修飾組換えワクシニアウイルスおよびその他の微生物、その使用
【課題】 癌遺伝子療法およびワクチン療法のための腫瘍特異的送達ビヒクルとして有用な組換えワクシニアウイルス。治療方法およびそのための微生物が提供される。腫瘍特異的抗体の作製方法、また、微生物によりコードされている遺伝子産物の作製方法、ならびにそれと反応性のある抗体が提供される。
【解決手段】 これらの微生物は、腫瘍および他の増殖組織などの免疫特権組織および細胞に、また、炎症組織に、他の組織、細胞および器官に比べて集積するように設計され、従って、それらは宿主生物に対して比較的低い毒性を示す。また、これらの微生物は、それらが集積する細胞の細胞膜を漏出性とし、その結果、タンパク質および他の細胞産物に対して反応性のある抗体を産生し、また、増殖組織、特に腫瘍を利用して選択されたタンパク質または他の産物を産生させるように設計または修飾される。
【解決手段】 これらの微生物は、腫瘍および他の増殖組織などの免疫特権組織および細胞に、また、炎症組織に、他の組織、細胞および器官に比べて集積するように設計され、従って、それらは宿主生物に対して比較的低い毒性を示す。また、これらの微生物は、それらが集積する細胞の細胞膜を漏出性とし、その結果、タンパク質および他の細胞産物に対して反応性のある抗体を産生し、また、増殖組織、特に腫瘍を利用して選択されたタンパク質または他の産物を産生させるように設計または修飾される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾チミジンキナーゼ（ＴＫ）および／または修飾ＨＡ遺伝子、ならびに修飾Ｆ３遺伝子または中断されたＦ３遺伝子座を含む、組換えワクシニアウイルス。
【請求項２】
（ａ）Ｆ３遺伝子、ならびに（ｂ）ＴＫ遺伝子および／またはＨＡ遺伝子が不活性化されている、請求項１に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項３】
少なくともＦ３遺伝子がその中への異種核酸の挿入により不活性化されている、請求項１または２に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項４】
前記Ｆ３遺伝子および前記ＴＫ遺伝子が異種核酸の挿入により不活性化されている、請求項２に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項５】
前記ワクシニアウイルスがＬｉｓｔｅｒ株である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項６】
その株がＬＩＶＰ株である、請求項５に記載の組換えウイルス。
【請求項７】
前記Ｆ３遺伝子の修飾がＦ３遺伝子または相当する遺伝子座内のＮｏｔＩ部位にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項８】
前記修飾が、ワクシニアウイルスＬＩＶＰ株ＤＮＡのＦ３遺伝子の３５番またはＨｉｎｄＩＩＩ−Ｆ断片内の１４７５番にある、請求項７に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項９】
前記ＴＫ、ＨＡおよび／またはＦ３遺伝子が、タンパク質をコードする異種核酸の挿入を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１０】
前記異種核酸が、タンパク質をコードする核酸と作動可能なように連結されている調節配列を含む、請求項８に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１１】
前記調節配列がワクシニアウイルス初期／後期プロモーターｐ７．５を含む、請求項１０に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１２】
前記調節配列が初期／後期ワクシニアｐＥ／Ｌプロモーターを含む、請求項１０または１１に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１３】
前記異種核酸が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導し得るタンパク質をコードする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、宿主細胞。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、腫瘍細胞。
【請求項１６】
医薬上許容されるビヒクル中に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
全身投与用に製剤されている、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
静脈内投与用に製剤されているか、または送達ビヒクル中に製剤されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物；および
抗癌薬
を含む、組合せ。
【請求項２０】
前記抗癌薬が化学療法化合物である、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
前記抗癌薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、プラチナ配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤および抗癌多糖類から選択される、請求項２０に記載の組合せ。
【請求項２２】
前記抗癌薬が、ガンシクロビル、５−フルオロウラシル、６−メチルプリンデオキシリボシド、セファロスポリン−ドキソルビシン、４−［（２−クロロエチル）（２−メスロキシ(mesuloxy)エチル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、アセトミノフェン、インドール−３−酢酸、ＣＢ１９５４、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン、ビス−（２−クロロエチル）アミノ−４−ヒドロキシフェニルアミノメタノン２８、１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ(dihyro)−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール、エピルビシン−グルクロニド、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シトシンアラビノシド、およびリナマリンから選択される、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２３】
前記化合物およびウイルスが、２個の組成物中に別々にパッケージングされる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２４】
前記化合物およびウイルスが、単一の組成物としてパッケージングされる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２５】
