；第５，９０２，６０３号；第５
，９１４，７１８号；および第６，１６２，４５６号；に開示されているものを含む。
【００４８】
経皮的送給装置は、場合によっては、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が
患者の皮膚に浸透する速度を増大させる１つもしくはそれ以上の浸透促進剤を含むことが
できる。一つの実施態様では、その浸透促進剤は、皮膚を通じるアシルオピオイド拮抗薬
または薬剤学的に許容可能なその塩の浸透を促進させない。別の実施態様では、その浸透
促進剤は、速度制御膜をしみ通り、あるいは、ポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリ
ックスから拡散し、従って、患者の皮膚と接触し、その患者の皮膚を通じるオピオイドま
たは薬剤学的に許容可能なその塩の浸透を改善することができる。本発明の経皮的送給装
置および方法で使用するのに適した浸透促進剤は、これらに限定するものではないが、Ｃ
2−Ｃ4アルコール、例えばエタノールおよびイソプロパノールなど、ポリエチレングリコ
ールモノラウレート、ポリエチレングリコール−３−ラウルアミド、ジメチルラウルアミ
ド、ソルビタントリオレアート、脂肪酸、約１０個から約２０個の炭素原子を有する脂肪
酸のエステル、モノグリセリド、または、合計モノエステル含量が少なくとも５１％であ
って、それらのモノエステルが１０個から２０個の炭素原子を有するものである、脂肪酸
のモノグリセリド混合物、並びに、脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド混合
物を含む。適切な脂肪酸は、これらに限定するものではないが、ラウリン酸、ミリスチン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびパルミチン酸を含む。モノグリセリ
ド浸透促進剤は、例えば、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノラウレート、
およびグリセロールモノリノレアートを含む。本発明の方法に有用な浸透促進剤の例は、
これらに限定するものではないが、米国特許第３，４７２，９３１号；第３，５２７，８
６４号；第３，８９６，２３８号；第３，９０３，２５６号；第３，９５２，０９９号；
第３，９８９，８１６号；第４，０４６，８８６号；第４，１３０，６４３号；第４，１
３０，６６７号；第４，２９９，８２６号；第４，３３５，１１５号；第４，３４３，７
９８号；第４，３７９，４５４号；第４，４０５，６１６号；第４，７４６，５１５号；
第４，３１６，８９３号；第４，４０５，６１６号；第４，０６０，０８４号；第４，３
７９，４５４号；第４，５６０，５５３号；第４，８６３，９５２号；第４，８６３，９
７０号；第４，８７９，２７５号；第４，９４０，５８６号；第４，９６０，７７１号；
第４，９７３，９６８号；第５，０６６，６４８号；第５，１６４，４０６号；第５，２
２７，１６９号；第５，２２９，１３０号；第５，２３８，９３３号；第５，３０８，６
２５号；第４，３２６，５６６号；第５，３７８，７３０号；第５，４２０，１０６号；
第５，６４１，５０４号；第５，７１６，６３８号；第５，７５０，１３７号；第５，７
８５，９９１号；第５，８３７，２８９号；第５，８３４，４６８号；第５，８８２，６
７６号；第５，９１２，００９号；第５，９５２，０００号；第６，００４，５７８号；
および、Ｉｄｓｏｎによる「経皮的吸収（Percutaneous Absorption)」(J.Pharm.Sci.、6
4(b6)：９０１−９２４（１９７５年６月））に記載されているものを含み、それらの開
示は、参照して本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本経皮的送給装置は、更に、治療用製品において常套的に使用されている他の添加剤を
含むことができる。例えば、本経皮的送給装置は、１つもしくはそれ以上の保存剤または
制菌剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロ
ロクレゾール、ベンザルコニウムクロリドなど；または、他の活性成分、例えば抗菌物質
、特には抗生物質など；麻酔薬；他の鎮痛薬；および止痒剤なども含むことができる。
【００５０】
オピオイド
あらゆるオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なそれらの塩を本発明の経皮的送給装置
で使用することができる。それらのオピオイドは、これらに限定するものではないが、ア
ルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ
、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソ
モルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロ
コデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサ
ドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ
、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒド
ロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン
、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペ
リジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナ
ルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブ
フェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パン
トポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラ
ジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノ
ジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェ
ン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、およびそれらの
混合物を含む。
【００５１】
特定の実施態様では、そのオピオイド作動薬は、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモル
フォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモ
ルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エ
トルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、薬剤学的に
許容可能なそれらの塩、およびそれらの混合物である。一つの実施態様では、そのオピオ
イド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、または
薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５２】
特には受動パッチに対する一つの実施態様では、そのオピオイドは遊離塩基オピオイド
であり、即ち、そのオピオイドの薬剤学的に許容可能な塩ではない。しかし、イオン導入
法を用いてオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩による皮膚の浸透を促進するパ
ッチに対しては、そのオピオイドの薬剤学的に許容可能な塩の方が好適である。
【００５３】
経皮的送給装置内に存在するオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果
的に有効な量は、特定のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、その装置のタイ
プ、その装置を製造するために使用された材料、および、そのオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩が患者に送給される継続時間に依存するであろう。しかし、経皮的送
給装置内に存在するオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果的に有効な
量は、典型的には約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでであり、一つの実施態様では約１ｍ
ｇから約１００ｍｇまでであり；そして、別の実施態様では約１ｍｇから約５０ｍｇまで
である。特定の適応で必要となるオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効
果的に有効な量をその場で決定することは、勿論、当業者の権限範囲内である。
【００５４】
アシルオピオイド拮抗薬
アシルオピオイド拮抗薬は、次の化学式：
【化１１】
［式中、「Ａ−Ｏ−」は、１つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を有していて、それら
のヒドロキシル基のうちの１つのヒドロキシル基のプロトン（Ｈ+）が差し引かれている
オピオイド拮抗薬の部分であり；「Ｒ−Ｃ（Ｏ）」はアシル基である］
を有している。
【００５５】
本発明の経皮的送給装置および方法で使用することができるオピオイド拮抗薬は、これ
らに限定するものではないが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェ
ン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬剤学的に許容可能
なそれらの塩、およびそれらの混合物を含む。これに関して説明すると、Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−Ｒは、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、
ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
のアシル誘導体である。特定の実施態様では、そのオピオイド拮抗薬は、ナルメフェン、
ナロキソン、ナルトレクソン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。一つの実
施態様では、本発明の経皮的送給装置において、特にその経皮的送給装置が受動装置であ
るときには、アシルオピオイド拮抗薬の薬剤学的に許容可能な塩が使用される。
【００５６】
代表的なＲ−Ｃ（Ｏ）基は、これらに限定するものではないが、（Ｃ1−Ｃ6）−Ｃ（Ｏ
）、例えばアセチルおよびプロピオニル；フェニルアセチル；タルタリル；グルタミル、
スクシニル、ベンゾイル（これは、置換されていなくてもよいし、もしくは、１つもしく
はそれ以上のＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ハロゲン、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）基で置換されていてもよい）；４−ヒドロキシブチリル；グリコリル；ラクチ
ル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル
；マロニル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；ステラリル；グルクロニル
；ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基であり、場合によっ
てはＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてよい）；Ｃ8−Ｃ16アルカノイル、例えばオク
タノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル
、およびヘキサデカノイル；Ｃ8−Ｃ18アルケノイル、例えばパルミトイル、オレオイル
、リノレオイル、およびリノレノイル；および２−アミノアシル；を含む。一つの実施態
様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）は、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ト
ルイル、またはアセチルである。
【００５７】
一つの実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、１４−（アセチル）ナルメフィン、
３−（アセチル）ナルブフィン、６−（アセチル）ナルブフィン、または１４−（アセチ
ル）ナブフィン、もしくは薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（フェニルアセチル）シクラゾシ
ン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４−（フェニルアセチ）ルナロキソン、３
−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、
３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−（フェニルアセチル）ナルメフェン、１
４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（フェニルアセチル）ナルブフィン、６−
（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（
フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニルアセチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（タルタリル）シクラゾシン、３
−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナ
ルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレクソン、３−（タルタリル）レバロルファ
ン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（タルタリル）ナルメフェン、３−（タル
タリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナルブフィン、１４−（タルタリル）ナルブ
フィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−（タルタリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（プロピオニル）シクラゾシン、
３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロピオニル）ナロキソン、３−（プロピオ
ニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）ナルトレクソン、３−（プロピオニル）
ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフェン、６−（プロピオニル）ナルブフィ
ン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−（プロピオニル）ナロルフィン、３−（
プロピオニル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−グルタミル）シクラゾシン
、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（１−グルタミル）ナロキソン、３−（１
−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グルタミル）ナルトレクソン、３−（１−
グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタミル）ナルメフェン、１４−（１−グル
タミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）ナルブフィン、６−（１−グルタミル）
ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナロル
フィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００６２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（５−グルタミル）シクラゾシン
、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５−グルタミル）ナロキソン、３−（５
−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グルタミル）ナルトレクソン、３−（５−
グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミル）ナルメフェン、１４−（５−グル
タミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナルブフィン、６−（５−グルタミル）
ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフィン、６−（５−グルタミル）ナロル
フィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００６３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの１４−ヒドロキシル基
、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル
基、ナルブフィンの６−または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロルフィンの３−また
は６−ヒドロキシル基と共に形成される、場合によってはＣ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2
、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）で置換されたベンゾイルエステ
ル、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（スクシニル）シクラゾシン、３
−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナ
ルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレクソン、３−（スクシニル）レバロルファ
ン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（スクシニル）ナルメフェン、３−（スク
シニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナルブフィン、１４−（スクシニル）ナルブ
フィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−（スクシニル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６５】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−ヒドロキシブチリル）シク
ラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、１４−（４−ヒドロキシブチリ
ル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロ
キシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒドロキシブチリル）レバロルファン、３−
（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフ
ェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）
ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、または薬剤学
的に許容可能なそれらの塩である。
【００６６】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（グリコリル）シクラゾシン、３
−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナ
ルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレクソン、３−（グリコリル）レバロルファ
ン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（グリコリル）ナルメフェン、３−（グリ
コリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナルブフィン、１４−（グリコリル）ナルブ
フィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−（グリコリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６７】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ラクチル）シクラゾシン、３−
（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナロキソン、３−（ラクチル）ナルトレク
ソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−（ラクチル）レバロルファン、３−（ラ
クチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナルメフェン、３−（ラクチル）ナルブフィ
ン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル
）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００６８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−アスパルチル）シクラゾシ
ン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４−（１−アスパルチル）ナロキソン、３
−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、
３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−（１−アスパルチル）ナルメフェン、１
４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（１−アスパルチル）ナルブフィン、６−
（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（
１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−アスパルチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−アスパルチル）シクラゾシ
ン、３−（４−アスパルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３
−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、
３−（４−アスパルチル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１
４−（４−アスパルチル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−
（４−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（
４−アスパルチル）ナロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（スルファニリル）シクラゾシン
、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（スルファニリル）ナロキソン、３−（ス
ルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルファニリル）ナルトレクソン、３−（スル
ファニリル）レバロルファン、３−（スルファニリル）ナルメフェン、１４−（スルファ
ニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）ナルブフィン、６−（スルファニリル）
ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナロル
フィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００７１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（フマリル）シクラゾシン、３−
（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナロキソン、３−（フマリル）ナルトレク
ソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−（フマリル）レバロルファン、３−（フ
マリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナルメフェン、３−（フマリル）ナルブフィ
ン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル
）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（パモイル）シクラゾシン、３−
（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナロキソン、３−（パモイル）ナルトレク
ソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−（パモイル）レバロルファン、３−（パ
モイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナルメフェン、３−（パモイル）ナルブフィ
ン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル
）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−マリル）シクラゾシン、３
−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナ
ルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレクソン、３−（１−マリル）レバロルファ
ン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（１−マリル）ナルメフェン、３−（１−
マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナルブフィン、１４−（１−マリル）ナルブ
フィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−（１−マリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−マリル）シクラゾシン、３
−（４−マリル）ナロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナ
ルトレクソン、１４−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファ
ン、３−（４−マリル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−
マリル）ナルブフィン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブ
フィン、６−（４−マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７５】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（マレイル）シクラゾシン、３−
（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナロキソン、３−（マレイル）ナルトレク
ソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−（マレイル）レバロルファン、３−（マ
レイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナルメフェン、３−（マレイル）ナルブフィ
ン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル
）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７６】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（１−（
２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７７】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（
２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ｐ−トルエンスルホニル）シク
ラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）レバロルファン、３−
（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフ
ェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）
ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、または薬剤学
的に許容可能なそれらの塩である。
【００７９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ステアリル）シクラゾシン、３
−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナ
ルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレクソン、３−（ステアリル）レバロルファ
ン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（ステアリル）ナルメフェン、３−（ステ
アリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナルブフィン、１４−（ステアリル）ナルブ
フィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−（ステアリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（マロニル）ナロキソン、１４−
（マロニル）ナロキソン、３−（マロニル）ナルトレクソン、１４−（マロニル）ナルト
レクソン、３−（マロニル）ナルメフェン、１４−（マロニル）ナルメフェン、３−（マ
ロニル）ナルブフィン、６−（マロニル）ナルブフィン、１４−（マロニル）ナルブフィ
ン、３−（マロニル）ナロオルフィン、６−（マロニル）−ナロルフィン、８−（マロニ
ル）−シクラゾシン、３−（マロニル）−レバロルファン、または薬剤学的に許容可能な
それらの塩である。
【００８１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（グルクロニル）ナロキソン、１
４−（グルクロニル）ナロキソン、３−（グルクロニル）ナルトレクソン、１４−（グル
クロニル）ナルトレクソン、３−（グルクロニル）ナルメフェン、１４−（グルクロニル
）ナルメフェン、３−（グルクロニル）ナルブフィン、６−（グルクロニル）ナルブフィ
ン、１４−（グルクロニル）ナルブフィン、３−（グルクロニル）ナロオルフィン、６−
（グルクロニル）−ナロルフィン、８−（グルクロニル）−シクラゾシン、３−（グルク
ロニル）−レバロルファン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒド
ロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒ
ドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロ
ルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるα−アミノ酸のエステル、ま
たは薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒド
ロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒ
ドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロ
ルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノ
エステル、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（１−（２，２−ジメチルスクシ
