塩酸アトモキセチンの調製方法
本発明は、反応収率を改良し、且つ商業的合成を促進する反応条件下での、塩酸アトモキセチンの改良された調製方法を提供する。特に、本発明は、塩基及び水の有無を問わず、HClを(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートと有機溶媒との混合物に付加することによる塩酸アトモキセチンの合成に関する。好適な態様では、塩酸アトモキセチンはA型を産する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は塩酸アトモキセチンの調製方法に関する。塩酸アトモキセチンは、本明細書においてA型として言及される結晶形態であり得る。
【背景技術】
【０００２】
アトモキセチンHClは、選択的ノルエピネフリン再取込阻害剤である。それはSTRATTERA(商標)の名の下で、注意欠陥/多動性障害(ADHD)の治療のために販売されており、10 mg、18 mg、25 mg、40 mg、及び60 mgの剤型で入手可能である。
【０００３】
アトモキセチンは、化学的に(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンとして公知であり、以下の構造を有する：
【化１】
【０００４】
アトモキセチンは、トモキセチンの(R)-(-)エナンチオマーであり、アリールオキシフェニルプロピルアミンである。それは米国特許No.4,018,895(Eli Lilly and Co所有)、EP 0 052 492 (Eli Lilly and Co.)、及びEP 0 721 777 (Eli Lilly and Co.)で開示されたように、ラセミ混合物と比較して約２倍の効果であり、且つ(+)-エナンチオマーよりも約９倍の効果である。
【０００５】
3-アリールオキシ-3-フェニルプロピルアミンのいくつかの合成方法は、当業界において公知である。例えば、米国特許No.4,018,895（Eli Lilly and Co.所有）はフェノールによりN-保護された-3-ハロゲン-3-フェニルプロピルアミンの脂肪族求核置換、その後のN−脱保護を開示する。米国特許No.4,868,344（Aldrich-Boranes, Inc.所有）は、3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルハロゲン化物及びフェノール間のMitsunobu反応、その後得られた3-アリールオキシ-3-フェニルプロピルハロゲン化物のアミノ化に関する。トモキセチンは、米国特許. No.6,541,668及びWO 00/58262(Eli Lilly and Co.所有)及びWO 94/00416 (Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RTによる)中に開示された方法によっても合成される。これらの文献は、強塩基性条件下でのハロゲン化アリールの、3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンによる芳香族求核置換を開示する。WO 00/58262で開示された求核芳香族置換方法は、いくつかの官能基相互交換ステップの後に、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンを保護された2-フルオロベンズアルデヒドと反応させて、トモキセチンを産することを含む。
【０００６】
欧州特許No. 0 052 492は、アトモキセチンHClの調製方法を開示する。この方法では、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートは、水の中で最初に塩基性化され、マンデラートが除去され、その後、ジエチルエーテルで抽出される。HClガスはこの溶液中で泡立てられ、塩酸(R)-(-)-トモキセチン(アトモキセチン)が得られる。収率は、約77%-90%であると報告されている。
【０００７】
同様に、米国特許No. 6,541,668（Eli Lilly and Co.,所有）は、マンデル酸塩を塩基性化し、その後、t-ブチルメチルエーテルで抽出し、共沸蒸留によって水を除去し、そして塩化水素を付加することを含む、アトモキセチンHClの調製方法を開示する。この方法は、長い工程時間、低い製品収率、及び大規模工業合成に適さない有害な溶媒の使用、のために満足のいくものではない。
【０００８】
従って、当業界において、高収率で生産され、且つ商業生産を促進するであろう塩酸アトモキセチンの調製方法の必要性が存在する。
【０００９】
欧州特許No.0 052 492及び米国特許. No. 6,541,668において開示された方法の再現では、結晶形態のアトモキセチンHClを産し、A型と命名された。A型は、図１に描かれるように、約13.7、17.3、18.7、21.1、22.6、24.0、27.3、28.4及び29.3±0.2度２θでピークを有する粉体X-線回折パターンによって特徴付けられ、そして更に約8.5、13.3、13.7、14.7、17.9、22.3、25.0、25.4、25.7、26.4、29.8及び32.0±0.2度２θでピークを有する粉体X線回析パターンによって特徴付けられ得る。
【００１０】
医薬業界における当業者は、活性医薬成分の結晶体が、化学的性質、粒子径、及び多形含有量等の重要な特質を制御するための最良の方法を提供することを理解する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、塩酸アトモキセチンの結晶形態及びかかる形態を生産するための方法の必要性が存在する。この形態は、医薬的使用に適するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、反応収率を改善し、そして商業的合成を促進する反応条件下での塩酸アトモキセチンの改良した調製方法を提供する。特に、本発明は、アトモキセチンHClの合成に関し、当該合成は以下：
a)(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの混合物を、有機溶媒と組合せて、反応混合物を得て；
b)当該反応混合物をHClと組合せて、アトモキセチンHClを得て；そして
c)アトモキセチンHClを回収すること、
を含んで成る。
【００１３】
他の観点では、本発明は、アトモキセチンHClの調製方法を提供し、当該方法は以下：
a)(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの混合物及び有機溶媒を、水と塩基の存在中で組合せて、アトモキセチン遊離塩基を得て；
b)当該アトモキセチン遊離塩基をHClと組合せて、アトモキセチンHClを得て；そして
c)アトモキセチンHClを回収すること、
を含んで成る。
【００１４】
好適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約3から約7 mlである。最適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約5 mlである。
【００１５】
更に他の観点では、本発明はアトモキセチンHClの調製方法を提供し、当該方法は、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンを2-フルオロトルエンと、約0.1〜約20モルのDMSO及びアルカリ金属水酸化物の存在中で組合せて、トモキセチンラセミ化合物を得て、所望の(R)-(-)-トモキセチンを、(S)-(+)-マンデラート形態にある(S)-(+)-トモキセチンから分離し；そして当該マンデラートをHClと反応させて、アトモキセチンHClを得ることを含んで成る。
【００１６】
更に他の観点では、これらの方法によって得られたアトモキセチンHClは、結晶性の塩酸アトモキセチンA型である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語"芳香族性溶媒"とは、C6-10芳香族性炭化水素を意味し、ベンゼン、キシレン、またはトルエン等に限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される"室温"とは、約18-25℃、好適には約20-22℃の温度を示すことを意味する。
【００１９】
本発明は、反応収率を改善し、且つ当該方法を促進する反応条件下での、改良したアトモキセチンの調製方法を提供する。特に、本発明は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートと有機溶媒の混合物をHClと組み合わせることによる、塩酸アトモキセチンの合成に関する。
【００２０】
(S)-(+)-マンデル酸を塩酸で直接置換することによりアトモキセチンHClを生産することによることは、本発明の方法が、これまで開示された方法よりも、より有効であると信じられる。更に本発明の方法は、アトモキセチンHClを、高収率（例えば、約85〜約95%）で生産すると信じられる。更に、99：1よりも高いエナンチオマー比率にある(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを使用する態様に関して、得られたアトモキセチンHClのエナンチオマー過剰は、98％よりも高いことが予測される。本発明の方法では、好適にはアトモキセチンHClを調製するためのいくつかの既存方法（例えば、欧州特許No.0 052 492で開示された方法）において要求される、環境に有害に成り得るエーテル及びジクロロメタン等の溶媒の使用を避ける。
【００２１】
一つの態様では、方法は、アトモキセチンHClの合成のために提供され、当該方法は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート及び有機溶媒を組合せて反応混合物を得て、引き続き当該反応混合物をガスまたは水性溶液としてのHClと組合せ、スラリーを得ることを含んで成る。好適には、HClを付加する時、温度を約15℃〜約50℃に維持する。当該スラリーを、好適には攪拌しながら、十分な時間維持し、その後、回収するアトモキセチンHClを得る。
【００２２】
本発明の他の態様では、塩酸アトモキセチンを調製するための方法を提供し、当該方法は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート、有機溶媒及び水を含む混合物を提供し、そして当該混合物を塩基と組合せて、アトモキセチン遊離塩基を含む二相性混合物を得ることを含んで成る。好適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約3〜約7 mlである。最適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約5 mlである。好適には、塩基は、NaOH、KOH、Na2CO3及びK2CO3から成る群から選定される。最適には、塩基はNaOHである。相を分離した後、ガスまたは水性溶液としてのHClを付加する。好適には、HClを付加する前の有機相の水含有量は約1％未満である。更に好適には、HClを付加する時、温度を約15℃〜約20℃に維持する。