動物において免疫特権細胞を排除するための方法であって、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を動物に投与し、それにより、前記ウイルスが免疫特権細胞に集積することで、それらの細胞の排除またはそれらの数の減少をもたらす自己免疫を媒介することを含む、方法。
【請求項２６】
前記免疫特権細胞が腫瘍細胞である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
免疫特権細胞または組織を排除するための、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
ワクシニアの修飾ＴＫおよびＨＡ遺伝子、ならびに修飾Ｆ３遺伝子またはそのＦ３遺伝子に相当する遺伝子座を含む、組換えポックスウイルス。
【請求項２９】
遺伝子療法またはワクチン療法用の医薬組成物の製造のための、（ａ）請求項１〜１３および２８のいずれか一項に記載の組換えウイルス、または（ｂ）修飾Ｆ３遺伝子、ＴＫ遺伝子またはＨＡ遺伝子を有する組換えワクシニアウイルスの、使用。
【請求項３０】
前記遺伝子療法が癌遺伝子療法である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
動物において免疫特権細胞または組織を排除するための薬剤の製剤を目的とした微生物の使用であって、
その微生物が免疫特権細胞に集積し；
その微生物が、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない、使用。
【請求項３２】
癌の処置のための請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３３】
癌の処置のための薬剤の処方のための請求項１９〜２４の組合せの使用。
【請求項３４】
ポリペプチドもしくはＲＮＡまたは産物化合物の生産のための方法であって、
（ａ）そのポリペプチドもしくはＲＮＡをコードする核酸を含むか、または産物として化合物を産生する微生物を担癌動物に投与すること；なお、
その微生物は免疫特権細胞に集積し；かつ
その微生物は、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない；
（ｂ）その動物から腫瘍組織を採取すること；そして
（ｃ）その腫瘍からポリペプチドもしくはＲＮＡまたは化合物を単離すること
を含む、方法。
【請求項３５】
前記微生物が真核細胞、原核細胞またはウイルスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記微生物が細胞質内ウイルスまたは弱毒細菌である、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌が弱毒ビブリオ菌株、大腸菌株、リステリア菌株、サルモネラ菌株および連鎖球菌株の中から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記動物が非ヒト動物である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ポリペプチド、ＲＮＡ分子または細胞内化合物と、そのポリペプチド、ＲＮＡ分子または化合物と特異的に反応する抗体とを同時に生産するための方法であって、
ａ）前記化合物、ポリペプチドまたはＲＮＡ分子を発現または産生する微生物を担癌動物に投与すること；そして
ｂ）その動物の血清から抗体を単離すること
を含む、方法。
【請求項４０】
ステップ（ａ）の後に
その動物から腫瘍組織を採取すること；そして
その腫瘍組織から前記ポリペプチド、ＲＮＡ分子または細胞内化合物を単離すること
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記動物が非ヒト動物である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記微生物が細菌、哺乳類細胞またはウイルスである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記微生物が免疫特権細胞に集積し；かつ
前記微生物が、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない、
請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記微生物がポックスウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルスおよびシンドビスウイルスの中から選択されるウイルスである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記微生物が細胞質内ウイルスまたは真核細胞である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞が免疫細胞である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞が幹細胞である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記微生物が、レポーター遺伝子構築物をコードするＤＮＡ分子を含む、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記レポーター遺伝子構築物が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導もしくは生成するタンパク質をコードする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記タンパク質がルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記レポーター遺伝子構築物が生物発光生成系をコードし、さらに所望により蛍光タンパク質をコードする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記微生物が哺乳類細胞である、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記微生物が細菌細胞である、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記微生物がウイルスである、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルスがワクシニアウイルスである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ワクシニアウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記細菌が弱毒コレラ菌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項３４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
