医薬合剤
【課題】カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤の提供。
【解決手段】カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに乳糖、サッカロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ポリビニルピロリドン、高分子セルロース化合物、高分散二酸化ケイ素及び架橋ポリビニルピロリドン等の薬剤学的に通常の添加剤を医薬合剤とする。
【効果】２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、異なる溶解度を有しており、一緒に造粒すると、最終生成物が不適切な活性物質放出及びバイオアベイラビリティを示すため、１つの合剤、例えば１つの錠剤として製造することができる。
【解決手段】カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに乳糖、サッカロース、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ポリビニルピロリドン、高分子セルロース化合物、高分散二酸化ケイ素及び架橋ポリビニルピロリドン等の薬剤学的に通常の添加剤を医薬合剤とする。
【効果】２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、異なる溶解度を有しており、一緒に造粒すると、最終生成物が不適切な活性物質放出及びバイオアベイラビリティを示すため、１つの合剤、例えば１つの錠剤として製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓及び心血管障害並びにこれらの関連疾患の処置に適しており、かつカルベジロール（carvedilol）及びヒドロクロロチアジドを活性物質として含む、医薬合剤（pharmaceutical combination preparation）に関する。
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される化合物であるカルベジロールは、ジラトレンド（Dilatrend）（登録商標）の商品名で数年間市販されている、更にα1−遮断活性を有するβ−遮断薬である。
【０００５】
式（II）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
で示される化合物であるヒドロクロロチアジドは、エシドレックス（Esidrex）（登録商標）の名で数十年間上市されている利尿薬である。
【０００８】
β−遮断薬と利尿薬との組み合わせは、高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような心臓及び循環系障害の処置において長い間使用されて好結果を得てきた。カルベジロールとヒドロクロロチアジドとの併用療法の利点を調査した多くの研究が存在する（例えば、Widmannら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38(2) 143-146；van der Doesら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38(2) 147-152；McTavishら, 1993, Drugs 45(2), 232-258）。上述の全ての研究において、２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、２つの錠剤の形で連続して投与された。これまでのところ、この２種の活性物質の一定の組み合わせは実現できていない。
【０００９】
２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、異なる溶解度を有しており、一緒に造粒すると、最終生成物が不適切な活性物質放出及びバイオアベイラビリティを示す。このため、１つの合剤、例えば１つの錠剤としてのこの２種の活性物質の供給には問題がある。
【００１０】
本発明の目的は、上述の不都合を回避することである。
【００１１】
本発明は、活性物質のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤に関する。更に本発明は、高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための、この合剤の使用に関する。
【００１２】
「医薬合剤」という用語の下に理解すべきは、同時に２種以上の活性物質を含む薬剤学的に許容しうる投与剤型である。
【００１３】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、Ｎａ又はＫ塩のようなアルカリ塩、Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、更には例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のような有機又は無機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００１４】
顆粒の「乾燥減量」の下で理解すべきは、元の顆粒と一定重量まで乾燥した顆粒の間の重量差の重量測定である。乾燥は、例えば、高温での乾燥オーブン中で、赤外ランプ、マイクロ波装置、熱気送風機などにより行うことができる。
【００１５】
顆粒の水分の測定は、Foss Electric社製のスーパーマティック（SUPERMATIC）迅速湿度計（正確度±０．２５％）により行われる。測定原理は、測定物質の誘電率の測定に基づく。２５０gの試料量を使用した。
【００１６】
本発明の合剤の好ましい実施態様において、ヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩対カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量比は、１：０．５〜１：１０の間、好ましくは１：０．５〜１：５の間、特に１：２にある。
【００１７】
１０mg〜５０mgの間、好ましくは２５mgのカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及び５mg〜３０mgの間、好ましくは１２．５mgのヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩を経口投与剤型中に含む本発明の合剤は、特に好ましい。
【００１８】
本発明の合剤は、結合剤、可塑剤、希釈剤、担体、滑沢剤（glidants）、帯電防止剤、吸着剤、分離剤、分散剤、糖衣ラッカー、消泡剤、塗膜形成剤、乳化剤、崩壊剤及び賦形剤のような添加剤を錠剤及び／又はコーティング中に含んでいてもよい。例えば、錠剤又は顆粒剤は、香味改善用添加剤、更には保存料、安定化剤、保湿剤及び乳化剤として通常使用される物質、浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤及び他の添加剤を含んでいてもよい。
【００１９】
上述の添加剤は、有機又は無機物質、例えば、水、糖、塩、酸、塩基、アルコール、有機高分子化合物などを含んでよい。乳糖、サッカロース、ステアリン酸マグネシウム、種々のセルロース類及び置換セルロース類、高分子セルロース化合物、高分散二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク及び種々の高分子ポリビニルピロリドン化合物が、好ましい添加剤である。例えば、架橋されていない、８，０００〜６３０，０００、好ましくは２５，０００の分子量を持つポリビニルピロリドン類、及び１，０００，０００を超える分子量を持つ架橋ポリビニルピロリドン類を使用することができる。製造に使用される全ての添加剤が非毒性であり、かつ有利には活性物質のバイオアベイラビリティを変化させないことが前提条件である。