【００２３】
好適には、上記塩酸アトモキセチンを調製するための方法において使用される有機溶媒は、脂肪族または芳香族炭化水素、例えば、C5-8アルカン、トルエン、及びキシレン；C1-4アルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチル；ケトン、例えばメチルエチルケトン；並びに直鎖または分岐したC4-8アルコール、例えば、n-ブタノール、2-ブタノール、及びn-ペンタノールから成る群から選定される。最適には、有機溶媒は、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチルから成る群から選定される。
【００２４】
特定の態様では、上記方法によって得られた塩酸アトモキセチンは、塩酸アトモキセチンA型である。
【００２５】
特定の態様では、本発明は塩酸アトモキセチンを調製するための方法を提供し、当該方法は以下のステップ：
a)アルカリ金属水酸化物の存在中でN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンをジメチルスルホキシド(DMSO)と組合せてスラリーを形成し；
b)2-フルオロトルエンを当該スラリーに付加して、反応混合物を得て；
c)当該得られた混合物を加熱して、トモキセチンを得て；
d)当該得られたトモキセチンをC1-4アルコール、芳香族性溶媒、及び(S)-(+)-マンデル酸と組合せて、
e)当該混合物を約60℃から約80℃の温度に加熱し；
f)当該反応混合物から(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを結晶化し；
g)有機溶媒、水、及び塩基をステップf)の塩に付加して；
h)ステップg)の混合物をHClと組合せて、塩酸アトモキセチンを形成し；そして
i)塩酸アトモキセチンを回収すること、
を含んで成る。
【００２６】
特定の態様では、回収された塩酸アトモキセチンはA型である。
【００２７】
好適な態様では、ステップc)において得られた混合物は、約80℃から約145℃の温度に加熱される。好適には、ステップa)において付加されるアルカリ金属水酸化物の量が、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当量当り、約3モル当量である場合、得られた混合物は約135℃〜約145℃の温度に加熱される。好適には、ステップa)において付加されるアルカリ金属水酸化物の量がN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当量当り、約5モル当量である場合、得られた混合物を約80℃〜約100℃の温度に加熱される。
【００２８】
好適には、DMSOの量はN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当り、約0.1〜約20モルであり、且つ好適には、塩基はKOHである。ステップa)において得られた混合物を、好適には、当該混合物を約80℃〜約150℃の温度に加熱することによって維持し、ラセミ体のトモキセチンを得る。
【００２９】
或いは、ステップg)は、有機溶媒のみの存在中で実施することができる。
【００３０】
エナンチオマーの純度を高めるために、好適にはステップg)の前に、芳香族性溶媒及びC1-4アルコールを含む溶液から、得られた(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを再結晶させる。
【００３１】
ステップ(f)において得られた反応混合物はニ相系であるので当該二相を分離して、ステップh)中のHClを有機相に付加する。
【００３２】
アトモキセチンHClは、濾過等の公知技術によって反応混合物から分離され得る。産物は有機溶媒で洗浄できる。その後、当該産物を、好適には減圧下で乾燥させる。
【００３３】
好適なC1-4アルコールはメタノールである。好適には芳香族性溶媒はトルエンである。
【００３４】
上記方法の収率を増加させるために、溶媒混合物((R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを得た”母液”)中の(S)-(+)-トモキセチンは、非プロトン性双極性溶媒及び高いイオン性のカウンターイオンを有する塩基との組合せによってラセミ化できる。好適には、当該混合物は加熱される。その後、ステップ(d)を反復し、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを更に分解する。
【００３５】
好適な態様では、本明細書で開示される方法は、純粋な塩酸アトモキセチンA型を提供する。即ち、生産した塩酸アトモキセチンの少なくとも約90％、好適には少なくとも約95％、またはより好適には少なくとも約99％はA型である。
【００３６】
更に本発明は、R(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物を調製するための方法を提供し、当該方法は、１つ以上の医薬的に許容され得る担体または賦形剤と接触させることによる、本明細書で開示された方法によって調製されるR(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩をもたらすことを含んで成る。
【００３７】
本発明は、特定の好適な態様及び説明に役立つ実施例への言及により発表され、当業者は、本明細書に開示された本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、発表及び説明されるように、本発明に対する改変を理解し得る。発表された実施例は、本発明の理解を助けるためのものであり、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図せず、且つ制限を構成すべきでない。実施例は慣用方法の詳細な説明を含まない。かかる方法は通常の当業者に周知であり、そして多くの刊行物に発表されている。本明細書で言及される全ての参照は、それらの全体が組み入れられている。
【００３８】
実験方法
アキラルHPLC分析
機器：HPLC Hewlett Packard VWD detector HP1100
カラム：YMC ODS-AQ 250 mm×4.6 mm (i.d.) cod. AQ-303
移動相：NaH2PO4 0.02M pH 3
緩衝剤：アセトニトリル勾配
流量：1.5 ml/分
温度：40℃
波長：215 nm
キラル HPLC分析
機器：HPLC Hewlett Packard VWD detector HP1100
カラム：CHIRACEL OD-R セルローストリス(3,5-ジメチルフェニルカルバメート)
250 mm×4.60 mm×10 mm (Daicel Chemicals cat. N°DAIC14625)
移動相：KPF6 100 mM/アセトニトリル-60/40
流量：0.8 ml/分
温度：35℃
波長：UV, 215 nm
【００３９】
粉体X-線回折データをARL X-線粉体回折計モデルX'TRA-030、Peltier detectorで得て、ラウンドゼロバックグラウンドクォーツプレートを有すラウンドスタンダードアルミニウムサンプルホルダーを用いた。スキャニングパラメーター：範囲：2-40度2θ、継続スキャン、速度：3度/分。ピーク位置の精度は、機器作動、サンプル調製等の実験の違いのために、±0.2度として定義した。データはxyz変換段階(x、y、z進行のそれぞれ100 mm、150 mm及び100 mmを有す)に装備されたBruker D8 Discoverにより得た。x-線検出器は、高パフォーマンスHI-STAR二次元検出器であり、ゴニオメーターの中心から15 cmにセットされた。この距離で、検出器は、２θ中に0.15〜0.2度の典型のFWHMを有する。x-線発生装置は、典型的に40 KV及び40 mAにセットされた。このデータは典型の３分間のデータ獲得時間を有する一つのフレーム中に収集された。2θ範囲は、4.5〜39.5度であるHI-STAR検出器によってカバーされた。サンプルは、y方向において(x-線進行方向と垂直に)±2-3 mmの振動振幅により典型的に振動する。また、オメガ-スキャン(同調したx-線源及び検出器をロックする)を時折使用し、サンプル中の好適な方位を減少させて、非常にまばらな回折パターンを生み出した。基盤全体の上に成長した結晶を、粉砕し、または粉砕せずに分析した。結晶性サンプルの粉砕は、当該サンプル領域を網羅するに十分である、96ピンを有し、その直径が0.25インチである空気式圧縮器により成された。それぞれのピンへかけられる力は、約12 lbであった。エポックソフトウェアを使用し、当該ステージの注目のエレメントへの転換を促進し、そして転換を制御するためのジョイスティック及びZの高さを調整するためのノブを使用して、注目のサンプル上へビームの焦点を合わせた。その後、エポックは、データベースの位置を特定した個々のユーザーのイメージと座標を貯蔵した。またエポックは、データ獲得を制御するために使用され、且つ獲得したパラメーター、領域プロット、及び2-θプロットを１つの実験としてのデータベースに貯蔵した。
【実施例１】
【００４０】
(R,S)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン(トモキセチン合成)
【００４１】
1100 g(14.1 mol)のジメチルスルホキシド、200 g(1.21 mol)のN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミン、及び221 g (3.63 mol)の水酸化カリウム(バルク工業等級、92.1％アッセイ)を110℃で攪拌しながら加熱した。その後、当該混合物を約130 gの溶媒が除去されるまで真空蒸留によって濃縮した。当該混合物を80℃に冷まし、そして400 g (3.63 mol)の2-フルオロトルエンを付加した。当該混合物を還流で、１時間加熱し(145℃〜147℃)、そして約90℃に冷ました。1000 mlの水及び1000 mlのトルエンを付加した。当該混合物を相が分離する時間である数分間攪拌した。水性相を200 mlのトルエンで２回抽出した。有機相を収集し、200 mlの水で３回洗浄した。最終の有機相重量：1700 g。トモキセチン含有量：16.83重量％(HPLCアッセイ)。収率：92.7％。
【実施例２】
【００４２】
(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート(トモキセチン光学分割)
【００４３】
実施例１に記載したように調製された粗ラセミ体トモキセチン(276.13 g、1.081 mol、HPLC アッセイによる)のトルエン溶液を真空中で濃縮し、水を除去した。残渣を2025 mlのトルエンと26 mlのメタノールと共に採取した。得られた溶液に、94 g(0.618 mol)の(S)-(+)-マンデル酸を25℃で付加した。全ての固体を65℃〜70℃に加熱することによって溶解した。当該粗マンデル酸塩を冷却しながら結晶化した。固体を5℃〜10℃での濾過により単離し、約300 mlのトルエンで洗浄し、そして真空で乾燥させた：重量：178 g. トモキセチン含有量：63.2重量％(HPLCアッセイ)。収率：43.15%。粗マンデル酸塩(R)-(-)-トモキセチンエナンチオマーの比率：R/Sは約95/5である(キラルHPLC)。
