固体形態および調製のためのプロセス
本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態、ならびにこの式Ｉの化合物を沈殿により調製する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールの溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液を水と接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／１７７，４８３号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（本明細書において化合物１）は、非特許文献１において、以前に公開されており、以下の構造を有する：
【０００３】
【化１】
。
化合物１は、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）アンタゴニストによるコルチゾールの調整に有用である化合物のクラスの一員である。そのように公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて有効な抗グルココルチコイド剤であることが見出されている（非特許文献２）。ミフェプリストンは、高い親和性でＧＲに結合し、１０−９Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有する（非特許文献３）。
【０００４】
コルチゾールの増加したレベルは、精神疾患のいくつかの形態を有する患者において見出されてきた（非特許文献４）。例えば、幾人かの鬱病の個人は、ＧＲアンタゴニストを投与することによるような、コルチゾールの作用を遮断する処置に対して好反応を示し得る（非特許文献５）。１つの研究では、クッシング症候群（副腎皮質細胞増殖）に付随する鬱病を有する患者は、１日当たり１４００ｍｇまでの、高用量のＧＲアンタゴニストミフェプリストンに対して好反応を示した（非特許文献６）。クッシング症候群を処置するためにミフェプリストンを使用した別の研究は、それが患者のコンディション（彼らの精神状態が挙げられる）を改善したことを見出した（非特許文献７、非特許文献８）。
【０００５】
精神病もまた、クッシング症候群に関連している（非特許文献９）。ミフェプリストンは、クッシング症候群に付随する急性精神障害を処置するために使用されてきた。１つの研究は、比較的高用量のミフェプリストン（１日当たり４００ｍｇ〜８００ｍｇ）が、副腎がん、および肺がんからのＡＣＴＨの異所性分泌に起因する重度のクッシング症候群を有する患者における急性精神病を迅速に逆転させることにおいて有用であることを示した（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献８）。
【０００６】
化合物１を用いた、精神病性の大鬱病ならびに他のコンディションおよび疾病の処置は、化合物１が固体形態で投与され得る場合に、より容易になった。固体形態は、化合物の油状形態およびゴム形態に対して数個の利点（例えば、とりわけ、取り扱いの容易さ、溶解度、薬学的賦形剤による固体投与量形態への調合）を提供する。しかしながら、化合物１の以前の調製物、およびその誘導体は、化合物１の固体形態を生成することができなかった。非特許文献１２、および米国特許出願第１０／５９１，８８４号（２００７年５月７日に出願され、２００７年１２月６日に特許文献１として公開された）を参照のこと。
【０００７】
必要とされるのは、化合物１の固体形態であり、そしてその固体形態を調製する方法である。驚くことに、本発明は、このこと、および他の必要性を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２８１９２８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８，１８，１３１２−１３１７
【非特許文献２】Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ ５９：２５
【非特許文献３】Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９
【非特許文献４】Ｋｒｉｓｈｎａｎ（１９９２）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｎａｃｏｌ．＆Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１６：９１３−９２０
【非特許文献５】Ｖａｎ Ｌｏｏｋ（１９９５）Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ １：１９−３４
【非特許文献６】Ｎｉｅｍａｎ（１９８５）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６１：５３６
【非特許文献７】Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，ｐｐ ２７３−２８４，Ｉｎ：Ｂａｕｌｉｅｕ，ｅｄ．Ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ ＲＵ ４８６ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）
【非特許文献８】Ｓａｒｔｏｒ（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌ．３９：５０６−５１０
【非特許文献９】Ｇｅｒｓｏｎ（１９８５）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３０：２２３−２２４；Ｓａａｄ（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．７６：７５９−７６６
【非特許文献１０】Ｖａｎ ｄｅｒ ＬｅＩｙ（１９９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１４：１４３
【非特許文献１１】Ｖａｎ ｄｅｒ ＬｅＩｙ（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｗｏｒｌｄ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５：８９−９０