ニル））ナルトレクソン、３−（４−（２，２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン
、１４−（１−（２，２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン、１４−（４−（２，
２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン、３−（３，３−ジメチルグルタミル）ナル
トレクソン、１４−（３，３−ジメチルグルタミル）ナルトレクソン、または薬剤学的に
許容可能なそれらの塩である。
【００８５】
理論によって拘束されることを願うものではないが、特定の実施態様では、アシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩の物理化学的な特性のため、または、オピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可
能なその塩のサイズが大きくなっているため、皮膚に浸透しないか、もしくは、浸透する
場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには
不充分な量で浸透するものと確信される。また、理論によって拘束されることを願うもの
ではないが、特定の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩は、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の物理化学的
な特性のため、または、オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、ア
シルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩のサイズが大きくなっているた
め、経皮的送給装置の速度制御膜をしみ通らないか、もしくは、浸透する場合には、その
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で浸
透するものと確信される。更に、理論によって拘束されることを願うものではないが、特
定の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、その
エステルがポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスに高度に可溶性であるため、
もしくは、そのエステルがポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスに対して高い
親和性を有しているため、経皮的送給装置のポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリッ
クスから拡散しないか、もしくは、拡散する場合には、そのオピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で拡散するものと確信され
る。当業者は、ある与えられたアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその
塩がそこから拡散しないようなポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスを選択す
る方法を知っている。理論によって拘束されるものではないが、本出願人らは、また、オ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、オピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩の分子量が大きくなっていることが、そのアシルオピオイド拮抗
薬または薬剤学的に許容可能なその塩の皮膚に浸透する能力を制限しているものと確信し
ている。
【００８６】
一つの実施態様では、そのアシルオピオイド拮抗薬は、オピオイド拮抗薬と浸透促進剤
の機能を含んでいる。この実施態様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは浸透促進剤であり、そして
、Ｒ−Ｃ（Ｏ）は、その浸透促進剤のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基の−
ＯＨ基を差し引いた浸透促進剤である。カルボキシル基を有する浸透促進剤の例は、これ
らに限定するものではないが、飽和脂肪酸、例えばヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸
、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ミリスチン酸、およびラウリン酸など；モノ不飽
和脂肪酸、例えばｃｉｓ−オクタデカン（ペトロセリン）酸、ｃｉｓ−９−オクタデカン
（オレイン）酸、ｃｉｓ−１１−オクタデカン（バクセン）酸、およびｃｉｓ−１３−オ
クタデカン酸など；ポリ不飽和脂肪酸、例えばリノール酸（すべてｃｉｓ９，１２−オク
タデカン酸）、リノレン酸（すべてｃｉｓ９，１２，１５−オクタデカン酸）、およびア
ラキドン酸（すべてｃｉｓ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）など；を含む（
例えば、参照して特にそれらの開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．ＴａｎｊｏおよびＨ
．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒによる「脂肪酸による皮膚浸透促進（Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａ
ｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ）」（Ｊ．Ｄｉｓｐ
ｅｒｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０（１＆２）：１２
７−１３８（１９９９年））、および米国特許第４，６２６，５３９号を参照のこと）。
【００８７】
理論によって拘束されることを願うものではないが、また、アシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩が、例えばある人物が経皮的送給装置のオピオイド成分
を抽出または乱用しようとしている結果として、加水分解されたときには、オピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と浸透促進剤がもたらされ、その浸透促進剤が、
前述のオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の浸透性を増大させ、そのオ
ピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩の能力を高めることも確信される。
【００８８】
別の実施態様では、その経皮的送給装置はポリマーマトリックス型経皮的送給装置また
は薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置であって、アシルオピオド拮抗薬のＡ−Ｏ−部分がそ
のポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスのカルボン酸官能基とアシル結合を形
成している。このケースでは、そのポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスは、
典型的にはポリアクリレートマトリックスである。一つの実施態様では、ポリアクリル酸
またはポリアクリレートモノマーがアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩と共重合されており、ここで、そのアシルオピオイド拮抗薬のアシル基はアクリロ
イル基である（例えば、参照してその開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ｓ．Ｔａｎお
よびＷ．Ｒ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのための感圧性粘着剤（Pr
essure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）」（ＰＳＴＴ、
２（２）：６０−６９（１９９９年２月））を参照のこと）。
【００８９】
別の実施態様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは栄養酸であり、Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏは、その栄養酸
のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基の−ＯＨ基を差し引いた栄養酸である。
１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有する栄養酸の例は、これらに限定するもので
はないが、アミノ酸；脂肪酸；またはアルドン酸、即ち、そのホルミル基がカルボン酸基
で置換されているアルドース；を含む。
【００９０】
経皮的送給装置に存在し、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を
抑制するのに充分なアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の量は、
その特定のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に依存するであろ
う。典型的には、本経皮的送給装置におけるアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許
容可能なその塩とオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比は、約１：１
６から約３：１までの範囲であり；一つの実施態様では約１：１０から約２：１までの範
囲であり；別の実施態様では約１：５から約１：１までの範囲であり；そして、別の実施
態様では約１：３から約１：１までの範囲である。当業者であれば、特定の適用で必要と
なるアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の量を容易に決定するこ
とができる。
【００９１】
アシルオピオイド拮抗薬の合成
アシルオピオイド拮抗薬は、通常の有機合成法を用いて、または、次の反応図式で示さ
れている以下の例証的な方法により得ることができる：
【化１２】
式中、
Ａ−ＯＨはオピオイド拮抗薬であり、
Ｘは脱離基であり、そして
Ｒ−Ｃ（Ｏ）は上で定義されている。
【００９２】
アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、オピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩の−ＯＨ（ヒドロキシル）基をエステル化することにより
得ることができる。Ａ−ＯＨは、塩基の存在下における酸ハロゲン（この場合、Ｘ＝ハロ
ゲン）との反応を介してエステル化することができる。一つの実施態様では、その酸ハロ
ゲンは酸クロリドである。その反応は、水性または非水性溶媒中において実行することが
できる。適切な非水性溶媒は、これらに限定するものではないが、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、炭素テトラクロリド、およびジクロ
ロメタンを含む。その塩基は、無機塩基、例えばＮａＨＣＯ3など、または有機アミンで
あってよい。一つの実施態様では、その有機アミンは第三級有機アミンである。別の実施
態様では、その有機アミンはピリジンまたはトリエチルアミンである。アルコールまたは
フェノールと酸ハロゲンからエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており
、参照して特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反
応機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）
」第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９２頁に記載されている。
【００９３】
また、Ａ−ＯＨは、酸無水物（この場合、Ｘ＝Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ）との反応を介してエス
テル化することもできる。この反応は、典型的には、プロトン酸、ルイス酸、または塩基
触媒の存在下における非プロトン性溶媒、例えば上述のもののうちの１つの溶媒中におい
て実行される。一つの実施態様では、その触媒は有機アミンである。一つの実施態様では
、その有機アミンはピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。一
つの適切な非塩基性触媒はコバルト（ＩＩ）クロリドである。アルコールまたはフェノー
ルと酸無水物からエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており、参照して
特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応機構およ
び構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）」第４版、
John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９２−３９３頁に記載されている。
【００９４】
また、Ａ−ＯＨは、脱水剤の存在下における上述のものの如き非プロトン性溶媒中での
カルボン酸との反応を介してエステル化することもできる。適切な脱水剤は、これらに限
定するものではないが、ジシクロヘキシルカルボジミド、アルキルクロロホルメートとト
リエチルアミン、ピリジニウム塩−Ｂｕ3Ｎ、フェニルジクロロホスファート（ＰｈＯＰ
ＯＣｌ2）、ジシクロヘキシルカルボジミドとアミノピリジン、２−クロロ−１，３，５
−トリニトロベンゼンとピリジン、ジ−２−ピリジルカルボネート、ポリスチリルジフェ
ニルホスフィン、（トリメチルシリル）エトキシアセチレン、１，１’−カルボニルビス
（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート、アンバーリスト−１５７、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（ＥｔＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＥｔ）とＰｈ3Ｐ、クロロスルホニルイソシ
アネート（ＣｌＳＯ2ＮＣＯ）、クロロシラン、ＭｅＳＯ2Ｃｌ−Ｅｔ3Ｎ、Ｐｈ3Ｐ−ＣＣ
ｌ4−Ｅｔ3Ｎ、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む。アルコールまたはフ
ェノールとカルボン酸からエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており、
参照して特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応
機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）」
第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９３−３９６頁に記載されている。
【００９５】
一度形成されると、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、そ
の反応生成物を有機相と水性相との間で分配され、その有機相を乾燥させ（例えば、無水
マグネシウムサルフェートまたは無水ナトリウムサルフェートを用いて）、そして、それ
を典型的には減圧下において濃縮して化学反応混合物から単離することにより、アシルオ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を得ることができる。その後、そのア
シルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、当業者に広く知られている
通常の技術、例えば、これらに限定するものではないが、カラムクロマトグラフィー、高
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、再結晶化法
、及び／又は蒸留法を含む通常の技術により、更に精製することができる。
【００９６】
酸ハロゲンを調製するための方法は当業者に広く知られており、J.Marchによる「上級
有機化学、反応機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and
Structure）」第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、４３７−８頁に記載され
ている。例えば、酸ハロゲンは、カルボン酸をチオニルクロリド、ブロミド、またはヨウ
化物と反応させることにより調製することができる。また、酸クロリドおよびブロミドは
、カルボン酸を、それぞれ、リントリクロリドまたはリントリブロミドと反応させること
によっても調製することができる。更に、酸クロリドは、カルボン酸を炭素テトラクロリ
ド中においてＰｈ3Ｐと反応させることによっても調製することができる。酸フルオリド
は、カルボン酸をシアヌル酸フルオリドと反応させることにより調製することができる。
【００９７】
酸無水物を調製するための方法は当業者に広く知られており、参照して特にその開示が
本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応機構および構造（Advance
d Organic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure）」第４版、John Wiley &
Sons、NY、１９９２年、４００−４０２頁に記載されている。例えば、酸無水物は、酸ク
ロリドをカルボン酸塩、典型的にはナトリウム、カリウム、または銀塩と、典型的には非
プロトン性溶媒中において反応させることにより調製することができる。一つの実施態様
では、その反応はピリジンの存在下において実行される。また、酸無水物は、２当量のカ
ルボン酸、ＲＣＯＯＨを、脱水剤の存在下において、非プロトン性溶媒中で反応させるこ
とによっても調製することができる。適切な脱水剤は、これらに限定するものではないが
、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、メトキシア
セチレン、Ｐ2Ｏ5、トリメチルシリルエトキシアセチレン、Ｍｅ3ＳｉＣ≡ＣＯＥｔ、お
よびテトラシアノエチレン、並びに塩基を含む。
【００９８】
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が１つより多くのヒドロキシル基
を有しているときには、それらのうちの１つのヒドロキシル基を選択的にエステル化する
ことができる。それらのうちの１つのヒドロキシル基が他のヒドロキシル基よりも反応性
が高い場合には、約１当量のオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を約１
当量の酸クロリドまたは無水物と反応させることにより、その反応性の高いヒドロキシル
基を選択的にエステル化することができる。例えば、それらのうちの１つのヒドロキシル
基がフェノール系のヒドロキシルであって、その他のヒドロキシルが非フェノール系であ
る場合には、そのフェノール系のヒドロキシルを脱プロトン化することによって、より反
応性の高いフェノキシドイオンをもたらすことにより、そのフェノール系のヒドロキシル
の反応性を高めることができる。その後、そのフェノキシドイオンは、約１当量の酸クロ
リドまたは酸無水物を用いて選択的にエステル化される。そのフェノール系のヒドロキシ
ルは、１当量の塩基、例えばメタノールまたはナトリウムヒドリド中のリチウムメトキシ
ドと反応させることにより、容易に脱プロトン化することができる。
【００９９】
反応性の低いヒドロキシル基は、先ず、反応性の高いヒドロキシル基を保護基と反応さ
せ、その反応性の低いヒドロキシル基をエステル化し、その後、その保護基を取り除くこ
とにより、選択的にエステル化することができる。例えば、オピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩がフェノール系のヒドロキシルと非フェノール系のヒドロキシル
を有している場合には、先ず、フェノール系のヒドロキシルを脱プロトン化して、より反
応性の高いフェノキシドイオンをもたらし；そのフェノキシドイオンを保護基と反応させ
て、保護されたオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を生成し；その保護
されたオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の残りのヒドロキシルをエス
テル化し；その後、その保護基を取り除くことにより、非フェノール系のヒドロキシルを
選択的にエステル化することができる。適切な保護基は、これらに限定するものではない
が、ベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベ
ンジルシリルエーテル、およびトリイソプロピルシリルエーテルを含む（例えば、T.W.Gr
eeneによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(Joh
n Wiley-Interscience Publication、New York、（１９８１年））を参照のこと）。
【０１００】
Ｒ−Ｃ（Ｏ）がグルクロニルであるアシルオピオイド拮抗薬は、Ｏ−グルコノリディッ
ク（gluconoridic）エステルを形成するためのあらゆる既知の方法もしくは後に開発され
る方法により調製することができる。代表的な方法は、これらに限定するものではないが
、ＢｏｗｅｒｉｎｇおよびＴｉｍｅｌｌによるJ.Amer.Chem.Soc.、82:2827、2829（１９
６０年）；GoebelらによるJ.Biol.Chem.、106:63、65（１９３４年）；LeuらによるJ.Med
.Chem.、42:18、3623-28（１９９９年）、およびJuteauらによるTett.Lett.、38(9)1481-
4（１９９７年）に記載されている方法を含む。
【０１０１】
疼痛を治療または予防する方法
本発明によれば、疼痛を治療または予防するため、本発明の経皮的送給装置を用いて、
患者に、一つの実施態様では哺乳動物に、別の実施態様ではヒトに、鎮痛効果的に有効量
のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を投与することができる。本経皮的送給
装置は、急性または慢性の疼痛を治療または予防するために使用することができる。例え
ば、本経皮的送給装置は、これらに限定するものではないが、癌性疼痛、中枢性疼痛、陣
痛、心筋梗塞性疼痛、膵臓痛、仙痛、術後性疼痛、頭痛、筋肉痛、骨痛、および高度ケア
に関連した疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０１０２】
本発明の方法によれば、経皮的送給装置が患者の皮膚と接触させられ、そして、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が、その経皮的送給装置により放出され、患者の
皮膚を通じて吸収されることとなる。一旦吸収されると、そのオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩は、患者の循環系に入り、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬
剤学的に許容可能なその塩がもたらされる。一つの実施態様では、その経皮的送給装置は
、約１２時間から約２週間までの間、患者の皮膚と接触させられる。別の実施態様では、
その経皮的送給装置は、約２４時間から約１週間までの間、患者の皮膚と接触させられる
。別の実施態様では、その経皮的送給装置は、約３日間から約１週間までの間、患者の皮
膚と接触させられる。本経皮的送給装置は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩の持効的および連続的な送給をもたらすことができる。一つの実
施態様では、本発明の経皮的送給装置は、患者の血流中におけるオピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩のレベルを、約１６時間から約７日間の間、一つの実施態様では約
１６時間から約７２時間までの間、そして別の実施態様では少なくとも約２４時間の間、
血漿１ミリリットル当たり約０．１ナノグラムから約１００ナノグラムまでの間のオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の濃度に維持する。
【０１０３】
本発明は、以下の態様も包含するものである。
＜１＞ 経皮的送給装置であって：
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
上記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量
のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；
を含む経皮的送給装置；
＜２＞ 上記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでであり、そして、上記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が約１：１６から約３：１までである、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜３＞ 当該経皮的送給装置が、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩および前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有したレザバーを含む、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜４＞ 更に、上記レザバーに隣接した膜を含む、上記＜３＞に記載の経皮的送給装置；
＜５＞ 当該経皮的送給装置がポリマーマトリックス型の経皮的送給装置である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜６＞ 当該経皮的送給装置が薬剤含有粘着剤型の経皮的送給装置である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜７＞ 前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜８＞ 上記オピオイドがオキシコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜９＞ 上記オピオイドがヒドロコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１０＞ 上記オピオイドがフェンタニルまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１１＞ 上記オピオイドがブプレノルフィンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１２＞ 前記オピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１３＞ 上記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である、上記＜１２＞に記載の経皮的送給装置；
＜１４＞ 前記アシルが、（Ｃ1−Ｃ6）−Ｃ（Ｏ）；フェニルアセチル；タルタリル；グルタミル；スクシニル；ベンゾイル（該ベンゾイルは、置換されていなくてもよいし、もしくは、１つもしくはそれ以上のＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ハロゲン、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基で置換されていてもよい）；４−ヒドロキシブチリル；グリコリル；ラクチル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；ステラリル；ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）；Ｃ8−Ｃ15アルカノイル；Ｃ8−Ｃ18アルケノイル；および２−アミノアシル；からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１５＞ 上記アシルがＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）である、上記＜１４＞に記載の経皮的送給装置；
＜１６＞ 上記アシルが、瘁|アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸であって、それぞれが１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有していて、該酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている瘁|アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１７＞ 上記アシルが、脂肪酸であって、該脂肪酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている脂肪酸である、上記＜１６＞に記載の経皮的送給装置；
＜１８＞ 患者の疼痛を治療または予防するための方法であって、当該方法が、治療または予防を必要としている患者の皮膚を、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置と接触させるステップを含む、疼痛の治療または予防方法；
＜１９＞ １４−（アセチル）ナルメフィン、３−（アセチル）ナルブフィン、６−（アセチル）ナルブフィン、１４−（アセチル）ナブフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フェニルアセチル）シクラゾシン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４
−（フェニルアセチル）ナロキソン、３−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−
（フェニルアセチル）ナルトレクソン、３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−
（フェニルアセチル）ナルメフェン、１４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（
フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フ
ェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニ
ルアセチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（タルタリル）シクラゾシン、３−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリ
ル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレク
ソン、３−（タルタリル）レバロルファン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（
タルタリル）ナルメフェン、３−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナル
ブフィン、１４−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−
（タルタリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（プロピオニル）シクラゾシン、３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロ
ピオニル）ナロキソン、３−（プロピオニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）
ナルトレクソン、３−（プロピオニル）ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフ
ェン、６−（プロピオニル）ナルブフィン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−
（プロピオニル）ナロルフィン、３−（プロピオニル）ナロルフィン、および薬剤学的に
許容可能なそれらの塩；
８−（１−グルタミル）シクラゾシン、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（
１−グルタミル）ナロキソン、３−（１−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グ
ルタミル）ナルトレクソン、３−（１−グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタ
ミル）ナルメフェン、１４−（１−グルタミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）
ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブ
フィン、６−（１−グルタミル）ナロルフィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、