【００２０】
０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分子セルロース化合物、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを添加剤として含む固体投与剤型が、特に好ましい。
【００２１】
約２５mgのカルベジロール、約１２．５mgのヒドロクロロチアジド、約２５．０mgのサッカロース、約２８．０６mgの乳糖、約１．７８mgのポリビニルピロリドン、約２０．１７mgの架橋ポリビニルピロリドン、約１０．０mgの微結晶性セルロース、約５．３２mgの高分散二酸化ケイ素及び約２．１７mgのステアリン酸マグネシウムを１３０mg固体投与剤型あたりに含む本発明の合剤が、特に好ましい。
【００２２】
更に、驚くべきことに本合剤の製造に使用される方法によって、１回の操作で２種の活性物質顆粒を安定な錠剤に打錠できることが見い出された。
【００２３】
本発明の合剤の製造に必要な活性物質及び添加剤は、既知（カルベジロール（Carvedilol）：EP 0004920；ヒドロクロロチアジド：薬剤学的活性物質；合成、特許、用途（Pharmaceutically Active Substances; Syntheses, Patents, Uses）、A. Kleemannら、第２版、Georg Thieme発行、１９８２年、４６９ページ）であるか、又は市販されているか、又は既知の方法により製造することができる。
【００２４】
本発明の合剤の製造方法は、後述される工程を含むことができるが、これら個々の工程：
ａ）カルベジロール顆粒を製造する工程；
ｂ）ヒドロクロロチアジド顆粒を製造する工程；
ｃ）カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工（ここで、２種の顆粒は、それぞれ６〜２０％の間の顆粒含水量及び０．１〜１．５g/mlの間のかさ密度を有し、そして各場合の２種の顆粒の顆粒含水量及びかさ密度は、相互に３０％、好ましくは２０％を超えて変動しない）して、プレス塊とする工程；
ｄ）ｃ）で得られたプレス塊から固体投与剤型、好ましくは錠剤を製造する工程；
に限定されるものではない。
【００２５】
カルベジロール顆粒は、好ましくは流動床造粒により製造され、ヒドロクロロチアジド顆粒は、好ましくは高速ミキサー／造粒機（例えば、ジオスナ（DIOSNA）Ｐ４５０）での造粒により製造される。
【００２６】
カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒の顆粒含水量は、好ましくは１０〜１５％の間にある。
【００２７】
２種の顆粒のかさ密度は、好ましくは０．４〜０．７５g/mlの間にある。
【００２８】
特定の実施態様において、合剤、更にはカルベジロール製剤単独は、光防御性フィルムを備えていてもよい。
【００２９】
カルベジロールは特に感光性の活性物質であるため、活性物質の明瞭な褐色の着色は、純粋な活性物質の場合だけでなく、種々の用量のカルベジロール含有医薬の場合にも、これらの剤型が光に曝露されると起こる。
【００３０】
「光防御性フィルム」の下で理解すべきは、好ましくは噴霧により、投与剤型に適用される水性フィルム懸濁液に基づくコーティングである。
【００３１】
フィルム懸濁液は、好ましくは１０〜５０重量％のポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、１〜１０重量％のクエン酸ナトリウム、１〜２５重量％のメチルヒドロキシプロピルセルロース、０〜２０重量％のマクロゴール１０，０００、５〜４０重量％のタルク、２〜２５重量％の二酸化チタン、０〜１０重量％のインジゴカルミンカラーラッカー、０〜２重量％のポリソルベート及び０〜１．０重量％のジメチコンを含む。
【００３２】
２．３４８mgのポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、約０．３０８mgのクエン酸ナトリウム、約１．０１８mgのメチルヒドロキシプロピルセルロース、約０．６４４mgのマクロゴール１０，０００、約１．６２４mgのタルク、約０．９５０mgの二酸化チタン、約０．１７０mgのインジゴカルミンカラーラッカー、約０．０３４mgのポリソルベート及び約０．００４mgのジメチコンを７gのフィルム懸濁液あたりに含む光防御性フィルムが、特に好ましい。
【００３３】
ポリソルベート２０〜ポリソルベート８５型までの全てのポリソルベート類（ポリオキシエチレン誘導体）、好ましくはポリソルベート８０をフィルムコーティングのために使用することができる。
【００３４】
上述の光防御性フィルムは、単独だけでなく合剤としてもカルベジロールを含む、例えば錠剤のような経口投与剤型のフィルムコーティングに使用されるが、当然のこと他の感光性活性物質を含む錠剤にも適している。
【００３５】
更に別の実施態様において、本発明はまた、光防御性フィルムの適用方法を含む。
【００３６】
カルベジロールは、水に著しく難溶性であるため、カルベジロール含有医薬は、特に高含量の崩壊剤（１５〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドン）を含む。
【００３７】
しかしながら、１回の操作で５重量％を超える崩壊剤含量の錠剤に水性懸濁液を直接適用することが問題を伴うことは、当業者には知られている。フィルム懸濁液由来の水と錠剤由来の崩壊剤との接触により反応が起こり、このため錠剤の表面が軟化する。
【００３８】
今や驚くべきことに、本明細書に後述の方法により、水性懸濁液、好ましくは、例えば前述のフィルム懸濁液のような水性光防御性懸濁液を、５％を超える崩壊剤含量を有する錠剤に１回の操作で適用できることが見い出された。
【００３９】
フィルムコーティングの開始時の特異的な手順は、本方法に関して決定的に重要である：噴霧速度は、一方では錠剤表面上にフィルムの形成が可能なように、そして他方ではフィルム懸濁液の水を可能な限り迅速に錠剤表面から除去するように、開始時には低速でなければならない。この手順は、更に大量の空気の供給及び糖衣釜中の高い空気供給温度により補助される。このフィルムコーティングの臨界相が完了したら、即ち、薄膜が錠剤全体に形成されたら直ちに、噴霧速度を、従来のフィルムコーティングの場合に常用の程度まで上げることができる。フィルムコーティングは、この上昇した噴霧速度を使用して最後まで行うことができる。
【００４０】
前述の特別なフィルムコーティング法はまた、フィルム懸濁液の組成により促進及び補助される。
【００４１】
フィルムコーティングすべき錠剤は、糖衣釜（例えば、BRUCKS社製の５０kg糖衣釜、モデル（Model）XI）に加え、光防御性懸濁液でフィルムコーティングする（例えば、WALTHER社製の二元噴霧ノズル、パイロット（PILOT）型、モデル（Model）ＷＡによるフィルムコーティング）。
【００４２】
以下のデータは、前述の糖衣釜及び二元噴霧ノズルを使用したフィルムコーティングに関する。しかし、これらの値は使用される装置に応じて変化しうる。
【００４３】
最初の３０〜７０分間、好ましくは５０分間、固体投与剤型のフィルムコーティングは、１分あたり３０〜５０g、好ましくは４０gのフィルム懸濁液により行われ、次にフィルムコーティングが完了するまで、１分あたり６０〜９０g、好ましくは７４gのフィルム懸濁液により行われる。
