固体組成物、微粒子、微粒子分散液、および、これらの製造方法
【課題】難溶性薬物を含み溶解性および吸収性が改善された固体組成物，微粒子および微粒子分散液等、ならびに、これらを製造する方法の提供。
【解決手段】溶解工程では、容器１３内において難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが揮発性の有機溶媒に溶解され、固体組成物生成工程では、溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、残存物として固体組成物１が得られ、注水工程では、容器１３の内部に水２が注入され、微粒子分散液生成工程では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された固体組成物１に対して照射されて、固体組成物１に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、微粒子分散液製造方法。さらに、該微粒子分散液を凍結乾燥して凍結乾燥物が得られる。
【解決手段】溶解工程では、容器１３内において難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが揮発性の有機溶媒に溶解され、固体組成物生成工程では、溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、残存物として固体組成物１が得られ、注水工程では、容器１３の内部に水２が注入され、微粒子分散液生成工程では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された固体組成物１に対して照射されて、固体組成物１に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、微粒子分散液製造方法。さらに、該微粒子分散液を凍結乾燥して凍結乾燥物が得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体組成物、微粒子、微粒子分散液、および、これらを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の新規医薬品の開発において、候補化合物を合成する際にコンビナトリアルケミストリーの手法が採用されている。このコンビナトリアルケミストリーとは、組み合わせを利用して多種・多様な化合物を短期間で一度に合成する技術である。本手法で得られる化合物は、多くの場合、溶解性の問題を有している。すなわち、化合物自身に優れた生理活性を見出すことができても、その化合物が水に溶けにくい性質がある場合、その化合物の開発を断念する例が多い。また、天然物からの抽出によって得られる化合物も、溶解性を改善するため様々な有機合成が行われ構造最適化が行われる。すでに市販されている医薬品にも溶解性の低いものがある。これらは、患者個体内及び個体間で薬物の吸収量に変動幅があり、血中濃度の管理など、使用する側の医師および使用される側の患者の双方にとって負担が大きい。
【０００３】
これらの問題点を解消し得るものとして微粒子製剤が注目を集めている。微粒子製剤は、難溶性の薬物粒子をマイクロメートル以下のサイズにしたものを水中に安定に分散させたものである。微粒子製剤を用いることで、生体内での薬物の吸収速度および量を高めることが可能である。また、患者個体内及び個体間における吸収量のバラツキの低減や、投与量に対する有効利用率の上昇が期待できる。
【０００４】
難溶性薬物の溶解性及び吸収性の改善のためには、粉砕によるナノ粒子化、固体分散体化および可溶性複合体の形成といった製剤的手法が選択される。しかし、薬物微粒子は、凝集性が高いので、適切な分散化剤を加えないと水中に安定に分散させることができない。一方、固体分散体は、薬物が高分子基剤中に非晶質状態で存在しているので、水中での溶解度を一時的に高めることができるが、薬物結晶の析出により一定時間後には溶解度が低下してしまう。
【０００５】
特許文献１には、溶解性及び吸収性が向上した固体組成物についての発明が開示されている。この文献に開示された発明では、難水溶性薬物，高分子基剤および非イオン性界面活性剤を有機溶媒に溶解させ、その溶液を噴霧乾燥することにより固体組成物を得る。また、この発明では、得られた固体組成物を液体に分散させることにより、非晶質性を保っている１μｍ以下の微粒子を得るとしている。
【特許文献１】国際公開第９６／１９２３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを用いた比較例４が示されている。しかし、この比較例４の結果については「カチオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムでは１μｍ以下の微粒子の生成は認められなかった」と記載されている。それ故、特許文献１の請求項１では、界面活性剤を非イオン性のものに限定している。
【０００７】
本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、難溶性薬物を含み溶解性および吸収性が改善された固体組成物，微粒子および微粒子分散液等、ならびに、これらを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係る固体組成物製造方法は、(1) 難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、(2) この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去して、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物を得る固体組成物生成工程と、を備えることを特徴とする。
【０００９】
本発明に係る微粒子分散液製造方法は、(3) 請求項１記載の固体組成物製造方法により得られた固体組成物を水に浸漬させる注水工程と、(4) この注水工程において水に浸漬された固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化し、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する微粒子分散液生成工程と、を備えることを特徴とする。
【００１０】
なお、溶解工程，固体組成物生成工程，注水工程および微粒子分散液生成工程の全体を通じて１つの容器が用いられてもよい。また、上記残存物を得るまでの工程で用いられる容器と、それ以降の工程で用いられる容器とは、互いに別個のものであってもよい。
【００１１】
本発明によれば、溶解工程において、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが揮発性の有機溶媒に溶解される。続く固体組成物生成工程において、溶解工程において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物が得られる。更に続く注水工程において、固体組成物が水に浸漬される。そして、微粒子分散液生成工程において、水に浸漬された固体組成物にエネルギーが与えられて該固体組成物が微粒子化され、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液が製造される。
【００１２】
上記の微粒子分散液生成工程において、固体組成物に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのが好適であり、或いは、固体組成物に振動エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのも好適であり、或いは、水を撹拌することで固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのも好適である。
【００１３】
本発明に係る固体組成物は、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが分子分散されてなるものである。ここで、分子分散とは、分子のレベルに近いほど均一に分散している状態を意味している。本発明に係る微粒子は、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含むものである。本発明に係る微粒子分散液は、上記の本発明に係る微粒子が水に分散されたものである。本発明に係る凍結乾燥物は、上記の本発明に係る微粒子分散液が凍結乾燥されたものである。本発明に係る経口投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子，微粒子分散液または凍結乾燥物を含有するものである。また、本発明に係る注射投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子，微粒子分散液または凍結乾燥物を水に再懸濁して得られる分散液を含有するものである。これらは、上記の本発明に係る固体組成物製造方法または微粒子分散液製造方法が用いられて製造され得るものであり、溶解性および吸収性が優れる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含み溶解性および吸収性が改善された固体組成物，微粒子および微粒子分散液等を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００１６】