【非特許文献１２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８，１８，１３１２−１３１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供する。
【００１１】
【化２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールの溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液を水と接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、式Ｉの化合物のＸ線回折パターンを示し、式Ｉの化合物がアモルファスであることを実証する。
【図２】図２は、式Ｉの化合物の熱重量分析（ＴＧＡ：ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。
【図３】図３は、式Ｉの化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態、およびそのアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。式Ｉの化合物は、先行技術において公知であるが、固体形態においてではない。化合物の固体形態は、一般的であり、当業者に公知の一元または二元溶媒系を用いた沈殿または結晶化方法により調製され得る。多様な溶媒系は、化合物のアモルファス形態または結晶形態を調製するために使用され得る。上記式Ｉの化合物についてのような、いくつかの場合において、化合物はアモルファスまたは結晶形態を容易に形成せず、そのアモルファスまたは結晶形態を調製するための溶媒系および条件を同定するための広範囲な実験を必要とし得る。
【００１４】
上記式Ｉの化合物は、容易にアモルファスまたは結晶形態を形成しないので、多様な方法および溶媒系を用いる広範囲な実験を始めて、上記式Ｉの化合物の固体形態を調製した。試験された方法のいくつかは、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、アニソール、ヘプタン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、エタノール、メタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、およびニトロメタンの一元溶媒系を使用した。各溶媒系に２つの異なる濃度を用いて、上記式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温と５０℃との間（８時間サイクル）の加熱／冷却サイクルに２４時間供し、その後、４℃で２４時間冷却し、そして−２０℃でさらに２４時間冷却した。どの一元溶媒系も上記式Ｉの化合物の固体形態を産出しなかった。
【００１５】
二元溶媒系もまた、上記式Ｉの化合物の固体形態の調製のために試験した。水およびヘプタン以外に上に列挙した溶媒を用いて、上記式Ｉの化合物を溶解して、水、ヘプタン、またはシクロヘキサンを貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として加え、溶媒混合物における上記式Ｉの化合物の溶解度を低減した。固体形態を産出する数個の二元溶媒系が同定された：メタノール／水、エタノール／水、２−プロパノール／水および２−メトキシエタノール／水。試験された多くの溶媒系は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供しなかった。驚くことに、２−プロパノール／水は上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を産出したが、１−プロパノール／水は産出しなかった。さらに、１−ブタノール／水および２−ブタノール／水は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を産出しなかった。溶媒の組み合わせはまた、０．１℃／分で室温から−１０℃への冷却、および−１０℃または−２０℃での保持に供され得る。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの二元溶媒系は、−２０℃への冷却に伴い上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供した。
【００１６】
従って、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化３】
の化合物のアモルファス固体形態を提供する。他の実施形態において、上記式Ｉの化合物は、実質的に、図１において示される通りのＸ線回折パターンにより特徴付けられる。熱重量分析（ＴＧＡ）による分析は、４０℃〜４５℃への加熱の際に約１０％の上記式Ｉの化合物についての重量損失を実証し、約１５０℃までさらなる重量損失を伴わない（図２を参照のこと）。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態に対して、約６６℃で吸熱ピークを示した（図３を参照のこと）。
【００１８】
上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態は、多様な方法により調製され得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体形態は、上記式Ｉの化合物を良溶媒に高温で溶解して、飽和溶液を作り、次にその溶液を冷却し、その結果、上記式Ｉの化合物が溶液から現れて沈殿物を形成することにより調製され得る。
【００１９】
代替的に、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態は、上記式Ｉの化合物を良溶媒に溶解して、次に貧溶媒を良溶媒に加えることにより調製され得る。上記貧溶媒は、上記式Ｉの化合物が溶けないか、またはあまり溶けない溶媒であって、その結果、上記良溶媒と貧溶媒との混合物中の上記式Ｉの化合物の溶解度が、上記式Ｉの化合物が溶液から現れる点まで低減される。上記式Ｉの化合物を溶解するのに有用な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、アニソール、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、エタノール、メタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。他の良溶媒は、本発明において有用である。