８−（５−グルタミル）シクラゾシン、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５
−グルタミル）ナロキソン、３−（５−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グル
タミル）ナルトレクソン、３−（５−グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミ
ル）ナルメフェン、１４−（５−グルタミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナ
ルブフィン、６−（５−グルタミル）ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフ
ィン、６−（５−グルタミル）ナロルフィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、お
よび薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ベンゾイル）シクラゾシン；３−（ベンゾイル）ナロキソン；１４−（ベンゾイ
ル）ナロキソン；１４−（ベンゾイル）ナルトレクソン；３−（ベンゾイル）レバロルフ
ァン；３−（ベンゾイル）ナルメフェン；１４−（ベンゾイル）ナルメフェン；６−（ベ
ンゾイル）ナルブフィン；１４−（ベンゾイル）ナルブフィン；３−（ベンゾイル）ナロ
ルフィン；および１４−（ベンゾイル）ナロルフィン［ここで、前記ベンゾイル基は、場
合によって、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ
3アルキル）で置換されている］、並びに薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（スクシニル）シクラゾシン、３−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニ
ル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレク
ソン、３−（スクシニル）レバロルファン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（
スクシニル）ナルメフェン、３−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナル
ブフィン、１４−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−
（スクシニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（４−ヒドロキシブチリル）シクラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロ
キソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒド
ロキシブチリル）レバロルファン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４
−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフ
ィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（グリコリル）シクラゾシン、３−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリ
ル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレク
ソン、３−（グリコリル）レバロルファン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（
グリコリル）ナルメフェン、３−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナル
ブフィン、１４−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−
（グリコリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ラクチル）シクラゾシン、３−（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナ
ロキソン、３−（ラクチル）ナルトレクソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−
（ラクチル）レバロルファン、３−（ラクチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナル
メフェン、３−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラ
クチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−アスパルチル）シクラゾシン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４
−（１−アスパルチル）ナロキソン、３−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−
（１−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−
（１−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（
１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１
−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−ア
スパルチル）ナロルフィン、８−（４−アスパルチル）シクラゾシン、３−（４−アスパ
ルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３−（４−アスパルチル
）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（４−アスパルチ
ル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（４−アスパルチ
ル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）
ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）ナ
ロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれ
らの塩；
８−（スルファニリル）シクラゾシン、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（
スルファニリル）ナロキソン、３−（スルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルフ
ァニリル）ナルトレクソン、３−（スルファニリル）レバロルファン、３−（スルファニ
リル）ナルメフェン、１４−（スルファニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）
ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブ
フィン、６−（スルファニリル）ナロルフィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、
および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フマリル）シクラゾシン、３−（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナ
ロキソン、３−（フマリル）ナルトレクソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−
（フマリル）レバロルファン、３−（フマリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナル
メフェン、３−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フ
マリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（パモイル）シクラゾシン、３−（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナ
ロキソン、３−（パモイル）ナルトレクソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−
（パモイル）レバロルファン、３−（パモイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナル
メフェン、３−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パ
モイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−マリル）シクラゾシン、３−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリ
ル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレク
ソン、３−（１−マリル）レバロルファン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（
１−マリル）ナルメフェン、３−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナル
ブフィン、１４−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−
（１−マリル）ナロルフィン、８−（４−マリル）シクラゾシン、３−（４−マリル）ナ
ロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナルトレクソン、１４
−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファン、３−（４−マリ
ル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−マリル）ナルブフィ
ン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブフィン、６−（４−
マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩；
８−（マレイル）シクラゾシン、３−（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナ
ロキソン、３−（マレイル）ナルトレクソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−
（マレイル）レバロルファン、３−（マレイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナル
メフェン、３−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マ
レイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナロキソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルトレクソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、
３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナルメフェン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６
−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレ
イル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ｐ−トルエンスルホニル）シクラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロ
キソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トル
エンスルホニル）レバロルファン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４
−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフ
ィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ステアリル）シクラゾシン、３−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリ
ル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレク
ソン、３−（ステアリル）レバロルファン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（
ステアリル）ナルメフェン、３−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナル
ブフィン、１４−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−
（ステアリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
からなるグループから選択される化合物；
＜２０＞ シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成される瘁|アミノ酸のエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される化合物；
＜２１＞ シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される化合物；
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるべく開示されるものであり、勿論のことながら
、ここで説明され、且つ、特許請求されている本発明を限定的に制限するものとして解釈
すべきではない。当業者の理解し得る範囲内であると考えられる現在既知のすべての同等
物または後に開発されるすべての同等物による置換、および、組成の変更または実験設計
のマイナーチェンジを含めた本発明のそのような変形態様は、ここに開示されている本発
明の範囲内に収まるべく意図されている。
【実施例１】
【０１０５】
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）の合成
【化１３】
マグネティックスターラーを備えた２リットル用の三つ口フラスコに、２０ｇのナルト
レクソンＨＣｌと１．６リットルの１０％ＮａＨＣＯ3を入れた。その混合物を７０℃に
設定された油浴に入れ、機械的に攪拌した。この混合物に、付加用漏斗を介して速い速度
で３２ｍｌのｐ−アニソイルクロリドを滴下させながら加えた。その反応は薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）（Ｒf＝０．５、２．５％ＮＨ3：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて
モニタリングされ、０．５時間後に完了した。攪拌を停止し、反応混合物を静置すること
により半固体の沈殿物が形成され、その沈殿物から水性相をデカントした。その後、その
沈殿物を５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。結果として得られた有機層をブラインで
洗い、その有機層をブラインから分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。その有機層を減圧
下において濃縮することにより、ゼラチン状の残物が得られた。そのゼラチン状の残物を
３０％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、２００ｇのシリカゲルが充填されたカラムに加
えた。その後、そのカラムを、１リットルの３０％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2、５００ｍｌの
ＣＨ2Ｃｌ2、および１５００ｍｌの２％ＮＨ3：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる段階的な
溶出により溶出した。３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）を含むフラクションを合わ
せ、それらの溶媒フラクションを濃縮することにより粘性のオイルを得た。その粘性オイ
ルに３００ｍｌのＥｔ2Ｏを加えることにより沈殿物が生じ、その沈殿物を真空濾過によ
り単離し、高真空下で一晩乾燥させることにより、白色の固体として１０．８ｇの３−（
ｐ−アニソイルナルトレクソン）が得られた。その生成物の同定は、エレクトロスプレー
質量分析法（ＥＳ／ＭＳ）を用いて確認された。ＥＳ／ＭＳ：予測値４７５．５、実測値
４７６．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０８［Ｍ＋３３］+、５１４．２［Ｍ＋Ｋ］+。高圧液体クロ
マトグラフィーによるその生成物の分析は、単一の大きなピーク（全ピーク面積の９７％
）を示した。
【０１０６】
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）は、その３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン
）を非プロトン性溶媒中に溶解し、結果として生じた溶液中に気体塩酸をバブリングして
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドの沈殿物を生成し、濾過によりそ
の３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドを収集することにより、３−（
ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドに変換される。
【実施例２】
【０１０７】
３−パルミトイルナルトレクソンの合成
【化１４】
機械的なスターラーを備えた２リットル用の三つ口フラスコに、１０．８ｇのナルトレ
クソンＨＣｌ、７７０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ3、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を入れ、その後
、１９．８ｇのパルミチン酸無水物を入れた。結果として生じたその反応混合物を室温で
一晩攪拌することにより、懸濁した固体を得た。真空濾過を用いてその懸濁した固体を単
離した後、その単離された固体を５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ブラインで洗った
。そのＣＨ2Ｃｌ2層をブラインから分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸
発させることにより半固体が得られた。その半固体をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、２２５ｇの
シリカゲルが充填されたカラムに加えた。そのカラムを、１リットルのＣＨ2Ｃｌ2、続い
て２リットルの２％ＭｅＯＨ：ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる段階的な溶出によって溶出し
た。３−パルミトイルナルトレクソンを含むフラクションを合わせ、それらのフラクショ
ンを減圧下で濃縮することにより、１５ｇの黄色いオイルが得られ、そのオイルは、ＴＬ
Ｃ（Ｒf＝０．５、２．５％ＭｅＯＨ：ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）により、本質的に純粋であっ
た。その黄色いオイルに１００ｍｌのＥｔ2Ｏを加えた。結果として生じたその溶液を一
晩フリーザーに入れることにより、白色で軟質のグリース状固体が得られ、その固体は、
母液をデカントし、過剰な溶媒を蒸発させることにより単離された。その後、結果として
生じたその白色の固体を高真空下で３時間乾燥させることにより、１１．２ｇの３−パル
ミトイルナルトレクソンが得られ、その同定は、エレクトロスプレー質量分析法、および
、炭素、水素、並びに窒素に対する元素分析を用いて確認された。ＥＳ／ＭＳ：予測値５
７９．８、実測値５８０．４［Ｍ＋Ｈ］+、６１２．６［Ｍ＋３３］+。元素分析：理論値
Ｃ：７４．５７、Ｈ：９．２１、Ｎ：２．４２；実測値Ｃ：７４．６０、Ｈ：９．３１、
Ｎ：２．３０。その生成物の高圧液体クロマトグラフィーによる分析は、単一の大きなピ
ーク（全ピーク面積の９９％）を示した。
【０１０８】
３−パルミトイルナルトレクソンは、その３−パルミトイルナルトレクソンを非プロト
ン性溶媒中に溶解し、結果として生じた溶液中に気体塩酸をバブリングして３−パルミト
イルナルトレクソンヒドロクロリドの沈殿物を生成し、濾過によりその３−パルミトイル
ナルトレクソンヒドロクロリドを収集することにより、３−パルミトイルナルトレクソン
ヒドロクロリドに変換される。
【実施例３】
【０１０９】
３−（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、
３−（ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンの合成
３−（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、
３−（ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンは、実施
例１で使用したｐ−アニソイルクロリドを、それぞれ、相当する当量のｐ−ニトロベンゾ
イルクロリド、ベンゾイルクロリド、ｐ−トルイルクロリド、またはアセチルクロリドで
置き換える点を除き、実施例１において上で説明されている手順により生成される。３−
（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、３−（
ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンのヒドロクロリ
ド塩も、実施例１において上で説明されている手順により生成される。
【実施例４】
【０１１０】
不正使用防止機能付き経皮的送給装置
以下の組成を有する混合物から水性ゲルを調製する：
成分 重量百分率
エタノール 22.1
ヒドロキシエチルセルロース 1.9
フェンタニル（無水） 1.0
実施例１、２、または３から得られる
アシルオピオイド拮抗薬（無水） 20.0
水 バランス量
【０１１１】
約１０ｃｍ2の薬剤放出面積を有するレザバー型の経皮的送給装置は、アルミナイズさ
れたポリエステル／エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）フィルム（Ｓｃｏｔ
ｃｈｐａｋ １０１８、３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）から形成された不
透過性の裏当てと、速度制御膜、２ミルのエチルビニルアセテート（ＥＶＡ）（９％のビ
ニルアセテート（ＶＡ））、１．８ミルのアミン抵抗性シリコーン粘着剤（Ｄｏｗ Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ Ｘ７９２０）、およびフルオロカーボン被覆ポリエチレンテレフタレート剥
離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２、３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可
能）を含む多層ラミネートフィルムとの間に、上述のゲルを約１５ｍｇ／ｃｍ2のゲル負
荷率で回転式ヒートシール機内においてパウチング（ｐｏｕｃｈｉｎｇ）することにより
製作される。この経皮的送給装置は、患者の疼痛を治療または予防するのに有用である。
【実施例５】
【０１１２】
不正使用防止機能付き経皮的送給装置
以下の組成を有する混合物から水性ゲルを調製する：
成分 重量百分率
範囲 好適値
エタノール 20-90 75
ヒドロキシエチルセルロース 0.25-5 1.9
オキシコドン（無水） 1-25 15
実施例１、２、または３から得られる
アシルオピオイド拮抗薬（無水） 1-25 5
水 バランス量 バランス量
【０１１３】
この経皮的送給装置は、実施例４で使用したゲルを本実施例のゲルで置き換える点を除
き、実施例４において上で説明されている手順により製作される。この経皮的送給装置は
、患者の疼痛を治療または予防するのに有用である。
【実施例６】
【０１１４】
疼痛を治療または予防するための方法
実施例４または５の経皮的送給装置を患者の皮膚と約２４時間接触させ、その患者の疼
痛を治療する。
【０１１５】
本発明は、実施例で開示されている特定の実施態様による範囲に制限されるものではな
く、それらの実施態様は本発明の幾つかの態様の例証として意図されたものであり、機能
的に同等なあらゆる実施態様は本発明の範囲内である。実際、ここで開示され、説明され
ている態様に加え、当業者にとっては、本発明の様々な変更態様が明らかになるであろう
が、それらの変更態様は、添付の特許請求項の範囲内に収まるべく意図されている。
【０１１６】
数多くの参考文献を引用してきたが、それらの開示全体が参照して本明細書に組み込ま
れる。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、レザバー型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【図２】図２は、ポリマーマトリックス型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【図３】図３は、薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００２年２月１９に出願された米国仮出願第６０／３５７，１３９号、
並びに、２００２年２月１９日に出願された米国仮出願第６０／３５７，１４１号の恩典
を主張するものであり、それらの出願は、参照して、それらの全体が本明細書に組み込ま
れる。
【０００２】
本発明は、一般的に、アシルオピオド（ｏｐｉｏｄ）拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩に関するものであり、更には、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、
および、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む、不正使用防
止機能付きの経皮的送給装置に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
オピオイド作動薬としても知られているオピオイドは、経皮的送給装置で送給され得る
物質である。
【０００４】
Ａｕｎｇｓｔらに付与された米国特許第４，６２６，５３９号は、哺乳類の循環系へオ
ピオイドを経皮的に送給するのに有用であると称される薬剤組成物を開示する。
【０００５】
Ｃｈｉｅｎらに付与された米国特許第４，８０６，３４１号は、支持層、粘着性ポリマ
ー層、並びに、モルヒナン麻薬性鎮痛薬または拮抗薬、および皮膚浸透促進剤を含有する
固体ポリマーマトリックスの隣接層を含む経皮的吸収投薬装置を開示する。
【０００６】
Ｓｈａｒｍａらに付与された米国特許第５，０６９，９０９号は、積層複合パッチから
の経皮的送給によってブプレノルフィンを持続的に投与する方法を開示する。
【０００７】
しかし、薬物乱用者は、特定の経皮的送給装置を打ち負かす術を身につけてきた。従っ
て、合法的な必要性を有する患者に利用できる経皮的に投与されるオピオイドを維持しな
がら、オピオイドの乱用を防止するためのもっと効果的な方法に対するニーズがある。
【０００８】
Ｇｒａｎｇｅｒらに付与された米国特許第５，１４９，５３８号は、不透過性のバリヤ
ーによって分離されているオピオイドと拮抗物質とを含む経皮的なパッチを開示する。そ
の拮抗物質は、経口摂取されているときに、もしくは、実質的に溶媒中に浸漬されている
ときに、上述のパッチから放出可能であると称されている。
【０００９】
Ｌｅｅらに付与された米国特許第５，２３６，７１４号は、乱用可能な物質と、その乱
用可能な物質の薬理学的な効果を実質的に不活化するのに充分な量のその乱用可能な物質
に対する拮抗薬とを含む組成物を開示する。この特許は、アシルオピオイド拮抗薬につい
ては開示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、当分野においては、乱用を防止するのに有効で、更に、治療薬、例えばオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩などを送給するのに有用な、改善された経皮的送
給装置に対するニーズが尚も存在する。
【００１１】
この出願のセクション２におけるあらゆる参照の同定内容の引用は、そのような参照が
本出願に対する先行技術であることを認めたものとして解釈されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、およ
び、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な
量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置に
関するものである。
【００１３】
本発明は、更に、患者の疼痛を治療または予防するための方法に関するものであり、そ
の方法は、その治療または予防を必要としている患者の皮膚を、鎮痛効果的に有効量のオ
ピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、および、そのオピオイドまたは薬剤学的に
許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬
剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置と接触させるステップを含み、ここで、
その接触ステップは、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間行われる。
【００１４】
本発明は、更に：
１４−（アセチル）ナルメフィン（ｎａｌｍｅｆｉｎｅ）、３−（アセチル）ナルブフ
ィン、６−（アセチル）ナルブフィン、１４−（アセチル）ナブフィン（ｎａｂｕｐｈｉ
ｎｅ）、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フェニルアセチル）シクラゾシン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４
−（フェニルアセチル）ナロキソン、３−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−
（フェニルアセチル）ナルトレクソン、３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−
（フェニルアセチル）ナルメフェン、１４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（
フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フ
ェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニ
ルアセチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（タルタリル）シクラゾシン、３−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリ
ル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレク
ソン、３−（タルタリル）レバロルファン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（
タルタリル）ナルメフェン、３−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナル
ブフィン、１４−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−
（タルタリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（プロピオニル）シクラゾシン、３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロ
ピオニル）ナロキソン、３−（プロピオニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）
ナルトレクソン、３−（プロピオニル）ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフ
ェン、６−（プロピオニル）ナルブフィン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−
（プロピオニル）ナロルフィン、３−（プロピオニル）ナロルフィン、および薬剤学的に
許容可能なそれらの塩；
８−（１−グルタミル）シクラゾシン、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（
１−グルタミル）ナロキソン、３−（１−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グ