（第１実施形態）
【００１７】
先ず、本発明の第１実施形態について説明する。図１は、第１実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液を製造する方法において用いられる微粒子分散液製造装置１０の構成を示す図である。この図に示されるように、微粒子分散液製造装置１０は、レーザ光源１１，照射光制御部１２，容器１３および温度制御部１４を備え、難溶性薬物および分散安定化剤が分子分散されてなる固体組成物を製造するとともに、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造するものである。ここで、分散安定化剤としてポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。
【００１８】
容器１３は、被処理液が容れられるものであって、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが透過し得る材料からなり、好適にはガラスからなる。温度制御部１４は、恒温槽，温度計および温調手段を含み、温度計および温調手段によるフィードバック制御により、恒温槽内に収納された容器１３及び容器１３内部に容れられた被処理液を温度一定に維持する。恒温槽は、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが通過する部分が透明窓となっている。レーザ光源１１は、容器１３に向けてレーザ光Ｌを出射するものであり、好適には波長９００ｎｍ以上の赤外レーザ光Ｌを出射する。照射光制御部１２は、レーザ光源１１から出射されて容器１３へ照射されるレーザ光Ｌの強度および照射時間の双方または何れか一方を調整する。
【００１９】
次に、第１実施形態に係る固体組成物製造方法について説明するとともに、第１実施形態に係る微粒子分散液製造方法について説明する。図２は、第１実施形態に係る固体組成物製造方法および微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。第１実施形態に係る固体組成物製造方法は、溶解工程Ｓ１および固体組成物生成工程Ｓ２を順に行うことで、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が分子分散されてなる固体組成物を製造する。また、第１実施形態に係る微粒子分散液製造方法は、溶解工程Ｓ１および固体組成物生成工程Ｓ２に続いて更に注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４を順に行うことで、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する。
【００２０】
溶解工程Ｓ１では、容器１３内において難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が揮発性の有機溶媒に溶解される。ここで、難溶性薬物は、水にほとんど溶けない薬物であり、その溶解度については特に限定されないが、温度２５℃において溶解度が５０μｇ／ｍＬ以下のものが望ましい。難溶性薬物は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、フェニトイン、ジギトキシン、ジアゼパム、ニトロフラントイン、ベノキサプロフェン、グリセオフルビン、スルファチアゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェナセチン、トルブタミド、テオフィリン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パクリタキセル、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクリスチン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、酪酸クロベタゾン等の副腎皮質ホルモン類などの市販薬、及び、その他の開発中の新薬候補化合物が挙げられる。
【００２１】
分散安定化剤として、一般には高分子ポリマーまたは界面活性剤が用いられるが、本実施形態では特にポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられ、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類である。
【００２２】
溶解工程Ｓ１に続く固体組成物生成工程Ｓ２では、溶解工程Ｓ１において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去によりペレット状の残存物として固体組成物１が得られ、この固体組成物１が容器１３の内壁に固定される。ここで得られる固体組成物１は、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が分子分散されてなるものである。
【００２３】
固体組成物生成工程Ｓ２に続く注水工程Ｓ３では、容器１３の内部に水２が注入される。この注水により、容器１３の内壁に固定されている固体組成物１は水２に浸漬される（図１参照）。そして、注水工程Ｓ３に続く微粒子分散液生成工程Ｓ４では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された固体組成物１に対して照射されて、固体組成物１に光エネルギーが与えられる。これにより、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。この微粒子分散液は、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が水に分散されたものである。
【００２４】
本実施形態では、容器１３の内壁に固定されたペレット状の固体組成物１にレーザ光Ｌが高効率に照射されるので、高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる。また、多光子吸収過程が生じない程度に十分に弱い光照射でも微粒子が生成されるので、薬物分解等の問題が抑制され得る。
【００２５】
このようにして製造された微粒子分散液から、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が製造される。また、微粒子を凍結乾燥して凍結乾燥微粒子が製造される。さらに、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を含有する経口投与用製剤が製造され、また、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を水に再分散して得られる分散液を含有する注射投与用製剤が製造される。
【００２６】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、図１に示されるように、容器１３の内壁のうち固体組成物１が固定された領域の外側からレーザ光Ｌが照射されて、その照射されたレーザ光Ｌが容器１３，固体組成物１および水２の順に進行するのが好適である。このようにすることにより、固体組成物１と水２との界面近傍において微粒子が生成され、その微粒子は直ちに水２に分散される。この界面へのレーザ光照射は常に固体組成物１を経て行われるので、水２に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率は低下せず、一定の効率で微粒子が生成される。
【００２７】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、レーザ光源１１から固体組成物１に対して波長９００ｎｍ以上のレーザ光Ｌが照射されるのが好適である。このような波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されることで、固体組成物１に含まれる薬物の光劣化が更に抑制され得る。また、固体組成物１を経て界面にレーザ光Ｌが到達して該界面で微粒子が生成されることから、固体組成物１に対して吸光度が小さい波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されるのが好ましい。具体的には、固体組成物１に対する吸光度が０.０１程度以下である波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されるのが好ましい。