【００２０】
本発明の方法において有用である貧溶媒としては、極性プロトン性溶媒、Ｃ５〜Ｃ１０アルキル、およびＣ５〜Ｃ１０シクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において貧溶媒として有用である極性プロトン性溶媒としては、水が挙げられるが、これに限定されない。本発明において貧溶媒として有用であるＣ５〜Ｃ１０アルキルとしては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、およびそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５〜Ｃ１０アルキルは、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得る。貧溶媒はまた、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、およびシクロデカン）であり得る。Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルは、部分的または完全に、飽和または不飽和であり得る。他の溶媒は、本発明の貧溶媒として有用である。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールの溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液を水と接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。他の実施形態において、上記溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールである。いくつかの他の実施形態において、上記溶媒は、メタノール、エタノール、または２−プロパノールである。さらに他の実施形態において、上記溶媒は、エタノールである。
【００２２】
溶媒 対 貧溶媒の比は、任意の有用な比であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約５：１〜約１：１０（体積／体積）。他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約２：１〜約１：２（体積／体積）である。いくつかの他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１：１（体積／体積）である。さらに他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１：１〜約１：５（体積／体積）である。さらに他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または約１：１０（体積／体積）である。他の溶媒 対 貧溶媒の比は、本発明において有用である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、上記貧溶媒は、上記第一の溶液に加えられる。他の実施形態において、上記第一の溶液は、上記貧溶媒に加えられる。上記第一の溶液が上記貧溶媒に加えられるとき、この貧溶媒は、激しく撹拌され得て、この第一の溶液が、上記式Ｉの化合物を沈殿させるために滴下して加えられ得る。例えば、上記貧溶媒が水のとき、上記第一の溶液が、この水に加えられ得る。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物を１，４−ジオキサンに溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液をヘプタンと接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。
【００２５】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの二元溶媒系を用いて式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液をヘプタンと接触させて、第二の溶液を調製する工程を包含する。上記方法はまた、上記第二の溶液を約０℃未満へと冷却し、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記第二の溶液は、約−２０℃へと冷却される。他の温度は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製するのに有用である。上記第二の溶液は、任意の適切な期間、冷却され得る。いくつかの実施形態において、上記冷却は、数分間または１時間であり得る。他の実施形態において、上記冷却は、数時間、または１日間まで、であり得る。さらに他の実施形態において、上記冷却は、数日間（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、またはそれより多くの日数）であり得る。
【００２６】
沈殿に続いて、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態が濾過により単離され、乾燥される。
【実施例】
【００２７】
（実施例１：一元溶媒混合物からの式Ｉの沈殿）
式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温と５０℃との間（８時間サイクル）の加熱／冷却サイクルに２４時間供し、その後、４℃で２４時間冷却し、そして−２０℃でさらに２４時間冷却した。
【００２８】
表１．一元溶媒混合物からの沈殿物
【００２９】
【表１】
１濃度は、２５〜３０ｍｇ／０．５ｍＬである。２濃度は、２５〜３０ｍｇ／０．１ｍＬである。プロセスはまた、室温で１０分間の超音波処理、および溶媒の蒸発を包含した。
【００３０】
（実施例２：溶媒：貧溶媒混合物からの式Ｉの沈殿）
式Ｉを適切な溶媒に室温で溶解した。貧溶媒を適切な比で加え、スラリーを室温で撹拌した（他に提供されない限り）。形成された任意の固体を濾過により単離し、乾燥させた。
【００３１】
表２．アルコール：貧溶媒混合物からの沈殿物
【００３２】
【表２】
１形成された任意の沈殿物は、アモルファス沈殿物である。２０．１℃／分で室温から−１０℃への冷却、および−１０℃で４日間の保持。
【００３３】
表３．溶媒：貧溶媒混合物からの沈殿物
