内皮細胞特異性を示すプロモーター及びそのプロモーターを使って血管形成を制御する方法
内皮細胞特異的プロモーター活性を示す単離されたポリヌクレオチド配列、新規のシス調節因子、及び異常な血管新生または細胞増殖によって特徴付けられる弛緩の治療を可能にするそれらの使用方法が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む核酸構築物：
（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｉｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項２】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む核酸構築物：
（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項３】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項４】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項５】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、腫瘍の増殖又は発展を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項６】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、虚血に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項７】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項８】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項９】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項８に記載の製造物。
【請求項１０】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項９に記載の製造物。
【請求項１１】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１２】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、二重Ａ型及びＢ型エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１１に記載の製造物。
【請求項１３】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１１に記載の製造物。
【請求項１４】
前記Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストはＡ１９２，６２１；ＢＱ７８８；Ｒｅｓ ７０１−１及びＲｏ ４６−８４４３からなる群から選択される、請求項１３に記載の製造物。
【請求項１５】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項２に記載の製造物。
【請求項１６】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項２に記載の製造物。
【請求項１７】
前記リガンド結合ドメインのリガンドをさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１８】
前記シス作用調節因子は、ＰＰＥ−１プロモーター、ＰＰＥ−１−３ｘプロモーター、ＴＩＥ−１プロモーター、ＴＩＥ−２プロモーター、エンドグリンプロモーター、フォンヴィレブランドプロモーター、ＫＤＲ／ｆｌｋ−１プロモーター、ＦＬＴ−１プロモーター、Ｅｇｒ−１プロモーター、ＩＣＡＭ−１プロモーター、ＶＣＡＭ−１プロモーター、ＰＥＣＡＭ−１プロモーター及び大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＡＣＬＰ）プロモーターからなる群から選択される内皮細胞特異的又は内皮周囲細胞特異的プロモーターである、請求項３〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１９】
前記虚血に関連する疾患又は症状は、創傷の治癒、虚血性発作、虚血性心臓疾患及び胃腸の損傷からなる群から選択される、請求項６に記載の製造物。
【請求項２０】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項７に記載の製造物。
【請求項２１】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項７又は２０に記載の製造物。
【請求項２２】
内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）〜（ｃ）を含む核酸構築物の使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｃ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列。
【請求項２３】
内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む核酸構築物の使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列。
【請求項２４】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２５】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管新生に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２６】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において腫瘍の増殖又は発展を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２７】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において虚血に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域。
【請求項２８】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域。
【請求項２９】
核酸構築物で治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）〜（ｃ）を含む、使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｃ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３０】
核酸構築物で治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３１】
血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化し、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３２】
血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において血管新生に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化し、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３３】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において腫瘍の増殖又は発展を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項３４】
血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において虚血に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３５】
血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３６】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、二重Ａ型及びＢ型エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストはＡ１９２，６２１；ＢＱ７８８；Ｒｅｓ ７０１−１及びＲｏ ４６−８４４３からなる群から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項２３又は３０に記載の使用。
【請求項４４】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項２３又は３０に記載の使用。
【請求項４５】
前記リガンド結合ドメインのリガンドをさらに含む、請求項２４〜２６及び３１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記シス作用調節因子は、ＰＰＥ−１プロモーター、ＰＰＥ−１−３ｘプロモーター、ＴＩＥ−１プロモーター、ＴＩＥ−２プロモーター、エンドグリンプロモーター、フォンヴィレブランドプロモーター、ＫＤＲ／ｆｌｋ−１プロモーター、ＦＬＴ−１プロモーター、Ｅｇｒ−１プロモーター、ＩＣＡＭ−１プロモーター、ＶＣＡＭ−１プロモーター、ＰＥＣＡＭ−１プロモーター及び大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＡＣＬＰ）プロモーターからなる群から選択される内皮細胞特異的又は内皮周囲細胞特異的プロモーターである、請求項２４〜２８及び３１〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