【００２８】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、固体組成物１への光照射の強度および時間の双方または何れか一方が照射光制御部１２により調整されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が制御され得る。また、固体組成物１への光照射の際に当該照射領域または容器内が温度制御部１４により一定温度に維持されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が安定化される。
【００２９】
容器１３として密閉容器が用いられて、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４が滅菌下で行われるのが好適である。あるいは、溶解工程Ｓ１を非滅菌下で行い、当該溶解液をフィルター滅菌した後、固体組成物生成工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４を滅菌下で行ってもよい。すなわち、本実施形態では、容器１３外部から光照射するだけの簡易な手法であるので、密閉容器でも実施することができ、滅菌下での注射剤製造も容易である。
【００３０】
図３は、本実施形態において用いられる容器１３の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ａは、固体組成物１を固定する為の窪み１３１を内壁に有している。容器１３Ａの外壁に対して常に一定の位置である窪み１３１に固体組成物１を配置することができて、レーザ光Ｌの照射位置の調整が簡易となる。なお、窪み１３１は、図示のように丸型であれば、歪みに対して強く好適である。
【００３１】
図４は、本実施形態において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ｂは、注射器の機能を有している。容器１３Ｂは、注射針１３２を備えており、製造直後の微粒子分散液を迅速に注射できる利点がある。なお、上記変形例の容器１３Ａのように、注射器内壁に固体組成物１を固定するための窪みを設けてもよい。
【００３２】
以上のようにして製造される固体組成物，微粒子，微粒子分散液，凍結乾燥物，経口投与用製剤および注射投与用製剤それぞれは、後述する実施例に示されるように、溶解性および吸収性が優れる。
【００３３】
（第２実施形態）
【００３４】
次に、本発明の第２実施形態について説明する。第１実施形態と比較すると、第２実施形態では、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２および注水工程Ｓ３については同様であるが、微粒子分散液生成工程Ｓ４の点で相違する。すなわち、第１実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では固体組成物１に光エネルギーが与えられたのに対して、第２実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では、固体組成物１に振動（好適には超音波振動）のエネルギーが与えられて、固体組成物１が粉砕されて微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。
【００３５】
第２実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４において、固体組成物１に振動エネルギーを与えるための振動手段として超音波プローブが容器１３内の水２に浸漬されて、この超音波プローブから発生する超音波振動が固体組成物１に与えられる。或いは、振動手段として超音波発生素子が容器１３の外壁に貼り付けられて、この超音波発生素子から発生する超音波振動が固体組成物１に与えられる。或いは、振動手段として超音波洗浄器に容器１３が入れられて、この超音波洗浄器から超音波振動が固体組成物１に与えられる。また、或いは、振動手段として試験管ミキサーに容器１３が入れられて、この試験管ミキサーから振動が固体組成物１に与えられる。
【００３６】
これら何れの場合にも、固体組成物１に振動エネルギーが与えられ、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。このようにして、本実施形態においても、溶解性および吸収性が改善された微粒子および微粒子分散液等を製造することができる。
【００３７】
（第３実施形態）
【００３８】
次に、本発明の第３実施形態について説明する。第１実施形態と比較すると、第３実施形態では、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２および注水工程Ｓ３については同様であるが、微粒子分散液生成工程Ｓ４の点で相違する。すなわち、第１実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では固体組成物１に光エネルギーが与えられたのに対して、第３実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では、容器１３内の水２が撹拌されることで固体組成物１にエネルギーが与えられて、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。
【００３９】
第３実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４において、容器１３内の水２を撹拌する撹拌手段としてマグネティックスターラが用いられ、このマグネティックスターラの回転により容器１３内の水２が撹拌される。或いは、撹拌手段として試験管ミキサーを用いて、この試験管ミキサーの振動により容器１３内の水２が撹拌される。なお、試験管ミキサーは、容器１３内の水２の量が多いときには振動手段として作用するが、容器１３内の水２の量が少ないときには撹拌手段として作用する。
【００４０】
これら何れの場合にも、容器１３内の水２が撹拌されることで固体組成物１にエネルギーが与えられ、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。このようにして、本実施形態においても、溶解性および吸収性が安定性および安全性が改善された微粒子および微粒子分散液等を製造することができる。
【実施例１】
【００４１】
次に、本実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液のより具体的な実施例１について説明する。以下に説明する本実施例１においては、難溶性薬物としてシクロスポリンＡを用いて、シクロスポリンＡ，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造した。下記の操作は全て室温（２０℃）で行った。
【００４２】
難溶性薬物であるシクロスポリンＡ原末（１０ｍｇ）と、分散安定化剤であるポリビニルピロリドン（５０ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１ｍＬ）に溶解した。減圧条件下でエタノールを乾固し、薬物（シクロスポリンＡ）と分散安定化剤（ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム）とが均一に分子分散した固体組成物を得た。この得られた固体組成物に水を添加して試験管を密閉した。
【００４３】
試験管内の固体組成物に対して、試験管側方よりＮｄ:ＹＡＧパルスレーザ光を照射した。照射条件は、波長１０６４ｎｍ、照射光強度０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulse、パルス幅５〜７ｎｓ、繰り返し周波数１０Ｈｚであった。１０分間照射を行った後、軽く振とうすることで、均一に白濁化した分散液Ａが得られた。
【００４４】
また、試験管内の固体組成物に対して超音波振動を与えた。使用した装置は卓上型超音波洗浄器B5510（BRANSON社製）であり、処理条件は１８０Ｊ／ｓｅｃ（４２ｋＨｚ）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｂが得られた。
【００４５】
さらに、試験管内の固体組成物に対して振動・撹拌処理を行った。使用した装置は試験管ミキサーHM-10H（AS ONE社製）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｃが得られた。
【００４６】
高速液体クロマトグラフィ（High performance liquid chromatography、以下「ＨＰＬＣ」という。）を用いて波長２１０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた微粒子分散液に含まれるシクロスポリンＡの量を定量した。３種のエネルギー供給法それぞれで得られた分散液Ａ〜Ｃは、ＨＰＬＣ定量によりいずれも９〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を示した。
【００４７】
