大環状ラクタム
本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
（式中、全ての可変部は本明細書に定義のとおりである）
の新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【化１】
（式中、全ての可変部は本明細書に定義のとおりである）
の新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的には、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒａは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
【０００３】
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
【０００４】
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している２個の隣接する炭素環員とは異なる、上記で形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
【０００５】
Ｒ２は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
【０００６】
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか
または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物に関する。
【０００７】
例えば、式Ｉの化合物に存在し得る１個または１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式Ｉの化合物が純粋に光学的に活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在する。全てのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００８】
式Ｉの化合物は遊離塩基形または酸付加塩形で存在し得る。全てのかかる遊離化合物および塩は本発明の一部である。
【０００９】
式Ｉの化合物は互変異性型で存在していてもよい。全てのかかる互変異性体は本発明の一部である。
【００１０】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１１】
アルキル、シクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロシクリル基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４）アルキル、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１〜４個の基であり得る。
【００１２】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル、アリールまたはヘテロアリール基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたカルバモイルから独立して選択される１〜４個、とりわけ１〜３個の基であり得る。
【００１３】
所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基もしくは部分はまた、所望による置換基として、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよび所望により置換されたアミノから選択される１〜３個の基を担持していてもよい。
【００１４】
アルキレン、シクロアルキレン、ピペリジンジイルまたはピロリジンジイル基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルおよび（Ｃ３−８）シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基であり得る。
【００１５】
アミノ基または部分の所望による置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であってもよい。
【００１６】
カルバモイル基または部分の所望による置換基は、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個または２個の基であってもよい。
【００１７】
アリールまたは芳香環はナフチルまたは好ましくはフェニルである。これはまた、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。
【００１８】
ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は、１個、２個または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えばチアゾリル、オキサゾリル、または好ましくは、ピリジルまたはピリミジルである。これはまた、シクロアルキルまたは芳香環もしくはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。
【００１９】
非芳香族性ヘテロシクリル基または部分は、環構造中の１個、２個または３個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員から成る群から独立して選択されるヘテロ環員である非芳香族性５または６員環構造、例えばピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。
【００２０】
１個以上の炭素原子を有する基または部分を含む非環状炭素は、直鎖または分枝鎖状である。
【００２１】
そうでないことが定義されていない限り、基、部分もしくは分子を含む炭素は、１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の下記式Ｉの化合物に関する：
（１）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋが０、１または２であり；
Ｒａが水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
【００２３】
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
【００２４】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
【００２５】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基でモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基はフェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
【００２６】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−６）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂがシクロプロピル基であり、ここでシクロプロピル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂである；
【００２７】
（２）Ｒ２が水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくは水素である；
（３）Ｒ３が水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
好ましくは水素である；
【００２８】
（４）Ｕが結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
好ましくは結合または（Ｃ１−３）アルキレンオキシである；
（５）ＶがＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくはＣＨ２ＣＨ２である；
（６）Ｖ１が水素であり、そして
Ｖ２がヒドロキシであるか、
または
Ｖ１とＶ２が一体となってオキソであり；
好ましくはＶ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである；
【００２９】
（７）Ｗが（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇが水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくは（Ｃ１−８）アルキレンであり；
好ましくは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
好ましくはＣＨ（ＣＨ３）である；
（８）Ｘが所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
好ましくは（Ｃ１−８）アルキレンであり；
好ましくは（Ｃ１−５）アルキレンであり；
好ましくはＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である；
【００３０】
（９）Ｙが結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈまたはＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈまたはＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが（Ｃ１−４）アルキルである；
（１０）ＺがＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；
好ましくはＯまたはＣＨ２であり；
（１１）ｎが０〜５であり；
好ましくは１〜４であり；
好ましくは１または４である；
（１２）大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個であり；
好ましくは１６個である。
【００３１】
好ましい態様（１）〜（１２）は独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションにおいて好ましい。
【００３２】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の後記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個または１個以上に関する。
【００３３】
さらなる局面において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ （ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している適切なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法に関する。
【００３４】
反応を常套の方法によって、例えば実施例に記載のとおりに行うことができる。
【００３５】
反応混合物の後処理および上記とおりに得た化合物の精製を、既知の方法に従って行うことができる。
【００３６】
酸付加塩を遊離塩基からそしてその逆を、既知の方法で製造することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物はまた、さらなる常套の方法によって製造することができ、該方法は例えば実施例に記載の本発明のさらなる局面である。
【００３８】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質、ならびに変法ｂ）において用いるオープン鎖前駆体化合物は既知であるか、または常套の方法に従って、既知の化合物から出発して、例えば実施例に記載のとおりに製造することもできる。