前記虚血に関連する疾患又は症状は、創傷の治癒、虚血性発作、虚血性心臓疾患及び胃腸の損傷からなる群から選択される、請求項２７又は３４に記載の使用。
【請求項４８】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項２８又は３５に記載の使用。
【請求項４９】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項２８，３５又は４８に記載の使用。
【請求項５０】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成を調節する方法：
（ａ）（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｉｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列
を含む核酸構築物を、組織において発現させること；及び
（ｂ）前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記被験者の前記組織において血管形成を調節すること。
【請求項５１】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、組織において血管形成を調節する方法：
（ａ）（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列
を含む核酸構築物を、組織において発現させること；及び
（ｂ）前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを組織に投与し、それにより前記組織において血管形成を調節すること。
【請求項５２】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成をダウンレギュレートする方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物を、被験者に投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを被験者に投与し、それにより組織において血管形成をダウンレギュレートすること。
【請求項５３】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を治療する方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物の治療有効量を投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記組織において血管形成をダウンレギュレートし、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を治療すること。
【請求項５４】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者における腫瘍を治療する方法：
（ａ）腫瘍細胞における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物の治療有効量を被験者に投与し、それにより前記腫瘍細胞における細胞傷害性を指向させること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより被験者における腫瘍を治療すること。
【請求項５５】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、虚血に関連する疾患又は症状を治療する方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域
を含む核酸構築物の治療有効量を被験者に投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記被験者における虚血に関連する疾患又は症状を治療し、それにより組織における血管形成をアップレギュレートし、虚血に関連する疾患又は症状を治療すること。
【請求項５６】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成をダウンレギュレートする方法：
（ａ）血管形成細胞における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域
を含む核酸構築物を組織において発現させること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを被験者に投与し、それにより組織において血管形成をダウンレギュレートすること。
【請求項５７】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項５０〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記リガンド結合ドメインのリガンドを投与することをさらに含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項５６又は６４に記載の方法。
【請求項１】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）を含む核酸構築物：
（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｉｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項２】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む核酸構築物：
（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項３】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項４】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項５】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、腫瘍の増殖又は発展を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項６】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、虚血に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項７】
包装材料及び以下の（ａ）、（ｂ）を含む製造物：
（ａ）以下の（ｉ）、（ｉｉ）を含む、血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物：
（ｉ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）血管形成の少なくとも一つのモジュレーターであって、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択されたモジュレーター；
ただし、前記包装材料は、前記核酸構築物及び前記血管形成のモジュレーターが、過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を被験者において治療するためのものであることを示すラベル又は包装挿入物を含む。
【請求項８】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項９】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項８に記載の製造物。
【請求項１０】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項９に記載の製造物。
【請求項１１】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１２】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、二重Ａ型及びＢ型エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１１に記載の製造物。
【請求項１３】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項１１に記載の製造物。
【請求項１４】
前記Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストはＡ１９２，６２１；ＢＱ７８８；Ｒｅｓ ７０１−１及びＲｏ ４６−８４４３からなる群から選択される、請求項１３に記載の製造物。
【請求項１５】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項２に記載の製造物。
【請求項１６】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項２に記載の製造物。
【請求項１７】
前記リガンド結合ドメインのリガンドをさらに含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１８】
前記シス作用調節因子は、ＰＰＥ−１プロモーター、ＰＰＥ−１−３ｘプロモーター、ＴＩＥ−１プロモーター、ＴＩＥ−２プロモーター、エンドグリンプロモーター、フォンヴィレブランドプロモーター、ＫＤＲ／ｆｌｋ−１プロモーター、ＦＬＴ−１プロモーター、Ｅｇｒ−１プロモーター、ＩＣＡＭ−１プロモーター、ＶＣＡＭ−１プロモーター、ＰＥＣＡＭ−１プロモーター及び大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＡＣＬＰ）プロモーターからなる群から選択される内皮細胞特異的又は内皮周囲細胞特異的プロモーターである、請求項３〜７のいずれか一項に記載の製造物。
【請求項１９】