【００４４】
変法では、４０〜６０分後に噴霧速度を１分あたり６０〜９０gの最大値まで連続的に上昇させることもできる。
【００４５】
上述のフィルムコーティング法は、５％を超える崩壊剤含量の、例えば、錠剤のような任意の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型のフィルムコーティングに使用することができる。
【００４６】
即ち、例えば、０〜２０重量％のカルベジロール、０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを含む薬剤学的に許容しうる固体投与剤型も、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングすることができる。
【００４７】
本発明の方法により製造及びフィルムコーティングされた合剤は、驚くべき長期安定性を有する。
【００４８】
本発明の合剤の好ましい投与剤型は、経口投与用の剤型である。好ましい投与剤型は、錠剤、カプセル剤及び糖衣錠、好ましくは錠剤である。
【００４９】
本発明の合剤が投与される用量は、患者の年齢と必要性及び投与の経路に依存する。一般に、１日あたり約１０〜５０mgのカルベジロール及び約５〜３０mgのヒドロクロロチアジドの用量が考慮される。
【００５０】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を記述することを意図したものであり、これにより本発明を限定するものではない。
【００５１】
実施例１
カルベジロール顆粒の製造
ａ）懸濁液の製造
精製水６４，５００gを釜に入れて、篩過乳糖Ｄ８０ １５，０００g、篩過サッカロース７，５００g及びポリビニルピロリドン２５，０００（例えば、コリドン（Kollidon）２５）１，５００gをここに加え、３０分間撹拌しながら溶解した。次に高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル（Aerosil）２００）３，０００g及び微結晶カルベジロール３７，５００gを上記溶液に加え、均質な懸濁液が生成するまで３０分間撹拌した。この懸濁液をコロイドミル及び篩を通して異なる容器に注入した。懸濁液は、沈降を防ぐために、流動床造粒が完了するまで連続して撹拌した。
【００５２】
ｂ）流動床造粒
微粉砕サッカロース３０，０００g及び架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドン（Plasdone）ＸＬ）１５，０００gを流動床造粒機（例えば、グラット（GLATT）−ＷＳＧ１５０）のパンに入れた。ａ）で得られた懸濁液をチューブポンプ（チューブの内径：１０mm）を使用して２．２mm二元ノズル（第１の物質：懸濁液；第２の物質：６barの精製圧搾空気）により導入した。噴霧造粒は、約８０℃の空気供給温度及び約３４℃〜３７℃の生成物温度で行った。排気の含水量は、相対湿度の５０〜７０％に達し、噴霧時間は約１２０分に達した。
【００５３】
ｃ）篩い分け
流動床造粒後、顆粒を１．２mmのメッシュサイズの篩に通した。
【００５４】
ｄ）最終混合
架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドンＸＬ）８，２５０g及び高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル２００）３，０００gを１．２mmのメッシュサイズの篩に通して、ミキサー（例えば、LOEDIGE社製のプラウシェアミキサー）中で顆粒と共に均質にした。次にステアリン酸マグネシウム２，２５０gを１．２mmのメッシュサイズの篩に通し、篩過ステアリン酸マグネシウムを顆粒と簡単に混合して、顆粒の収量を確保した（目標重量：１２３，０００g）。次に最終混合物のＩＰＣ値（ＩＰＣ＝プロセス内制御（in process control））を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １１．５〜１２．５％
乾燥減量（マイクロ波） ２．０〜３．０％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００５５】
実施例２
ヒドロクロロチアジド顆粒の製造
ａ）造粒溶液の製造
ポリビニルピロリドン２５，０００（例えば、コリドン２５）１，０４０gを撹拌しながら水９，６２０gに溶解した。
【００５６】
ｂ）活性物質及び添加剤の造粒
ヒドロクロロチアジド１９，５００g及び乳糖２８，３４０gをミキサー／造粒機（例えば、ジオスナ（DIOSNA））中で４分間混合した。次にａ）からの造粒溶液１０，６６０gを、２barの噴霧圧でミキサー中に噴霧して、ミキサー／造粒機中で５分間造粒した。ミスト状顆粒を７５℃の吸気口温度で所定の最終含水量まで乾燥した。
【００５７】
ｃ）顆粒の篩い分け
ｂ）からの乾燥顆粒を１．２５mmのメッシュサイズの調剤用篩に通して、次に顆粒含水量を測定した。目標値は、９．５〜１１．０％にある。次いで顆粒重量を測定した（目標重量：７４，８８０g）。
【００５８】
ｄ）最終混合物の製造
微結晶性セルロース１５，６００gを、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドンＸＬ）７，２８０g、高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル２００）２，０８０g及びステアリン酸マグネシウム１，０４０gと一緒に１．２５mmのメッシュサイズの調剤用篩に通した。この篩過材料及びｃ）からの篩過顆粒を、調剤用ミキサーに加えて、３０秒間混合した。完成した混合物を調剤用容器に取りだして収量を測定した。次に最終混合物のＩＰＣ値を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １０．０〜１１．０％
乾燥減量（マイクロ波） １．５〜２．５％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００５９】
実施例３
カルベジロール−ヒドロクロロチアジドのプレス塊の製造
ａ）プレス塊の混合
ヒドロクロロチアジド顆粒７０，３４０g及びカルベジロール顆粒１２０，１６０gを適切な調剤用ミキサー（例えば、LOEDIGEのプラウシェアミキサー）に入れて均質に混合した。混合時間は、３分に達した。完成した混合物を、光が透過できない気密容器に充填して、収量を測定した（目標重量：１９，５００g）。次いで最終混合物のＩＰＣ値を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １１．０〜１２．０％
乾燥減量（マイクロ波） ２．０〜３．０％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００６０】
実施例４
錠剤の製造
コンピュータ制御高性能ロータリー打錠機（例えば、自動圧縮力制御並びに錠剤重量の調節及び制御を有するキリアン（KILIAN）ＴＸ４０）を使用して、プレス塊を圧縮して錠剤とし、これを光が透過できない容器に貯蔵した。
【００６１】
実施例５
フィルムコーティングによる光からのカルベジロール含有医薬の防御
ａ）フィルム懸濁液の製造：
ファルマコート（Pharmacoat）（＝メチルヒドロキシプロピルセルロース）３６４g、マクロゴール１０，０００ ２３０g、クエン酸ナトリウム１１０g、タルク９７９g、二酸化チタン３３９g、トゥイーン（ポリソルベート８０）１２g、インジゴカルミンカラーラッカー６１g及びジメチコン４gを、撹拌しながら温水（３０〜６０℃）６，９００gに溶解した。この均質な溶液をコロイドミルに２回通した。オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０Ｄ ４０１gをフィルムコーティング直前に加えた。