【００３４】
【表３】
１形成された任意の沈殿物は、アモルファス沈殿物である。２−２０℃まで５日間冷却後、アモルファス沈殿物が形成された。
【００３５】
（実施例３：エタノール／水からの式Ｉの沈殿物）
沈殿を窒素の下で行った。オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）、およびＪｕｌａｂｏ ＨＴＵを装着したＡ ２２−Ｌバッフル付き、ジャケット付き反応フラスコを使用前に１Ｌの水と０．２５Ｌのエタノールとの混合物ですすいだ。Ｊｕｌａｂｏ設定値２０．０℃で、水をフラスコに満たし、撹拌した。ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）バルブからの式Ｉの精製した化合物（３８１．１ｇ）をエタノール（４．０Ｌ）に溶解し、その溶液をガラスウール製のすすいだプラグを通して、すすいだＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトルへと濾過した。ロトバップバルブおよび漏斗をエタノール（０．３Ｌ）ですすいだ。その溶液を混合し、次に滴下漏斗に（５００ｍＬずつ）移動した。上記溶液を細く流して、１時間４８分間にわたって、激しく撹拌される水へと加え、白い沈殿物を生成した。上記式Ｉの化合物を加える間、温度を２１℃と２５℃との間で保持した。空のＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトルをエタノール（５０ｍＬ）ですすぎ、そのすすぎ液を滴下漏斗に加え、次にフラスコに加えた。白い懸濁物を２０℃〜２５℃で７８分間撹拌した。固体を、中くらいのフリットガラス漏斗で減圧濾過により単離した；ケークは亀裂がはいり、縮んだ。フラスコを４：１の水／エタノール（１９００ｍＬ）ですすぎ、そのすすぎ液を漏斗に加えた。そのケークを脱液（ｄｅｌｉｑｕｏｒｅｄ）し、次にＰｙｒｅｘ（登録商標）乾燥トレイに移動し、かたまりをばらばらにした。そのトレイを、窒素スイープの下で一定の重量まで、４０℃〜５０℃に保持された減圧乾燥オーブンに置いた。３６４ｇの式Ｉの化合物を単離した。
【００３６】
前述の発明は、理解を明瞭にする目的のために例示および実施例の様式によって、いくらかの詳細に記載されてきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内で特定の変更および改変が実施され得ることを正しく理解する。さらに、本明細書において提供された各参考文献は、あたかも各参考文献が、個々に参考として援用されるのと同じ程度まで、その全体が参考として援用される。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年５月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／１７７，４８３号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ，１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン（本明細書において化合物１）は、非特許文献１において、以前に公開されており、以下の構造を有する：
【０００３】
【化１】
。
化合物１は、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）アンタゴニストによるコルチゾールの調整に有用である化合物のクラスの一員である。そのように公知のＧＲアンタゴニストの１つであるミフェプリストンは、ヒトにおいて有効な抗グルココルチコイド剤であることが見出されている（非特許文献２）。ミフェプリストンは、高い親和性でＧＲに結合し、１０−９Ｍの解離定数（Ｋｄ）を有する（非特許文献３）。
【０００４】
コルチゾールの増加したレベルは、精神疾患のいくつかの形態を有する患者において見出されてきた（非特許文献４）。例えば、幾人かの鬱病の個人は、ＧＲアンタゴニストを投与することによるような、コルチゾールの作用を遮断する処置に対して好反応を示し得る（非特許文献５）。１つの研究では、クッシング症候群（副腎皮質細胞増殖）に付随する鬱病を有する患者は、１日当たり１４００ｍｇまでの、高用量のＧＲアンタゴニストミフェプリストンに対して好反応を示した（非特許文献６）。クッシング症候群を処置するためにミフェプリストンを使用した別の研究は、それが患者のコンディション（彼らの精神状態が挙げられる）を改善したことを見出した（非特許文献７、非特許文献８）。
【０００５】
精神病もまた、クッシング症候群に関連している（非特許文献９）。ミフェプリストンは、クッシング症候群に付随する急性精神障害を処置するために使用されてきた。１つの研究は、比較的高用量のミフェプリストン（１日当たり４００ｍｇ〜８００ｍｇ）が、副腎がん、および肺がんからのＡＣＴＨの異所性分泌に起因する重度のクッシング症候群を有する患者における急性精神病を迅速に逆転させることにおいて有用であることを示した（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献８）。
【０００６】
化合物１を用いた、精神病性の大鬱病ならびに他のコンディションおよび疾病の処置は、化合物１が固体形態で投与され得る場合に、より容易になった。固体形態は、化合物の油状形態およびゴム形態に対して数個の利点（例えば、とりわけ、取り扱いの容易さ、溶解度、薬学的賦形剤による固体投与量形態への調合）を提供する。しかしながら、化合物１の以前の調製物、およびその誘導体は、化合物１の固体形態を生成することができなかった。非特許文献１２、および米国特許出願第１０／５９１，８８４号（２００７年５月７日に出願され、２００７年１２月６日に特許文献１として公開された）を参照のこと。
【０００７】
必要とされるのは、化合物１の固体形態であり、そしてその固体形態を調製する方法である。驚くことに、本発明は、このこと、および他の必要性を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２８１９２８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８，１８，１３１２−１３１７
【非特許文献２】Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ ５９：２５
【非特許文献３】Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９