これらの分散液Ａ〜Ｃについて、粒子径分布を測定した。図５は、実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。粒径測定の際に用いた測定装置はＳＡＬＤ-７０００（株式会社島津製作所製）であった。分散液Ａ〜Ｃの何れも、粒度が揃った均一な微粒子の分散液であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ａは、粒度分布が５０〜４５０ｎｍの範囲で、２５０ｎｍに粒子径のピークを有していた。
【００４８】
図６は、実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。測定装置には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。この写真から判るように、分散液Ａ〜Ｃの何れも、微粒子の形状は球形であり、図５の粒度分布のデータとも一致していることから、均一な微粒子群であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ａでは、２００〜３００ｎｍ程度の粒子径の微粒子が多く認められた。
【００４９】
以上から判るように、レーザ光照射，振動（超音波振動を含む。）および撹拌の３種のエネルギー供与法それぞれにより、シクロスポリンＡの微粒子分散液を調製することが可能であった。得られた分散液Ａ〜Ｃは、何れも、室温で数日静置しても、沈殿はほとんど認められなかった。さらに、これらの微粒子分散液Ａ〜Ｃは、いずれも凍結乾燥が可能であり、凍結乾燥前と再懸濁後の分散液について電子顕微鏡像に有意な差は認められなかった。
【実施例２】
【００５０】
次に、本実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液のより具体的な実施例２について説明する。以下に説明する本実施例２においては、難溶性薬物として酪酸クロベタゾンを用いて、酪酸クロベタゾン，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造した。下記の操作は全て室温（２０℃）で行った。
【００５１】
難溶性薬物である酪酸クロベタゾン原末（１０ｍｇ）と、分散安定化剤であるポリビニルピロリドン（５０ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１ｍＬ）に溶解した。減圧条件下でエタノールを乾固し、薬物（酪酸クロベタゾン）と分散安定化剤（ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム）とが均一に分子分散した固体組成物を得た。この得られた固体組成物に水を添加して試験管を密閉した。
【００５２】
試験管内の固体組成物に対して、試験管側方よりＮｄ:ＹＡＧパルスレーザ光を照射した。照射条件は、波長１０６４ｎｍ、照射光強度０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulse、パルス幅５〜７ｎｓ、繰り返し周波数１０Ｈｚであった。１０分間照射を行った後、軽く振とうすることで、均一に白濁化した分散液Ｄが得られた。
【００５３】
また、試験管内の固体組成物に対して超音波振動を与えた。使用した装置は卓上型超音波洗浄器B5510（BRANSON社製）であり、処理条件は１８０Ｊ／ｓｅｃ（４２ｋＨｚ）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｅが得られた。
【００５４】
また、試験管内の固体組成物に対して振動・撹拌処理を行った。使用した装置は試験管ミキサーHM-10H（AS ONE社製）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｆが得られた。
【００５５】
ＨＰＬＣを用いて波長２４０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた微粒子分散液に含まれる酪酸クロベタゾンの量を定量した。３種のエネルギー供給法それぞれで得られた分散液Ｄ〜Ｆは、ＨＰＬＣ定量によりいずれも９〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を示した。
【００５６】
これらの分散液Ｄ〜Ｆについて、粒子径分布を測定した。図７は、実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。粒径測定の際に用いた測定装置はＳＡＬＤ-７０００（株式会社島津製作所製）であった。分散液Ｄ〜Ｆの何れも、粒度が揃った均一な微粒子の分散液であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ｄは、粒度分布が３００〜１５００ｎｍの範囲で、６００ｎｍに粒子径のピークを有していた。
【００５７】
図８は、実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。測定装置には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。この写真から判るように、分散液Ｄ〜Ｆの何れも、微粒子の形状は球形であり、図７の粒度分布のデータとも一致していることから、均一な微粒子群であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ｄでは、５００〜６００ｎｍ程度の粒子径の微粒子が多く認められた。
【００５８】
以上から判るように、レーザ光照射，振動（超音波振動を含む。）および撹拌の３種のエネルギー供与法それぞれにより、酪酸クロベタゾンの微粒子分散液を調製することが可能であった。得られた分散液Ｄ〜Ｆは、何れも、室温で数日静置しても、沈殿はほとんど認められなかった。さらに、これらの微粒子分散液Ｄ〜Ｆは、いずれも凍結乾燥が可能であり、凍結乾燥前と再懸濁後の分散液について電子顕微鏡像に有意な差は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】第１実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液を製造する方法において用いられる微粒子分散液製造装置１０の構成を示す図である。
【図２】第１実施形態に係る固体組成物製造方法および微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。
【図３】第１実施形態において用いられる容器１３の変形例の構成図である。
【図４】第１実施形態において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。
【図５】実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図６】実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図７】実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図８】実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【符号の説明】
【００６０】
１…固体組成物、２…水、１０…微粒子分散液製造装置、１１…レーザ光源、１２…照射光制御部、１３，１３Ａ，１３Ｂ…容器、１４…温度制御部、１３１…窪み、１３２…注射針、Ｌ…レーザ光。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体組成物、微粒子、微粒子分散液、および、これらを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年の新規医薬品の開発において、候補化合物を合成する際にコンビナトリアルケミストリーの手法が採用されている。このコンビナトリアルケミストリーとは、組み合わせを利用して多種・多様な化合物を短期間で一度に合成する技術である。本手法で得られる化合物は、多くの場合、溶解性の問題を有している。すなわち、化合物自身に優れた生理活性を見出すことができても、その化合物が水に溶けにくい性質がある場合、その化合物の開発を断念する例が多い。また、天然物からの抽出によって得られる化合物も、溶解性を改善するため様々な有機合成が行われ構造最適化が行われる。すでに市販されている医薬品にも溶解性の低いものがある。これらは、患者個体内及び個体間で薬物の吸収量に変動幅があり、血中濃度の管理など、使用する側の医師および使用される側の患者の双方にとって負担が大きい。
【０００３】
これらの問題点を解消し得るものとして微粒子製剤が注目を集めている。微粒子製剤は、難溶性の薬物粒子をマイクロメートル以下のサイズにしたものを水中に安定に分散させたものである。微粒子製剤を用いることで、生体内での薬物の吸収速度および量を高めることが可能である。また、患者個体内及び個体間における吸収量のバラツキの低減や、投与量に対する有効利用率の上昇が期待できる。