【００６２】
ｂ）フィルムコーティング：
実施例３からの無塵錠剤６０〜７０kgを糖衣釜に入れて、ａ）からの懸濁液でフィルムコーティングした。コア床からの噴霧ノズルの距離を約６０〜７０cmにして、コアを上から噴霧した。この目的のために直径１．８mmの二元ノズル（圧搾空気／液体）を使用した。噴霧気圧（精製圧搾空気）は３barに達し、吸気の温度は７０℃に達し、吸気量は３５０〜５００m3/時に達し、そして排気量は７００〜１，０００m3/時に達した。８mmの外径及び４mmの内径を有するＰＶＣパイプのチューブポンプを使用して液体を導入した。ポンプ速度は、最初の５０分間は１０rpmとし、次いで２５rpmとした。フィルム懸濁液に基づき、ポンプ速度は最初の５０分間は４０g懸濁液／分とし、次いで（更に約１００分）段階的に７４g懸濁液／分まで上昇させた。釜の回転速度は、最初の５０分間は１２rpmとし、次いで１８rpmとした。釜の傾斜は６０度とした。
【００６３】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤を上述の方法により製造することができる：
活性物質
カルベジロール 25.000mg
ヒドロクロロチアジド 12.500mg
添加剤
サッカロース（ヨーロッパ局方） 25.000mg
乳糖 １Ｈ2Ｏ（ヨーロッパ局方） 28.060mg
ポリビニルピロリドン２５，０００（ヨーロッパ局方） 1.780mg
架橋ポリビニルピロリドンＮＦ 20.170mg
微結晶性セルロース（ヨーロッパ局方） 10.000mg
高分散二酸化ケイ素（ヨーロッパ局方） 5.320mg
ステアリン酸マグネシウム（ヨーロッパ局方） 2.170mg
フィルムコーティング
ポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００
2.248mg
クエン酸ナトリウム（ヨーロッパ局方） 0.308mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース（ヨーロッパ局方） 1.018mg
マクロゴール１０，０００ 0.644mg
タルク（ヨーロッパ局方） 1.624mg
二酸化チタン（ヨーロッパ局方） 0.950mg
インジゴカルミンカラーラッカー 0.170mg
ポリソルベート８０（ヨーロッパ局方） 0.034mg
ジメチコン 0.004mg
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓及び心血管障害並びにこれらの関連疾患の処置に適しており、かつカルベジロール（carvedilol）及びヒドロクロロチアジドを活性物質として含む、医薬合剤（pharmaceutical combination preparation）に関する。
【０００２】
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される化合物であるカルベジロールは、ジラトレンド（Dilatrend）（登録商標）の商品名で数年間市販されている、更にα1−遮断活性を有するβ−遮断薬である。
【０００５】
式（II）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
で示される化合物であるヒドロクロロチアジドは、エシドレックス（Esidrex）（登録商標）の名で数十年間上市されている利尿薬である。
【０００８】
β−遮断薬と利尿薬との組み合わせは、高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような心臓及び循環系障害の処置において長い間使用されて好結果を得てきた。カルベジロールとヒドロクロロチアジドとの併用療法の利点を調査した多くの研究が存在する（例えば、Widmannら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38(2) 143-146；van der Doesら, 1990, Eur J Clin Pharmacol 38(2) 147-152；McTavishら, 1993, Drugs 45(2), 232-258）。上述の全ての研究において、２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、２つの錠剤の形で連続して投与された。これまでのところ、この２種の活性物質の一定の組み合わせは実現できていない。
【０００９】
２種の活性物質であるカルベジロールとヒドロクロロチアジドは、異なる溶解度を有しており、一緒に造粒すると、最終生成物が不適切な活性物質放出及びバイオアベイラビリティを示す。このため、１つの合剤、例えば１つの錠剤としてのこの２種の活性物質の供給には問題がある。
【００１０】
本発明の目的は、上述の不都合を回避することである。
【００１１】
本発明は、活性物質のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤に関する。更に本発明は、高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための、この合剤の使用に関する。
【００１２】
「医薬合剤」という用語の下に理解すべきは、同時に２種以上の活性物質を含む薬剤学的に許容しうる投与剤型である。
【００１３】
式（Ｉ）及び（II）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、Ｎａ又はＫ塩のようなアルカリ塩、Ｃａ及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、更には例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はトルエンスルホン酸のような有機又は無機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。
【００１４】
顆粒の「乾燥減量」の下で理解すべきは、元の顆粒と一定重量まで乾燥した顆粒の間の重量差の重量測定である。乾燥は、例えば、高温での乾燥オーブン中で、赤外ランプ、マイクロ波装置、熱気送風機などにより行うことができる。
【００１５】
顆粒の水分の測定は、Foss Electric社製のスーパーマティック（SUPERMATIC）迅速湿度計（正確度±０．２５％）により行われる。測定原理は、測定物質の誘電率の測定に基づく。２５０gの試料量を使用した。
【００１６】
本発明の合剤の好ましい実施態様において、ヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩対カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量比は、１：０．５〜１：１０の間、好ましくは１：０．５〜１：５の間、特に１：２にある。
【００１７】
１０mg〜５０mgの間、好ましくは２５mgのカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及び５mg〜３０mgの間、好ましくは１２．５mgのヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩を経口投与剤型中に含む本発明の合剤は、特に好ましい。
【００１８】