ルタミル）ナルトレクソン、３−（１−グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタ
ミル）ナルメフェン、１４−（１−グルタミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）
ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブ
フィン、６−（１−グルタミル）ナロルフィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、
８−（５−グルタミル）シクラゾシン、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５
−グルタミル）ナロキソン、３−（５−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グル
タミル）ナルトレクソン、３−（５−グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミ
ル）ナルメフェン、１４−（５−グルタミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナ
ルブフィン、６−（５−グルタミル）ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフ
ィン、６−（５−グルタミル）ナロルフィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、お
よび薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ベンゾイル）シクラゾシン；３−（ベンゾイル）ナロキソン；１４−（ベンゾイ
ル）ナロキソン；１４−（ベンゾイル）ナルトレクソン；３−（ベンゾイル）レバロルフ
ァン；３−（ベンゾイル）ナルメフェン；１４−（ベンゾイル）ナルメフェン；６−（ベ
ンゾイル）ナルブフィン；１４−（ベンゾイル）ナルブフィン；３−（ベンゾイル）ナロ
ルフィン；および１４−（ベンゾイル）ナロルフィン［ここで、前述のベンゾイル基は、
場合によって、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−
Ｃ3アルキル）で置換されている］、並びに薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（スクシニル）シクラゾシン、３−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニ
ル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレク
ソン、３−（スクシニル）レバロルファン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（
スクシニル）ナルメフェン、３−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナル
ブフィン、１４−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−
（スクシニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（４−ヒドロキシブチリル）シクラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロ
キソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒド
ロキシブチリル）レバロルファン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４
−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフ
ィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（グリコリル）シクラゾシン、３−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリ
ル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレク
ソン、３−（グリコリル）レバロルファン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（
グリコリル）ナルメフェン、３−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナル
ブフィン、１４−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−
（グリコリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ラクチル）シクラゾシン、３−（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナ
ロキソン、３−（ラクチル）ナルトレクソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−
（ラクチル）レバロルファン、３−（ラクチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナル
メフェン、３−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラ
クチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−アスパルチル）シクラゾシン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４
−（１−アスパルチル）ナロキソン、３−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−
（１−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−
（１−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（
１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１
−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−ア
スパルチル）ナロルフィン、８−（４−アスパルチル）シクラゾシン、３−（４−アスパ
ルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３−（４−アスパルチル
）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（４−アスパルチ
ル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（４−アスパルチ
ル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）
ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）ナ
ロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれ
らの塩；
８−（スルファニリル）シクラゾシン、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（
スルファニリル）ナロキソン、３−（スルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルフ
ァニリル）ナルトレクソン、３−（スルファニリル）レバロルファン、３−（スルファニ
リル）ナルメフェン、１４−（スルファニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）
ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブ
フィン、６−（スルファニリル）ナロルフィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、
および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フマリル）シクラゾシン、３−（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナ
ロキソン、３−（フマリル）ナルトレクソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−
（フマリル）レバロルファン、３−（フマリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナル
メフェン、３−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フ
マリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（パモイル）シクラゾシン、３−（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナ
ロキソン、３−（パモイル）ナルトレクソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−
（パモイル）レバロルファン、３−（パモイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナル
メフェン、３−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パ
モイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−マリル）シクラゾシン、３−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリ
ル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレク
ソン、３−（１−マリル）レバロルファン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（
１−マリル）ナルメフェン、３−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナル
ブフィン、１４−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−
（１−マリル）ナロルフィン、８−（４−マリル）シクラゾシン、３−（４−マリル）ナ
ロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナルトレクソン、１４
−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファン、３−（４−マリ
ル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−マリル）ナルブフィ
ン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブフィン、６−（４−
マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩；
８−（マレイル）シクラゾシン、３−（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナ
ロキソン、３−（マレイル）ナルトレクソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−
（マレイル）レバロルファン、３−（マレイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナル
メフェン、３−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マ
レイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナロキソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルトレクソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、
３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナルメフェン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６
−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレ
イル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ｐ−トルエンスルホニル）シクラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロ
キソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トル
エンスルホニル）レバロルファン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４
−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフ
ィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ステアリル）シクラゾシン、３−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリ
ル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレク
ソン、３−（ステアリル）レバロルファン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（
ステアリル）ナルメフェン、３−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナル
ブフィン、１４−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−
（ステアリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
からなるグループから選択される化合物に関するものである。
【００１５】
本発明は、更に、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−
ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの
３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの
３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル
基と共に形成されるα−アミノ酸のエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩か
らなるグループから選択される化合物に関するものである。
【００１６】
本発明は、更に、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−
ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの
３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの
３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル
基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノエステル、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩からなるグループから選択される化合物に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、以下の図面、詳細な説明、並びに、本発明の非制限的な実施態様を例証すべ
く意図されている実施例を参照することにより、一層充分に理解されよう。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を患者の全身性循環系に経皮
的に投与するのに有用な経皮的送給装置に関するものであり、また、患者の疼痛を治療も
しくは予防するための方法に関するものであって、その方法は、そのような治療もしくは
予防を必要としている患者の皮膚を、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間、本
発明の経皮的送給装置と接触させるステップを含む。本発明の経皮的送給装置は、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許
容可能なその塩を含む。一つの実施態様では、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩は、上述のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と前述の
アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経頬的に、経鼻的に、非経
口的に、経直腸的に、及び／又は経膣的に患者に投与されたときに、そのオピオイドまた
は薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制する。一つの実施態様では、患者はヒト
である。患者の皮膚と接触させたときには、本経皮的送給装置は、オピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩の経皮的な投与を可能に為すが、（ａ）そのオピオイドまたは薬
剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには効果のない量のアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の経皮的な投与を可能に為すにすぎないか、もし
くは、（ｂ）アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の経皮的な投与
を許さないかのいずれかである。しかし、本発明の経皮的送給装置が経皮的な経路、例え
ば経頬的、経鼻的、経口的、非経口的、経直腸的、及び／又は経膣的な経路など以外の経
路を介してオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を送給するために使用された場
合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が、前述のオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を鈍らせ、もしくは抑制する。一つ
の実施態様では、本経皮的送給装置は、その装置が疼痛を治療または予防するために適切
に使用される前であろうと、後であろうと、経皮的な経路以外の方法で使用されるときに
は、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するであろう。
【００１９】
本発明の経皮的送給装置は不正使用防止機能付きであり、乱用者がアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩をオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
から分離し、そして、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を、別の経路、
例えば、これらに限定するものではないが、経口的に、腸管外的に、経鼻的に、もしくは
経頬的に、即ち、乱用者が好む、「バースト」としても知られている、迅速な陶酔性快感
をもたらし得る投与経路を介して自己投与しようとした場合には、乱用者は、そのオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と共に、上述のアシルオピオイド拮抗薬または薬
剤学的に許容可能なその塩を自己投与することとなろう。
【００２０】
例えば、乱用者が、本経皮的送給装置を溶媒中に入れることにより、その装置からオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を抽出しようとした場合には、オピオイドまた
は薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なそ
の塩の混合物がもたらされ、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩
も抽出されることとなろう。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物が、意図されている経皮的な経
路以外の経路を介して投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的
に許容可能なその塩が生体内で加水分解し、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその
塩の陶酔効果を抑制すべく拮抗効果を及ぼすオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩をもたらすであろう。幾つかのケースでは、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩は、抽出中に加水分解され、即ち、脱アシル化され、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩の混合物をもたらす。
【００２１】
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩が経口的に投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、胃腸管内で加水分解され、拮抗効果を及ぼすオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩をもたらす。そのアシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩が胃腸管内で加水分解されない場合には、オピオイドま
たは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩は、胃腸管で吸収され、血流中へ送給される。血流中で、そのアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、血液中に存在する１つもしくはそれ以上のエ
ステラーゼにより加水分解されることとなる。
【００２２】
胃腸管内で加水分解されるのではなく、血流中において加水分解されるアシルオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、有利であり得る。多くのアシルオピオイ
ド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なそれらの塩は、肝臓内における初回通過代謝を受け
にくく、さもなければオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が生じること
となるであろう（例えば、参照してそれらの開示が本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ａ．Ｈ
ｕｓｓａｉｎらによる「イヌにおけるナルトレクソンの経口的生体内利用効率の改善：プ
ロドラッグアプローチ（Improvement of the Oral Bioavailability of Naltrexone in D
ogs:A Prodrug Approach)」(J.Pharmaceutical Sci.、76(5):356-358（１９８７年））；
Ｍ．Ａ．ＨｕｓｓａｉｎおよびＥ．Ｓｈｅｆｔｅｒによる「ナルトレクソン−３−サリチ
レート（ナルトレクソンのプロドラッグ）：合成およびイヌにおける薬物動力学（Naltre
xone-3-Salicylate(a Prodrug of Naltrexone):Synthesis and Pharmacokinetics in Dog
s)(Pharm.Res.、5(2):113-115（１９８８年））；および、米国特許第４，６６８，６８
５号を参照のこと）。肝臓内における初回通過代謝の制限は、血流中におけるそのオピオ
イド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の一層高度な生体内利用効率をもたらすこ
とができる。Ｉｄ．
【００２３】
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩が非経口で投与された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、１つもしくはそれ以上の内在性エステラーゼにより、
血流中において加水分解されることとなる。同様に、オピオイドまたは薬剤学的に許容可
能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経鼻的に投与
され、鼻粘膜を通じて血流中に吸収された場合には、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩は、血液中に存在する１つもしくはそれ以上のエステラーゼ
により加水分解されることとなる。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシ
ルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が経頬的に投与された場合には、
そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、唾液中に存在する１
つもしくはそれ以上のエステラーゼにより加水分解されることとなる。このケースでは、
そのオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、頬粘膜を通じて血流中に吸
収されることとなる。また、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩
が、頬粘膜を通じて吸収されて血流に入り、その後、血流中で１つもしくはそれ以上の内
在性エステラーゼにより加水分解されることも可能である。このように、本発明の経皮的
送給装置は不正使用防止機能付きであり、従って、従来のオピオイド含有経皮的送給装置
よりも乱用されにくい。
【００２４】
本発明は、更に、疼痛の治療または予防を必要としている患者に、本発明の経皮的送給
装置を用いて、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を経
皮的に投与することにより、そのような患者の疼痛を治療または予防するための方法に関
するものである。
【００２５】
定義
本明細書で使用する場合、「経皮的送給装置」という語句は、患者の皮膚と接触させた
ときに、その皮膚を通じて全身性循環へ鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩を経皮的に送給することができるあらゆる装置を意味している。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「薬剤学的に許容可能な塩」という語句は、オピオイドまた
はアシルオピオド拮抗薬の酸および塩基性窒素基から形成される塩である。好適な塩は、
これらに限定するものではないが、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレー
ト、クロリド、ブロミド、ヨウ化物、ニトレート、ビサルフェート、ホスフェート、酸性
ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸性シトレート、タルト
レート、オレアート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、
スクシネート、マレアート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネー
ト、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エ
タンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモアー
ト（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含
む。また、「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、酸性官能基、例えばカルボン酸ま
たはスルホン酸官能基など、および、薬剤学的に許容可能な無機または有機の塩基を有す
るオピオイドまたはアシルオピオド拮抗薬から調製される塩も表す。適切な塩基は、これ
らに限定するものではないが、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチ
ウムのヒドロキシド；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムのヒドロ
キシド；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛のヒドロキシド；アンモニア、および
有機アミン、例えば非置換もしくはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−、またはトリアルキル
アミンなど；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−
エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（
２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−
（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキ
シ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ，−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなど；を含む。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１個から８個までの炭素原子を
有する直鎖または分枝状の飽和もしくは不飽和の炭化水素を表している。代表的なアルキ
ルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘ
キシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノンリ、および−ｎ−デシルを含み；
一方、分枝状のアルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅ
ｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチルを含み、不飽和のアルキルは、−ビニ
ル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル
、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２
，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、−アセチ
レニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペ
ンチニル、−３−メチル−１−ブチニルを含む。また、アルキルは、その環に３個から１
０個までの炭素原子を有する環状構造物も含む。代表的な環状アルキルは、−シクロプロ
ピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シ
クロオクチル、−シクロノニル、および−シクロデシルを含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「脂肪酸」という語句は、８個から１６個までの炭素原子を
有するあらゆる飽和カルボン酸、もしくは、８個から１８個までの炭素原子を有するあら
ゆる不飽和カルボン酸を意味している。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アシルオピオイド拮抗薬」という用語は、１つもしくはそ
れ以上のヒドロキシル基を有するオピオイド拮抗薬を意味しており、そこでは、そのオピ
オイド拮抗薬のヒドロキシル基のうちの１つのヒドロキシル基のプロトンがアシル基（「
Ｒ−Ｃ（Ｏ）」）で置換されている。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「１−グルタミル」という用語は、次の基を意味している：
【化１】
本明細書で使用する場合、「５−グルタミル」という用語は、次の基を意味している：
【化２】
本明細書で使用する場合、「１−アスパルチル」という用語は、次の基を意味している
：
【化３】
本明細書で使用する場合、「４−アスパルチル」という用語は、次の基を意味している
：
【化４】
本明細書で使用する場合、「１−マリル」という用語は、次の基を意味している：
【化５】
本明細書で使用する場合、「４−マリル」という用語は、次の基を意味している：
【化６】
本明細書で使用する場合、「１−（２−ヒドロキシ）マレイル」という用語は、次の基
を意味している：
【化７】
本明細書で使用する場合、「４−（２−ヒドロキシ）マレイル」という用語は、次の基
を意味している：
【化８】
本明細書で使用する場合、「マロニル」という用語は、次の基を意味している：
【化９】
本明細書で使用する場合、「グルクロニル」という用語は、次の基を意味している：