【０００４】
難溶性薬物の溶解性及び吸収性の改善のためには、粉砕によるナノ粒子化、固体分散体化および可溶性複合体の形成といった製剤的手法が選択される。しかし、薬物微粒子は、凝集性が高いので、適切な分散化剤を加えないと水中に安定に分散させることができない。一方、固体分散体は、薬物が高分子基剤中に非晶質状態で存在しているので、水中での溶解度を一時的に高めることができるが、薬物結晶の析出により一定時間後には溶解度が低下してしまう。
【０００５】
特許文献１には、溶解性及び吸収性が向上した固体組成物についての発明が開示されている。この文献に開示された発明では、難水溶性薬物，高分子基剤および非イオン性界面活性剤を有機溶媒に溶解させ、その溶液を噴霧乾燥することにより固体組成物を得る。また、この発明では、得られた固体組成物を液体に分散させることにより、非晶質性を保っている１μｍ以下の微粒子を得るとしている。
【特許文献１】国際公開第９６／１９２３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１には、イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを用いた比較例４が示されている。しかし、この比較例４の結果については「カチオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムでは１μｍ以下の微粒子の生成は認められなかった」と記載されている。それ故、特許文献１の請求項１では、界面活性剤を非イオン性のものに限定している。
【０００７】
本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、難溶性薬物を含み溶解性および吸収性が改善された固体組成物，微粒子および微粒子分散液等、ならびに、これらを製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係る固体組成物製造方法は、(1) 難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、(2) この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去して、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物を得る固体組成物生成工程と、を備えることを特徴とする。
【０００９】
本発明に係る微粒子分散液製造方法は、(3) 請求項１記載の固体組成物製造方法により得られた固体組成物を水に浸漬させる注水工程と、(4) この注水工程において水に浸漬された固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化し、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する微粒子分散液生成工程と、を備えることを特徴とする。
【００１０】
なお、溶解工程，固体組成物生成工程，注水工程および微粒子分散液生成工程の全体を通じて１つの容器が用いられてもよい。また、上記残存物を得るまでの工程で用いられる容器と、それ以降の工程で用いられる容器とは、互いに別個のものであってもよい。
【００１１】
本発明によれば、溶解工程において、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが揮発性の有機溶媒に溶解される。続く固体組成物生成工程において、溶解工程において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物が得られる。更に続く注水工程において、固体組成物が水に浸漬される。そして、微粒子分散液生成工程において、水に浸漬された固体組成物にエネルギーが与えられて該固体組成物が微粒子化され、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液が製造される。
【００１２】
上記の微粒子分散液生成工程において、固体組成物に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのが好適であり、或いは、固体組成物に振動エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのも好適であり、或いは、水を撹拌することで固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化するのも好適である。
【００１３】
本発明に係る固体組成物は、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが分子分散されてなるものである。ここで、分子分散とは、分子のレベルに近いほど均一に分散している状態を意味している。本発明に係る微粒子は、難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含むものである。本発明に係る微粒子分散液は、上記の本発明に係る微粒子が水に分散されたものである。本発明に係る凍結乾燥物は、上記の本発明に係る微粒子分散液が凍結乾燥されたものである。本発明に係る経口投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子，微粒子分散液または凍結乾燥物を含有するものである。また、本発明に係る注射投与用製剤は、上記の本発明に係る微粒子，微粒子分散液または凍結乾燥物を水に再懸濁して得られる分散液を含有するものである。これらは、上記の本発明に係る固体組成物製造方法または微粒子分散液製造方法が用いられて製造され得るものであり、溶解性および吸収性が優れる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含み溶解性および吸収性が改善された固体組成物，微粒子および微粒子分散液等を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
【００１６】
（第１実施形態）
【００１７】
先ず、本発明の第１実施形態について説明する。図１は、第１実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液を製造する方法において用いられる微粒子分散液製造装置１０の構成を示す図である。この図に示されるように、微粒子分散液製造装置１０は、レーザ光源１１，照射光制御部１２，容器１３および温度制御部１４を備え、難溶性薬物および分散安定化剤が分子分散されてなる固体組成物を製造するとともに、難溶性薬物および分散安定化剤を含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造するものである。ここで、分散安定化剤としてポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。
【００１８】
容器１３は、被処理液が容れられるものであって、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが透過し得る材料からなり、好適にはガラスからなる。温度制御部１４は、恒温槽，温度計および温調手段を含み、温度計および温調手段によるフィードバック制御により、恒温槽内に収納された容器１３及び容器１３内部に容れられた被処理液を温度一定に維持する。恒温槽は、レーザ光源１１から出力されるレーザ光Ｌが通過する部分が透明窓となっている。レーザ光源１１は、容器１３に向けてレーザ光Ｌを出射するものであり、好適には波長９００ｎｍ以上の赤外レーザ光Ｌを出射する。照射光制御部１２は、レーザ光源１１から出射されて容器１３へ照射されるレーザ光Ｌの強度および照射時間の双方または何れか一方を調整する。
【００１９】
次に、第１実施形態に係る固体組成物製造方法について説明するとともに、第１実施形態に係る微粒子分散液製造方法について説明する。図２は、第１実施形態に係る固体組成物製造方法および微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。第１実施形態に係る固体組成物製造方法は、溶解工程Ｓ１および固体組成物生成工程Ｓ２を順に行うことで、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が分子分散されてなる固体組成物を製造する。また、第１実施形態に係る微粒子分散液製造方法は、溶解工程Ｓ１および固体組成物生成工程Ｓ２に続いて更に注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４を順に行うことで、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する。
【００２０】