動物において免疫特権細胞または組織を排除するための方法であって、
少なくとも２種の微生物を投与することを含み、それらの微生物は同時に、逐次にまたは間欠的に投与され、それらの微生物が免疫特権細胞に集積し、それによりその動物が免疫特権細胞または組織に対して自己免疫化される、方法。
【請求項６０】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
免疫特権細胞または組織の排除のための薬剤の製剤を目的とした少なくとも２種の微生物の使用であって、
それらの微生物が免疫特権細胞に集積し、それによりその動物が免疫特権細胞または組織に対して自己免疫化される、使用；および
少なくとも１種の微生物が請求項１〜１４および２２のいずれかに記載の組換えウイルスである、使用。
【請求項６２】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
免疫特権細胞または組織の排除のために動物に投与することを目的に製剤された少なくとも２種の微生物を含む組合せであって、微生物の１種が、請求項１〜１３および２２のいずれか一項に記載の組換えウイルスである、組合せ。
【請求項６４】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項６３に記載の組合せ。
【請求項６５】
前記微生物が個別の組成物として製剤される、請求項６３に記載の組合せ。
【請求項６６】
各微生物が単位投与形として製剤およびパッケージングされる組成物中に含まれる、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の組合せを含むキット。
【請求項６７】
免疫特権組織または細胞において異種核酸によりコードされる産物に対する抗体の生産のための方法であって、
（ａ）選択されたタンパク質またはＲＮＡをコードする核酸を含む微生物を、免疫特権組織または細胞を含む動物に投与すること；そして
（ｂ）動物の血液または血清から、そのタンパク質またはＲＮＡに対する抗体を単離すること
を含む、方法。
【請求項６８】
前記動物が非ヒト動物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記動物がヒト動物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫特権組織または細胞が腫瘍細胞を含む、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記免疫特権組織において産生される産物が腫瘍抗原を含む、請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記微生物が真核細胞、細菌またはウイルスである、請求項４７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記微生物が哺乳類細胞である、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記微生物が弱毒細胞質内ウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記微生物が弱毒ポックスウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記微生物がワクシニアウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ウイルスがＬｉｓｔｅｒ株である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ウイルスがＬＩＶＰ（配列番号３４）のＦ３遺伝子またはＦ３遺伝子座に相当する遺伝子座において挿入を含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
被験体において免疫特権細胞または組織の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）被験体に、検出可能な遺伝子産物をコードする修飾微生物（その修飾微生物は、免疫特権組織または細胞に集積する）を投与すること；
（ｂ）被験体に、その微生物の病原性を軽減する治療物質を投与すること；
（ｃ）被験体における検出可能な遺伝子産物の存在を、その検出可能な遺伝子産物が実質的に被験体の免疫特権組織または細胞だけに存在するようになるまでモニタリングすること；そして
（ｄ）治療化合物の投与を終了または中止し、それにより微生物が病原性を増し、免疫特権細胞または組織の増殖が阻害されること
を含む、方法。
【請求項８１】
免疫特権細胞または組織の増殖が、免疫特権細胞に対する免疫応答を誘導または増強することにより阻害される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記治療化合物が、細胞溶解またはアポトーシスをもたらす微生物によりコードされている１以上の遺伝子の発現を低下させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
動物に請求項１〜１３のいずれか一項に記載のワクシニアウイルスを投与することを含む、動物において、免疫特権細胞または組織を排除するための治療方法であって、
そのワクシニアウイルスが免疫特権細胞に集積し、非罹患器官および組織には集積せず、そして動物において毒性が低く、結果として免疫特権細胞において細胞膜の漏出をもたらし、それにより、その動物がそれらの細胞またはそれらの細胞の産物に対する自己抗体を産生する、方法。
【請求項８４】
前記非罹患器官が卵巣または精巣を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項８３または請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ワクシニアウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ワクシニアウイルスが治療産物を含むかまたは発現する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記ワクシニアウイルスが治療産物をコードする核酸を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記自己抗体が抗腫瘍抗体を含む、請求項８３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
癌を処置するための請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項９１】
癌を処置するための薬剤の製剤のための請求項１９〜２４に記載の組合せの使用。
【請求項９２】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、ワクチン。
【請求項９３】
天然痘に対する予防接種のための請求項９２に記載のワクチンの使用。
【請求項１】
修飾チミジンキナーゼ（ＴＫ）および／または修飾ＨＡ遺伝子、ならびに修飾Ｆ３遺伝子または中断されたＦ３遺伝子座を含む、組換えワクシニアウイルス。