【非特許文献４】Ｋｒｉｓｈｎａｎ（１９９２）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｎａｃｏｌ．＆Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１６：９１３−９２０
【非特許文献５】Ｖａｎ Ｌｏｏｋ（１９９５）Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｕｐｄａｔｅ １：１９−３４
【非特許文献６】Ｎｉｅｍａｎ（１９８５）Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．６１：５３６
【非特許文献７】Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，ｐｐ ２７３−２８４，Ｉｎ：Ｂａｕｌｉｅｕ，ｅｄ．Ｔｈｅ Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ Ｓｔｅｒｏｉｄ ＲＵ ４８６ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）
【非特許文献８】Ｓａｒｔｏｒ（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌ．３９：５０６−５１０
【非特許文献９】Ｇｅｒｓｏｎ（１９８５）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３０：２２３−２２４；Ｓａａｄ（１９８４）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．７６：７５９−７６６
【非特許文献１０】Ｖａｎ ｄｅｒ ＬｅＩｙ（１９９１）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１１４：１４３
【非特許文献１１】Ｖａｎ ｄｅｒ ＬｅＩｙ（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｗｏｒｌｄ ＆ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５：８９−９０
【非特許文献１２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８，１８，１３１２−１３１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供する。
【００１１】
【化２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールの溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液を水と接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、式Ｉの化合物のＸ線回折パターンを示し、式Ｉの化合物がアモルファスであることを実証する。
【図２】図２は、式Ｉの化合物の熱重量分析（ＴＧＡ：ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。
【図３】図３は、式Ｉの化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態、およびそのアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。式Ｉの化合物は、先行技術において公知であるが、固体形態においてではない。化合物の固体形態は、一般的であり、当業者に公知の一元または二元溶媒系を用いた沈殿または結晶化方法により調製され得る。多様な溶媒系は、化合物のアモルファス形態または結晶形態を調製するために使用され得る。上記式Ｉの化合物についてのような、いくつかの場合において、化合物はアモルファスまたは結晶形態を容易に形成せず、そのアモルファスまたは結晶形態を調製するための溶媒系および条件を同定するための広範囲な実験を必要とし得る。
【００１４】
上記式Ｉの化合物は、容易にアモルファスまたは結晶形態を形成しないので、多様な方法および溶媒系を用いる広範囲な実験を始めて、上記式Ｉの化合物の固体形態を調製した。試験された方法のいくつかは、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、アニソール、ヘプタン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、エタノール、メタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、およびニトロメタンの一元溶媒系を使用した。各溶媒系に２つの異なる濃度を用いて、上記式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温と５０℃との間（８時間サイクル）の加熱／冷却サイクルに２４時間供し、その後、４℃で２４時間冷却し、そして−２０℃でさらに２４時間冷却した。どの一元溶媒系も上記式Ｉの化合物の固体形態を産出しなかった。
【００１５】
二元溶媒系もまた、上記式Ｉの化合物の固体形態の調製のために試験した。水およびヘプタン以外に上に列挙した溶媒を用いて、上記式Ｉの化合物を溶解して、水、ヘプタン、またはシクロヘキサンを貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）として加え、溶媒混合物における上記式Ｉの化合物の溶解度を低減した。固体形態を産出する数個の二元溶媒系が同定された：メタノール／水、エタノール／水、２−プロパノール／水および２−メトキシエタノール／水。試験された多くの溶媒系は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供しなかった。驚くことに、２−プロパノール／水は上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を産出したが、１−プロパノール／水は産出しなかった。さらに、１−ブタノール／水および２−ブタノール／水は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を産出しなかった。溶媒の組み合わせはまた、０．１℃／分で室温から−１０℃への冷却、および−１０℃または−２０℃での保持に供され得る。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンの二元溶媒系は、−２０℃への冷却に伴い上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を提供した。