溶解工程Ｓ１では、容器１３内において難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が揮発性の有機溶媒に溶解される。ここで、難溶性薬物は、水にほとんど溶けない薬物であり、その溶解度については特に限定されないが、温度２５℃において溶解度が５０μｇ／ｍＬ以下のものが望ましい。難溶性薬物は、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ニフェジピン、塩酸ニカルジピン、フェニトイン、ジギトキシン、ジアゼパム、ニトロフラントイン、ベノキサプロフェン、グリセオフルビン、スルファチアゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェナセチン、トルブタミド、テオフィリン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パクリタキセル、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ドセタキセル、ビンクリスチン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、酪酸クロベタゾン等の副腎皮質ホルモン類などの市販薬、及び、その他の開発中の新薬候補化合物が挙げられる。
【００２１】
分散安定化剤として、一般には高分子ポリマーまたは界面活性剤が用いられるが、本実施形態では特にポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが用いられる。有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、アセトン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル等が挙げられ、より好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類である。
【００２２】
溶解工程Ｓ１に続く固体組成物生成工程Ｓ２では、溶解工程Ｓ１において得られた溶解液に含まれる有機溶媒が蒸発除去され、当該有機溶媒除去によりペレット状の残存物として固体組成物１が得られ、この固体組成物１が容器１３の内壁に固定される。ここで得られる固体組成物１は、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）が分子分散されてなるものである。
【００２３】
固体組成物生成工程Ｓ２に続く注水工程Ｓ３では、容器１３の内部に水２が注入される。この注水により、容器１３の内壁に固定されている固体組成物１は水２に浸漬される（図１参照）。そして、注水工程Ｓ３に続く微粒子分散液生成工程Ｓ４では、レーザ光源１１から出射されたレーザ光Ｌが容器１３の内壁に固定された固体組成物１に対して照射されて、固体組成物１に光エネルギーが与えられる。これにより、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。この微粒子分散液は、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が水に分散されたものである。
【００２４】
本実施形態では、容器１３の内壁に固定されたペレット状の固体組成物１にレーザ光Ｌが高効率に照射されるので、高効率かつ短時間に微粒子分散液を製造することができる。また、多光子吸収過程が生じない程度に十分に弱い光照射でも微粒子が生成されるので、薬物分解等の問題が抑制され得る。
【００２５】
このようにして製造された微粒子分散液から、難溶性薬物ならびに分散安定化剤（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウム）を含む微粒子が製造される。また、微粒子を凍結乾燥して凍結乾燥微粒子が製造される。さらに、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を含有する経口投与用製剤が製造され、また、微粒子分散液，微粒子または凍結乾燥微粒子を水に再分散して得られる分散液を含有する注射投与用製剤が製造される。
【００２６】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、図１に示されるように、容器１３の内壁のうち固体組成物１が固定された領域の外側からレーザ光Ｌが照射されて、その照射されたレーザ光Ｌが容器１３，固体組成物１および水２の順に進行するのが好適である。このようにすることにより、固体組成物１と水２との界面近傍において微粒子が生成され、その微粒子は直ちに水２に分散される。この界面へのレーザ光照射は常に固体組成物１を経て行われるので、水２に高濃度の微粒子が含まれている状態であっても、微粒子生成の効率は低下せず、一定の効率で微粒子が生成される。
【００２７】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、レーザ光源１１から固体組成物１に対して波長９００ｎｍ以上のレーザ光Ｌが照射されるのが好適である。このような波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されることで、固体組成物１に含まれる薬物の光劣化が更に抑制され得る。また、固体組成物１を経て界面にレーザ光Ｌが到達して該界面で微粒子が生成されることから、固体組成物１に対して吸光度が小さい波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されるのが好ましい。具体的には、固体組成物１に対する吸光度が０.０１程度以下である波長のレーザ光Ｌが固体組成物１に照射されるのが好ましい。
【００２８】
微粒子分散液生成工程Ｓ４において、固体組成物１への光照射の強度および時間の双方または何れか一方が照射光制御部１２により調整されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が制御され得る。また、固体組成物１への光照射の際に当該照射領域または容器内が温度制御部１４により一定温度に維持されるのが好ましく、このようにすることにより、光照射により生成される微粒子の粒径が安定化される。
【００２９】
容器１３として密閉容器が用いられて、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４が滅菌下で行われるのが好適である。あるいは、溶解工程Ｓ１を非滅菌下で行い、当該溶解液をフィルター滅菌した後、固体組成物生成工程Ｓ２，注水工程Ｓ３および微粒子分散液生成工程Ｓ４を滅菌下で行ってもよい。すなわち、本実施形態では、容器１３外部から光照射するだけの簡易な手法であるので、密閉容器でも実施することができ、滅菌下での注射剤製造も容易である。
【００３０】
図３は、本実施形態において用いられる容器１３の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ａは、固体組成物１を固定する為の窪み１３１を内壁に有している。容器１３Ａの外壁に対して常に一定の位置である窪み１３１に固体組成物１を配置することができて、レーザ光Ｌの照射位置の調整が簡易となる。なお、窪み１３１は、図示のように丸型であれば、歪みに対して強く好適である。
【００３１】
図４は、本実施形態において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。この図に示される容器１３の変形例である容器１３Ｂは、注射器の機能を有している。容器１３Ｂは、注射針１３２を備えており、製造直後の微粒子分散液を迅速に注射できる利点がある。なお、上記変形例の容器１３Ａのように、注射器内壁に固体組成物１を固定するための窪みを設けてもよい。
【００３２】
以上のようにして製造される固体組成物，微粒子，微粒子分散液，凍結乾燥物，経口投与用製剤および注射投与用製剤それぞれは、後述する実施例に示されるように、溶解性および吸収性が優れる。
【００３３】
（第２実施形態）
【００３４】
次に、本発明の第２実施形態について説明する。第１実施形態と比較すると、第２実施形態では、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２および注水工程Ｓ３については同様であるが、微粒子分散液生成工程Ｓ４の点で相違する。すなわち、第１実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では固体組成物１に光エネルギーが与えられたのに対して、第２実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では、固体組成物１に振動（好適には超音波振動）のエネルギーが与えられて、固体組成物１が粉砕されて微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。
【００３５】