本発明の合剤は、結合剤、可塑剤、希釈剤、担体、滑沢剤（glidants）、帯電防止剤、吸着剤、分離剤、分散剤、糖衣ラッカー、消泡剤、塗膜形成剤、乳化剤、崩壊剤及び賦形剤のような添加剤を錠剤及び／又はコーティング中に含んでいてもよい。例えば、錠剤又は顆粒剤は、香味改善用添加剤、更には保存料、安定化剤、保湿剤及び乳化剤として通常使用される物質、浸透圧を変化させるための塩、緩衝化剤及び他の添加剤を含んでいてもよい。
【００１９】
上述の添加剤は、有機又は無機物質、例えば、水、糖、塩、酸、塩基、アルコール、有機高分子化合物などを含んでよい。乳糖、サッカロース、ステアリン酸マグネシウム、種々のセルロース類及び置換セルロース類、高分子セルロース化合物、高分散二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク及び種々の高分子ポリビニルピロリドン化合物が、好ましい添加剤である。例えば、架橋されていない、８，０００〜６３０，０００、好ましくは２５，０００の分子量を持つポリビニルピロリドン類、及び１，０００，０００を超える分子量を持つ架橋ポリビニルピロリドン類を使用することができる。製造に使用される全ての添加剤が非毒性であり、かつ有利には活性物質のバイオアベイラビリティを変化させないことが前提条件である。
【００２０】
０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分子セルロース化合物、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを添加剤として含む固体投与剤型が、特に好ましい。
【００２１】
約２５mgのカルベジロール、約１２．５mgのヒドロクロロチアジド、約２５．０mgのサッカロース、約２８．０６mgの乳糖、約１．７８mgのポリビニルピロリドン、約２０．１７mgの架橋ポリビニルピロリドン、約１０．０mgの微結晶性セルロース、約５．３２mgの高分散二酸化ケイ素及び約２．１７mgのステアリン酸マグネシウムを１３０mg固体投与剤型あたりに含む本発明の合剤が、特に好ましい。
【００２２】
更に、驚くべきことに本合剤の製造に使用される方法によって、１回の操作で２種の活性物質顆粒を安定な錠剤に打錠できることが見い出された。
【００２３】
本発明の合剤の製造に必要な活性物質及び添加剤は、既知（カルベジロール（Carvedilol）：EP 0004920；ヒドロクロロチアジド：薬剤学的活性物質；合成、特許、用途（Pharmaceutically Active Substances; Syntheses, Patents, Uses）、A. Kleemannら、第２版、Georg Thieme発行、１９８２年、４６９ページ）であるか、又は市販されているか、又は既知の方法により製造することができる。
【００２４】
本発明の合剤の製造方法は、後述される工程を含むことができるが、これら個々の工程：
ａ）カルベジロール顆粒を製造する工程；
ｂ）ヒドロクロロチアジド顆粒を製造する工程；
ｃ）カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工（ここで、２種の顆粒は、それぞれ６〜２０％の間の顆粒含水量及び０．１〜１．５g/mlの間のかさ密度を有し、そして各場合の２種の顆粒の顆粒含水量及びかさ密度は、相互に３０％、好ましくは２０％を超えて変動しない）して、プレス塊とする工程；
ｄ）ｃ）で得られたプレス塊から固体投与剤型、好ましくは錠剤を製造する工程；
に限定されるものではない。
【００２５】
カルベジロール顆粒は、好ましくは流動床造粒により製造され、ヒドロクロロチアジド顆粒は、好ましくは高速ミキサー／造粒機（例えば、ジオスナ（DIOSNA）Ｐ４５０）での造粒により製造される。
【００２６】
カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒の顆粒含水量は、好ましくは１０〜１５％の間にある。
【００２７】
２種の顆粒のかさ密度は、好ましくは０．４〜０．７５g/mlの間にある。
【００２８】
特定の実施態様において、合剤、更にはカルベジロール製剤単独は、光防御性フィルムを備えていてもよい。
【００２９】
カルベジロールは特に感光性の活性物質であるため、活性物質の明瞭な褐色の着色は、純粋な活性物質の場合だけでなく、種々の用量のカルベジロール含有医薬の場合にも、これらの剤型が光に曝露されると起こる。
【００３０】
「光防御性フィルム」の下で理解すべきは、好ましくは噴霧により、投与剤型に適用される水性フィルム懸濁液に基づくコーティングである。
【００３１】
フィルム懸濁液は、好ましくは１０〜５０重量％のポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、１〜１０重量％のクエン酸ナトリウム、１〜２５重量％のメチルヒドロキシプロピルセルロース、０〜２０重量％のマクロゴール１０，０００、５〜４０重量％のタルク、２〜２５重量％の二酸化チタン、０〜１０重量％のインジゴカルミンカラーラッカー、０〜２重量％のポリソルベート及び０〜１．０重量％のジメチコンを含む。
【００３２】
２．３４８mgのポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、約０．３０８mgのクエン酸ナトリウム、約１．０１８mgのメチルヒドロキシプロピルセルロース、約０．６４４mgのマクロゴール１０，０００、約１．６２４mgのタルク、約０．９５０mgの二酸化チタン、約０．１７０mgのインジゴカルミンカラーラッカー、約０．０３４mgのポリソルベート及び約０．００４mgのジメチコンを７gのフィルム懸濁液あたりに含む光防御性フィルムが、特に好ましい。
【００３３】
ポリソルベート２０〜ポリソルベート８５型までの全てのポリソルベート類（ポリオキシエチレン誘導体）、好ましくはポリソルベート８０をフィルムコーティングのために使用することができる。
【００３４】
上述の光防御性フィルムは、単独だけでなく合剤としてもカルベジロールを含む、例えば錠剤のような経口投与剤型のフィルムコーティングに使用されるが、当然のこと他の感光性活性物質を含む錠剤にも適している。
【００３５】
更に別の実施態様において、本発明はまた、光防御性フィルムの適用方法を含む。
【００３６】
カルベジロールは、水に著しく難溶性であるため、カルベジロール含有医薬は、特に高含量の崩壊剤（１５〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドン）を含む。
【００３７】
しかしながら、１回の操作で５重量％を超える崩壊剤含量の錠剤に水性懸濁液を直接適用することが問題を伴うことは、当業者には知られている。フィルム懸濁液由来の水と錠剤由来の崩壊剤との接触により反応が起こり、このため錠剤の表面が軟化する。
【００３８】
今や驚くべきことに、本明細書に後述の方法により、水性懸濁液、好ましくは、例えば前述のフィルム懸濁液のような水性光防御性懸濁液を、５％を超える崩壊剤含量を有する錠剤に１回の操作で適用できることが見い出された。
【００３９】
フィルムコーティングの開始時の特異的な手順は、本方法に関して決定的に重要である：噴霧速度は、一方では錠剤表面上にフィルムの形成が可能なように、そして他方ではフィルム懸濁液の水を可能な限り迅速に錠剤表面から除去するように、開始時には低速でなければならない。この手順は、更に大量の空気の供給及び糖衣釜中の高い空気供給温度により補助される。このフィルムコーティングの臨界相が完了したら、即ち、薄膜が錠剤全体に形成されたら直ちに、噴霧速度を、従来のフィルムコーティングの場合に常用の程度まで上げることができる。フィルムコーティングは、この上昇した噴霧速度を使用して最後まで行うことができる。
【００４０】