【００１６】
従って、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化３】
の化合物のアモルファス固体形態を提供する。他の実施形態において、上記式Ｉの化合物は、実質的に、図１において示される通りのＸ線回折パターンにより特徴付けられる。熱重量分析（ＴＧＡ）による分析は、４０℃〜４５℃への加熱の際に約１０％の上記式Ｉの化合物についての重量損失を実証し、約１５０℃までさらなる重量損失を伴わない（図２を参照のこと）。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による分析は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態に対して、約６６℃で吸熱ピークを示した（図３を参照のこと）。
【００１８】
上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態は、多様な方法により調製され得る。いくつかの実施形態において、アモルファス固体形態は、上記式Ｉの化合物を良溶媒に高温で溶解して、飽和溶液を作り、次にその溶液を冷却し、その結果、上記式Ｉの化合物が溶液から現れて沈殿物を形成することにより調製され得る。
【００１９】
代替的に、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態は、上記式Ｉの化合物を良溶媒に溶解して、次に貧溶媒を良溶媒に加えることにより調製され得る。上記貧溶媒は、上記式Ｉの化合物が溶けないか、またはあまり溶けない溶媒であって、その結果、上記良溶媒と貧溶媒との混合物中の上記式Ｉの化合物の溶解度が、上記式Ｉの化合物が溶液から現れる点まで低減される。上記式Ｉの化合物を溶解するのに有用な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロベンゼン、トルエン、アニソール、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、エタノール、メタノール、２−ブタノール、１−ブタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびＮ−メチルピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されない。他の良溶媒は、本発明において有用である。
【００２０】
本発明の方法において有用である貧溶媒としては、極性プロトン性溶媒、Ｃ５〜Ｃ１０アルキル、およびＣ５〜Ｃ１０シクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において貧溶媒として有用である極性プロトン性溶媒としては、水が挙げられるが、これに限定されない。本発明において貧溶媒として有用であるＣ５〜Ｃ１０アルキルとしては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、およびそれらの異性体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ５〜Ｃ１０アルキルは、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得る。貧溶媒はまた、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキル（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、およびシクロデカン）であり得る。Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルキルは、部分的または完全に、飽和または不飽和であり得る。他の溶媒は、本発明の貧溶媒として有用である。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールの溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液を水と接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。他の実施形態において、上記溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、または２−メトキシエタノールである。いくつかの他の実施形態において、上記溶媒は、メタノール、エタノール、または２−プロパノールである。さらに他の実施形態において、上記溶媒は、エタノールである。
【００２２】
溶媒 対 貧溶媒の比は、任意の有用な比であり得る。いくつかの実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約５：１〜約１：１０（体積／体積）。他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約２：１〜約１：２（体積／体積）である。いくつかの他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１：１（体積／体積）である。さらに他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１：１〜約１：５（体積／体積）である。さらに他の実施形態において、溶媒 対 貧溶媒の比は、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、または約１：１０（体積／体積）である。他の溶媒 対 貧溶媒の比は、本発明において有用である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、上記貧溶媒は、上記第一の溶液に加えられる。他の実施形態において、上記第一の溶液は、上記貧溶媒に加えられる。上記第一の溶液が上記貧溶媒に加えられるとき、この貧溶媒は、激しく撹拌され得て、この第一の溶液が、上記式Ｉの化合物を沈殿させるために滴下して加えられ得る。例えば、上記貧溶媒が水のとき、上記第一の溶液が、この水に加えられ得る。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物を１，４−ジオキサンに溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液をヘプタンと接触させ、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。