第２実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４において、固体組成物１に振動エネルギーを与えるための振動手段として超音波プローブが容器１３内の水２に浸漬されて、この超音波プローブから発生する超音波振動が固体組成物１に与えられる。或いは、振動手段として超音波発生素子が容器１３の外壁に貼り付けられて、この超音波発生素子から発生する超音波振動が固体組成物１に与えられる。或いは、振動手段として超音波洗浄器に容器１３が入れられて、この超音波洗浄器から超音波振動が固体組成物１に与えられる。また、或いは、振動手段として試験管ミキサーに容器１３が入れられて、この試験管ミキサーから振動が固体組成物１に与えられる。
【００３６】
これら何れの場合にも、固体組成物１に振動エネルギーが与えられ、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。このようにして、本実施形態においても、溶解性および吸収性が改善された微粒子および微粒子分散液等を製造することができる。
【００３７】
（第３実施形態）
【００３８】
次に、本発明の第３実施形態について説明する。第１実施形態と比較すると、第３実施形態では、溶解工程Ｓ１，固体組成物生成工程Ｓ２および注水工程Ｓ３については同様であるが、微粒子分散液生成工程Ｓ４の点で相違する。すなわち、第１実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では固体組成物１に光エネルギーが与えられたのに対して、第３実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４では、容器１３内の水２が撹拌されることで固体組成物１にエネルギーが与えられて、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。
【００３９】
第３実施形態における微粒子分散液生成工程Ｓ４において、容器１３内の水２を撹拌する撹拌手段としてマグネティックスターラが用いられ、このマグネティックスターラの回転により容器１３内の水２が撹拌される。或いは、撹拌手段として試験管ミキサーを用いて、この試験管ミキサーの振動により容器１３内の水２が撹拌される。なお、試験管ミキサーは、容器１３内の水２の量が多いときには振動手段として作用するが、容器１３内の水２の量が少ないときには撹拌手段として作用する。
【００４０】
これら何れの場合にも、容器１３内の水２が撹拌されることで固体組成物１にエネルギーが与えられ、固体組成物１は、水中で熱的に最も安定な構造を持つ微粒子とされ、この微粒子が水２に分散されてなる微粒子分散液が製造される。このようにして、本実施形態においても、溶解性および吸収性が安定性および安全性が改善された微粒子および微粒子分散液等を製造することができる。
【実施例１】
【００４１】
次に、本実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液のより具体的な実施例１について説明する。以下に説明する本実施例１においては、難溶性薬物としてシクロスポリンＡを用いて、シクロスポリンＡ，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造した。下記の操作は全て室温（２０℃）で行った。
【００４２】
難溶性薬物であるシクロスポリンＡ原末（１０ｍｇ）と、分散安定化剤であるポリビニルピロリドン（５０ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１ｍＬ）に溶解した。減圧条件下でエタノールを乾固し、薬物（シクロスポリンＡ）と分散安定化剤（ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム）とが均一に分子分散した固体組成物を得た。この得られた固体組成物に水を添加して試験管を密閉した。
【００４３】
試験管内の固体組成物に対して、試験管側方よりＮｄ:ＹＡＧパルスレーザ光を照射した。照射条件は、波長１０６４ｎｍ、照射光強度０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulse、パルス幅５〜７ｎｓ、繰り返し周波数１０Ｈｚであった。１０分間照射を行った後、軽く振とうすることで、均一に白濁化した分散液Ａが得られた。
【００４４】
また、試験管内の固体組成物に対して超音波振動を与えた。使用した装置は卓上型超音波洗浄器B5510（BRANSON社製）であり、処理条件は１８０Ｊ／ｓｅｃ（４２ｋＨｚ）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｂが得られた。
【００４５】
さらに、試験管内の固体組成物に対して振動・撹拌処理を行った。使用した装置は試験管ミキサーHM-10H（AS ONE社製）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｃが得られた。
【００４６】
高速液体クロマトグラフィ（High performance liquid chromatography、以下「ＨＰＬＣ」という。）を用いて波長２１０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた微粒子分散液に含まれるシクロスポリンＡの量を定量した。３種のエネルギー供給法それぞれで得られた分散液Ａ〜Ｃは、ＨＰＬＣ定量によりいずれも９〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を示した。
【００４７】
これらの分散液Ａ〜Ｃについて、粒子径分布を測定した。図５は、実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。粒径測定の際に用いた測定装置はＳＡＬＤ-７０００（株式会社島津製作所製）であった。分散液Ａ〜Ｃの何れも、粒度が揃った均一な微粒子の分散液であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ａは、粒度分布が５０〜４５０ｎｍの範囲で、２５０ｎｍに粒子径のピークを有していた。
【００４８】
図６は、実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。測定装置には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。この写真から判るように、分散液Ａ〜Ｃの何れも、微粒子の形状は球形であり、図５の粒度分布のデータとも一致していることから、均一な微粒子群であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ａでは、２００〜３００ｎｍ程度の粒子径の微粒子が多く認められた。
【００４９】
以上から判るように、レーザ光照射，振動（超音波振動を含む。）および撹拌の３種のエネルギー供与法それぞれにより、シクロスポリンＡの微粒子分散液を調製することが可能であった。得られた分散液Ａ〜Ｃは、何れも、室温で数日静置しても、沈殿はほとんど認められなかった。さらに、これらの微粒子分散液Ａ〜Ｃは、いずれも凍結乾燥が可能であり、凍結乾燥前と再懸濁後の分散液について電子顕微鏡像に有意な差は認められなかった。
【実施例２】
【００５０】
次に、本実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液のより具体的な実施例２について説明する。以下に説明する本実施例２においては、難溶性薬物として酪酸クロベタゾンを用いて、酪酸クロベタゾン，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造した。下記の操作は全て室温（２０℃）で行った。
【００５１】
難溶性薬物である酪酸クロベタゾン原末（１０ｍｇ）と、分散安定化剤であるポリビニルピロリドン（５０ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（２ｍｇ）とを試験管にとり、揮発性有機溶媒であるエタノール（１ｍＬ）に溶解した。減圧条件下でエタノールを乾固し、薬物（酪酸クロベタゾン）と分散安定化剤（ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム）とが均一に分子分散した固体組成物を得た。この得られた固体組成物に水を添加して試験管を密閉した。
【００５２】
試験管内の固体組成物に対して、試験管側方よりＮｄ:ＹＡＧパルスレーザ光を照射した。照射条件は、波長１０６４ｎｍ、照射光強度０.６１Ｊ／ｃｍ２／pulse、パルス幅５〜７ｎｓ、繰り返し周波数１０Ｈｚであった。１０分間照射を行った後、軽く振とうすることで、均一に白濁化した分散液Ｄが得られた。
【００５３】
また、試験管内の固体組成物に対して超音波振動を与えた。使用した装置は卓上型超音波洗浄器B5510（BRANSON社製）であり、処理条件は１８０Ｊ／ｓｅｃ（４２ｋＨｚ）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｅが得られた。
【００５４】
また、試験管内の固体組成物に対して振動・撹拌処理を行った。使用した装置は試験管ミキサーHM-10H（AS ONE社製）であった。１０分間処理を行ったところ、均一に白濁化した分散液Ｆが得られた。