前述の特別なフィルムコーティング法はまた、フィルム懸濁液の組成により促進及び補助される。
【００４１】
フィルムコーティングすべき錠剤は、糖衣釜（例えば、BRUCKS社製の５０kg糖衣釜、モデル（Model）XI）に加え、光防御性懸濁液でフィルムコーティングする（例えば、WALTHER社製の二元噴霧ノズル、パイロット（PILOT）型、モデル（Model）ＷＡによるフィルムコーティング）。
【００４２】
以下のデータは、前述の糖衣釜及び二元噴霧ノズルを使用したフィルムコーティングに関する。しかし、これらの値は使用される装置に応じて変化しうる。
【００４３】
最初の３０〜７０分間、好ましくは５０分間、固体投与剤型のフィルムコーティングは、１分あたり３０〜５０g、好ましくは４０gのフィルム懸濁液により行われ、次にフィルムコーティングが完了するまで、１分あたり６０〜９０g、好ましくは７４gのフィルム懸濁液により行われる。
【００４４】
変法では、４０〜６０分後に噴霧速度を１分あたり６０〜９０gの最大値まで連続的に上昇させることもできる。
【００４５】
上述のフィルムコーティング法は、５％を超える崩壊剤含量の、例えば、錠剤のような任意の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型のフィルムコーティングに使用することができる。
【００４６】
即ち、例えば、０〜２０重量％のカルベジロール、０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを含む薬剤学的に許容しうる固体投与剤型も、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングすることができる。
【００４７】
本発明の方法により製造及びフィルムコーティングされた合剤は、驚くべき長期安定性を有する。
【００４８】
本発明の合剤の好ましい投与剤型は、経口投与用の剤型である。好ましい投与剤型は、錠剤、カプセル剤及び糖衣錠、好ましくは錠剤である。
【００４９】
本発明の合剤が投与される用量は、患者の年齢と必要性及び投与の経路に依存する。一般に、１日あたり約１０〜５０mgのカルベジロール及び約５〜３０mgのヒドロクロロチアジドの用量が考慮される。
【００５０】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を記述することを意図したものであり、これにより本発明を限定するものではない。
【００５１】
実施例１
カルベジロール顆粒の製造
ａ）懸濁液の製造
精製水６４，５００gを釜に入れて、篩過乳糖Ｄ８０ １５，０００g、篩過サッカロース７，５００g及びポリビニルピロリドン２５，０００（例えば、コリドン（Kollidon）２５）１，５００gをここに加え、３０分間撹拌しながら溶解した。次に高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル（Aerosil）２００）３，０００g及び微結晶カルベジロール３７，５００gを上記溶液に加え、均質な懸濁液が生成するまで３０分間撹拌した。この懸濁液をコロイドミル及び篩を通して異なる容器に注入した。懸濁液は、沈降を防ぐために、流動床造粒が完了するまで連続して撹拌した。
【００５２】
ｂ）流動床造粒
微粉砕サッカロース３０，０００g及び架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドン（Plasdone）ＸＬ）１５，０００gを流動床造粒機（例えば、グラット（GLATT）−ＷＳＧ１５０）のパンに入れた。ａ）で得られた懸濁液をチューブポンプ（チューブの内径：１０mm）を使用して２．２mm二元ノズル（第１の物質：懸濁液；第２の物質：６barの精製圧搾空気）により導入した。噴霧造粒は、約８０℃の空気供給温度及び約３４℃〜３７℃の生成物温度で行った。排気の含水量は、相対湿度の５０〜７０％に達し、噴霧時間は約１２０分に達した。
【００５３】
ｃ）篩い分け
流動床造粒後、顆粒を１．２mmのメッシュサイズの篩に通した。
【００５４】
ｄ）最終混合
架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドンＸＬ）８，２５０g及び高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル２００）３，０００gを１．２mmのメッシュサイズの篩に通して、ミキサー（例えば、LOEDIGE社製のプラウシェアミキサー）中で顆粒と共に均質にした。次にステアリン酸マグネシウム２，２５０gを１．２mmのメッシュサイズの篩に通し、篩過ステアリン酸マグネシウムを顆粒と簡単に混合して、顆粒の収量を確保した（目標重量：１２３，０００g）。次に最終混合物のＩＰＣ値（ＩＰＣ＝プロセス内制御（in process control））を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １１．５〜１２．５％
乾燥減量（マイクロ波） ２．０〜３．０％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００５５】
実施例２
ヒドロクロロチアジド顆粒の製造
ａ）造粒溶液の製造
ポリビニルピロリドン２５，０００（例えば、コリドン２５）１，０４０gを撹拌しながら水９，６２０gに溶解した。
【００５６】
ｂ）活性物質及び添加剤の造粒
ヒドロクロロチアジド１９，５００g及び乳糖２８，３４０gをミキサー／造粒機（例えば、ジオスナ（DIOSNA））中で４分間混合した。次にａ）からの造粒溶液１０，６６０gを、２barの噴霧圧でミキサー中に噴霧して、ミキサー／造粒機中で５分間造粒した。ミスト状顆粒を７５℃の吸気口温度で所定の最終含水量まで乾燥した。
【００５７】
ｃ）顆粒の篩い分け
ｂ）からの乾燥顆粒を１．２５mmのメッシュサイズの調剤用篩に通して、次に顆粒含水量を測定した。目標値は、９．５〜１１．０％にある。次いで顆粒重量を測定した（目標重量：７４，８８０g）。
【００５８】
ｄ）最終混合物の製造
微結晶性セルロース１５，６００gを、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、プラスドンＸＬ）７，２８０g、高分散二酸化ケイ素（例えば、エーロシル２００）２，０８０g及びステアリン酸マグネシウム１，０４０gと一緒に１．２５mmのメッシュサイズの調剤用篩に通した。この篩過材料及びｃ）からの篩過顆粒を、調剤用ミキサーに加えて、３０秒間混合した。完成した混合物を調剤用容器に取りだして収量を測定した。次に最終混合物のＩＰＣ値を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １０．０〜１１．０％
乾燥減量（マイクロ波） １．５〜２．５％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００５９】
実施例３
カルベジロール−ヒドロクロロチアジドのプレス塊の製造
ａ）プレス塊の混合
ヒドロクロロチアジド顆粒７０，３４０g及びカルベジロール顆粒１２０，１６０gを適切な調剤用ミキサー（例えば、LOEDIGEのプラウシェアミキサー）に入れて均質に混合した。混合時間は、３分に達した。完成した混合物を、光が透過できない気密容器に充填して、収量を測定した（目標重量：１９，５００g）。次いで最終混合物のＩＰＣ値を測定したが、これは以下の目標値を達成する必要がある：
顆粒含水量 １１．０〜１２．０％
乾燥減量（マイクロ波） ２．０〜３．０％
かさ密度 ０．５０〜０．６５g/ml
【００６０】
実施例４
錠剤の製造
