免疫原性組成物における使用のための微粒子
生分解性ポリマーと、免疫アジュバントと、トコール系化合物とを含む微粒子を含む免疫原性組成物を開示する。こうした微粒子組成物を作製および使用する方法も開示する。免疫アジュバントは、イミダゾキノリン化合物、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌性リポ多糖、ペプチドグリカン、細菌性リポタンパク質、細菌性フラジェリン、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰ−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリフォスファーゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、リピドＡ誘導体、ベンゾナフチリジン化合物、ならびにリポペプチドから選択される。免疫アジュバントは、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）、またはそれらの組み合わせから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマーと、免疫アジュバントと、トコール系化合物とを含む微粒子を含む免疫原性組成物。
【請求項２】
前記免疫アジュバントが、イミダゾキノリン化合物、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌性リポ多糖、ペプチドグリカン、細菌性リポタンパク質、細菌性フラジェリン、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰ−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリフォスファーゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、リピドＡ誘導体、ベンゾナフチリジン化合物、ならびにリポペプチドから選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
前記免疫アジュバントが、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）、またはそれらの組み合わせから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
前記免疫アジュバントがイミダゾキノリン化合物である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
前記イミダゾキノリン化合物が、次式：
【化２２】
のものであり、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、１から１０個の炭素原子のアルキル、１から１０個の炭素原子のヒドロキシアルキル、１から１０個の炭素原子のアルコキシアルキル、アシルオキシ部分が、１から５個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が、１から６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、および１から１０個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、該ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル部分は、１から４個の炭素原子のアルキル、１から４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意選択で置換される
【化２３】
からなる群より選択される、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
前記イミダゾキノリン化合物が、レシミキモド、イミキモド、イミダゾキノリン０９０、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
前記免疫アジュバントが、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．１から２０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
前記トコール系化合物が、次式：
【化２４】
のものであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ３から選択され、示されるそれぞれの
【化２５】
結合は、独立に、単結合または二重結合を表す、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＣＨ３である、請求項８に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＣＨ３である、請求項８に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
前記トコール系化合物が、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロール、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
トコール系化合物が、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．５から１０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（α−ヒドロキシ酸）である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】
抗原をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記抗原が、前記微粒子内に吸着または封入される、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記抗原が、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．５から１０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記免疫原性組成物が凍結乾燥される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
さらに凍結保護剤を含む、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
免疫原性微粒子を生成する方法であって、（ａ）水を含む水性液体（ｉ）と、有機溶媒に溶解させた生分解性ポリマーと、該有機溶媒に溶解または懸濁させた免疫アジュバントと、該有機溶媒に溶解または懸濁させたトコール系分子とを含む有機液体（ｉｉ）とを乳化することによってエマルジョンを形成することと；（ｂ）該有機溶媒を除去することとを含む、方法。
【請求項２２】
前記免疫原性微粒子が、（ａ）前記有機液体と前記水性液体とを乳化することによって水中油型エマルジョンを形成することと；（ｂ）該水中油型エマルジョンから前記有機溶媒を除去することとを含む方法によって生成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫原性微粒子が、（ａ）前記有機液体と前記水性液体とを乳化することによって油中水型エマルジョンを形成することと；（ｂ）水を含む追加の水性液体を用いてステップ（ａ）の該油中水型エマルジョンを乳化することによって水中油中水型エマルジョンを形成することと；（ｃ）該水中油中水型エマルジョンから前記有機溶媒を除去することとを含む方法によって生成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
免疫原性微粒子を形成する方法であって、第１の溶媒に溶解させた生分解性ポリマーと、該第１の溶媒に溶解または懸濁させた免疫アジュバントと、該第１の溶媒に溶解または懸濁させたトコール系化合物とを含む第１の液体（ａ）を、該第１の溶媒と混和可能であるが該生分解性ポリマーの溶媒ではない第２の溶媒を含む第２の液体（ｂ）と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記第１の溶媒がアセトンを含み、前記第２の溶媒が水を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
生分解性ポリマーと、免疫アジュバントと、トコール系化合物とを含む微粒子を含む免疫原性組成物。
【請求項２】