【００４４】
163 gの得られた粗マンデル酸塩を、以下の通り、489 mlのトルエン及び49 mlのメタノールから再結晶した：当該塩を65℃〜70℃で加熱することによって溶かし、その後、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを冷却しながら結晶化し、5℃〜10℃での濾過によって単離し、約90 mlのトルエンで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。重量：153 g。トモキセチン含有量：63.97重量％(HPLCアッセイ)。収率：ラセミ体のトモキセチンから38.7％。(R)-(-)-トモキセチン(アトモキセチン)エナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLC)。
【実施例３】
【００４５】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００４６】
27.88 g (0.0684 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを138 mlの酢酸エチルと138 mlの水と共に攪拌しながら混合した。10.89 g (約0.08 mol)の30％水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、相を分離した。有機相を47 mlの水で２回洗浄し、その後、Dean-Starkコンデンサーで、水含有量が1％未満になるまで還流(73℃〜74℃)した。水-氷槽によって18℃〜20℃の温度を維持し、7 g (0.07 mol)の水性36％塩化水素を攪拌しながら当該溶液に滴下した。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を18℃〜20℃で、１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：16.75 (0.0575 mol) g。収率: 84％。塩酸アトモキセチンエナンチオマー比率：R/S>99/1 (キラルHPLC)。
【実施例４】
【００４７】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００４８】
45 g (0.110 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを225 mlのトルエンと225 mlの水と共に攪拌した。穏やかな加熱によって温度を約40℃に保ち、21 g(約0.16 mol)の30％の水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、当該相を分離した。有機相を100 mlの1％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして真空中で濃縮して、29.67 gの26.8 gのトモキセチンを含むオイルを得た(HPLCアッセイ)。
【００４９】
23.5 gのオイルを攪拌しながら211 mlの酢酸エチルに溶かし、その後、水-氷槽によって冷却して温度を12℃〜18℃に維持し；リトマス紙が酸性になるまで、ガス性の塩化水素を当該溶液中で泡立てた。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を約15℃で、１時間攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：24.3 g (0.0832 mol)。収率：95％。塩酸アトモキセチンエナンチオマー比率：R/S＞99/1(キラルHPLC)。
【実施例５】
【００５０】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５１】
5.17 g (0.01267 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、攪拌しながら25.5 mlのn-酢酸ブチル(及び0.6 mlのトルエンを付加し、湿式(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの使用をシミュレートした)と共に混合した。水-氷槽冷却により、温度を18℃〜20℃に維持し、4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリー中に付加した。当該スラリーを1時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：2.95 g (0.01011 mol)。収率：79.7％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLCによる)。
【実施例６】
【００５２】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５３】
7.0 g(0.01718 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを、攪拌しながら室温で、70 mlの酢酸エチルと共に混合した。水-氷槽冷却によって15℃〜20℃の温度を維持して、ガス性の塩化水素をコンゴーレッド指標紙が青色になるまで、得られたスラリー中で泡立てた。当該スラリーを2時間、室温で攪拌し、その後、当該固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで３回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：4.86 g (0.01665 mol) g。収率：97％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1(キラルHPLCによる)。
【実施例７】
【００５４】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン(アトモキセチン塩基溶液)
【００５５】
40 g (0.08697 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート(88.6重量％、電位差滴定アッセイによる)を177.2 mlのn-酢酸ブチル及び177.2 mlの水と共に攪拌しながら混合した。温度を23℃に維持して、17.7 g(約0.133 mol)の30％の水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、相を分離した。有機相を35 mlの水で２回洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして次のステップでそのまま使用した。
【実施例８】
【００５６】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５７】
水槽を冷却することによって、攪拌下で、22℃〜25℃に温度に維持しながら、10.07 g (0.09945 mol)の水性塩化水素(36%)を177 g (0.08648 mol)のアトモキセチン塩基溶液(n-酢酸ブチル)に滴下し、実施例7のように調製した。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を約25℃で、１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、そして30 mlのn-酢酸ブチルで２回洗浄した。収集した固体を18時間、70℃で、真空下で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99%。重量：25.18 g (0.08629 mol)。収率：99.8％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLCによる)。
【実施例９】
【００５８】
所望されないエナンチオマーのラセミ化
光学分割(例えば実施例2〜4)からの約310 mlのトルエン性溶媒混合物("母液")を約50 mlの2％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。油性残渣を72.6 g計量し、且つ51.29 g (0.20 mol)のトモキセチンを含んだ(HPLCアッセイ)。550 g(7.03 mol)のDMSO及び36.7 g(0.60 mol)の水酸化カリウム(バルク工業等級、92.1％アッセイ)を付加し、濃縮し、そして当該混合物の旋光度が0.00に減少するまで、混合物を85℃〜90℃に加熱した(3時間)。加熱を止めて、300 mlの水と300 mlのトルエンを付加した。当該混合物を相分離した時点で、数分間、攪拌した。水性相を50 mlのトルエンで抽出した。有機相を収集して、80 mlの水で３回洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣重量：64.23 g。トモキセチン含有量：49.07 g (0.19 mol)(HPLCアッセイ)。
【００５９】
残渣を392 mlのトルエンと2.9 mlのメタノールと共に採取し、その後、17.15 g (0.115 mol)の(S)-(+)-マンデル酸を、得られた溶液に25℃で付加した。全ての固体を65℃〜70℃に加熱することにより溶かした。当該溶液を冷却し、粗マンデル酸塩を結晶化し、5℃〜10℃での濾過によって単離し、約40 mlのトルエンで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。重量：33.6 g。トモキセチン含有量：62.9重量％(HPLCアッセイ)。収率：41.2％。粗マンデル酸塩(R)-(-)-トモキセチンエナンチオマーの比率：R/Sは、約95/5(キラルHPLC)である。
【実施例１０】
【００６０】
塩酸アトモキセチンA型の調製
１３グラム(0.03183 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(99.8重量％、電位差滴定アッセイによる)を65 mlの酢酸イソブチル及び65 mlの水と一緒に攪拌しながら混合した。20℃の温度を維持し、5.4 g (約0.0405 mol)の30％水性水酸化ナトリウムを付加し、その後、当該相を分離した。有機相を10 mlの水で２回洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして次のステップで使用した。
【００６１】
攪拌しながら、且つ水槽冷却によって、温度を18℃〜20℃に維持しながら、3.27 g(0.03263 mol)の水性塩化水素(36.4%)を、上記のようにして得られた58.2 g(0.02967 mol)のアトモキセチン塩基溶液に滴下した。その後、塩酸アトモキセチンを晶出させた。得られた懸濁物を約20℃で１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして6 mlのn-酢酸ブチルで２回洗浄した。固体を収集し、そして18時間、45℃で、真空下で乾燥させた。