コンピュータ制御高性能ロータリー打錠機（例えば、自動圧縮力制御並びに錠剤重量の調節及び制御を有するキリアン（KILIAN）ＴＸ４０）を使用して、プレス塊を圧縮して錠剤とし、これを光が透過できない容器に貯蔵した。
【００６１】
実施例５
フィルムコーティングによる光からのカルベジロール含有医薬の防御
ａ）フィルム懸濁液の製造：
ファルマコート（Pharmacoat）（＝メチルヒドロキシプロピルセルロース）３６４g、マクロゴール１０，０００ ２３０g、クエン酸ナトリウム１１０g、タルク９７９g、二酸化チタン３３９g、トゥイーン（ポリソルベート８０）１２g、インジゴカルミンカラーラッカー６１g及びジメチコン４gを、撹拌しながら温水（３０〜６０℃）６，９００gに溶解した。この均質な溶液をコロイドミルに２回通した。オイドラギット（Eudragit）ＮＥ３０Ｄ ４０１gをフィルムコーティング直前に加えた。
【００６２】
ｂ）フィルムコーティング：
実施例３からの無塵錠剤６０〜７０kgを糖衣釜に入れて、ａ）からの懸濁液でフィルムコーティングした。コア床からの噴霧ノズルの距離を約６０〜７０cmにして、コアを上から噴霧した。この目的のために直径１．８mmの二元ノズル（圧搾空気／液体）を使用した。噴霧気圧（精製圧搾空気）は３barに達し、吸気の温度は７０℃に達し、吸気量は３５０〜５００m3/時に達し、そして排気量は７００〜１，０００m3/時に達した。８mmの外径及び４mmの内径を有するＰＶＣパイプのチューブポンプを使用して液体を導入した。ポンプ速度は、最初の５０分間は１０rpmとし、次いで２５rpmとした。フィルム懸濁液に基づき、ポンプ速度は最初の５０分間は４０g懸濁液／分とし、次いで（更に約１００分）段階的に７４g懸濁液／分まで上昇させた。釜の回転速度は、最初の５０分間は１２rpmとし、次いで１８rpmとした。釜の傾斜は６０度とした。
【００６３】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤を上述の方法により製造することができる：
活性物質
カルベジロール 25.000mg
ヒドロクロロチアジド 12.500mg
添加剤
サッカロース（ヨーロッパ局方） 25.000mg
乳糖 １Ｈ2Ｏ（ヨーロッパ局方） 28.060mg
ポリビニルピロリドン２５，０００（ヨーロッパ局方） 1.780mg
架橋ポリビニルピロリドンＮＦ 20.170mg
微結晶性セルロース（ヨーロッパ局方） 10.000mg
高分散二酸化ケイ素（ヨーロッパ局方） 5.320mg
ステアリン酸マグネシウム（ヨーロッパ局方） 2.170mg
フィルムコーティング
ポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００
2.248mg
クエン酸ナトリウム（ヨーロッパ局方） 0.308mg
メチルヒドロキシプロピルセルロース（ヨーロッパ局方） 1.018mg
マクロゴール１０，０００ 0.644mg
タルク（ヨーロッパ局方） 1.624mg
二酸化チタン（ヨーロッパ局方） 0.950mg
インジゴカルミンカラーラッカー 0.170mg
ポリソルベート８０（ヨーロッパ局方） 0.034mg
ジメチコン 0.004mg
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤。
【請求項２】
ヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩対カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量比が、１：０．５〜１：１０の間にある、請求項１記載の医薬合剤。
【請求項３】
１０mg〜５０mgの間のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及び５mg〜３０mgの間のヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩を含む投与剤型である、請求項１〜２の１項記載の医薬合剤。
【請求項４】
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤、分離剤、賦形剤及び担体が、添加剤として存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬合剤。
【請求項５】
０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分子セルロース化合物、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬合剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬合剤を含む、固体投与剤型。
【請求項７】
高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬合剤の使用。
【請求項８】
高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬合剤の投与を含む方法。
【請求項９】
カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤の製造方法であって、以下の工程：
ａ）カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工して、プレス塊とする工程（ここで、２種の顆粒は、それぞれ６〜２０％の間の顆粒含水量及び０．１〜１．５g/mlの間のかさ密度を有し、そして各場合の２種の顆粒の顆粒含水量及びかさ密度は、相互に３０％を超えて変動しない）；
ｂ）ａ）で得られたプレス塊から固体投与剤型を製造する工程；
を含む方法。
【請求項１０】
カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒の顆粒含水量が、１０〜１５％の間にある、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
かさ密度が、０．４〜０．７５g/mlの間にある、請求項９〜１０の１項記載の方法。
【請求項１２】
プレス塊を、打錠機により加工して錠剤にする、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
得られた固体投与剤型を、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングする、請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
固体投与剤型のフィルムコーティングを、最初の３０〜７０分間は１分あたり３０〜５０gのフィルム懸濁液で行い、次にフィルムコーティングが完了するまで１分あたり６０〜９０gのフィルム懸濁液で行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜６のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。
【請求項１６】
請求項１３又は請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜６のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。
【請求項１７】
少なくとも５重量％の崩壊剤含量を有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングされている固体投与剤型。
【請求項１８】