前記免疫アジュバントが、イミダゾキノリン化合物、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、ロキソリビン、ブロピリミン、細菌性リポ多糖、ペプチドグリカン、細菌性リポタンパク質、細菌性フラジェリン、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、サポニン、リポテイコ酸、ＡＤＰ−リボシル化毒素およびその無毒化誘導体、ポリフォスファーゼン、ムラミルペプチド、チオセミカルバゾン化合物、トリプタントリン化合物、リピドＡ誘導体、ベンゾナフチリジン化合物、ならびにリポペプチドから選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
前記免疫アジュバントが、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）、またはそれらの組み合わせから選択されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の活性化因子である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
前記免疫アジュバントがイミダゾキノリン化合物である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
前記イミダゾキノリン化合物が、次式：
【化２２】
のものであり、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、１から１０個の炭素原子のアルキル、１から１０個の炭素原子のヒドロキシアルキル、１から１０個の炭素原子のアルコキシアルキル、アシルオキシ部分が、１から５個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、かつ、アルキル部分が、１から６個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキル、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、および１から１０個の炭素原子のアルキル、ベンジル、（フェニル）エチル、およびフェニルからなる群より選択され、ここで、該ベンジル、（フェニル）エチル、またはフェニル部分は、１から４個の炭素原子のアルキル、１から４個の炭素原子のアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される１つまたは２つの部分によってベンゼン環上で任意選択で置換される
【化２３】
からなる群より選択される、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
前記イミダゾキノリン化合物が、レシミキモド、イミキモド、イミダゾキノリン０９０、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
前記免疫アジュバントが、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．１から２０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
前記トコール系化合物が、次式：
【化２４】
のものであり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立に、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ３から選択され、示されるそれぞれの
【化２５】
結合は、独立に、単結合または二重結合を表す、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＣＨ３である、請求項８に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４のうちの少なくとも１つが−ＣＨ３である、請求項８に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
前記トコール系化合物が、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロール、アルファ−トコトリエノール、ベータ−トコトリエノール、ガンマ−トコトリエノール、デルタ−トコトリエノール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
トコール系化合物が、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．５から１０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（α−ヒドロキシ酸）である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
前記生分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１５】
抗原をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記抗原が、前記微粒子内に吸着または封入される、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記抗原が、前記微粒子中の生分解性ポリマーの量に対して０．５から１０％ｗ／ｗの範囲の量で提供される、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記免疫原性組成物が凍結乾燥される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
さらに凍結保護剤を含む、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
免疫原性微粒子を生成する方法であって、（ａ）水を含む水性液体（ｉ）と、有機溶媒に溶解させた生分解性ポリマーと、該有機溶媒に溶解または懸濁させた免疫アジュバントと、該有機溶媒に溶解または懸濁させたトコール系分子とを含む有機液体（ｉｉ）とを乳化することによってエマルジョンを形成することと；（ｂ）該有機溶媒を除去することとを含む、方法。
【請求項２２】
前記免疫原性微粒子が、（ａ）前記有機液体と前記水性液体とを乳化することによって水中油型エマルジョンを形成することと；（ｂ）該水中油型エマルジョンから前記有機溶媒を除去することとを含む方法によって生成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記免疫原性微粒子が、（ａ）前記有機液体と前記水性液体とを乳化することによって油中水型エマルジョンを形成することと；（ｂ）水を含む追加の水性液体を用いてステップ（ａ）の該油中水型エマルジョンを乳化することによって水中油中水型エマルジョンを形成することと；（ｃ）該水中油中水型エマルジョンから前記有機溶媒を除去することとを含む方法によって生成される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
免疫原性微粒子を形成する方法であって、第１の溶媒に溶解させた生分解性ポリマーと、該第１の溶媒に溶解または懸濁させた免疫アジュバントと、該第１の溶媒に溶解または懸濁させたトコール系化合物とを含む第１の液体（ａ）を、該第１の溶媒と混和可能であるが該生分解性ポリマーの溶媒ではない第２の溶媒を含む第２の液体（ｂ）と接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記第１の溶媒がアセトンを含み、前記第２の溶媒が水を含む、請求項２４に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５３０５２６（Ｐ２０１１−５３０５２６Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２２２７（Ｐ２０１１−５２２２２７）
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２９００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７３３０
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月５日（２００９．８．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５２９００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１７３３０
【国際公開日】平成２２年２月１１日（２０１０．２．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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