【化１０】
【００３１】
「患者」は動物であり、これらに限定するものではないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ
、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、チ
ンパンジー、ヒヒ、およびモルモットを含む。一つの実施態様では、その動物は哺乳動物
である。別の実施態様では、その動物はヒトである。
【００３２】
「疼痛の治療」または「疼痛を治療する」という語句は、患者における疼痛の軽減もし
くは疼痛の停止を含む。
【００３３】
「疼痛の予防」または「疼痛を予防する」という語句は、患者における疼痛の発現の回
避を含む。
【００３４】
経皮的送給装置
当業者にとって既知の、治療薬を患者に経皮的に送給するためのあらゆる装置を本発明
の経皮的送給装置で使用することができる。例えば、その経皮的送給装置は、レザバー型
の経皮的送給装置、ポリマーマトリックス型の経皮的送給装置、または薬剤含有粘着剤（
ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）型の経皮的送給装置であってよい（例えば、参照し
てその開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ｓ．ＴａｎおよびＷ．Ｒ．Ｐｆｉｓｔｅｒに
よる「経皮的薬剤送給システムのための感圧性粘着剤（Pressure Sensitive adhesives f
or Transdermal Drug Delivery Systems）」（ＰＳＴＴ、２（２）：６０−６９（１９９
９年２月））を参照のこと）。その経皮的送給装置は、患者の皮膚と接触したときに、鎮
痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が経皮的に患者に投与
されるように設計されている。しかし、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可
能なその塩は、経皮的送給装置に留まって患者に投与されないか、もしくは、上述のオピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で患者に
投与されるかのいずれかである。
【００３５】
レザバー型経皮的送給装置は、典型的には、不透過性の支持フィルムと感圧性の粘着性
皮膚接触層で覆われた速度制御膜との間に配置されているレザバーを含んでいて、そのレ
ザバーは通常は液体である。溶液もしくは分散液であってよい上述のレザバーは、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容
可能なその塩を含んでいる。この経皮的送給装置は不透過性の支持フィルムで支持されて
おり、そして、前述の粘着面は剥離ライナーによって保護されている。オピオイドまたは
薬剤学的に許容可能なその塩を投与するため、感圧性粘着剤を露出すべく前述の剥離ライ
ナーが取り除かれ、そして、その感圧性粘着剤が皮膚と接触させられる。このオピオイド
または薬剤学的に許容可能なその塩は、前述の速度制御膜を透過することができ、その速
度制御膜並びに上述の粘着剤を浸透して皮膚と接触し、その後、皮膚に浸透する。オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩が速度制御膜を浸透する速度によって決まる。一つの実施態様で
は、上述の感圧性粘着剤は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送給速度に
悪影響を及ぼさず、且つ、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩と化学的に反応
しない。その送給速度は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩が患者に送給されるような速度である。しかし、オピオイドまたは薬剤学的に許容
可能なその塩とは対照的に、レザバー内のどこに存在していてもよいアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、典型的には速度制御膜を浸透せず、もしくは
、浸透する場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑
制するには不充分な量で浸透する。
【００３６】
図１は、レザバー型経皮的送給装置の一つの実施態様を描いている。この経皮的送給装
置１０は、典型的には溶液または分散液１２の形態を為すレザバー１１を含んでおり、そ
こにオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩１３とアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩１４が分散されている。レザバー１１は、不透過性支持フィ
ルム１５と速度制御膜１６並びに感圧性粘着剤１７との間に配置されている。剥離ライナ
ー１８がその感圧性粘着剤層１７に貼られており、使用する前に取り除かれる。一つの実
施態様では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩は、このレザバー全体にわたって分散されているが、但
し、一様に分散されている必要はない。
【００３７】
レザバー型経皮的送給装置の一つの変形態様は、ポリマーマトリックス設計である。こ
のポリマーマトリックス設計では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシ
ルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩はポリマーマトリックス中に分散
されており、そのポリマーマトリックスがオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
の送給速度を制御する。液体レザバー設計と同様に、このポリマーマトリックスレザバー
は不透過性支持層で支持されている。しかし、ポリマーマトリックス設計は、連続的な粘
着剤層を有しているというより寧ろ、通常は、パッチの縁の周りに配置された周辺粘着剤
リングを含んでいる。剥離ライナーが、その粘着面とポリマーマトリックスの表面を保護
している。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を投与するため、ポリマーマト
リックスおよび感圧性粘着剤のリングを露出すべく剥離ライナーが取り除かれ、そして、
その装置が皮膚と接触させられる。粘着剤のリングは、ポリマーマトリックスが皮膚と直
接的に接触するように、その装置を皮膚と接した状態に保持する。ポリマーマトリックス
が皮膚と接触すると、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩がポリマーマトリッ
クスから拡散して患者の皮膚と接触し、皮膚に浸透する。このオピオイド作動薬または薬
剤学的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可
能なその塩がポリマーマトリックスから拡散する速度によって決まる。その送給速度は、
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が患者に送給される
ような速度である。一方、ポリマーマトリックスのどこに存在していてもよいアシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、ポリマーマトリックスから拡散しな
いか、もしくは、拡散する場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で拡散するかのいずれかである。
【００３８】
図２は、本発明の一つの典型的なポリマーマトリックス型経皮的送給装置の実施態様を
描いている。この経皮的送給装置２０は、ポリマーマトリックス２２の形態を為すレザバ
ー２１を含んでおり、そこにオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩２３とアシル
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩２４が分散されている。一つの実施
態様では、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩は、このポリマーマトリックス全体にわたって分散されて
いるが、但し、一様に分散されている必要はない。ポリマーマトリックス２１は、不透過
性支持層２５で支持されており、パッチの縁の周りに配置された周辺粘着剤リング２６を
有している。剥離ライナー２８がその周辺粘着剤リング２６およびポリマーマトリックス
２２に貼られており、使用する前に取り除かれる。
【００３９】
薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置は、感圧性粘着剤マトリックス中に直接的に分散され
た形態で、オピオイド作動薬または薬剤学的に許容可能なその塩並びにアシルオピオイド
拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含んでいる。この粘着剤マトリックスは、典
型的には、上側は不透過性支持フィルムで支持されており、そして、皮膚に面する側は不
透過性の剥離ライナーで支持されている。オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩
を投与するため、その粘着剤マトリックスを露出すべく前述の剥離ライナーが取り除かれ
、そして、その装置が皮膚と接触させられる。この粘着剤マトリックスは、その装置を皮
膚に付着させ、そして、典型的には、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の送
給速度を制御すべく機能する。ポリマーマトリックス設計と同様に、この薬剤含有粘着剤
設計は、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が粘着剤マトリックスから拡散し
て患者の皮膚に接触し、その皮膚に浸透することを可能にする。オピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩の送給速度は、通常、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能な
その塩が粘着剤マトリックスから拡散する速度によって決まる。その送給速度は、鎮痛効
果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が患者に送給されるような
速度である。一方、粘着剤マトリックスのどこに存在していてもよいアシルオピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、粘着剤マトリックスから拡散しないか、もし
くは、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充
分な量で拡散する。
【００４０】
図３は、本発明の一つの典型的な薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置の実施態様を描いて
いる。この経皮的送給装置３０は、粘着剤マトリックス３１を含んでおり、そこにオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩３２とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に
許容可能なその塩３３が分散されている。一つの実施態様では、オピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩とアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、
この粘着剤マトリックス全体にわたって分散されているが、但し、一様に分散されている
必要はない。粘着剤マトリックス３１は、不透過性支持層３４で支持されており、そして
、皮膚に面する側には、使用する前に取り除かれる不透過性の剥離ライナー３５を有して
いる。
【００４１】
レザバー型、ポリマーマトリックス型、および薬剤含有粘着剤型の経皮的送給システム
は、当業者に広く知られている（例えば、参照して特にその内容が本明細書に組み込まれ
る、Ｈ．ＴａｎおよびＷ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのための感圧
性粘着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）」
（ＰＳＴＴ、２（１９９９年２月））を参照のこと）。
【００４２】
当業者にとって既知のあらゆる速度制御膜を本発明の経皮的送給装置で使用することが
できる。一つの実施態様では、その膜は、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシルオ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩がその膜を浸透することを許さず、特
に、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が患者の皮膚に浸透
することができるような場合には尚更である。速度制御膜に適した材料は、これらに限定
するものではないが、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレンコポリマー
；エチレン／エチルアクリレートコポリマー；エチレン／ビニルアセテートコポリマー；
ポリアクリレート；ポリメタクリレート；シリコーンエラストマー；医用グレードのポリ
ジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポリイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビ
ニルクロリド；ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー；ポリメタクリレートポリ
マー（ヒドロゲル）；ポリビニリデンクロリド；ポリ（エチレンテレフタレート）；ブチ
ルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレン−ビニルアルコールコポリマー；エチレン−
ビニルオキシエタノールコポリマー；シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポ
リカルボネートコポリマー、ポリシロキサン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシ
ロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例
えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポ
リマー（例えば、ポリシロキサンエチレンシランコポリマー）など；セルロースポリマー
、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
セルロースエステル；ポリカルボネート；ポリテトラフルオロエチレン；デンプン；ゼラ
チン；天然および合成のガム；他のあらゆる天然または合成のポリマーまたは繊維；およ
びそれらの組み合わせ；を含む。
【００４３】
支持層は、レザバーコンパートメント、ポリマーマトリックス、または粘着剤マトリッ
クスの内容物に対して不透過性のあらゆる適切な材料であってよい。支持フィルムに適し
た材料は当業者に広く知られており、これらに限定するものではないが、閉塞性ポリマー
、例えば、ポリウレタン、ポリエステル、例えばポリ（エチレンフタレート）、ポリエー
テルアミド、コポリエステル、ポリイソブチレン、ポリエステル、高密度および低密度ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、金属箔、および適切なポリマーフィ
ルムの金属箔ラミネートを含む。
【００４４】
ポリマーマトリックスに適した材料は当業者に広く知られており、これらに限定するも
のではないが、ポリエチレン；ポリプロピレン；エチレン／プロピレンコポリマー；エチ
レン／エチルアクリレートコポリマー；エチレン／ビニルアセテートコポリマー；シリコ
ーンエラストマー、特には医用グレードのポリジメチルシロキサン；ネオプレンゴム；ポ
リイソブチレン；塩素化ポリエチレン；ポリビニルクロリド；ビニルクロリド−ビニルア
セテートコポリマー；ポリメタクリレートポリマー（ヒドロゲル）；ポリビニリデンクロ
リド；ポリ（エチレンテレフタレート）；ブチルゴム；エピクロロヒドリンゴム；エチレ
ン−ビニルアルコールコポリマー；エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー；シリ
コーンコポリマー、例えばポリシロキサン−ポリカルボネートコポリマー、ポリシロキサ
ン−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー
、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレンコポリマ
ー）、ポリシロキサン−アルキレンシランコポリマー（例えば、ポリシロキサンエチレン
シランコポリマー）など；セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル；ポリカルボネート；
ポリテトラフルオロエチレン；およびそれらの組み合わせ；を含む。一つの実施態様では
、ポリマーマトリックスは室温以下のガラス転移温度を有している。そのポリマーは、必
ずしも必要ではないが、室温である程度の結晶化度を有することができる。それらのポリ
マーに橋架けモノマー単位または部位を組み込むことができる。例えば、橋架けモノマー
をポリアクリレートポリマーに組み込むことができる。それらの橋架けモノマーは、オピ
オイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的
に許容可能なその塩をそのポリマーに微量分散させた後に、そのポリマーマトリックスを
架橋するための部位を提供する。ポリアクリレートポリマーに対する既知の橋架けモノマ
ーは、これらに限定するものではないが、ポリオールのポリメタクリルエステル、例えば
ブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリ
レートなどを含む。架橋部位をもたらす他のモノマーは、アリルアクリレート、アリルメ
タクリレート、ジアリルマレアートなどを含む。一つの実施態様では、そのポリマーマト
リックスは、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学
的に許容可能なその塩がそのポリマーマトリックスから拡散することを許さず、特に、そ
のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が患者の皮膚に浸透するこ
とができるような場合には尚更である。
【００４５】
感圧性粘着剤マトリックスに適した材料は当業者に広く知られており、これらに限定す
るものではないが、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、およびポリアクリレートコポリ
マー（ポリアクリルエステル）、天然ゴム／カラヤガムをベースとした粘着剤、ヒドロゲ
ル、親水性ポリマー、およびポリウレタン、例えば、参照してその開示が本明細書に組み
込まれる、Ｈ．ＴａｎおよびＷ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのため
の感圧性粘着剤（Pressure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Syste
ms）」（ＰＳＴＴ、２（１９９９年２月））に記載されているものなどを含む。その粘着
剤は、更に、改質モノマー、粘着性付与剤、可塑剤、充填材、ワックス、オイル、および
、望ましい粘着特性を付与するための他の添加剤を含んでいてよい。Ｉｄ．一つの実施態
様では、その感圧性粘着剤マトリックスは、何ら、もしくは、ある検出可能な量のアシル
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩がその感圧性粘着剤マトリックスか
ら拡散することを許さず、特に、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能
なその塩が患者の皮膚に浸透することができるような場合には尚更である。
【００４６】
一般的に、その装置のサイズは、約１ｃｍ2から２００ｃｍ2以上の大きさまで変えるこ
とができ、典型的には約５〜５０ｃｍ2の間である。経皮的送給装置を製造するための方
法は、当業者に広く知られている。
【００４７】
本発明の経皮的送給装置および方法に有用な装置の例は、これらに限定するものではな
いが、参照してそれらの開示が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８０６，３４１
号；第５，０６９，９０９号；第５，２３６，７１４号；第５，９０２，６０３号；第５
，９１４，７１８号；および第６，１６２，４５６号；に開示されているものを含む。
【００４８】
経皮的送給装置は、場合によっては、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が
患者の皮膚に浸透する速度を増大させる１つもしくはそれ以上の浸透促進剤を含むことが
できる。一つの実施態様では、その浸透促進剤は、皮膚を通じるアシルオピオイド拮抗薬
または薬剤学的に許容可能なその塩の浸透を促進させない。別の実施態様では、その浸透
促進剤は、速度制御膜をしみ通り、あるいは、ポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリ
ックスから拡散し、従って、患者の皮膚と接触し、その患者の皮膚を通じるオピオイドま
たは薬剤学的に許容可能なその塩の浸透を改善することができる。本発明の経皮的送給装
置および方法で使用するのに適した浸透促進剤は、これらに限定するものではないが、Ｃ
2−Ｃ4アルコール、例えばエタノールおよびイソプロパノールなど、ポリエチレングリコ
ールモノラウレート、ポリエチレングリコール−３−ラウルアミド、ジメチルラウルアミ
ド、ソルビタントリオレアート、脂肪酸、約１０個から約２０個の炭素原子を有する脂肪
酸のエステル、モノグリセリド、または、合計モノエステル含量が少なくとも５１％であ
って、それらのモノエステルが１０個から２０個の炭素原子を有するものである、脂肪酸
のモノグリセリド混合物、並びに、脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリド混合
物を含む。適切な脂肪酸は、これらに限定するものではないが、ラウリン酸、ミリスチン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびパルミチン酸を含む。モノグリセリ
ド浸透促進剤は、例えば、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノラウレート、
およびグリセロールモノリノレアートを含む。本発明の方法に有用な浸透促進剤の例は、
これらに限定するものではないが、米国特許第３，４７２，９３１号；第３，５２７，８
６４号；第３，８９６，２３８号；第３，９０３，２５６号；第３，９５２，０９９号；
第３，９８９，８１６号；第４，０４６，８８６号；第４，１３０，６４３号；第４，１
３０，６６７号；第４，２９９，８２６号；第４，３３５，１１５号；第４，３４３，７
９８号；第４，３７９，４５４号；第４，４０５，６１６号；第４，７４６，５１５号；
第４，３１６，８９３号；第４，４０５，６１６号；第４，０６０，０８４号；第４，３
７９，４５４号；第４，５６０，５５３号；第４，８６３，９５２号；第４，８６３，９
７０号；第４，８７９，２７５号；第４，９４０，５８６号；第４，９６０，７７１号；
第４，９７３，９６８号；第５，０６６，６４８号；第５，１６４，４０６号；第５，２
２７，１６９号；第５，２２９，１３０号；第５，２３８，９３３号；第５，３０８，６
２５号；第４，３２６，５６６号；第５，３７８，７３０号；第５，４２０，１０６号；
第５，６４１，５０４号；第５，７１６，６３８号；第５，７５０，１３７号；第５，７
８５，９９１号；第５，８３７，２８９号；第５，８３４，４６８号；第５，８８２，６
７６号；第５，９１２，００９号；第５，９５２，０００号；第６，００４，５７８号；
および、Ｉｄｓｏｎによる「経皮的吸収（Percutaneous Absorption)」(J.Pharm.Sci.、6
4(b6)：９０１−９２４（１９７５年６月））に記載されているものを含み、それらの開
示は、参照して本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本経皮的送給装置は、更に、治療用製品において常套的に使用されている他の添加剤を
含むことができる。例えば、本経皮的送給装置は、１つもしくはそれ以上の保存剤または
制菌剤、例えばメチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロ
ロクレゾール、ベンザルコニウムクロリドなど；または、他の活性成分、例えば抗菌物質
、特には抗生物質など；麻酔薬；他の鎮痛薬；および止痒剤なども含むことができる。
【００５０】
オピオイド
あらゆるオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なそれらの塩を本発明の経皮的送給装置
で使用することができる。それらのオピオイドは、これらに限定するものではないが、ア
ルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ
、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソ
モルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロ
コデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサ
ドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジ
ピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ
、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒド
ロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン
、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペ
リジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナ
ルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブ
フェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パン
トポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラ
ジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノ
ジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェ
ン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、およびそれらの
混合物を含む。
【００５１】
特定の実施態様では、そのオピオイド作動薬は、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモル
フォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモ
ルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エ
トルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、薬剤学的に
許容可能なそれらの塩、およびそれらの混合物である。一つの実施態様では、そのオピオ
イド作動薬は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、または
薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５２】
特には受動パッチに対する一つの実施態様では、そのオピオイドは遊離塩基オピオイド
であり、即ち、そのオピオイドの薬剤学的に許容可能な塩ではない。しかし、イオン導入
法を用いてオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩による皮膚の浸透を促進するパ
ッチに対しては、そのオピオイドの薬剤学的に許容可能な塩の方が好適である。
【００５３】
経皮的送給装置内に存在するオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果
的に有効な量は、特定のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩、その装置のタイ
プ、その装置を製造するために使用された材料、および、そのオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩が患者に送給される継続時間に依存するであろう。しかし、経皮的送
給装置内に存在するオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果的に有効な
量は、典型的には約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでであり、一つの実施態様では約１ｍ
ｇから約１００ｍｇまでであり；そして、別の実施態様では約１ｍｇから約５０ｍｇまで
である。特定の適応で必要となるオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効
果的に有効な量をその場で決定することは、勿論、当業者の権限範囲内である。
【００５４】
アシルオピオイド拮抗薬
アシルオピオイド拮抗薬は、次の化学式：
【化１１】
［式中、「Ａ−Ｏ−」は、１つもしくはそれ以上のヒドロキシル基を有していて、それら
のヒドロキシル基のうちの１つのヒドロキシル基のプロトン（Ｈ+）が差し引かれている
オピオイド拮抗薬の部分であり；「Ｒ−Ｃ（Ｏ）」はアシル基である］
を有している。
【００５５】
本発明の経皮的送給装置および方法で使用することができるオピオイド拮抗薬は、これ
らに限定するものではないが、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェ
ン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、薬剤学的に許容可能
なそれらの塩、およびそれらの混合物を含む。これに関して説明すると、Ａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ
）−Ｒは、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、
ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
のアシル誘導体である。特定の実施態様では、そのオピオイド拮抗薬は、ナルメフェン、
ナロキソン、ナルトレクソン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。一つの実
施態様では、本発明の経皮的送給装置において、特にその経皮的送給装置が受動装置であ
るときには、アシルオピオイド拮抗薬の薬剤学的に許容可能な塩が使用される。
【００５６】
代表的なＲ−Ｃ（Ｏ）基は、これらに限定するものではないが、（Ｃ1−Ｃ6）−Ｃ（Ｏ
）、例えばアセチルおよびプロピオニル；フェニルアセチル；タルタリル；グルタミル、
スクシニル、ベンゾイル（これは、置換されていなくてもよいし、もしくは、１つもしく
はそれ以上のＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ハロゲン、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）基で置換されていてもよい）；４−ヒドロキシブチリル；グリコリル；ラクチ
ル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル
；マロニル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；ステラリル；グルクロニル
；ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基であり、場合によっ
てはＣ1−Ｃ4アルキル基で置換されていてよい）；Ｃ8−Ｃ16アルカノイル、例えばオク
タノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル
、およびヘキサデカノイル；Ｃ8−Ｃ18アルケノイル、例えばパルミトイル、オレオイル
、リノレオイル、およびリノレノイル；および２−アミノアシル；を含む。一つの実施態
様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）は、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−アニソイル、ｐ−ト
ルイル、またはアセチルである。
【００５７】
一つの実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、１４−（アセチル）ナルメフィン、
３−（アセチル）ナルブフィン、６−（アセチル）ナルブフィン、または１４−（アセチ
ル）ナブフィン、もしくは薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（フェニルアセチル）シクラゾシ