【実施例１１】
【００６２】
塩酸アトモキセチンA及びB型の調製
【００６３】
２グラム(0.00491 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、10 mlのトルエン及び1 mlのMeOHと共に混合し、そして攪拌しながら60℃に加熱した。オイルバスで加熱することにより温度を60℃に維持して、0.58 gの水性(37%)塩化水素を得られた溶液に滴下した。当該溶液を冷却し、そして20〜25℃で、固体を結晶化させた。スラリーを1時間、0℃で攪拌し、その後、固体を濾過により収集し、トルエンで洗浄し、そして45℃で、5時間、真空下で乾燥させた。
【実施例１２】
【００６４】
塩酸アトモキセチンA型の調製
７グラム(0.01718 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、攪拌しながら70 mlの酢酸エチルと共に混合した。水-氷槽冷却によって温度を約15℃〜約20℃に維持し、コンゴーレッド紙が青色になるまで、ガス性の塩化水素を得られたスラリー中で泡立てた。当該スラリーを2時間、室温で攪拌した。固体を濾過により収集し、10 mlの酢酸エチルで３回洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【実施例１３】
【００６５】
塩酸アトモキセチンA型の調製
７グラム(0.01718 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、70 mlの酢酸エチルと共に攪拌しながら混合した。水-氷槽の冷却によって温度を約15℃〜約20℃に維持して、1.94 gの水性(36.3重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。当該スラリーを2時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで２回洗浄して、真空で乾燥させた。
【実施例１４】
【００６６】
塩酸アトモキセチンA型の調製
アトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(5.17 g, 0.01267 mol)を室温で、25.5 mlのn-酢酸ブチル及び0.6 mlのトルエンと共に攪拌しながら混合した。水-氷槽の冷却によって、温度を約18℃〜約20℃に保ち、1.4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。当該スラリーを１時間、室温で攪拌した。固体を濾過により収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空で、65℃で乾燥させた。
【実施例１５】
【００６７】
塩酸アトモキセチンA型の調製
アトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(5.17 g、0.01267 mol)を約50℃で、25.5 mlのn-酢酸ブチルと0.6 mlのトルエンと一緒に、攪拌しながら混合した。オイル槽を加熱することにより、温度を50℃に維持し、1.4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。形成したスラリーを室温で冷却し、そして１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空中、45℃で乾燥させた。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、塩酸アトモキセチンA型の特徴的な粉体x-線回折スペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は塩酸アトモキセチンの調製方法に関する。塩酸アトモキセチンは、本明細書においてA型として言及される結晶形態であり得る。
【背景技術】
【０００２】
アトモキセチンHClは、選択的ノルエピネフリン再取込阻害剤である。それはSTRATTERA(商標)の名の下で、注意欠陥/多動性障害(ADHD)の治療のために販売されており、10 mg、18 mg、25 mg、40 mg、及び60 mgの剤型で入手可能である。
【０００３】
アトモキセチンは、化学的に(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンとして公知であり、以下の構造を有する：
【化１】
【０００４】
アトモキセチンは、トモキセチンの(R)-(-)エナンチオマーであり、アリールオキシフェニルプロピルアミンである。それは米国特許No.4,018,895(Eli Lilly and Co所有)、EP 0 052 492 (Eli Lilly and Co.)、及びEP 0 721 777 (Eli Lilly and Co.)で開示されたように、ラセミ混合物と比較して約２倍の効果であり、且つ(+)-エナンチオマーよりも約９倍の効果である。
【０００５】
3-アリールオキシ-3-フェニルプロピルアミンのいくつかの合成方法は、当業界において公知である。例えば、米国特許No.4,018,895（Eli Lilly and Co.所有）はフェノールによりN-保護された-3-ハロゲン-3-フェニルプロピルアミンの脂肪族求核置換、その後のN−脱保護を開示する。米国特許No.4,868,344（Aldrich-Boranes, Inc.所有）は、3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルハロゲン化物及びフェノール間のMitsunobu反応、その後得られた3-アリールオキシ-3-フェニルプロピルハロゲン化物のアミノ化に関する。トモキセチンは、米国特許. No.6,541,668及びWO 00/58262(Eli Lilly and Co.所有)及びWO 94/00416 (Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RTによる)中に開示された方法によっても合成される。これらの文献は、強塩基性条件下でのハロゲン化アリールの、3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンによる芳香族求核置換を開示する。WO 00/58262で開示された求核芳香族置換方法は、いくつかの官能基相互交換ステップの後に、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンを保護された2-フルオロベンズアルデヒドと反応させて、トモキセチンを産することを含む。
【０００６】
欧州特許No. 0 052 492は、アトモキセチンHClの調製方法を開示する。この方法では、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートは、水の中で最初に塩基性化され、マンデラートが除去され、その後、ジエチルエーテルで抽出される。HClガスはこの溶液中で泡立てられ、塩酸(R)-(-)-トモキセチン(アトモキセチン)が得られる。収率は、約77%-90%であると報告されている。
【０００７】
同様に、米国特許No. 6,541,668（Eli Lilly and Co.,所有）は、マンデル酸塩を塩基性化し、その後、t-ブチルメチルエーテルで抽出し、共沸蒸留によって水を除去し、そして塩化水素を付加することを含む、アトモキセチンHClの調製方法を開示する。この方法は、長い工程時間、低い製品収率、及び大規模工業合成に適さない有害な溶媒の使用、のために満足のいくものではない。
【０００８】
従って、当業界において、高収率で生産され、且つ商業生産を促進するであろう塩酸アトモキセチンの調製方法の必要性が存在する。
【０００９】
欧州特許No.0 052 492及び米国特許. No. 6,541,668において開示された方法の再現では、結晶形態のアトモキセチンHClを産し、A型と命名された。A型は、図１に描かれるように、約13.7、17.3、18.7、21.1、22.6、24.0、27.3、28.4及び29.3±0.2度２θでピークを有する粉体X-線回折パターンによって特徴付けられ、そして更に約8.5、13.3、13.7、14.7、17.9、22.3、25.0、25.4、25.7、26.4、29.8及び32.0±0.2度２θでピークを有する粉体X線回析パターンによって特徴付けられ得る。
【００１０】
医薬業界における当業者は、活性医薬成分の結晶体が、化学的性質、粒子径、及び多形含有量等の重要な特質を制御するための最良の方法を提供することを理解する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、塩酸アトモキセチンの結晶形態及びかかる形態を生産するための方法の必要性が存在する。この形態は、医薬的使用に適するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、反応収率を改善し、そして商業的合成を促進する反応条件下での塩酸アトモキセチンの改良した調製方法を提供する。特に、本発明は、アトモキセチンHClの合成に関し、当該合成は以下：
a)(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの混合物を、有機溶媒と組合せて、反応混合物を得て；
b)当該反応混合物をHClと組合せて、アトモキセチンHClを得て；そして
c)アトモキセチンHClを回収すること、
を含んで成る。
【００１３】
他の観点では、本発明は、アトモキセチンHClの調製方法を提供し、当該方法は以下：
a)(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの混合物及び有機溶媒を、水と塩基の存在中で組合せて、アトモキセチン遊離塩基を得て；
b)当該アトモキセチン遊離塩基をHClと組合せて、アトモキセチンHClを得て；そして
c)アトモキセチンHClを回収すること、
を含んで成る。
【００１４】
好適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約3から約7 mlである。最適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約5 mlである。
【００１５】
更に他の観点では、本発明はアトモキセチンHClの調製方法を提供し、当該方法は、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンを2-フルオロトルエンと、約0.1〜約20モルのDMSO及びアルカリ金属水酸化物の存在中で組合せて、トモキセチンラセミ化合物を得て、所望の(R)-(-)-トモキセチンを、(S)-(+)-マンデラート形態にある(S)-(+)-トモキセチンから分離し；そして当該マンデラートをHClと反応させて、アトモキセチンHClを得ることを含んで成る。