少なくとも５重量％の崩壊剤含量を有する、薬剤学的に許容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングされている固体投与剤型。
【請求項１９】
活性物質としてカルベジロールを含む、請求項１８記載の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型。
【請求項２０】
１０〜５０重量％のポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、１〜１０重量％のクエン酸ナトリウム、１〜２５重量％のメチルヒドロキシプロピルセルロース、０〜２０重量％のマクロゴール１０，０００、５〜４０重量％のタルク、２〜２５重量％の二酸化チタン、０〜１０重量％のインジゴカルミンカラーラッカー、０〜２重量％のポリソルベート及び０〜１．０重量％のジメチコンを含む、光防御性フィルム懸濁液。
【請求項２１】
感光性の薬剤活性物質のフィルムコーティングのための、請求項２０記載の光防御性フィルム懸濁液の使用。
【請求項１】
活性物質のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤。
【請求項２】
ヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩対カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩の重量比が、１：０．５〜１：１０の間にある、請求項１記載の医薬合剤。
【請求項３】
１０mg〜５０mgの間のカルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及び５mg〜３０mgの間のヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩を含む投与剤型である、請求項１〜２の１項記載の医薬合剤。
【請求項４】
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤、分離剤、賦形剤及び担体が、添加剤として存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬合剤。
【請求項５】
０〜５０重量％の乳糖、０〜５０重量％のサッカロース、０〜１０重量％のステアリン酸マグネシウム、０〜３０重量％のセルロース、０〜１０重量％のポリビニルピロリドン、０〜１０重量％の高分子セルロース化合物、０〜１０重量％の高分散二酸化ケイ素及び０〜２０重量％の架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬合剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬合剤を含む、固体投与剤型。
【請求項７】
高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬合剤の使用。
【請求項８】
高血圧、狭心症、心不全及びこれらの関連疾患のような、心臓及び循環系障害の処置のための方法であって、有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬合剤の投与を含む方法。
【請求項９】
カルベジロール又は薬剤学的に許容しうるその塩及びヒドロクロロチアジド又は薬剤学的に許容しうるその塩並びに薬剤学的に通常の添加剤を含む、医薬合剤の製造方法であって、以下の工程：
ａ）カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒を加工して、プレス塊とする工程（ここで、２種の顆粒は、それぞれ６〜２０％の間の顆粒含水量及び０．１〜１．５g/mlの間のかさ密度を有し、そして各場合の２種の顆粒の顆粒含水量及びかさ密度は、相互に３０％を超えて変動しない）；
ｂ）ａ）で得られたプレス塊から固体投与剤型を製造する工程；
を含む方法。
【請求項１０】
カルベジロール顆粒及びヒドロクロロチアジド顆粒の顆粒含水量が、１０〜１５％の間にある、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
かさ密度が、０．４〜０．７５g/mlの間にある、請求項９〜１０の１項記載の方法。
【請求項１２】
プレス塊を、打錠機により加工して錠剤にする、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
得られた固体投与剤型を、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングする、請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
固体投与剤型のフィルムコーティングを、最初の３０〜７０分間は１分あたり３０〜５０gのフィルム懸濁液で行い、次にフィルムコーティングが完了するまで１分あたり６０〜９０gのフィルム懸濁液で行う、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法により製造される、請求項１〜６のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。
【請求項１６】
請求項１３又は請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜６のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる合剤。
【請求項１７】
少なくとも５重量％の崩壊剤含量を有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングされている固体投与剤型。
【請求項１８】
少なくとも５重量％の崩壊剤含量を有する、薬剤学的に許容しうる固体投与剤型であって、薬剤学的に許容しうる水性フィルム懸濁液でコーティングされている固体投与剤型。
【請求項１９】
活性物質としてカルベジロールを含む、請求項１８記載の薬剤学的に許容しうる固体投与剤型。
【請求項２０】
１０〜５０重量％のポリ（アクリル酸エチル、アクリル酸メチル）２：１、８００，０００、１〜１０重量％のクエン酸ナトリウム、１〜２５重量％のメチルヒドロキシプロピルセルロース、０〜２０重量％のマクロゴール１０，０００、５〜４０重量％のタルク、２〜２５重量％の二酸化チタン、０〜１０重量％のインジゴカルミンカラーラッカー、０〜２重量％のポリソルベート及び０〜１．０重量％のジメチコンを含む、光防御性フィルム懸濁液。
【請求項２１】
感光性の薬剤活性物質のフィルムコーティングのための、請求項２０記載の光防御性フィルム懸濁液の使用。
【公開番号】特開２００７−７７１６０（Ｐ２００７−７７１６０Ａ）
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２８４４７６（Ｐ２００６−２８４４７６）
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【分割の表示】特願２０００−５８４８７０（Ｐ２０００−５８４８７０）の分割
【原出願日】平成１１年１１月２０日（１９９９．１１．２０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【分割の表示】特願２０００−５８４８７０（Ｐ２０００−５８４８７０）の分割
【原出願日】平成１１年１１月２０日（１９９９．１１．２０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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