【００２５】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘプタンの二元溶媒系を用いて式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製する方法を提供する。１つの工程において、上記方法は、上記式Ｉの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解して、第一の溶液を調製する工程を包含する。別の工程において、上記方法は、上記第一の溶液をヘプタンと接触させて、第二の溶液を調製する工程を包含する。上記方法はまた、上記第二の溶液を約０℃未満へと冷却し、それにより、上記式Ｉの化合物を沈殿させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記第二の溶液は、約−２０℃へと冷却される。他の温度は、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態を調製するのに有用である。上記第二の溶液は、任意の適切な期間、冷却され得る。いくつかの実施形態において、上記冷却は、数分間または１時間であり得る。他の実施形態において、上記冷却は、数時間、または１日間まで、であり得る。さらに他の実施形態において、上記冷却は、数日間（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、またはそれより多くの日数）であり得る。
【００２６】
沈殿に続いて、上記式Ｉの化合物のアモルファス固体形態が濾過により単離され、乾燥される。
【実施例】
【００２７】
（実施例１：一元溶媒混合物からの式Ｉの沈殿）
式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、室温と５０℃との間（８時間サイクル）の加熱／冷却サイクルに２４時間供し、その後、４℃で２４時間冷却し、そして−２０℃でさらに２４時間冷却した。
【００２８】
表１．一元溶媒混合物からの沈殿物
【００２９】
【表１】
１濃度は、２５〜３０ｍｇ／０．５ｍＬである。２濃度は、２５〜３０ｍｇ／０．１ｍＬである。プロセスはまた、室温で１０分間の超音波処理、および溶媒の蒸発を包含した。
【００３０】
（実施例２：溶媒：貧溶媒混合物からの式Ｉの沈殿）
式Ｉを適切な溶媒に室温で溶解した。貧溶媒を適切な比で加え、スラリーを室温で撹拌した（他に提供されない限り）。形成された任意の固体を濾過により単離し、乾燥させた。
【００３１】
表２．アルコール：貧溶媒混合物からの沈殿物
【００３２】
【表２】
１形成された任意の沈殿物は、アモルファス沈殿物である。２０．１℃／分で室温から−１０℃への冷却、および−１０℃で４日間の保持。
【００３３】
表３．溶媒：貧溶媒混合物からの沈殿物
【００３４】
【表３】
１形成された任意の沈殿物は、アモルファス沈殿物である。２−２０℃まで５日間冷却後、アモルファス沈殿物が形成された。
【００３５】
（実施例３：エタノール／水からの式Ｉの沈殿物）
沈殿を窒素の下で行った。オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）、およびＪｕｌａｂｏ ＨＴＵを装着したＡ ２２−Ｌバッフル付き、ジャケット付き反応フラスコを使用前に１Ｌの水と０．２５Ｌのエタノールとの混合物ですすいだ。Ｊｕｌａｂｏ設定値２０．０℃で、水をフラスコに満たし、撹拌した。ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）バルブからの式Ｉの精製した化合物（３８１．１ｇ）をエタノール（４．０Ｌ）に溶解し、その溶液をガラスウール製のすすいだプラグを通して、すすいだＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトルへと濾過した。ロトバップバルブおよび漏斗をエタノール（０．３Ｌ）ですすいだ。その溶液を混合し、次に滴下漏斗に（５００ｍＬずつ）移動した。上記溶液を細く流して、１時間４８分間にわたって、激しく撹拌される水へと加え、白い沈殿物を生成した。上記式Ｉの化合物を加える間、温度を２１℃と２５℃との間で保持した。空のＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトルをエタノール（５０ｍＬ）ですすぎ、そのすすぎ液を滴下漏斗に加え、次にフラスコに加えた。白い懸濁物を２０℃〜２５℃で７８分間撹拌した。固体を、中くらいのフリットガラス漏斗で減圧濾過により単離した；ケークは亀裂がはいり、縮んだ。フラスコを４：１の水／エタノール（１９００ｍＬ）ですすぎ、そのすすぎ液を漏斗に加えた。そのケークを脱液（ｄｅｌｉｑｕｏｒｅｄ）し、次にＰｙｒｅｘ（登録商標）乾燥トレイに移動し、かたまりをばらばらにした。そのトレイを、窒素スイープの下で一定の重量まで、４０℃〜５０℃に保持された減圧乾燥オーブンに置いた。３６４ｇの式Ｉの化合物を単離した。
【００３６】
前述の発明は、理解を明瞭にする目的のために例示および実施例の様式によって、いくらかの詳細に記載されてきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内で特定の変更および改変が実施され得ることを正しく理解する。さらに、本明細書において提供された各参考文献は、あたかも各参考文献が、個々に参考として援用されるのと同じ程度まで、その全体が参考として援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４】
の化合物のアモルファス固体形態。
【請求項２】