【００１６】
更に他の観点では、これらの方法によって得られたアトモキセチンHClは、結晶性の塩酸アトモキセチンA型である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語"芳香族性溶媒"とは、C6-10芳香族性炭化水素を意味し、ベンゼン、キシレン、またはトルエン等に限定されない。
【００１８】
本明細書で使用される"室温"とは、約18-25℃、好適には約20-22℃の温度を示すことを意味する。
【００１９】
本発明は、反応収率を改善し、且つ当該方法を促進する反応条件下での、改良したアトモキセチンの調製方法を提供する。特に、本発明は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートと有機溶媒の混合物をHClと組み合わせることによる、塩酸アトモキセチンの合成に関する。
【００２０】
(S)-(+)-マンデル酸を塩酸で直接置換することによりアトモキセチンHClを生産することによることは、本発明の方法が、これまで開示された方法よりも、より有効であると信じられる。更に本発明の方法は、アトモキセチンHClを、高収率（例えば、約85〜約95%）で生産すると信じられる。更に、99：1よりも高いエナンチオマー比率にある(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを使用する態様に関して、得られたアトモキセチンHClのエナンチオマー過剰は、98％よりも高いことが予測される。本発明の方法では、好適にはアトモキセチンHClを調製するためのいくつかの既存方法（例えば、欧州特許No.0 052 492で開示された方法）において要求される、環境に有害に成り得るエーテル及びジクロロメタン等の溶媒の使用を避ける。
【００２１】
一つの態様では、方法は、アトモキセチンHClの合成のために提供され、当該方法は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート及び有機溶媒を組合せて反応混合物を得て、引き続き当該反応混合物をガスまたは水性溶液としてのHClと組合せ、スラリーを得ることを含んで成る。好適には、HClを付加する時、温度を約15℃〜約50℃に維持する。当該スラリーを、好適には攪拌しながら、十分な時間維持し、その後、回収するアトモキセチンHClを得る。
【００２２】
本発明の他の態様では、塩酸アトモキセチンを調製するための方法を提供し、当該方法は、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート、有機溶媒及び水を含む混合物を提供し、そして当該混合物を塩基と組合せて、アトモキセチン遊離塩基を含む二相性混合物を得ることを含んで成る。好適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約3〜約7 mlである。最適には、水の量は、出発原料１グラム当り、約5 mlである。好適には、塩基は、NaOH、KOH、Na2CO3及びK2CO3から成る群から選定される。最適には、塩基はNaOHである。相を分離した後、ガスまたは水性溶液としてのHClを付加する。好適には、HClを付加する前の有機相の水含有量は約1％未満である。更に好適には、HClを付加する時、温度を約15℃〜約20℃に維持する。
【００２３】
好適には、上記塩酸アトモキセチンを調製するための方法において使用される有機溶媒は、脂肪族または芳香族炭化水素、例えば、C5-8アルカン、トルエン、及びキシレン；C1-4アルキルエステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチル；ケトン、例えばメチルエチルケトン；並びに直鎖または分岐したC4-8アルコール、例えば、n-ブタノール、2-ブタノール、及びn-ペンタノールから成る群から選定される。最適には、有機溶媒は、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチルから成る群から選定される。
【００２４】
特定の態様では、上記方法によって得られた塩酸アトモキセチンは、塩酸アトモキセチンA型である。
【００２５】
特定の態様では、本発明は塩酸アトモキセチンを調製するための方法を提供し、当該方法は以下のステップ：
a)アルカリ金属水酸化物の存在中でN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンをジメチルスルホキシド(DMSO)と組合せてスラリーを形成し；
b)2-フルオロトルエンを当該スラリーに付加して、反応混合物を得て；
c)当該得られた混合物を加熱して、トモキセチンを得て；
d)当該得られたトモキセチンをC1-4アルコール、芳香族性溶媒、及び(S)-(+)-マンデル酸と組合せて、
e)当該混合物を約60℃から約80℃の温度に加熱し；
f)当該反応混合物から(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを結晶化し；
g)有機溶媒、水、及び塩基をステップf)の塩に付加して；
h)ステップg)の混合物をHClと組合せて、塩酸アトモキセチンを形成し；そして
i)塩酸アトモキセチンを回収すること、
を含んで成る。
【００２６】
特定の態様では、回収された塩酸アトモキセチンはA型である。
【００２７】
好適な態様では、ステップc)において得られた混合物は、約80℃から約145℃の温度に加熱される。好適には、ステップa)において付加されるアルカリ金属水酸化物の量が、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当量当り、約3モル当量である場合、得られた混合物は約135℃〜約145℃の温度に加熱される。好適には、ステップa)において付加されるアルカリ金属水酸化物の量がN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当量当り、約5モル当量である場合、得られた混合物を約80℃〜約100℃の温度に加熱される。
【００２８】
好適には、DMSOの量はN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンのモル当り、約0.1〜約20モルであり、且つ好適には、塩基はKOHである。ステップa)において得られた混合物を、好適には、当該混合物を約80℃〜約150℃の温度に加熱することによって維持し、ラセミ体のトモキセチンを得る。
【００２９】
或いは、ステップg)は、有機溶媒のみの存在中で実施することができる。
【００３０】
エナンチオマーの純度を高めるために、好適にはステップg)の前に、芳香族性溶媒及びC1-4アルコールを含む溶液から、得られた(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを再結晶させる。
【００３１】
ステップ(f)において得られた反応混合物はニ相系であるので当該二相を分離して、ステップh)中のHClを有機相に付加する。
【００３２】
アトモキセチンHClは、濾過等の公知技術によって反応混合物から分離され得る。産物は有機溶媒で洗浄できる。その後、当該産物を、好適には減圧下で乾燥させる。
【００３３】
好適なC1-4アルコールはメタノールである。好適には芳香族性溶媒はトルエンである。
【００３４】
上記方法の収率を増加させるために、溶媒混合物((R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを得た”母液”)中の(S)-(+)-トモキセチンは、非プロトン性双極性溶媒及び高いイオン性のカウンターイオンを有する塩基との組合せによってラセミ化できる。好適には、当該混合物は加熱される。その後、ステップ(d)を反復し、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを更に分解する。
【００３５】
好適な態様では、本明細書で開示される方法は、純粋な塩酸アトモキセチンA型を提供する。即ち、生産した塩酸アトモキセチンの少なくとも約90％、好適には少なくとも約95％、またはより好適には少なくとも約99％はA型である。
【００３６】
更に本発明は、R(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩を含む医薬組成物を調製するための方法を提供し、当該方法は、１つ以上の医薬的に許容され得る担体または賦形剤と接触させることによる、本明細書で開示された方法によって調製されるR(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩をもたらすことを含んで成る。
【００３７】
本発明は、特定の好適な態様及び説明に役立つ実施例への言及により発表され、当業者は、本明細書に開示された本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、発表及び説明されるように、本発明に対する改変を理解し得る。発表された実施例は、本発明の理解を助けるためのものであり、いかなる方法においてもその範囲を制限することを意図せず、且つ制限を構成すべきでない。実施例は慣用方法の詳細な説明を含まない。かかる方法は通常の当業者に周知であり、そして多くの刊行物に発表されている。本明細書で言及される全ての参照は、それらの全体が組み入れられている。
【００３８】
実験方法
アキラルHPLC分析
機器：HPLC Hewlett Packard VWD detector HP1100
カラム：YMC ODS-AQ 250 mm×4.6 mm (i.d.) cod. AQ-303
移動相：NaH2PO4 0.02M pH 3
緩衝剤：アセトニトリル勾配
流量：1.5 ml/分
温度：40℃
波長：215 nm
キラル HPLC分析
機器：HPLC Hewlett Packard VWD detector HP1100
カラム：CHIRACEL OD-R セルローストリス(3,5-ジメチルフェニルカルバメート)
250 mm×4.60 mm×10 mm (Daicel Chemicals cat. N°DAIC14625)
移動相：KPF6 100 mM/アセトニトリル-60/40
流量：0.8 ml/分
温度：35℃
波長：UV, 215 nm
【００３９】