前記虚血に関連する疾患又は症状は、創傷の治癒、虚血性発作、虚血性心臓疾患及び胃腸の損傷からなる群から選択される、請求項６に記載の製造物。
【請求項２０】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項７に記載の製造物。
【請求項２１】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項７又は２０に記載の製造物。
【請求項２２】
内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）〜（ｃ）を含む核酸構築物の使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｃ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列。
【請求項２３】
内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む核酸構築物の使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列。
【請求項２４】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２５】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において血管新生に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２６】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において腫瘍の増殖又は発展を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項２７】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において虚血に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域。
【請求項２８】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域。
【請求項２９】
核酸構築物で治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）〜（ｃ）を含む、使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｃ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３０】
核酸構築物で治療される被験者において血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｂ）血管形成調節因子をコードしかつ前記内皮特異的プロモーター及びシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３１】
血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化し、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３２】
血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において血管新生に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化し、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３３】
シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターで治療される被験者において腫瘍の増殖又は発展を治療するための医薬を製造するための、以下の（ａ）、（ｂ）を含む、腫瘍細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物の使用：
（ａ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する。
【請求項３４】
血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において虚血に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３５】
血管形成細胞における細胞傷害性を発生するように設計され配置構成された核酸構築物で治療される被験者において過剰の血管形成に関連する疾患又は症状を治療するための医薬を製造するための、少なくとも一つの血管形成のモジュレーターの使用であって、前記核酸構築物が以下の（ａ）、（ｂ）を含む、使用：
（ａ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｂ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記少なくとも一つの血管形成のモジュレーターは、前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択される。
【請求項３６】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、二重Ａ型及びＢ型エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記エンドセリン受容体アンタゴニストは、Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
前記Ｂ型特異的エンドセリン受容体アンタゴニストはＡ１９２，６２１；ＢＱ７８８；Ｒｅｓ ７０１−１及びＲｏ ４６−８４４３からなる群から選択される、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項２３又は３０に記載の使用。
【請求項４４】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項２３又は３０に記載の使用。
【請求項４５】
前記リガンド結合ドメインのリガンドをさらに含む、請求項２４〜２６及び３１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
前記シス作用調節因子は、ＰＰＥ−１プロモーター、ＰＰＥ−１−３ｘプロモーター、ＴＩＥ−１プロモーター、ＴＩＥ−２プロモーター、エンドグリンプロモーター、フォンヴィレブランドプロモーター、ＫＤＲ／ｆｌｋ−１プロモーター、ＦＬＴ−１プロモーター、Ｅｇｒ−１プロモーター、ＩＣＡＭ−１プロモーター、ＶＣＡＭ−１プロモーター、ＰＥＣＡＭ−１プロモーター及び大動脈カルボキシペプチダーゼ様タンパク質（ＡＣＬＰ）プロモーターからなる群から選択される内皮細胞特異的又は内皮周囲細胞特異的プロモーターである、請求項２４〜２８及び３１〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４７】
前記虚血に関連する疾患又は症状は、創傷の治癒、虚血性発作、虚血性心臓疾患及び胃腸の損傷からなる群から選択される、請求項２７又は３４に記載の使用。
【請求項４８】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項２８又は３５に記載の使用。
【請求項４９】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項２８，３５又は４８に記載の使用。
【請求項５０】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成を調節する方法：
（ａ）（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）配列番号：５に記載の低酸素応答因子の少なくとも一つのコピー；及び
（ｉｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつ前記プロモーター及び前記低酸素応答因子の調節制御下にある核酸配列
を含む核酸構築物を、組織において発現させること；及び
（ｂ）前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記被験者の前記組織において血管形成を調節すること。
【請求項５１】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、組織において血管形成を調節する方法：
（ａ）（ｉ）内皮細胞特異的プロモーター；
（ｉｉ）血管形成調節因子をコードしかつシス調節因子の調節制御下にある核酸配列であって、前記シス調節因子は、配列番号：１６に記載の配列の少なくとも一部に共有結合された配列番号：１５に記載の配列の少なくとも一部を含む核酸配列
を含む核酸構築物を、組織において発現させること；及び
（ｂ）前記内皮特異的プロモーターの活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを組織に投与し、それにより前記組織において血管形成を調節すること。
【請求項５２】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成をダウンレギュレートする方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物を、被験者に投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを被験者に投与し、それにより組織において血管形成をダウンレギュレートすること。
【請求項５３】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を治療する方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記血管形成細胞の部分集団に存在するか又は前記血管形成細胞の部分集団に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物の治療有効量を投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記組織において血管形成をダウンレギュレートし、過剰の血管新生に関連する疾患又は症状を治療すること。