ン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４−（フェニルアセチ）ルナロキソン、３
−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、
３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−（フェニルアセチル）ナルメフェン、１
４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（フェニルアセチル）ナルブフィン、６−
（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（
フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニルアセチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００５９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（タルタリル）シクラゾシン、３
−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナ
ルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレクソン、３−（タルタリル）レバロルファ
ン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（タルタリル）ナルメフェン、３−（タル
タリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナルブフィン、１４−（タルタリル）ナルブ
フィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−（タルタリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（プロピオニル）シクラゾシン、
３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロピオニル）ナロキソン、３−（プロピオ
ニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）ナルトレクソン、３−（プロピオニル）
ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフェン、６−（プロピオニル）ナルブフィ
ン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−（プロピオニル）ナロルフィン、３−（
プロピオニル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−グルタミル）シクラゾシン
、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（１−グルタミル）ナロキソン、３−（１
−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グルタミル）ナルトレクソン、３−（１−
グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタミル）ナルメフェン、１４−（１−グル
タミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）ナルブフィン、６−（１−グルタミル）
ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナロル
フィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００６２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（５−グルタミル）シクラゾシン
、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５−グルタミル）ナロキソン、３−（５
−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グルタミル）ナルトレクソン、３−（５−
グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミル）ナルメフェン、１４−（５−グル
タミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナルブフィン、６−（５−グルタミル）
ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフィン、６−（５−グルタミル）ナロル
フィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００６３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの１４−ヒドロキシル基
、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル
基、ナルブフィンの６−または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロルフィンの３−また
は６−ヒドロキシル基と共に形成される、場合によってはＣ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2
、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）で置換されたベンゾイルエステ
ル、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（スクシニル）シクラゾシン、３
−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナ
ルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレクソン、３−（スクシニル）レバロルファ
ン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（スクシニル）ナルメフェン、３−（スク
シニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナルブフィン、１４−（スクシニル）ナルブ
フィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−（スクシニル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６５】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−ヒドロキシブチリル）シク
ラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、１４−（４−ヒドロキシブチリ
ル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロ
キシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒドロキシブチリル）レバロルファン、３−
（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフ
ェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）
ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、または薬剤学
的に許容可能なそれらの塩である。
【００６６】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（グリコリル）シクラゾシン、３
−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナ
ルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレクソン、３−（グリコリル）レバロルファ
ン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（グリコリル）ナルメフェン、３−（グリ
コリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナルブフィン、１４−（グリコリル）ナルブ
フィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−（グリコリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６７】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ラクチル）シクラゾシン、３−
（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナロキソン、３−（ラクチル）ナルトレク
ソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−（ラクチル）レバロルファン、３−（ラ
クチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナルメフェン、３−（ラクチル）ナルブフィ
ン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル
）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００６８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−アスパルチル）シクラゾシ
ン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４−（１−アスパルチル）ナロキソン、３
−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、
３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−（１−アスパルチル）ナルメフェン、１
４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（１−アスパルチル）ナルブフィン、６−
（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（
１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−アスパルチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００６９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−アスパルチル）シクラゾシ
ン、３−（４−アスパルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３
−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、
３−（４−アスパルチル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１
４−（４−アスパルチル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−
（４−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（
４−アスパルチル）ナロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、または薬剤
学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（スルファニリル）シクラゾシン
、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（スルファニリル）ナロキソン、３−（ス
ルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルファニリル）ナルトレクソン、３−（スル
ファニリル）レバロルファン、３−（スルファニリル）ナルメフェン、１４−（スルファ
ニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）ナルブフィン、６−（スルファニリル）
ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナロル
フィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩
である。
【００７１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（フマリル）シクラゾシン、３−
（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナロキソン、３−（フマリル）ナルトレク
ソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−（フマリル）レバロルファン、３−（フ
マリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナルメフェン、３−（フマリル）ナルブフィ
ン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル
）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（パモイル）シクラゾシン、３−
（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナロキソン、３−（パモイル）ナルトレク
ソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−（パモイル）レバロルファン、３−（パ
モイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナルメフェン、３−（パモイル）ナルブフィ
ン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル
）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−マリル）シクラゾシン、３
−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナ
ルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレクソン、３−（１−マリル）レバロルファ
ン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（１−マリル）ナルメフェン、３−（１−
マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナルブフィン、１４−（１−マリル）ナルブ
フィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−（１−マリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−マリル）シクラゾシン、３
−（４−マリル）ナロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナ
ルトレクソン、１４−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファ
ン、３−（４−マリル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−
マリル）ナルブフィン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブ
フィン、６−（４−マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７５】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（マレイル）シクラゾシン、３−
（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナロキソン、３−（マレイル）ナルトレク
ソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−（マレイル）レバロルファン、３−（マ
レイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナルメフェン、３−（マレイル）ナルブフィ
ン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル
）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの
塩である。
【００７６】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（１−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（１−（
２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７７】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（
２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナ
ロルフィン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００７８】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ｐ−トルエンスルホニル）シク
ラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）レバロルファン、３−
（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフ
ェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）
ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、または薬剤学
的に許容可能なそれらの塩である。
【００７９】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、８−（ステアリル）シクラゾシン、３
−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナ
ルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレクソン、３−（ステアリル）レバロルファ
ン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（ステアリル）ナルメフェン、３−（ステ
アリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナルブフィン、１４−（ステアリル）ナルブ
フィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−（ステアリル）ナロルフィン、または薬
剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８０】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（マロニル）ナロキソン、１４−
（マロニル）ナロキソン、３−（マロニル）ナルトレクソン、１４−（マロニル）ナルト
レクソン、３−（マロニル）ナルメフェン、１４−（マロニル）ナルメフェン、３−（マ
ロニル）ナルブフィン、６−（マロニル）ナルブフィン、１４−（マロニル）ナルブフィ
ン、３−（マロニル）ナロオルフィン、６−（マロニル）−ナロルフィン、８−（マロニ
ル）−シクラゾシン、３−（マロニル）−レバロルファン、または薬剤学的に許容可能な
それらの塩である。
【００８１】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（グルクロニル）ナロキソン、１
４−（グルクロニル）ナロキソン、３−（グルクロニル）ナルトレクソン、１４−（グル
クロニル）ナルトレクソン、３−（グルクロニル）ナルメフェン、１４−（グルクロニル
）ナルメフェン、３−（グルクロニル）ナルブフィン、６−（グルクロニル）ナルブフィ
ン、１４−（グルクロニル）ナルブフィン、３−（グルクロニル）ナロオルフィン、６−
（グルクロニル）−ナロルフィン、８−（グルクロニル）−シクラゾシン、３−（グルク
ロニル）−レバロルファン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８２】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒド
ロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒ
ドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロ
ルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるα−アミノ酸のエステル、ま
たは薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８３】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、
ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒド
ロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒ
ドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、もしくはナロ
ルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノ
エステル、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である。
【００８４】
別の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬は、３−（１−（２，２−ジメチルスクシ
ニル））ナルトレクソン、３−（４−（２，２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン
、１４−（１−（２，２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン、１４−（４−（２，
２−ジメチルスクシニル））ナルトレクソン、３−（３，３−ジメチルグルタミル）ナル
トレクソン、１４−（３，３−ジメチルグルタミル）ナルトレクソン、または薬剤学的に
許容可能なそれらの塩である。
【００８５】
理論によって拘束されることを願うものではないが、特定の実施態様では、アシルオピ
オイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、そのアシルオピオイド拮抗薬または
薬剤学的に許容可能なその塩の物理化学的な特性のため、または、オピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可
能なその塩のサイズが大きくなっているため、皮膚に浸透しないか、もしくは、浸透する
場合には、そのオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには
不充分な量で浸透するものと確信される。また、理論によって拘束されることを願うもの
ではないが、特定の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩は、そのアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の物理化学的
な特性のため、または、オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、ア
シルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩のサイズが大きくなっているた
め、経皮的送給装置の速度制御膜をしみ通らないか、もしくは、浸透する場合には、その
オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で浸
透するものと確信される。更に、理論によって拘束されることを願うものではないが、特
定の実施態様では、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、その
エステルがポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスに高度に可溶性であるため、
もしくは、そのエステルがポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスに対して高い
親和性を有しているため、経皮的送給装置のポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリッ
クスから拡散しないか、もしくは、拡散する場合には、そのオピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩の鎮痛効果を抑制するには不充分な量で拡散するものと確信され
る。当業者は、ある与えられたアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその
塩がそこから拡散しないようなポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスを選択す
る方法を知っている。理論によって拘束されるものではないが、本出願人らは、また、オ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に比べ、オピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩の分子量が大きくなっていることが、そのアシルオピオイド拮抗
薬または薬剤学的に許容可能なその塩の皮膚に浸透する能力を制限しているものと確信し
ている。
【００８６】
一つの実施態様では、そのアシルオピオイド拮抗薬は、オピオイド拮抗薬と浸透促進剤
の機能を含んでいる。この実施態様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは浸透促進剤であり、そして
、Ｒ−Ｃ（Ｏ）は、その浸透促進剤のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基の−
ＯＨ基を差し引いた浸透促進剤である。カルボキシル基を有する浸透促進剤の例は、これ
らに限定するものではないが、飽和脂肪酸、例えばヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸
、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ミリスチン酸、およびラウリン酸など；モノ不飽
和脂肪酸、例えばｃｉｓ−オクタデカン（ペトロセリン）酸、ｃｉｓ−９−オクタデカン
（オレイン）酸、ｃｉｓ−１１−オクタデカン（バクセン）酸、およびｃｉｓ−１３−オ
クタデカン酸など；ポリ不飽和脂肪酸、例えばリノール酸（すべてｃｉｓ９，１２−オク
タデカン酸）、リノレン酸（すべてｃｉｓ９，１２，１５−オクタデカン酸）、およびア
ラキドン酸（すべてｃｉｓ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）など；を含む（
例えば、参照して特にそれらの開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．ＴａｎｊｏおよびＨ
．Ｅ．Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒによる「脂肪酸による皮膚浸透促進（Ｓｋｉｎ Ｐｅｒｍｅａ
ｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ）」（Ｊ．Ｄｉｓｐ
ｅｒｓｉｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０（１＆２）：１２
７−１３８（１９９９年））、および米国特許第４，６２６，５３９号を参照のこと）。
【００８７】
理論によって拘束されることを願うものではないが、また、アシルオピオイド拮抗薬ま
たは薬剤学的に許容可能なその塩が、例えばある人物が経皮的送給装置のオピオイド成分
を抽出または乱用しようとしている結果として、加水分解されたときには、オピオイド拮
抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と浸透促進剤がもたらされ、その浸透促進剤が、
前述のオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の浸透性を増大させ、そのオ
ピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するオピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩の能力を高めることも確信される。
【００８８】
別の実施態様では、その経皮的送給装置はポリマーマトリックス型経皮的送給装置また
は薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置であって、アシルオピオド拮抗薬のＡ−Ｏ−部分がそ
のポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスのカルボン酸官能基とアシル結合を形
成している。このケースでは、そのポリマーマトリックスまたは粘着剤マトリックスは、
典型的にはポリアクリレートマトリックスである。一つの実施態様では、ポリアクリル酸
またはポリアクリレートモノマーがアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能な
その塩と共重合されており、ここで、そのアシルオピオイド拮抗薬のアシル基はアクリロ
イル基である（例えば、参照してその開示が本明細書に組み込まれる、Ｈ．Ｓ．Ｔａｎお
よびＷ．Ｒ．Ｐｆｉｓｔｅｒによる「経皮的薬剤送給システムのための感圧性粘着剤（Pr
essure Sensitive Adhesives for Transdermal Drug Delivery Systems）」（ＰＳＴＴ、
２（２）：６０−６９（１９９９年２月））を参照のこと）。
【００８９】
別の実施態様では、Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨは栄養酸であり、Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏは、その栄養酸
のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基の−ＯＨ基を差し引いた栄養酸である。
１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有する栄養酸の例は、これらに限定するもので
はないが、アミノ酸；脂肪酸；またはアルドン酸、即ち、そのホルミル基がカルボン酸基
で置換されているアルドース；を含む。
【００９０】
経皮的送給装置に存在し、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を
抑制するのに充分なアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の量は、
その特定のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩に依存するであろ
う。典型的には、本経皮的送給装置におけるアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許
容可能なその塩とオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比は、約１：１
６から約３：１までの範囲であり；一つの実施態様では約１：１０から約２：１までの範
囲であり；別の実施態様では約１：５から約１：１までの範囲であり；そして、別の実施
態様では約１：３から約１：１までの範囲である。当業者であれば、特定の適用で必要と
なるアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の量を容易に決定するこ
とができる。
【００９１】
アシルオピオイド拮抗薬の合成
アシルオピオイド拮抗薬は、通常の有機合成法を用いて、または、次の反応図式で示さ
れている以下の例証的な方法により得ることができる：
【化１２】
式中、
Ａ−ＯＨはオピオイド拮抗薬であり、
Ｘは脱離基であり、そして
Ｒ−Ｃ（Ｏ）は上で定義されている。
【００９２】
アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、オピオイド拮抗薬また
は薬剤学的に許容可能なその塩の−ＯＨ（ヒドロキシル）基をエステル化することにより
得ることができる。Ａ−ＯＨは、塩基の存在下における酸ハロゲン（この場合、Ｘ＝ハロ
ゲン）との反応を介してエステル化することができる。一つの実施態様では、その酸ハロ
ゲンは酸クロリドである。その反応は、水性または非水性溶媒中において実行することが
できる。適切な非水性溶媒は、これらに限定するものではないが、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、炭素テトラクロリド、およびジクロ
ロメタンを含む。その塩基は、無機塩基、例えばＮａＨＣＯ3など、または有機アミンで
あってよい。一つの実施態様では、その有機アミンは第三級有機アミンである。別の実施