粉体X-線回折データをARL X-線粉体回折計モデルX'TRA-030、Peltier detectorで得て、ラウンドゼロバックグラウンドクォーツプレートを有すラウンドスタンダードアルミニウムサンプルホルダーを用いた。スキャニングパラメーター：範囲：2-40度2θ、継続スキャン、速度：3度/分。ピーク位置の精度は、機器作動、サンプル調製等の実験の違いのために、±0.2度として定義した。データはxyz変換段階(x、y、z進行のそれぞれ100 mm、150 mm及び100 mmを有す)に装備されたBruker D8 Discoverにより得た。x-線検出器は、高パフォーマンスHI-STAR二次元検出器であり、ゴニオメーターの中心から15 cmにセットされた。この距離で、検出器は、２θ中に0.15〜0.2度の典型のFWHMを有する。x-線発生装置は、典型的に40 KV及び40 mAにセットされた。このデータは典型の３分間のデータ獲得時間を有する一つのフレーム中に収集された。2θ範囲は、4.5〜39.5度であるHI-STAR検出器によってカバーされた。サンプルは、y方向において(x-線進行方向と垂直に)±2-3 mmの振動振幅により典型的に振動する。また、オメガ-スキャン(同調したx-線源及び検出器をロックする)を時折使用し、サンプル中の好適な方位を減少させて、非常にまばらな回折パターンを生み出した。基盤全体の上に成長した結晶を、粉砕し、または粉砕せずに分析した。結晶性サンプルの粉砕は、当該サンプル領域を網羅するに十分である、96ピンを有し、その直径が0.25インチである空気式圧縮器により成された。それぞれのピンへかけられる力は、約12 lbであった。エポックソフトウェアを使用し、当該ステージの注目のエレメントへの転換を促進し、そして転換を制御するためのジョイスティック及びZの高さを調整するためのノブを使用して、注目のサンプル上へビームの焦点を合わせた。その後、エポックは、データベースの位置を特定した個々のユーザーのイメージと座標を貯蔵した。またエポックは、データ獲得を制御するために使用され、且つ獲得したパラメーター、領域プロット、及び2-θプロットを１つの実験としてのデータベースに貯蔵した。
【実施例１】
【００４０】
(R,S)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン(トモキセチン合成)
【００４１】
1100 g(14.1 mol)のジメチルスルホキシド、200 g(1.21 mol)のN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミン、及び221 g (3.63 mol)の水酸化カリウム(バルク工業等級、92.1％アッセイ)を110℃で攪拌しながら加熱した。その後、当該混合物を約130 gの溶媒が除去されるまで真空蒸留によって濃縮した。当該混合物を80℃に冷まし、そして400 g (3.63 mol)の2-フルオロトルエンを付加した。当該混合物を還流で、１時間加熱し(145℃〜147℃)、そして約90℃に冷ました。1000 mlの水及び1000 mlのトルエンを付加した。当該混合物を相が分離する時間である数分間攪拌した。水性相を200 mlのトルエンで２回抽出した。有機相を収集し、200 mlの水で３回洗浄した。最終の有機相重量：1700 g。トモキセチン含有量：16.83重量％(HPLCアッセイ)。収率：92.7％。
【実施例２】
【００４２】
(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート(トモキセチン光学分割)
【００４３】
実施例１に記載したように調製された粗ラセミ体トモキセチン(276.13 g、1.081 mol、HPLC アッセイによる)のトルエン溶液を真空中で濃縮し、水を除去した。残渣を2025 mlのトルエンと26 mlのメタノールと共に採取した。得られた溶液に、94 g(0.618 mol)の(S)-(+)-マンデル酸を25℃で付加した。全ての固体を65℃〜70℃に加熱することによって溶解した。当該粗マンデル酸塩を冷却しながら結晶化した。固体を5℃〜10℃での濾過により単離し、約300 mlのトルエンで洗浄し、そして真空で乾燥させた：重量：178 g. トモキセチン含有量：63.2重量％(HPLCアッセイ)。収率：43.15%。粗マンデル酸塩(R)-(-)-トモキセチンエナンチオマーの比率：R/Sは約95/5である(キラルHPLC)。
【００４４】
163 gの得られた粗マンデル酸塩を、以下の通り、489 mlのトルエン及び49 mlのメタノールから再結晶した：当該塩を65℃〜70℃で加熱することによって溶かし、その後、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを冷却しながら結晶化し、5℃〜10℃での濾過によって単離し、約90 mlのトルエンで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。重量：153 g。トモキセチン含有量：63.97重量％(HPLCアッセイ)。収率：ラセミ体のトモキセチンから38.7％。(R)-(-)-トモキセチン(アトモキセチン)エナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLC)。
【実施例３】
【００４５】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００４６】
27.88 g (0.0684 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを138 mlの酢酸エチルと138 mlの水と共に攪拌しながら混合した。10.89 g (約0.08 mol)の30％水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、相を分離した。有機相を47 mlの水で２回洗浄し、その後、Dean-Starkコンデンサーで、水含有量が1％未満になるまで還流(73℃〜74℃)した。水-氷槽によって18℃〜20℃の温度を維持し、7 g (0.07 mol)の水性36％塩化水素を攪拌しながら当該溶液に滴下した。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を18℃〜20℃で、１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：16.75 (0.0575 mol) g。収率: 84％。塩酸アトモキセチンエナンチオマー比率：R/S>99/1 (キラルHPLC)。
【実施例４】
【００４７】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００４８】
45 g (0.110 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを225 mlのトルエンと225 mlの水と共に攪拌した。穏やかな加熱によって温度を約40℃に保ち、21 g(約0.16 mol)の30％の水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、当該相を分離した。有機相を100 mlの1％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして真空中で濃縮して、29.67 gの26.8 gのトモキセチンを含むオイルを得た(HPLCアッセイ)。
【００４９】
23.5 gのオイルを攪拌しながら211 mlの酢酸エチルに溶かし、その後、水-氷槽によって冷却して温度を12℃〜18℃に維持し；リトマス紙が酸性になるまで、ガス性の塩化水素を当該溶液中で泡立てた。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を約15℃で、１時間攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：24.3 g (0.0832 mol)。収率：95％。塩酸アトモキセチンエナンチオマー比率：R/S＞99/1(キラルHPLC)。
【実施例５】
【００５０】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５１】
5.17 g (0.01267 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、攪拌しながら25.5 mlのn-酢酸ブチル(及び0.6 mlのトルエンを付加し、湿式(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートの使用をシミュレートした)と共に混合した。水-氷槽冷却により、温度を18℃〜20℃に維持し、4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリー中に付加した。当該スラリーを1時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：2.95 g (0.01011 mol)。収率：79.7％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLCによる)。
【実施例６】
【００５２】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５３】
7.0 g(0.01718 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを、攪拌しながら室温で、70 mlの酢酸エチルと共に混合した。水-氷槽冷却によって15℃〜20℃の温度を維持して、ガス性の塩化水素をコンゴーレッド指標紙が青色になるまで、得られたスラリー中で泡立てた。当該スラリーを2時間、室温で攪拌し、その後、当該固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで３回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99％。重量：4.86 g (0.01665 mol) g。収率：97％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1(キラルHPLCによる)。
【実施例７】
【００５４】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン(アトモキセチン塩基溶液)
【００５５】
40 g (0.08697 mol)の(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラート(88.6重量％、電位差滴定アッセイによる)を177.2 mlのn-酢酸ブチル及び177.2 mlの水と共に攪拌しながら混合した。温度を23℃に維持して、17.7 g(約0.133 mol)の30％の水性水酸化ナトリウムを付加した。その後、相を分離した。有機相を35 mlの水で２回洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして次のステップでそのまま使用した。
【実施例８】
【００５６】
(R)-(-)-N-メチル-3-(2-メチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンハイドロクロライド(塩酸アトモキセチン)
【００５７】
水槽を冷却することによって、攪拌下で、22℃〜25℃に温度に維持しながら、10.07 g (0.09945 mol)の水性塩化水素(36%)を177 g (0.08648 mol)のアトモキセチン塩基溶液(n-酢酸ブチル)に滴下し、実施例7のように調製した。その後、塩酸塩を結晶化した。得られた懸濁物を約25℃で、１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、そして30 mlのn-酢酸ブチルで２回洗浄した。収集した固体を18時間、70℃で、真空下で乾燥させた。HPLCアッセイによる塩酸トモキセチン含有量：>99%。重量：25.18 g (0.08629 mol)。収率：99.8％。塩酸アトモキセチンエナンチオマーの比率：R/S>99/1 (キラルHPLCによる)。