【請求項５４】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者における腫瘍を治療する方法：
（ａ）腫瘍細胞における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）細胞傷害性分子のエフェクタードメインに融合されたリガンド結合ドメインを含むキメラポリペプチドをコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記腫瘍細胞における前記キメラポリペプチドの発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域；
ただし、前記リガンド結合ドメインは、前記腫瘍細胞に存在するか又は前記腫瘍細胞に与えられているリガンドに結合できるように選択され、前記リガンド結合ドメインへの前記リガンドの結合は前記細胞傷害性分子の前記エフェクタードメインを活性化する
を含む核酸構築物の治療有効量を被験者に投与し、それにより前記腫瘍細胞における細胞傷害性を指向させること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより被験者における腫瘍を治療すること。
【請求項５５】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、虚血に関連する疾患又は症状を治療する方法：
（ａ）血管形成細胞の部分集団における血管形成を発生するように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）プロ血管形成因子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞の部分集団における前記プロ血管形成因子の発現を指向させるためのシス調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域
を含む核酸構築物の治療有効量を被験者に投与すること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを投与し、それにより前記被験者における虚血に関連する疾患又は症状を治療し、それにより組織における血管形成をアップレギュレートし、虚血に関連する疾患又は症状を治療すること。
【請求項５６】
以下の（ａ）、（ｂ）を含む、被験者の組織において血管形成をダウンレギュレートする方法：
（ａ）血管形成細胞における細胞傷害性を発生させるように設計され配置構成された核酸構築物であって、
（ｉ）自殺遺伝子をコードする第一ポリヌクレオチド領域；及び
（ｉｉ）前記血管形成細胞における前記自殺遺伝子の発現を指向させることができるシス作用調節因子をコードする第二ポリヌクレオチド領域
を含む核酸構築物を組織において発現させること；及び
（ｂ）前記シス調節因子の活性を相乗作用方式でさらに増強することができるように選択された血管形成の少なくとも一つのモジュレーターを被験者に投与し、それにより組織において血管形成をダウンレギュレートすること。
【請求項５７】
前記核酸構築物は、条件付で複製するアデノウイルスをさらに含む、請求項５０〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記アデノウイルスのコピー数を増大することができるように選択された少なくとも一つの化合物をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物はコルチコステロイド及び／又はＮ−アセチルシステインである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記血管形成のモジュレーターは、Ｂｏｓｅｎｔａｎを除くエンドセリン受容体アンタゴニストである、請求項５０〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記核酸配列は、プロ血管形成因子をコードし、前記疾患又は症状は、減少した血管形成に関連する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
前記核酸配列は、血管形成の阻害剤をコードし、前記疾患又は症状は、過剰の血管形成に関連する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６３】
前記リガンド結合ドメインのリガンドを投与することをさらに含む、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記自殺遺伝子は、前記血管形成細胞に細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができる毒性化合物へとプロドラッグを変換することができるように選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
プロドラッグが前記自殺遺伝子によって毒性化合物に変換されると前記血管形成細胞の細胞傷害性又はアポトーシスを起こすことができるプロドラッグをさらに含む、請求項５６又は６４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ−ｂ】
【図６ｃ−ｄ】
【図７】
【図８】
【図９ａ−ｂ】
【図９ｃ−ｅ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１ａ−ｂ】
【図３１ｃ−ｄ】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７ａ】
【図３７ｂ】
【図３８ａ−ｂ】
【図３８ｃ−ｄ】
【図３８ｅ】
【図３８ｆ】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７ａ−ｂ】
【図４７ｃ−ｄ】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４ａ−ｃ】
【図５４ｄ−ｈ】
【図５５】
【図５６ａ−ｂ】
【図５６ｃ】
【図５６ｄ】
【図５７ａ−ｂ】
【図５７ｃ−ｇ】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２ａ−ｂ】
【図７２ｃ】
【図７３】
【図７４】
【図７５ａ】
【図７５ｂ−ｃ】
【図７５ｄ】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９ａ】
【図７９ｂ】
【図７９ｃ】
【図７９ｄ−ｅ】
【図７９ｆ−ｇ】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６ａ−ｂ】
【図８６ｃ−ｄ】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７ａ】
【図９７ｂ】
【図９８】
【図９９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６ａ−ｂ】
【図６ｃ−ｄ】
【図７】
【図８】
【図９ａ−ｂ】
【図９ｃ−ｅ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１ａ−ｂ】
【図３１ｃ−ｄ】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７ａ】
【図３７ｂ】
【図３８ａ−ｂ】
【図３８ｃ−ｄ】
【図３８ｅ】
【図３８ｆ】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７ａ−ｂ】
【図４７ｃ−ｄ】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４ａ−ｃ】
【図５４ｄ−ｈ】
【図５５】
【図５６ａ−ｂ】
【図５６ｃ】
【図５６ｄ】
【図５７ａ−ｂ】
【図５７ｃ−ｇ】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２ａ−ｂ】
【図７２ｃ】
【図７３】
【図７４】
【図７５ａ】
【図７５ｂ−ｃ】
【図７５ｄ】
【図７６】
【図７７】
【図７８】
【図７９ａ】
【図７９ｂ】
【図７９ｃ】
【図７９ｄ−ｅ】
【図７９ｆ−ｇ】
【図８０】
【図８１】
【図８２】
【図８３】
【図８４】
【図８５】
【図８６ａ−ｂ】
【図８６ｃ−ｄ】
【図８７】
【図８８】
【図８９】
【図９０】
【図９１】
【図９２】
【図９３】
【図９４】
【図９５】
【図９６】
【図９７ａ】
【図９７ｂ】
【図９８】
【図９９】
【公表番号】特表２０１０−５１９１７２（Ｐ２０１０−５１９１７２Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５９４６（Ｐ２００８−５５５９４６）
【出願日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００７／０００２４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６８８２
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５０３１７９２６３）ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００７／０００２４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６８８２
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５０３１７９２６３）ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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