実質的に、図１において示される通りのＸ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載のアモルファス固体形態。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、および２−メトキシエタノールからなる群より選択される溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液を水と接触させ、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【請求項４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、および２−メトキシエタノールからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、および２−プロパノールからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第一の溶液が前記水に加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒 対 水の比が、約５：１〜約１：１０（体積／体積）である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
溶媒 対 水の比が、約２：１〜約１：２（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒 対 水の比が、約１：１（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒 対 水の比が、約１：１〜約１：５（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化６】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物を１，４−ジオキサンに溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液をヘプタンと接触させ、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化７】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液をヘプタンと接触させて、第二の溶液を調製する工程；および
該第二の溶液を約０℃未満へと冷却し、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化４】
の化合物のアモルファス固体形態。
【請求項２】
実質的に、図１において示される通りのＸ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載のアモルファス固体形態。
【請求項３】
式Ｉ：
【化５】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物をアセトン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、および２−メトキシエタノールからなる群より選択される溶媒に溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液を水と接触させ、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【請求項４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、および２−メトキシエタノールからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、および２−プロパノールからなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒がエタノールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第一の溶液が前記水に加えられる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒 対 水の比が、約５：１〜約１：１０（体積／体積）である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
溶媒 対 水の比が、約２：１〜約１：２（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒 対 水の比が、約１：１（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒 対 水の比が、約１：１〜約１：５（体積／体積）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化６】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物を１，４−ジオキサンに溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液をヘプタンと接触させ、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化７】
の化合物のアモルファス固体形態を調製する方法であって、
該方法は、以下：
該式Ｉの化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解して、第一の溶液を調製する工程；および
該第一の溶液をヘプタンと接触させて、第二の溶液を調製する工程；および
該第二の溶液を約０℃未満へと冷却し、それにより、該式Ｉの化合物を沈殿させる工程
を含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５２６８２６（Ｐ２０１２−５２６８２６Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９３５（Ｐ２０１２−５１０９３５）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４３８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２４４５
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４３８２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２４４５
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０３３４５４７７）コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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