【請求項２】
（ａ）Ｆ３遺伝子、ならびに（ｂ）ＴＫ遺伝子および／またはＨＡ遺伝子が不活性化されている、請求項１に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項３】
少なくともＦ３遺伝子がその中への異種核酸の挿入により不活性化されている、請求項１または２に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項４】
前記Ｆ３遺伝子および前記ＴＫ遺伝子が異種核酸の挿入により不活性化されている、請求項２に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項５】
前記ワクシニアウイルスがＬｉｓｔｅｒ株である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項６】
その株がＬＩＶＰ株である、請求項５に記載の組換えウイルス。
【請求項７】
前記Ｆ３遺伝子の修飾がＦ３遺伝子または相当する遺伝子座内のＮｏｔＩ部位にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項８】
前記修飾が、ワクシニアウイルスＬＩＶＰ株ＤＮＡのＦ３遺伝子の３５番またはＨｉｎｄＩＩＩ−Ｆ断片内の１４７５番にある、請求項７に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項９】
前記ＴＫ、ＨＡおよび／またはＦ３遺伝子が、タンパク質をコードする異種核酸の挿入を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１０】
前記異種核酸が、タンパク質をコードする核酸と作動可能なように連結されている調節配列を含む、請求項８に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１１】
前記調節配列がワクシニアウイルス初期／後期プロモーターｐ７．５を含む、請求項１０に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１２】
前記調節配列が初期／後期ワクシニアｐＥ／Ｌプロモーターを含む、請求項１０または１１に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１３】
前記異種核酸が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導し得るタンパク質をコードする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルス。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、宿主細胞。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、腫瘍細胞。
【請求項１６】
医薬上許容されるビヒクル中に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
全身投与用に製剤されている、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
静脈内投与用に製剤されているか、または送達ビヒクル中に製剤されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む組成物；および
抗癌薬
を含む、組合せ。
【請求項２０】
前記抗癌薬が化学療法化合物である、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２１】
前記抗癌薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、プラチナ配位錯体、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤および抗癌多糖類から選択される、請求項２０に記載の組合せ。
【請求項２２】
前記抗癌薬が、ガンシクロビル、５−フルオロウラシル、６−メチルプリンデオキシリボシド、セファロスポリン−ドキソルビシン、４−［（２−クロロエチル）（２−メスロキシ(mesuloxy)エチル）アミノ］ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸、アセトミノフェン、インドール−３−酢酸、ＣＢ１９５４、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン、ビス−（２−クロロエチル）アミノ−４−ヒドロキシフェニルアミノメタノン２８、１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ(dihyro)−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール、エピルビシン−グルクロニド、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、シトシンアラビノシド、およびリナマリンから選択される、請求項１９に記載の組合せ。
【請求項２３】
前記化合物およびウイルスが、２個の組成物中に別々にパッケージングされる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２４】
前記化合物およびウイルスが、単一の組成物としてパッケージングされる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２５】
動物において免疫特権細胞を排除するための方法であって、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を動物に投与し、それにより、前記ウイルスが免疫特権細胞に集積することで、それらの細胞の排除またはそれらの数の減少をもたらす自己免疫を媒介することを含む、方法。
【請求項２６】
前記免疫特権細胞が腫瘍細胞である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
免疫特権細胞または組織を排除するための、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
ワクシニアの修飾ＴＫおよびＨＡ遺伝子、ならびに修飾Ｆ３遺伝子またはそのＦ３遺伝子に相当する遺伝子座を含む、組換えポックスウイルス。
【請求項２９】
遺伝子療法またはワクチン療法用の医薬組成物の製造のための、（ａ）請求項１〜１３および２８のいずれか一項に記載の組換えウイルス、または（ｂ）修飾Ｆ３遺伝子、ＴＫ遺伝子またはＨＡ遺伝子を有する組換えワクシニアウイルスの、使用。
【請求項３０】
前記遺伝子療法が癌遺伝子療法である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
動物において免疫特権細胞または組織を排除するための薬剤の製剤を目的とした微生物の使用であって、
その微生物が免疫特権細胞に集積し；