【実施例９】
【００５８】
所望されないエナンチオマーのラセミ化
光学分割(例えば実施例2〜4)からの約310 mlのトルエン性溶媒混合物("母液")を約50 mlの2％水性水酸化ナトリウムで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。油性残渣を72.6 g計量し、且つ51.29 g (0.20 mol)のトモキセチンを含んだ(HPLCアッセイ)。550 g(7.03 mol)のDMSO及び36.7 g(0.60 mol)の水酸化カリウム(バルク工業等級、92.1％アッセイ)を付加し、濃縮し、そして当該混合物の旋光度が0.00に減少するまで、混合物を85℃〜90℃に加熱した(3時間)。加熱を止めて、300 mlの水と300 mlのトルエンを付加した。当該混合物を相分離した時点で、数分間、攪拌した。水性相を50 mlのトルエンで抽出した。有機相を収集して、80 mlの水で３回洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残渣重量：64.23 g。トモキセチン含有量：49.07 g (0.19 mol)(HPLCアッセイ)。
【００５９】
残渣を392 mlのトルエンと2.9 mlのメタノールと共に採取し、その後、17.15 g (0.115 mol)の(S)-(+)-マンデル酸を、得られた溶液に25℃で付加した。全ての固体を65℃〜70℃に加熱することにより溶かした。当該溶液を冷却し、粗マンデル酸塩を結晶化し、5℃〜10℃での濾過によって単離し、約40 mlのトルエンで２回洗浄し、そして真空中で乾燥させた。重量：33.6 g。トモキセチン含有量：62.9重量％(HPLCアッセイ)。収率：41.2％。粗マンデル酸塩(R)-(-)-トモキセチンエナンチオマーの比率：R/Sは、約95/5(キラルHPLC)である。
【実施例１０】
【００６０】
塩酸アトモキセチンA型の調製
１３グラム(0.03183 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(99.8重量％、電位差滴定アッセイによる)を65 mlの酢酸イソブチル及び65 mlの水と一緒に攪拌しながら混合した。20℃の温度を維持し、5.4 g (約0.0405 mol)の30％水性水酸化ナトリウムを付加し、その後、当該相を分離した。有機相を10 mlの水で２回洗浄し、その後、紙の上で濾過し、そして次のステップで使用した。
【００６１】
攪拌しながら、且つ水槽冷却によって、温度を18℃〜20℃に維持しながら、3.27 g(0.03263 mol)の水性塩化水素(36.4%)を、上記のようにして得られた58.2 g(0.02967 mol)のアトモキセチン塩基溶液に滴下した。その後、塩酸アトモキセチンを晶出させた。得られた懸濁物を約20℃で１時間攪拌し、固体を濾過によって収集し、そして6 mlのn-酢酸ブチルで２回洗浄した。固体を収集し、そして18時間、45℃で、真空下で乾燥させた。
【実施例１１】
【００６２】
塩酸アトモキセチンA及びB型の調製
【００６３】
２グラム(0.00491 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、10 mlのトルエン及び1 mlのMeOHと共に混合し、そして攪拌しながら60℃に加熱した。オイルバスで加熱することにより温度を60℃に維持して、0.58 gの水性(37%)塩化水素を得られた溶液に滴下した。当該溶液を冷却し、そして20〜25℃で、固体を結晶化させた。スラリーを1時間、0℃で攪拌し、その後、固体を濾過により収集し、トルエンで洗浄し、そして45℃で、5時間、真空下で乾燥させた。
【実施例１２】
【００６４】
塩酸アトモキセチンA型の調製
７グラム(0.01718 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、攪拌しながら70 mlの酢酸エチルと共に混合した。水-氷槽冷却によって温度を約15℃〜約20℃に維持し、コンゴーレッド紙が青色になるまで、ガス性の塩化水素を得られたスラリー中で泡立てた。当該スラリーを2時間、室温で攪拌した。固体を濾過により収集し、10 mlの酢酸エチルで３回洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【実施例１３】
【００６５】
塩酸アトモキセチンA型の調製
７グラム(0.01718 mol)のアトモキセチン(S)-(+)-マンデラートを室温で、70 mlの酢酸エチルと共に攪拌しながら混合した。水-氷槽の冷却によって温度を約15℃〜約20℃に維持して、1.94 gの水性(36.3重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。当該スラリーを2時間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過によって収集し、10 mlの酢酸エチルで２回洗浄して、真空で乾燥させた。
【実施例１４】
【００６６】
塩酸アトモキセチンA型の調製
アトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(5.17 g, 0.01267 mol)を室温で、25.5 mlのn-酢酸ブチル及び0.6 mlのトルエンと共に攪拌しながら混合した。水-氷槽の冷却によって、温度を約18℃〜約20℃に保ち、1.4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。当該スラリーを１時間、室温で攪拌した。固体を濾過により収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空で、65℃で乾燥させた。
【実施例１５】
【００６７】
塩酸アトモキセチンA型の調製
アトモキセチン(S)-(+)-マンデラート(5.17 g、0.01267 mol)を約50℃で、25.5 mlのn-酢酸ブチルと0.6 mlのトルエンと一緒に、攪拌しながら混合した。オイル槽を加熱することにより、温度を50℃に維持し、1.4 gの水性(36.4重量％)塩化水素を得られたスラリーに付加した。形成したスラリーを室温で冷却し、そして１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、6 mlのn-酢酸ブチルで洗浄し、そして真空中、45℃で乾燥させた。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、塩酸アトモキセチンA型の特徴的な粉体x-線回折スペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下のステップ：
a) (R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを有機溶媒と組合せて、反応混合物を得て；
b) ステップa)の反応混合物をHClと組合せ；そして
c) ステップb)の反応を維持し、塩酸アトモキセチンを形成すること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下のステップ：
a) 水と塩基の存在中で(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを有機溶媒と組合せ、アトモキセチン遊離塩基を得て；
b) ステップa)のアトモキセチン遊離塩基をHClと組合せ；そして
c) ステップb)の反応混合物を維持し、塩酸アトモキセチンを形成すること、
を含んで成る方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素、C1-4アルキルエステル、ケトン、直鎖または分岐したC4-8アルコール、及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、C5-8アルカン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、iso-酢酸ブチル、メチルエチルケトン、n-ブタノール、2-ブタノール、n-ペンタノール、及びそれらの混合物から群から選定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチルから成る群から選定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップb)が約15℃〜約50℃の温度で実施される請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップb)において組合されるHClが、ガスまたは水性溶液である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップb)に先立ち、有機相を水性相から分離して、HClを該分離した有機相と組合せる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
付加される水の量が、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートのグラム当り、約3から約7 mlである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記付加される水の量が、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートのグラム当り、約5 mlである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Na2CO3、及びK2CO3から成る群から選定される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下：
a) N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンをジメチルスルホキシド(DMSO)と、アルカリ金属水酸化物の存在中で組合せて、スラリーを形成し；
b) 2-フルオロトルエンを該スラリーに付加し、混合物を得て；
c) 該得られた混合物を加熱し、トモキセチンを得て；
d) 該得られたトモキセチンをC1-4アルコール、芳香族性溶媒、及び(S)-(+)-マンデル酸と組合せ；
e) 該混合物を約60℃から約80℃の温度に加熱し；
f) 該反応混合物から(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを結晶化し；
g) 有機溶媒、水、及び塩基をステップf)の塩に付加し；
h) ステップg)の混合物をHClと組合せ、塩酸アトモキセチンを形成し；そして