態様では、その有機アミンはピリジンまたはトリエチルアミンである。アルコールまたは
フェノールと酸ハロゲンからエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており
、参照して特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反
応機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）
」第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９２頁に記載されている。
【００９３】
また、Ａ−ＯＨは、酸無水物（この場合、Ｘ＝Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ）との反応を介してエス
テル化することもできる。この反応は、典型的には、プロトン酸、ルイス酸、または塩基
触媒の存在下における非プロトン性溶媒、例えば上述のもののうちの１つの溶媒中におい
て実行される。一つの実施態様では、その触媒は有機アミンである。一つの実施態様では
、その有機アミンはピリジンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。一
つの適切な非塩基性触媒はコバルト（ＩＩ）クロリドである。アルコールまたはフェノー
ルと酸無水物からエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており、参照して
特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応機構およ
び構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）」第４版、
John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９２−３９３頁に記載されている。
【００９４】
また、Ａ−ＯＨは、脱水剤の存在下における上述のものの如き非プロトン性溶媒中での
カルボン酸との反応を介してエステル化することもできる。適切な脱水剤は、これらに限
定するものではないが、ジシクロヘキシルカルボジミド、アルキルクロロホルメートとト
リエチルアミン、ピリジニウム塩−Ｂｕ3Ｎ、フェニルジクロロホスファート（ＰｈＯＰ
ＯＣｌ2）、ジシクロヘキシルカルボジミドとアミノピリジン、２−クロロ−１，３，５
−トリニトロベンゼンとピリジン、ジ−２−ピリジルカルボネート、ポリスチリルジフェ
ニルホスフィン、（トリメチルシリル）エトキシアセチレン、１，１’−カルボニルビス
（３−メチルイミダゾリウム）トリフレート、アンバーリスト−１５７、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（ＥｔＯＯＣＮ＝ＮＣＯＯＥｔ）とＰｈ3Ｐ、クロロスルホニルイソシ
アネート（ＣｌＳＯ2ＮＣＯ）、クロロシラン、ＭｅＳＯ2Ｃｌ−Ｅｔ3Ｎ、Ｐｈ3Ｐ−ＣＣ
ｌ4−Ｅｔ3Ｎ、およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを含む。アルコールまたはフ
ェノールとカルボン酸からエステルを形成するための方法は当業者に広く知られており、
参照して特にその開示が本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応
機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and Structure）」
第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、３９３−３９６頁に記載されている。
【００９５】
一度形成されると、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、そ
の反応生成物を有機相と水性相との間で分配され、その有機相を乾燥させ（例えば、無水
マグネシウムサルフェートまたは無水ナトリウムサルフェートを用いて）、そして、それ
を典型的には減圧下において濃縮して化学反応混合物から単離することにより、アシルオ
ピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を得ることができる。その後、そのア
シルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、当業者に広く知られている
通常の技術、例えば、これらに限定するものではないが、カラムクロマトグラフィー、高
圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、再結晶化法
、及び／又は蒸留法を含む通常の技術により、更に精製することができる。
【００９６】
酸ハロゲンを調製するための方法は当業者に広く知られており、J.Marchによる「上級
有機化学、反応機構および構造（Advanced Organic Chemistry,Reaction Mechanisms and
Structure）」第４版、John Wiley & Sons、NY、１９９２年、４３７−８頁に記載され
ている。例えば、酸ハロゲンは、カルボン酸をチオニルクロリド、ブロミド、またはヨウ
化物と反応させることにより調製することができる。また、酸クロリドおよびブロミドは
、カルボン酸を、それぞれ、リントリクロリドまたはリントリブロミドと反応させること
によっても調製することができる。更に、酸クロリドは、カルボン酸を炭素テトラクロリ
ド中においてＰｈ3Ｐと反応させることによっても調製することができる。酸フルオリド
は、カルボン酸をシアヌル酸フルオリドと反応させることにより調製することができる。
【００９７】
酸無水物を調製するための方法は当業者に広く知られており、参照して特にその開示が
本明細書に組み込まれる、J.Marchによる「上級有機化学、反応機構および構造（Advance
d Organic Chemistry，Reaction Mechanisms and Structure）」第４版、John Wiley &
Sons、NY、１９９２年、４００−４０２頁に記載されている。例えば、酸無水物は、酸ク
ロリドをカルボン酸塩、典型的にはナトリウム、カリウム、または銀塩と、典型的には非
プロトン性溶媒中において反応させることにより調製することができる。一つの実施態様
では、その反応はピリジンの存在下において実行される。また、酸無水物は、２当量のカ
ルボン酸、ＲＣＯＯＨを、脱水剤の存在下において、非プロトン性溶媒中で反応させるこ
とによっても調製することができる。適切な脱水剤は、これらに限定するものではないが
、酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、メトキシア
セチレン、Ｐ2Ｏ5、トリメチルシリルエトキシアセチレン、Ｍｅ3ＳｉＣ≡ＣＯＥｔ、お
よびテトラシアノエチレン、並びに塩基を含む。
【００９８】
オピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩が１つより多くのヒドロキシル基
を有しているときには、それらのうちの１つのヒドロキシル基を選択的にエステル化する
ことができる。それらのうちの１つのヒドロキシル基が他のヒドロキシル基よりも反応性
が高い場合には、約１当量のオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を約１
当量の酸クロリドまたは無水物と反応させることにより、その反応性の高いヒドロキシル
基を選択的にエステル化することができる。例えば、それらのうちの１つのヒドロキシル
基がフェノール系のヒドロキシルであって、その他のヒドロキシルが非フェノール系であ
る場合には、そのフェノール系のヒドロキシルを脱プロトン化することによって、より反
応性の高いフェノキシドイオンをもたらすことにより、そのフェノール系のヒドロキシル
の反応性を高めることができる。その後、そのフェノキシドイオンは、約１当量の酸クロ
リドまたは酸無水物を用いて選択的にエステル化される。そのフェノール系のヒドロキシ
ルは、１当量の塩基、例えばメタノールまたはナトリウムヒドリド中のリチウムメトキシ
ドと反応させることにより、容易に脱プロトン化することができる。
【００９９】
反応性の低いヒドロキシル基は、先ず、反応性の高いヒドロキシル基を保護基と反応さ
せ、その反応性の低いヒドロキシル基をエステル化し、その後、その保護基を取り除くこ
とにより、選択的にエステル化することができる。例えば、オピオイド拮抗薬または薬剤
学的に許容可能なその塩がフェノール系のヒドロキシルと非フェノール系のヒドロキシル
を有している場合には、先ず、フェノール系のヒドロキシルを脱プロトン化して、より反
応性の高いフェノキシドイオンをもたらし；そのフェノキシドイオンを保護基と反応させ
て、保護されたオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を生成し；その保護
されたオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の残りのヒドロキシルをエス
テル化し；その後、その保護基を取り除くことにより、非フェノール系のヒドロキシルを
選択的にエステル化することができる。適切な保護基は、これらに限定するものではない
が、ベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベ
ンジルシリルエーテル、およびトリイソプロピルシリルエーテルを含む（例えば、T.W.Gr
eeneによる「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(Joh
n Wiley-Interscience Publication、New York、（１９８１年））を参照のこと）。
【０１００】
Ｒ−Ｃ（Ｏ）がグルクロニルであるアシルオピオイド拮抗薬は、Ｏ−グルコノリディッ
ク（gluconoridic）エステルを形成するためのあらゆる既知の方法もしくは後に開発され
る方法により調製することができる。代表的な方法は、これらに限定するものではないが
、ＢｏｗｅｒｉｎｇおよびＴｉｍｅｌｌによるJ.Amer.Chem.Soc.、82:2827、2829（１９
６０年）；GoebelらによるJ.Biol.Chem.、106:63、65（１９３４年）；LeuらによるJ.Med
.Chem.、42:18、3623-28（１９９９年）、およびJuteauらによるTett.Lett.、38(9)1481-
4（１９９７年）に記載されている方法を含む。
【０１０１】
疼痛を治療または予防する方法
本発明によれば、疼痛を治療または予防するため、本発明の経皮的送給装置を用いて、
患者に、一つの実施態様では哺乳動物に、別の実施態様ではヒトに、鎮痛効果的に有効量
のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩を投与することができる。本経皮的送給
装置は、急性または慢性の疼痛を治療または予防するために使用することができる。例え
ば、本経皮的送給装置は、これらに限定するものではないが、癌性疼痛、中枢性疼痛、陣
痛、心筋梗塞性疼痛、膵臓痛、仙痛、術後性疼痛、頭痛、筋肉痛、骨痛、および高度ケア
に関連した疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０１０２】
本発明の方法によれば、経皮的送給装置が患者の皮膚と接触させられ、そして、オピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩が、その経皮的送給装置により放出され、患者の
皮膚を通じて吸収されることとなる。一旦吸収されると、そのオピオイドまたは薬剤学的
に許容可能なその塩は、患者の循環系に入り、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬
剤学的に許容可能なその塩がもたらされる。一つの実施態様では、その経皮的送給装置は
、約１２時間から約２週間までの間、患者の皮膚と接触させられる。別の実施態様では、
その経皮的送給装置は、約２４時間から約１週間までの間、患者の皮膚と接触させられる
。別の実施態様では、その経皮的送給装置は、約３日間から約１週間までの間、患者の皮
膚と接触させられる。本経皮的送給装置は、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤
学的に許容可能なその塩の持効的および連続的な送給をもたらすことができる。一つの実
施態様では、本発明の経皮的送給装置は、患者の血流中におけるオピオイドまたは薬剤学
的に許容可能なその塩のレベルを、約１６時間から約７日間の間、一つの実施態様では約
１６時間から約７２時間までの間、そして別の実施態様では少なくとも約２４時間の間、
血漿１ミリリットル当たり約０．１ナノグラムから約１００ナノグラムまでの間のオピオ
イドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の濃度に維持する。
【０１０３】
本発明は、以下の態様も包含するものである。
＜１＞ 経皮的送給装置であって：
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
上記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量
のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；
を含む経皮的送給装置；
＜２＞ 上記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでであり、そして、上記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が約１：１６から約３：１までである、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜３＞ 当該経皮的送給装置が、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩および前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有したレザバーを含む、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜４＞ 更に、上記レザバーに隣接した膜を含む、上記＜３＞に記載の経皮的送給装置；
＜５＞ 当該経皮的送給装置がポリマーマトリックス型の経皮的送給装置である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜６＞ 当該経皮的送給装置が薬剤含有粘着剤型の経皮的送給装置である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜７＞ 前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜８＞ 上記オピオイドがオキシコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜９＞ 上記オピオイドがヒドロコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１０＞ 上記オピオイドがフェンタニルまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１１＞ 上記オピオイドがブプレノルフィンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、上記＜７＞に記載の経皮的送給装置；
＜１２＞ 前記オピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１３＞ 上記オピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、または薬剤学的に許容可能なそれらの塩である、上記＜１２＞に記載の経皮的送給装置；
＜１４＞ 前記アシルが、（Ｃ1−Ｃ6）−Ｃ（Ｏ）；フェニルアセチル；タルタリル；グルタミル；スクシニル；ベンゾイル（該ベンゾイルは、置換されていなくてもよいし、もしくは、１つもしくはそれ以上のＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ハロゲン、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基で置換されていてもよい）；４−ヒドロキシブチリル；グリコリル；ラクチル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；ステラリル；ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）；Ｃ8−Ｃ15アルカノイル；Ｃ8−Ｃ18アルケノイル；および２−アミノアシル；からなるグループから選択される、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１５＞ 上記アシルがＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）である、上記＜１４＞に記載の経皮的送給装置；
＜１６＞ 上記アシルが、瘁|アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸であって、それぞれが１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有していて、該酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている瘁|アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸である、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置；
＜１７＞ 上記アシルが、脂肪酸であって、該脂肪酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている脂肪酸である、上記＜１６＞に記載の経皮的送給装置；
＜１８＞ 患者の疼痛を治療または予防するための方法であって、当該方法が、治療または予防を必要としている患者の皮膚を、疼痛を治療または予防するのに充分な時間の間、上記＜１＞に記載の経皮的送給装置と接触させるステップを含む、疼痛の治療または予防方法；
＜１９＞ １４−（アセチル）ナルメフィン、３−（アセチル）ナルブフィン、６−（アセチル）ナルブフィン、１４−（アセチル）ナブフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フェニルアセチル）シクラゾシン、３−（フェニルアセチル）ナロキソン、１４
−（フェニルアセチル）ナロキソン、３−（フェニルアセチル）ナルトレクソン、１４−
（フェニルアセチル）ナルトレクソン、３−（フェニルアセチル）レバロルファン、３−
（フェニルアセチル）ナルメフェン、１４−（フェニルアセチル）ナルメフェン、３−（
フェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナルブフィン、１４−（フ
ェニルアセチル）ナルブフィン、６−（フェニルアセチル）ナロルフィン、３−（フェニ
ルアセチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（タルタリル）シクラゾシン、３−（タルタリル）ナロキソン、１４−（タルタリ
ル）ナロキソン、３−（タルタリル）ナルトレクソン、１４−（タルタリル）ナルトレク
ソン、３−（タルタリル）レバロルファン、３−（タルタリル）ナルメフェン、１４−（
タルタリル）ナルメフェン、３−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナル
ブフィン、１４−（タルタリル）ナルブフィン、６−（タルタリル）ナロルフィン、３−
（タルタリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（プロピオニル）シクラゾシン、３−（プロピオニル）ナロキソン、１４−（プロ
ピオニル）ナロキソン、３−（プロピオニル）ナルトレクソン、１４−（プロピオニル）
ナルトレクソン、３−（プロピオニル）ナルメフェン、１４−（プロピオニル）ナルメフ
ェン、６−（プロピオニル）ナルブフィン、１４−（プロピオニル）ナルブフィン、６−
（プロピオニル）ナロルフィン、３−（プロピオニル）ナロルフィン、および薬剤学的に
許容可能なそれらの塩；
８−（１−グルタミル）シクラゾシン、３−（１−グルタミル）ナロキソン、１４−（
１−グルタミル）ナロキソン、３−（１−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（１−グ
ルタミル）ナルトレクソン、３−（１−グルタミル）レバロルファン、３−（１−グルタ
ミル）ナルメフェン、１４−（１−グルタミル）ナルメフェン、３−（１−グルタミル）
ナルブフィン、６−（１−グルタミル）ナルブフィン、１４−（１−グルタミル）ナルブ
フィン、６−（１−グルタミル）ナロルフィン、３−（１−グルタミル）ナロルフィン、
８−（５−グルタミル）シクラゾシン、３−（５−グルタミル）ナロキソン、１４−（５
−グルタミル）ナロキソン、３−（５−グルタミル）ナルトレクソン、１４−（５−グル
タミル）ナルトレクソン、３−（５−グルタミル）レバロルファン、３−（５−グルタミ
ル）ナルメフェン、１４−（５−グルタミル）ナルメフェン、３−（５−グルタミル）ナ
ルブフィン、６−（５−グルタミル）ナルブフィン、１４−（５−グルタミル）ナルブフ
ィン、６−（５−グルタミル）ナロルフィン、３−（５−グルタミル）ナロルフィン、お
よび薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ベンゾイル）シクラゾシン；３−（ベンゾイル）ナロキソン；１４−（ベンゾイ
ル）ナロキソン；１４−（ベンゾイル）ナルトレクソン；３−（ベンゾイル）レバロルフ
ァン；３−（ベンゾイル）ナルメフェン；１４−（ベンゾイル）ナルメフェン；６−（ベ
ンゾイル）ナルブフィン；１４−（ベンゾイル）ナルブフィン；３−（ベンゾイル）ナロ
ルフィン；および１４−（ベンゾイル）ナロルフィン［ここで、前記ベンゾイル基は、場
合によって、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、−ＮＯ2、−ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ
3アルキル）で置換されている］、並びに薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（スクシニル）シクラゾシン、３−（スクシニル）ナロキソン、１４−（スクシニ
ル）ナロキソン、３−（スクシニル）ナルトレクソン、１４−（スクシニル）ナルトレク
ソン、３−（スクシニル）レバロルファン、３−（スクシニル）ナルメフェン、１４−（
スクシニル）ナルメフェン、３−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナル
ブフィン、１４−（スクシニル）ナルブフィン、６−（スクシニル）ナロルフィン、３−
（スクシニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（４−ヒドロキシブチリル）シクラゾシン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナロ
キソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナロキソン、３−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルトレクソン、１４−（４−ヒドロキシブチリル）ナルトレクソン、３−（４−ヒド
ロキシブチリル）レバロルファン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、１４
−（４−ヒドロキシブチリル）ナルメフェン、３−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフ
ィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナルブフィン、１４−（４−ヒドロキシブチリル
）ナルブフィン、６−（４−ヒドロキシブチリル）ナロルフィン、３−（４−ヒドロキシ
ブチリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（グリコリル）シクラゾシン、３−（グリコリル）ナロキソン、１４−（グリコリ
ル）ナロキソン、３−（グリコリル）ナルトレクソン、１４−（グリコリル）ナルトレク
ソン、３−（グリコリル）レバロルファン、３−（グリコリル）ナルメフェン、１４−（
グリコリル）ナルメフェン、３−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナル
ブフィン、１４−（グリコリル）ナルブフィン、６−（グリコリル）ナロルフィン、３−
（グリコリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ラクチル）シクラゾシン、３−（ラクチル）ナロキソン、１４−（ラクチル）ナ
ロキソン、３−（ラクチル）ナルトレクソン、１４−（ラクチル）ナルトレクソン、３−
（ラクチル）レバロルファン、３−（ラクチル）ナルメフェン、１４−（ラクチル）ナル
メフェン、３−（ラクチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナルブフィン、１４−（ラ
クチル）ナルブフィン、６−（ラクチル）ナロルフィン、３−（ラクチル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−アスパルチル）シクラゾシン、３−（１−アスパルチル）ナロキソン、１４
−（１−アスパルチル）ナロキソン、３−（１−アスパルチル）ナルトレクソン、１４−
（１−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（１−アスパルチル）レバロルファン、３−
（１−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（１−アスパルチル）ナルメフェン、３−（
１−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナルブフィン、１４−（１
−アスパルチル）ナルブフィン、６−（１−アスパルチル）ナロルフィン、３−（１−ア
スパルチル）ナロルフィン、８−（４−アスパルチル）シクラゾシン、３−（４−アスパ
ルチル）ナロキソン、１４−（４−アスパルチル）ナロキソン、３−（４−アスパルチル
）ナルトレクソン、１４−（４−アスパルチル）ナルトレクソン、３−（４−アスパルチ
ル）レバロルファン、３−（４−アスパルチル）ナルメフェン、１４−（４−アスパルチ
ル）ナルメフェン、３−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）
ナルブフィン、１４−（４−アスパルチル）ナルブフィン、６−（４−アスパルチル）ナ
ロルフィン、３−（４−アスパルチル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれ
らの塩；
８−（スルファニリル）シクラゾシン、３−（スルファニリル）ナロキソン、１４−（
スルファニリル）ナロキソン、３−（スルファニリル）ナルトレクソン、１４−（スルフ
ァニリル）ナルトレクソン、３−（スルファニリル）レバロルファン、３−（スルファニ
リル）ナルメフェン、１４−（スルファニリル）ナルメフェン、３−（スルファニリル）
ナルブフィン、６−（スルファニリル）ナルブフィン、１４−（スルファニリル）ナルブ
フィン、６−（スルファニリル）ナロルフィン、３−（スルファニリル）ナロルフィン、
および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（フマリル）シクラゾシン、３−（フマリル）ナロキソン、１４−（フマリル）ナ
ロキソン、３−（フマリル）ナルトレクソン、１４−（フマリル）ナルトレクソン、３−
（フマリル）レバロルファン、３−（フマリル）ナルメフェン、１４−（フマリル）ナル
メフェン、３−（フマリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナルブフィン、１４−（フ
マリル）ナルブフィン、６−（フマリル）ナロルフィン、３−（フマリル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（パモイル）シクラゾシン、３−（パモイル）ナロキソン、１４−（パモイル）ナ
ロキソン、３−（パモイル）ナルトレクソン、１４−（パモイル）ナルトレクソン、３−
（パモイル）レバロルファン、３−（パモイル）ナルメフェン、１４−（パモイル）ナル
メフェン、３−（パモイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナルブフィン、１４−（パ
モイル）ナルブフィン、６−（パモイル）ナロルフィン、３−（パモイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−マリル）シクラゾシン、３−（１−マリル）ナロキソン、１４−（１−マリ
ル）ナロキソン、３−（１−マリル）ナルトレクソン、１４−（１−マリル）ナルトレク
ソン、３−（１−マリル）レバロルファン、３−（１−マリル）ナルメフェン、１４−（
１−マリル）ナルメフェン、３−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナル
ブフィン、１４−（１−マリル）ナルブフィン、６−（１−マリル）ナロルフィン、３−
（１−マリル）ナロルフィン、８−（４−マリル）シクラゾシン、３−（４−マリル）ナ
ロキソン、１４−（４−マリル）ナロキソン、３−（４−マリル）ナルトレクソン、１４
−（４−マリル）ナルトレクソン、３−（４−マリル）レバロルファン、３−（４−マリ
ル）ナルメフェン、１４−（４−マリル）ナルメフェン、３−（４−マリル）ナルブフィ
ン、６−（４−マリル）ナルブフィン、１４−（４−マリル）ナルブフィン、６−（４−
マリル）ナロルフィン、３−（４−マリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能な
それらの塩；
８−（マレイル）シクラゾシン、３−（マレイル）ナロキソン、１４−（マレイル）ナ
ロキソン、３−（マレイル）ナルトレクソン、１４−（マレイル）ナルトレクソン、３−
（マレイル）レバロルファン、３−（マレイル）ナルメフェン、１４−（マレイル）ナル
メフェン、３−（マレイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナルブフィン、１４−（マ
レイル）ナルブフィン、６−（マレイル）ナロルフィン、３−（マレイル）ナロルフィン
、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）シクラゾシン、３−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナロキソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルトレクソン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、
３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、１４−（１−（２−ヒドロキシ
）マレイル）ナルメフェン、３−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６
−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、１４−（１−（２−ヒドロキシ）
マレイル）ナルブフィン、６−（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−
（１−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、８−（４−（２−ヒドロキシ）マレ
イル）シクラゾシン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、１４−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロキソン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナルトレクソン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルトレクソン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）レバロルファン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイ
ル）ナルメフェン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルメフェン、３−（４
−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル
）ナルブフィン、１４−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）ナルブフィン、６−（４−
（２−ヒドロキシ）マレイル）ナロルフィン、３−（４−（２−ヒドロキシ）マレイル）
ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ｐ−トルエンスルホニル）シクラゾシン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロ
キソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロキソン、３−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルトレクソン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルトレクソン、３−（ｐ−トル