その微生物が、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない、使用。
【請求項３２】
癌の処置のための請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項３３】
癌の処置のための薬剤の処方のための請求項１９〜２４の組合せの使用。
【請求項３４】
ポリペプチドもしくはＲＮＡまたは産物化合物の生産のための方法であって、
（ａ）そのポリペプチドもしくはＲＮＡをコードする核酸を含むか、または産物として化合物を産生する微生物を担癌動物に投与すること；なお、
その微生物は免疫特権細胞に集積し；かつ
その微生物は、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない；
（ｂ）その動物から腫瘍組織を採取すること；そして
（ｃ）その腫瘍からポリペプチドもしくはＲＮＡまたは化合物を単離すること
を含む、方法。
【請求項３５】
前記微生物が真核細胞、原核細胞またはウイルスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記微生物が細胞質内ウイルスまたは弱毒細菌である、請求項３４または請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記細菌が弱毒ビブリオ菌株、大腸菌株、リステリア菌株、サルモネラ菌株および連鎖球菌株の中から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記動物が非ヒト動物である、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
ポリペプチド、ＲＮＡ分子または細胞内化合物と、そのポリペプチド、ＲＮＡ分子または化合物と特異的に反応する抗体とを同時に生産するための方法であって、
ａ）前記化合物、ポリペプチドまたはＲＮＡ分子を発現または産生する微生物を担癌動物に投与すること；そして
ｂ）その動物の血清から抗体を単離すること
を含む、方法。
【請求項４０】
ステップ（ａ）の後に
その動物から腫瘍組織を採取すること；そして
その腫瘍組織から前記ポリペプチド、ＲＮＡ分子または細胞内化合物を単離すること
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記動物が非ヒト動物である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記微生物が細菌、哺乳類細胞またはウイルスである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記微生物が免疫特権細胞に集積し；かつ
前記微生物が、免疫特権細胞または組織を含まない器官および組織には毒性レベルまで集積しない、
請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記微生物がポックスウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルスおよびシンドビスウイルスの中から選択されるウイルスである、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記微生物が細胞質内ウイルスまたは真核細胞である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞が免疫細胞である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細胞が幹細胞である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記微生物が、レポーター遺伝子構築物をコードするＤＮＡ分子を含む、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記レポーター遺伝子構築物が、検出可能なタンパク質または検出可能なシグナルを誘導もしくは生成するタンパク質をコードする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記タンパク質がルシフェラーゼまたは蛍光タンパク質である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記レポーター遺伝子構築物が生物発光生成系をコードし、さらに所望により蛍光タンパク質をコードする、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記微生物が哺乳類細胞である、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記微生物が細菌細胞である、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記微生物がウイルスである、請求項３４〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルスがワクシニアウイルスである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ワクシニアウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記細菌が弱毒コレラ菌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項３４〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
動物において免疫特権細胞または組織を排除するための方法であって、
少なくとも２種の微生物を投与することを含み、それらの微生物は同時に、逐次にまたは間欠的に投与され、それらの微生物が免疫特権細胞に集積し、それによりその動物が免疫特権細胞または組織に対して自己免疫化される、方法。
【請求項６０】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
免疫特権細胞または組織の排除のための薬剤の製剤を目的とした少なくとも２種の微生物の使用であって、
それらの微生物が免疫特権細胞に集積し、それによりその動物が免疫特権細胞または組織に対して自己免疫化される、使用；および
少なくとも１種の微生物が請求項１〜１４および２２のいずれかに記載の組換えウイルスである、使用。
【請求項６２】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
免疫特権細胞または組織の排除のために動物に投与することを目的に製剤された少なくとも２種の微生物を含む組合せであって、微生物の１種が、請求項１〜１３および２２のいずれか一項に記載の組換えウイルスである、組合せ。
【請求項６４】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項６３に記載の組合せ。
【請求項６５】
前記微生物が個別の組成物として製剤される、請求項６３に記載の組合せ。
【請求項６６】
各微生物が単位投与形として製剤およびパッケージングされる組成物中に含まれる、請求項６３〜６５のいずれか一項に記載の組合せを含むキット。