i) 該塩酸アトモキセチンを回収すること、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記DMSOがN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンの１モル当り約0.1〜約20モルで存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルカリ金属水酸化物が、ステップa)において、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンの１モル当量当り、約3〜約5モル当量で組み合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップc)における混合物が、約80℃〜約145℃の温度に加熱される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
3モル当量の前記アルカリ金属水酸化物が使用され、且つ前記ステップc)の混合物が約135℃〜約145℃の温度に加熱される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
5モル当量の前記アルカリ金属水酸化物が使用され、且つ前記ステップc)の混合物が約80℃〜約100℃の温度に加熱される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップg)において、塩基及び水なしで、有機溶媒が付加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップg)の反応混合物が二相系であり、ここでHClが前記有機相に付加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
ステップg)の前に、前記得られた(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートが芳香族性溶媒及びC1-4アルコールを含んで成る溶液から再結晶化される請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記芳香族性溶媒がトルエンであり、且つC1-4アルコールがメタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
R(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩を含んで成る医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１、２、及び１３のいずれか１項に記載の方法により１つ以上の医薬的に許容され得る担体または賦形剤との接触の中で調製されたR(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩をもたらすことを含んで成る方法。
【請求項１】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下のステップ：
a) (R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを有機溶媒と組合せて、反応混合物を得て；
b) ステップa)の反応混合物をHClと組合せ；そして
c) ステップb)の反応を維持し、塩酸アトモキセチンを形成すること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下のステップ：
a) 水と塩基の存在中で(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを有機溶媒と組合せ、アトモキセチン遊離塩基を得て；
b) ステップa)のアトモキセチン遊離塩基をHClと組合せ；そして
c) ステップb)の反応混合物を維持し、塩酸アトモキセチンを形成すること、
を含んで成る方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素、C1-4アルキルエステル、ケトン、直鎖または分岐したC4-8アルコール、及びそれらの混合物から成る群から選定される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、C5-8アルカン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、iso-酢酸ブチル、メチルエチルケトン、n-ブタノール、2-ブタノール、n-ペンタノール、及びそれらの混合物から群から選定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、及びiso-酢酸ブチルから成る群から選定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップb)が約15℃〜約50℃の温度で実施される請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップb)において組合されるHClが、ガスまたは水性溶液である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップb)に先立ち、有機相を水性相から分離して、HClを該分離した有機相と組合せる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
付加される水の量が、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートのグラム当り、約3から約7 mlである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記付加される水の量が、(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートのグラム当り、約5 mlである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Na2CO3、及びK2CO3から成る群から選定される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
結晶性塩酸アトモキセチンA型の調製方法であって、以下：
a) N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンをジメチルスルホキシド(DMSO)と、アルカリ金属水酸化物の存在中で組合せて、スラリーを形成し；
b) 2-フルオロトルエンを該スラリーに付加し、混合物を得て；
c) 該得られた混合物を加熱し、トモキセチンを得て；
d) 該得られたトモキセチンをC1-4アルコール、芳香族性溶媒、及び(S)-(+)-マンデル酸と組合せ；
e) 該混合物を約60℃から約80℃の温度に加熱し；
f) 該反応混合物から(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートを結晶化し；
g) 有機溶媒、水、及び塩基をステップf)の塩に付加し；
h) ステップg)の混合物をHClと組合せ、塩酸アトモキセチンを形成し；そして
i) 該塩酸アトモキセチンを回収すること、
を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記DMSOがN-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンの１モル当り約0.1〜約20モルで存在する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルカリ金属水酸化物が、ステップa)において、N-メチル-3-ヒドロキシ-3-フェニルプロピルアミンの１モル当量当り、約3〜約5モル当量で組み合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記ステップc)における混合物が、約80℃〜約145℃の温度に加熱される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
3モル当量の前記アルカリ金属水酸化物が使用され、且つ前記ステップc)の混合物が約135℃〜約145℃の温度に加熱される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
5モル当量の前記アルカリ金属水酸化物が使用され、且つ前記ステップc)の混合物が約80℃〜約100℃の温度に加熱される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記ステップg)において、塩基及び水なしで、有機溶媒が付加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記ステップg)の反応混合物が二相系であり、ここでHClが前記有機相に付加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
ステップg)の前に、前記得られた(R)-(-)-トモキセチン(S)-(+)-マンデラートが芳香族性溶媒及びC1-4アルコールを含んで成る溶液から再結晶化される請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記芳香族性溶媒がトルエンであり、且つC1-4アルコールがメタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
R(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩を含んで成る医薬組成物を調製するための方法であって、請求項１、２、及び１３のいずれか１項に記載の方法により１つ以上の医薬的に許容され得る担体または賦形剤との接触の中で調製されたR(-)-トモキセチン(アトモキセチン)または医薬的に許容され得るそれらの塩をもたらすことを含んで成る方法。
【図１】
【公表番号】特表２００８−５１６００２（Ｐ２００８−５１６００２Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３７０４８（Ｐ２００７−５３７０４８）
【出願日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３４８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３０５８７
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０６０２２７８４）テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３４８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３０５８７
【国際公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（５０６０２２７８４）テバ ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ ソチエタ レスポンサビリタ リミテ (6)
【Ｆターム（参考）】
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