エンスルホニル）レバロルファン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、１４
−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルメフェン、３−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフ
ィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナルブフィン、１４−（ｐ−トルエンスルホニル
）ナルブフィン、６−（ｐ−トルエンスルホニル）ナロルフィン、３−（ｐ−トルエンス
ルホニル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
８−（ステアリル）シクラゾシン、３−（ステアリル）ナロキソン、１４−（ステアリ
ル）ナロキソン、３−（ステアリル）ナルトレクソン、１４−（ステアリル）ナルトレク
ソン、３−（ステアリル）レバロルファン、３−（ステアリル）ナルメフェン、１４−（
ステアリル）ナルメフェン、３−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナル
ブフィン、１４−（ステアリル）ナルブフィン、６−（ステアリル）ナロルフィン、３−
（ステアリル）ナロルフィン、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩；
からなるグループから選択される化合物；
＜２０＞ シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成される瘁|アミノ酸のエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される化合物；
＜２１＞ シクラゾシンの８−ヒドロキシル基、ナロキソンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルトレクソンの３−または１４−ヒドロキシル基、レバロルファンの３−ヒドロキシル基、ナルメフェンの３−または１４−ヒドロキシル基、ナルブフィンの３−、６−、または１４−ヒドロキシル基、ナロルフィンの３−または６−ヒドロキシル基と共に形成されるＣ5−Ｃ6ジカルボン酸のモノエステル、および薬剤学的に許容可能なそれらの塩からなるグループから選択される化合物；
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるべく開示されるものであり、勿論のことながら
、ここで説明され、且つ、特許請求されている本発明を限定的に制限するものとして解釈
すべきではない。当業者の理解し得る範囲内であると考えられる現在既知のすべての同等
物または後に開発されるすべての同等物による置換、および、組成の変更または実験設計
のマイナーチェンジを含めた本発明のそのような変形態様は、ここに開示されている本発
明の範囲内に収まるべく意図されている。
【実施例１】
【０１０５】
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）の合成
【化１３】
マグネティックスターラーを備えた２リットル用の三つ口フラスコに、２０ｇのナルト
レクソンＨＣｌと１．６リットルの１０％ＮａＨＣＯ3を入れた。その混合物を７０℃に
設定された油浴に入れ、機械的に攪拌した。この混合物に、付加用漏斗を介して速い速度
で３２ｍｌのｐ−アニソイルクロリドを滴下させながら加えた。その反応は薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）（Ｒf＝０．５、２．５％ＮＨ3：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて
モニタリングされ、０．５時間後に完了した。攪拌を停止し、反応混合物を静置すること
により半固体の沈殿物が形成され、その沈殿物から水性相をデカントした。その後、その
沈殿物を５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。結果として得られた有機層をブラインで
洗い、その有機層をブラインから分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。その有機層を減圧
下において濃縮することにより、ゼラチン状の残物が得られた。そのゼラチン状の残物を
３０％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、２００ｇのシリカゲルが充填されたカラムに加
えた。その後、そのカラムを、１リットルの３０％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2、５００ｍｌの
ＣＨ2Ｃｌ2、および１５００ｍｌの２％ＮＨ3：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる段階的な
溶出により溶出した。３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）を含むフラクションを合わ
せ、それらの溶媒フラクションを濃縮することにより粘性のオイルを得た。その粘性オイ
ルに３００ｍｌのＥｔ2Ｏを加えることにより沈殿物が生じ、その沈殿物を真空濾過によ
り単離し、高真空下で一晩乾燥させることにより、白色の固体として１０．８ｇの３−（
ｐ−アニソイルナルトレクソン）が得られた。その生成物の同定は、エレクトロスプレー
質量分析法（ＥＳ／ＭＳ）を用いて確認された。ＥＳ／ＭＳ：予測値４７５．５、実測値
４７６．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０８［Ｍ＋３３］+、５１４．２［Ｍ＋Ｋ］+。高圧液体クロ
マトグラフィーによるその生成物の分析は、単一の大きなピーク（全ピーク面積の９７％
）を示した。
【０１０６】
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）は、その３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン
）を非プロトン性溶媒中に溶解し、結果として生じた溶液中に気体塩酸をバブリングして
３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドの沈殿物を生成し、濾過によりそ
の３−（ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドを収集することにより、３−（
ｐ−アニソイルナルトレクソン）ヒドロクロリドに変換される。
【実施例２】
【０１０７】
３−パルミトイルナルトレクソンの合成
【化１４】
機械的なスターラーを備えた２リットル用の三つ口フラスコに、１０．８ｇのナルトレ
クソンＨＣｌ、７７０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ3、５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を入れ、その後
、１９．８ｇのパルミチン酸無水物を入れた。結果として生じたその反応混合物を室温で
一晩攪拌することにより、懸濁した固体を得た。真空濾過を用いてその懸濁した固体を単
離した後、その単離された固体を５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ブラインで洗った
。そのＣＨ2Ｃｌ2層をブラインから分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸
発させることにより半固体が得られた。その半固体をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、２２５ｇの
シリカゲルが充填されたカラムに加えた。そのカラムを、１リットルのＣＨ2Ｃｌ2、続い
て２リットルの２％ＭｅＯＨ：ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる段階的な溶出によって溶出し
た。３−パルミトイルナルトレクソンを含むフラクションを合わせ、それらのフラクショ
ンを減圧下で濃縮することにより、１５ｇの黄色いオイルが得られ、そのオイルは、ＴＬ
Ｃ（Ｒf＝０．５、２．５％ＭｅＯＨ：ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）により、本質的に純粋であっ
た。その黄色いオイルに１００ｍｌのＥｔ2Ｏを加えた。結果として生じたその溶液を一
晩フリーザーに入れることにより、白色で軟質のグリース状固体が得られ、その固体は、
母液をデカントし、過剰な溶媒を蒸発させることにより単離された。その後、結果として
生じたその白色の固体を高真空下で３時間乾燥させることにより、１１．２ｇの３−パル
ミトイルナルトレクソンが得られ、その同定は、エレクトロスプレー質量分析法、および
、炭素、水素、並びに窒素に対する元素分析を用いて確認された。ＥＳ／ＭＳ：予測値５
７９．８、実測値５８０．４［Ｍ＋Ｈ］+、６１２．６［Ｍ＋３３］+。元素分析：理論値
Ｃ：７４．５７、Ｈ：９．２１、Ｎ：２．４２；実測値Ｃ：７４．６０、Ｈ：９．３１、
Ｎ：２．３０。その生成物の高圧液体クロマトグラフィーによる分析は、単一の大きなピ
ーク（全ピーク面積の９９％）を示した。
【０１０８】
３−パルミトイルナルトレクソンは、その３−パルミトイルナルトレクソンを非プロト
ン性溶媒中に溶解し、結果として生じた溶液中に気体塩酸をバブリングして３−パルミト
イルナルトレクソンヒドロクロリドの沈殿物を生成し、濾過によりその３−パルミトイル
ナルトレクソンヒドロクロリドを収集することにより、３−パルミトイルナルトレクソン
ヒドロクロリドに変換される。
【実施例３】
【０１０９】
３−（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、
３−（ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンの合成
３−（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、
３−（ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンは、実施
例１で使用したｐ−アニソイルクロリドを、それぞれ、相当する当量のｐ−ニトロベンゾ
イルクロリド、ベンゾイルクロリド、ｐ−トルイルクロリド、またはアセチルクロリドで
置き換える点を除き、実施例１において上で説明されている手順により生成される。３−
（ｐ−ニトロベンゾイル）ナルトレクソン、３−（ベンゾイル）ナルトレクソン、３−（
ｐ−トルイル）ナルトレクソン、および３−（アセチル）ナルトレクソンのヒドロクロリ
ド塩も、実施例１において上で説明されている手順により生成される。
【実施例４】
【０１１０】
不正使用防止機能付き経皮的送給装置
以下の組成を有する混合物から水性ゲルを調製する：
成分 重量百分率
エタノール 22.1
ヒドロキシエチルセルロース 1.9
フェンタニル（無水） 1.0
実施例１、２、または３から得られる
アシルオピオイド拮抗薬（無水） 20.0
水 バランス量
【０１１１】
約１０ｃｍ2の薬剤放出面積を有するレザバー型の経皮的送給装置は、アルミナイズさ
れたポリエステル／エチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）フィルム（Ｓｃｏｔ
ｃｈｐａｋ １０１８、３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）から形成された不
透過性の裏当てと、速度制御膜、２ミルのエチルビニルアセテート（ＥＶＡ）（９％のビ
ニルアセテート（ＶＡ））、１．８ミルのアミン抵抗性シリコーン粘着剤（Ｄｏｗ Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ Ｘ７９２０）、およびフルオロカーボン被覆ポリエチレンテレフタレート剥
離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２、３Ｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可
能）を含む多層ラミネートフィルムとの間に、上述のゲルを約１５ｍｇ／ｃｍ2のゲル負
荷率で回転式ヒートシール機内においてパウチング（ｐｏｕｃｈｉｎｇ）することにより
製作される。この経皮的送給装置は、患者の疼痛を治療または予防するのに有用である。
【実施例５】
【０１１２】
不正使用防止機能付き経皮的送給装置
以下の組成を有する混合物から水性ゲルを調製する：
成分 重量百分率
範囲 好適値
エタノール 20-90 75
ヒドロキシエチルセルロース 0.25-5 1.9
オキシコドン（無水） 1-25 15
実施例１、２、または３から得られる
アシルオピオイド拮抗薬（無水） 1-25 5
水 バランス量 バランス量
【０１１３】
この経皮的送給装置は、実施例４で使用したゲルを本実施例のゲルで置き換える点を除
き、実施例４において上で説明されている手順により製作される。この経皮的送給装置は
、患者の疼痛を治療または予防するのに有用である。
【実施例６】
【０１１４】
疼痛を治療または予防するための方法
実施例４または５の経皮的送給装置を患者の皮膚と約２４時間接触させ、その患者の疼
痛を治療する。
【０１１５】
本発明は、実施例で開示されている特定の実施態様による範囲に制限されるものではな
く、それらの実施態様は本発明の幾つかの態様の例証として意図されたものであり、機能
的に同等なあらゆる実施態様は本発明の範囲内である。実際、ここで開示され、説明され
ている態様に加え、当業者にとっては、本発明の様々な変更態様が明らかになるであろう
が、それらの変更態様は、添付の特許請求項の範囲内に収まるべく意図されている。
【０１１６】
数多くの参考文献を引用してきたが、それらの開示全体が参照して本明細書に組み込ま
れる。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、レザバー型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【図２】図２は、ポリマーマトリックス型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【図３】図３は、薬剤含有粘着剤型経皮的送給装置の概略的な横断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮的送給装置であって：
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で前記経皮的送給装置に存在する、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；
を含む経皮的送給装置。
【請求項２】
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が、０．１ｍｇから５００ｍｇまでであり、そして、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が１：１６から３：１までである、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項３】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項４】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項５】
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物を含むレザバー;および
前記レザバーに隣接した速度制御膜を含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で存在し、
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩は、前記膜を透過し、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに前記膜を検出可能な量で透過しない、前記経皮的送給装置。
【請求項６】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択され、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項５に記載の経皮的送給装置。
【請求項７】
粘着剤、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物を含む粘着剤マトリックスを含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で存在し、
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに前記粘着剤マトリックスから拡散し、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに検出可能な量で前記粘着剤マトリックスから拡散しない、前記経皮的送給装置。
【請求項８】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択され、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項７に記載の経皮的送給装置。
【請求項９】
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
人の血流中に吸収された場合には、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有し、該カルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれているアルドン酸から得られるアシルを含有する、前記経皮的送給装置。
【請求項１０】
経皮的送給装置の製造におけるオピオイド及びアシルオピオイド拮抗薬の使用であって、
前記経皮的送給装置は不正使用防止機能付きであり、疼痛治療に有効であり、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有し、該経皮的送給装置を人の皮膚に貼り付けると、鎮痛量の前記オピオイドが前記人に経皮投与され、検出可能な量の前記アシルオピオイド拮抗薬が前記人に経皮投与されない、前記オピオイド及びアシルオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項１１】
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が０．１ｍｇから５００ｍｇまでであり、そして、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が１：１６から３：１までである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記経皮的送給装置が、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩および前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有したレザバーを含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
更に、前記レザバーに隣接した膜を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記経皮的送給装置がポリマーマトリックス型の経皮的送給装置である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記経皮的送給装置が薬剤含有粘着剤型の経皮的送給装置である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
前記オピオイドがオキシコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記オピオイドがヒドロコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記オピオイドがフェンタニルまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記オピオイドがブプレノルフィンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項２２】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、または薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩であるオピオイド拮抗薬を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、タルタリル；グルタミル；スクシニル；−ＮＯ2または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基で置換されているベンゾイル；グリコリル；ラクチル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；およびＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）からなる群より選択されるアシルを含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項２４】
前記アシルが、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、α−アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸であって、それぞれが１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有していて、該酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれているα−アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸から選択されるアシルを含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項２６】
前記アシルが、前記脂肪酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている脂肪酸である、請求項２５に記載の使用。
【請求項１】
経皮的送給装置であって：
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で前記経皮的送給装置に存在する、アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩；
を含む経皮的送給装置。
【請求項２】
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が、０．１ｍｇから５００ｍｇまでであり、そして、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が１：１６から３：１までである、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項３】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択される、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項４】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項１に記載の経皮的送給装置。
【請求項５】
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物を含むレザバー;および
前記レザバーに隣接した速度制御膜を含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で存在し、
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩は、前記膜を透過し、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに前記膜を検出可能な量で透過しない、前記経皮的送給装置。
【請求項６】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択され、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項５に記載の経皮的送給装置。
【請求項７】
粘着剤、鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩の混合物を含む粘着剤マトリックスを含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに使用されたときに人の皮膚を検出可能な量で浸透せず、かつ、前記経皮的送給装置の乱用後に人の血流に吸収された場合、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量で存在し、
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに前記粘着剤マトリックスから拡散し、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩は、前記経皮的送給装置が指示通りに人の皮膚に使用されたときに検出可能な量で前記粘着剤マトリックスから拡散しない、前記経皮的送給装置。
【請求項８】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択され、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項７に記載の経皮的送給装置。
【請求項９】
鎮痛効果的に有効量のオピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩；および
人の血流中に吸収された場合には、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の陶酔効果を抑制するのに充分な量のアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含む経皮的送給装置であって、
前記アシルオピオイド拮抗薬が、１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有し、該カルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれているアルドン酸から得られるアシルを含有する、前記経皮的送給装置。
【請求項１０】
経皮的送給装置の製造におけるオピオイド及びアシルオピオイド拮抗薬の使用であって、
前記経皮的送給装置は不正使用防止機能付きであり、疼痛治療に有効であり、オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩およびアシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有し、該経皮的送給装置を人の皮膚に貼り付けると、鎮痛量の前記オピオイドが前記人に経皮投与され、検出可能な量の前記アシルオピオイド拮抗薬が前記人に経皮投与されない、前記オピオイド及びアシルオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項１１】
前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩の量が０．１ｍｇから５００ｍｇまでであり、そして、前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩と前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩とのモル比が１：１６から３：１までである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記経皮的送給装置が、前記オピオイドまたは薬剤学的に許容可能なその塩および前記アシルオピオイド拮抗薬または薬剤学的に許容可能なその塩を含有したレザバーを含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
更に、前記レザバーに隣接した膜を含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記経皮的送給装置がポリマーマトリックス型の経皮的送給装置である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
前記経皮的送給装置が薬剤含有粘着剤型の経皮的送給装置である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１６】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン、ジヒドロイソモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロモルフォドン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パントポン、パパベレタム、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１７】
前記オピオイドがオキシコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記オピオイドがヒドロコドンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記オピオイドがフェンタニルまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記オピオイドがブプレノルフィンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、シクラゾシン、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ナロルフィン、シクラザシン、レバロルファン、および薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩からなる群より選択されるオピオイド拮抗薬を含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項２２】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、ナロキソン、ナルトレクソン、ナルメフェン、または薬剤学的に許容可能なそれらのいずれかの塩であるオピオイド拮抗薬を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、タルタリル；グルタミル；スクシニル；−ＮＯ2または−Ｏ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基で置換されているベンゾイル；グリコリル；ラクチル；アスパルチル；スルファニリル；シトリル；フマリル；パモイル；マリル；マレイル；ヒドロキシマレイル；ｐ−トルエンスルホニル；およびＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）からなる群より選択されるアシルを含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項２４】
前記アシルが、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）（式中、Ｒ’はＣ3−Ｃ4アルキル基である）である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記アシルオピオイド拮抗薬が、α−アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸であって、それぞれが１つもしくはそれ以上のカルボキシル基を有していて、該酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれているα−アミノ酸、脂肪酸、またはアルドン酸から選択されるアシルを含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項２６】
前記アシルが、前記脂肪酸のカルボキシル基のうちの１つのカルボキシル基のヒドロキシル基が差し引かれている脂肪酸である、請求項２５に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−１８９４０３（Ｐ２０１０−１８９４０３Ａ）
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７５８３５（Ｐ２０１０−７５８３５）
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【分割の表示】特願２００３−５６９１５１（Ｐ２００３−５６９１５１）の分割
【原出願日】平成１５年２月１９日（２００３．２．１９）
【出願人】（５０８１５０８５４）パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ (18)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月２日（２０１０．９．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【分割の表示】特願２００３−５６９１５１（Ｐ２００３−５６９１５１）の分割
【原出願日】平成１５年２月１９日（２００３．２．１９）
【出願人】（５０８１５０８５４）パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ (18)
【Ｆターム（参考）】
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