【００５５】
ＨＰＬＣを用いて波長２４０ｎｍの吸光度を測定することにより、得られた微粒子分散液に含まれる酪酸クロベタゾンの量を定量した。３種のエネルギー供給法それぞれで得られた分散液Ｄ〜Ｆは、ＨＰＬＣ定量によりいずれも９〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を示した。
【００５６】
これらの分散液Ｄ〜Ｆについて、粒子径分布を測定した。図７は、実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。粒径測定の際に用いた測定装置はＳＡＬＤ-７０００（株式会社島津製作所製）であった。分散液Ｄ〜Ｆの何れも、粒度が揃った均一な微粒子の分散液であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ｄは、粒度分布が３００〜１５００ｎｍの範囲で、６００ｎｍに粒子径のピークを有していた。
【００５７】
図８は、実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。測定装置には走査電子顕微鏡Ｓ４２００（株式会社日立製作所製）を用いた。この写真から判るように、分散液Ｄ〜Ｆの何れも、微粒子の形状は球形であり、図７の粒度分布のデータとも一致していることから、均一な微粒子群であると考えられる。レーザ光照射により得られた分散液Ｄでは、５００〜６００ｎｍ程度の粒子径の微粒子が多く認められた。
【００５８】
以上から判るように、レーザ光照射，振動（超音波振動を含む。）および撹拌の３種のエネルギー供与法それぞれにより、酪酸クロベタゾンの微粒子分散液を調製することが可能であった。得られた分散液Ｄ〜Ｆは、何れも、室温で数日静置しても、沈殿はほとんど認められなかった。さらに、これらの微粒子分散液Ｄ〜Ｆは、いずれも凍結乾燥が可能であり、凍結乾燥前と再懸濁後の分散液について電子顕微鏡像に有意な差は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】第１実施形態に係る固体組成物および微粒子分散液を製造する方法において用いられる微粒子分散液製造装置１０の構成を示す図である。
【図２】第１実施形態に係る固体組成物製造方法および微粒子分散液製造方法を説明するフローチャートである。
【図３】第１実施形態において用いられる容器１３の変形例の構成図である。
【図４】第１実施形態において用いられる容器１３の他の変形例の構成図である。
【図５】実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図６】実施例１で得られた分散液Ａ〜Ｃそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【図７】実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の粒度分布を示す図である。
【図８】実施例２で得られた分散液Ｄ〜Ｆそれぞれに含まれる微粒子の電子顕微鏡写真である。
【符号の説明】
【００６０】
１…固体組成物、２…水、１０…微粒子分散液製造装置、１１…レーザ光源、１２…照射光制御部、１３，１３Ａ，１３Ｂ…容器、１４…温度制御部、１３１…窪み、１３２…注射針、Ｌ…レーザ光。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、
この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去して、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物を得る固体組成物生成工程と、
を備えることを特徴とする固体組成物製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の固体組成物製造方法により得られた固体組成物を水に浸漬させる注水工程と、
この注水工程において水に浸漬された固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化し、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する微粒子分散液生成工程と、
を備えることを特徴とする微粒子分散液製造方法。
【請求項３】
前記微粒子分散液生成工程において、前記固体組成物に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項４】
前記微粒子分散液生成工程において、前記固体組成物に振動エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項５】
前記微粒子分散液生成工程において、前記水を撹拌することで前記固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項６】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが分子分散されてなる固体組成物。
【請求項７】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子。
【請求項８】
請求項７記載の微粒子が水に分散された微粒子分散液。
【請求項９】
請求項８記載の微粒子分散液が凍結乾燥された凍結乾燥物。
【請求項１０】
請求項７記載の微粒子，請求項８記載の微粒子分散液または請求項９記載の凍結乾燥物を含有する経口投与用製剤。
【請求項１１】
請求項７記載の微粒子，請求項８記載の微粒子分散液または請求項９記載の凍結乾燥物を水に再懸濁して得られる分散液を含有する注射投与用製剤。
【請求項１】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを揮発性の有機溶媒に溶解させる溶解工程と、
この溶解工程において得られた溶解液に含まれる前記有機溶媒を蒸発除去して、当該有機溶媒除去による残存物である固体組成物を得る固体組成物生成工程と、
を備えることを特徴とする固体組成物製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の固体組成物製造方法により得られた固体組成物を水に浸漬させる注水工程と、
この注水工程において水に浸漬された固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化し、当該微粒子が水に分散された微粒子分散液を製造する微粒子分散液生成工程と、
を備えることを特徴とする微粒子分散液製造方法。
【請求項３】
前記微粒子分散液生成工程において、前記固体組成物に光エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項４】
前記微粒子分散液生成工程において、前記固体組成物に振動エネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項５】
前記微粒子分散液生成工程において、前記水を撹拌することで前記固体組成物にエネルギーを与えて該固体組成物を微粒子化する、ことを特徴とする請求項２記載の微粒子分散液製造方法。
【請求項６】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムが分子分散されてなる固体組成物。
【請求項７】
難溶性薬物，ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む微粒子。
【請求項８】
請求項７記載の微粒子が水に分散された微粒子分散液。
【請求項９】
請求項８記載の微粒子分散液が凍結乾燥された凍結乾燥物。
【請求項１０】
請求項７記載の微粒子，請求項８記載の微粒子分散液または請求項９記載の凍結乾燥物を含有する経口投与用製剤。
【請求項１１】
請求項７記載の微粒子，請求項８記載の微粒子分散液または請求項９記載の凍結乾燥物を水に再懸濁して得られる分散液を含有する注射投与用製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図７】
【図６】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図７】
【図６】
【図８】
【公開番号】特開２００９−８４２５０（Ｐ２００９−８４２５０Ａ）
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２５９１０２（Ｐ２００７−２５９１０２）
【出願日】平成１９年１０月２日（２００７．１０．２）
【出願人】（０００２３６４３６）浜松ホトニクス株式会社 (1,479)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２日（２００７．１０．２）
【出願人】（０００２３６４３６）浜松ホトニクス株式会社 (1,479)
【Ｆターム（参考）】
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