【請求項６７】
免疫特権組織または細胞において異種核酸によりコードされる産物に対する抗体の生産のための方法であって、
（ａ）選択されたタンパク質またはＲＮＡをコードする核酸を含む微生物を、免疫特権組織または細胞を含む動物に投与すること；そして
（ｂ）動物の血液または血清から、そのタンパク質またはＲＮＡに対する抗体を単離すること
を含む、方法。
【請求項６８】
前記動物が非ヒト動物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記動物がヒト動物である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記免疫特権組織または細胞が腫瘍細胞を含む、請求項６７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記免疫特権組織において産生される産物が腫瘍抗原を含む、請求項６７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記微生物が真核細胞、細菌またはウイルスである、請求項４７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記微生物が哺乳類細胞である、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記微生物が弱毒細胞質内ウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記微生物が弱毒ポックスウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記微生物がワクシニアウイルスである、請求項６７〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ウイルスがＬｉｓｔｅｒ株である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ウイルスがＬＩＶＰ（配列番号３４）のＦ３遺伝子またはＦ３遺伝子座に相当する遺伝子座において挿入を含む、請求項７４〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
被験体において免疫特権細胞または組織の増殖を阻害する方法であって、
（ａ）被験体に、検出可能な遺伝子産物をコードする修飾微生物（その修飾微生物は、免疫特権組織または細胞に集積する）を投与すること；
（ｂ）被験体に、その微生物の病原性を軽減する治療物質を投与すること；
（ｃ）被験体における検出可能な遺伝子産物の存在を、その検出可能な遺伝子産物が実質的に被験体の免疫特権組織または細胞だけに存在するようになるまでモニタリングすること；そして
（ｄ）治療化合物の投与を終了または中止し、それにより微生物が病原性を増し、免疫特権細胞または組織の増殖が阻害されること
を含む、方法。
【請求項８１】
免疫特権細胞または組織の増殖が、免疫特権細胞に対する免疫応答を誘導または増強することにより阻害される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記治療化合物が、細胞溶解またはアポトーシスをもたらす微生物によりコードされている１以上の遺伝子の発現を低下させる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
動物に請求項１〜１３のいずれか一項に記載のワクシニアウイルスを投与することを含む、動物において、免疫特権細胞または組織を排除するための治療方法であって、
そのワクシニアウイルスが免疫特権細胞に集積し、非罹患器官および組織には集積せず、そして動物において毒性が低く、結果として免疫特権細胞において細胞膜の漏出をもたらし、それにより、その動物がそれらの細胞またはそれらの細胞の産物に対する自己抗体を産生する、方法。
【請求項８４】
前記非罹患器官が卵巣または精巣を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記免疫特権細胞または組織が腫瘍細胞を含む、請求項８３または請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記ワクシニアウイルスがＬＩＶＰ株である、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ワクシニアウイルスが治療産物を含むかまたは発現する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記ワクシニアウイルスが治療産物をコードする核酸を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記自己抗体が抗腫瘍抗体を含む、請求項８３〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
癌を処置するための請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項９１】
癌を処置するための薬剤の製剤のための請求項１９〜２４に記載の組合せの使用。
【請求項９２】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組換えワクシニアウイルスを含む、ワクチン。
【請求項９３】
天然痘に対する予防接種のための請求項９２に記載のワクチンの使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図１Ｂ】
【図２】
【公開番号】特開２００７−２０５８６（Ｐ２００７−２０５８６Ａ）
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２８７２１０（Ｐ２００６−２８７２１０）
【出願日】平成１８年１０月２３日（２００６．１０．２３）
【分割の表示】特願２００６−５１７５０４（Ｐ２００６−５１７５０４）の分割
【原出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【出願人】（５０４４４８１８４）ジェネラックス・コーポレイション (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｇｅｎｅｌｕｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２３日（２００６．１０．２３）
【分割の表示】特願２００６−５１７５０４（Ｐ２００６−５１７５０４）の分割
【原出願日】平成１６年６月１８日（２００４．６．１８）
【出願人】（５０４４４８１８４）ジェネラックス・コーポレイション (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｇｅｎｅｌｕｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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