【００３９】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合物（以後「本発明の薬剤」と称することもある）は、インビトロまたはインビボで試験したとき、有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として有用である。
【００４０】
例えば、本発明の薬剤はアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、そしてかかる酵素による処理が関与する状態、疾患または障害の処置に用いることができる。とりわけ、本発明の薬剤はベータセクレターゼを阻害し、したがってベータアミロイドの精製および続くオリゴマーおよびフィブリルへの凝集を阻害する。
【００４１】
本発明の薬剤のプロテアーゼ阻害特性は、例えば下記試験において評価することができる。
【００４２】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組換えＢＡＣＥ（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をＢＡＣＥ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４３】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をＢＡＣＥ−２活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４４】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組換えカテプシンＤ（バキュロウイルスにおいてプロカテプシンＤとして発現、標準的な方法を用いて精製、ギ酸ナトリウムバッファーｐＨ３．７中でインキュベーションして活性化する）を様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、ギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムバッファー中、ｐＨ３．０〜５．０の範囲内の好適なｐＨでインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を励起波長３２５ｎｍ、放出波長４００ｎｍでマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をカテプシンＤ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４５】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地で２４時間培養する。試験化合物を細胞に様々な濃度で加え、そして細胞を試験化合物の存在下、２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。化合物の能力を、アミロイドペプチド放出の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４６】
少なくとも１つの上記試験において、本発明の化合物は５０μＭ未満の濃度で活性を示す。
【００４７】
具体的には、実施例１に記載の本発明の薬剤は、試験１において０．０３μＭのＩＣ５０値を示す。
【００４８】
プロテアーゼに対するそれらの阻害特性のため、本発明の薬剤は例えば、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害、例えば神経変性状態、疾患または障害、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶障害、認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経の外傷、脳の外傷、血管アミロイド症またはアミロイド症による脳の出血の処置または予防に有用であり、あるいはペプシンタイプのアスパルチルプロテアーゼおよびベータセクレターゼの近縁なホモログであるＢＡＣＥ−２（ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２）またはカテプシンＤが関与する状態、疾患または障害、およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞の腫瘍形成能または転移能の相関関係の予防または処置、腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制に有用である。
【００４９】
上記適応症について、適当な用量は例えば、活性医薬成分として使用する化合物、宿主、投与形態、状態、疾患もしくは障害の性質および重症度、または所望の効果に依存して変化する。しかし、一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は本発明の薬剤約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約２００ｍｇであり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。
【００５０】
本発明の薬剤をあらゆる常套の経路、とりわけ経腸、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００５１】
上記のとおり、さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬として使用する本発明の薬剤に関する。
【００５２】
さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は、活性医薬成分として本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。かかる組成物を常套の方法で、例えば成分を混合することによって製造することができる。単位投与形態は例えば、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【００５４】
本発明の薬剤を、単独の医薬成分として、またはベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防において、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制において有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分との組合せとして投与することができる。かかる医薬組合せは、単位投与形態が所定の量の各少なくとも２種の活性成分を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む単位投与形態の形態であり得る。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を個別に含む、例えば別個にアレンジされた活性成分である少なくとも２種の活性成分の同時または個別投与のために適用されるパックまたはディスペンサーデバイスを含むパッケージの形態であり得る。さらなる局面において、本発明はかかる医薬組合せ剤に関する。
【００５５】
さらなる局面において、本発明は、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防用、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するため方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
下記実施例は本発明を説明するが、これを限定しない。
【実施例１】
【００５８】
実施例
略語
ａｑ． 水性
ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ ボロントリフルオライド−ジエチルエーテレート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロライド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＨ３ １３．４Ｎ ａｑ．アンモニア
ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトロメトリー
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｆ 保持係数（薄層クロマトグラフィー）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００５９】
実施例１：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
ａ）（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライド
｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ８１４ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ４ｍｌ溶液に、０℃でＥｔ２Ｏ（３１．３ｍｍｏｌ）中５Ｍ ＨＣｌ ６．３ｍｌを加える。混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、そして蒸発させて表題化合物を淡褐色粉末として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.97 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.03-4.88 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.56-1.17 (m, 5H) ,1.38 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
【００６０】
ｂ）ヘプト−６−エン酸｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−アミド
ヘプト−６−エン酸 １４１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ ２２１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライド ３２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＤＩＰＥＡ ０．１７２ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。氷で冷却後、０．５Ｍ ａｑ．ＨＣｌ １０ｍｌを加える。層を分離し、有機層を１Ｍ ａｑ．重炭酸カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）、表題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.31 (d, 1H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.04-4.78 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.57-1.12 (m, 9H) ,1.18 (d, 3H), 0.79 (d, 3H).
【００６１】
ｃ）（Ｅ／Ｚ）−（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデセ−１０−エン−２，５−ジオン
ヘプト−６−エン酸｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−アミド ７．０５ｇ（１７．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ８８ｍｌ溶液を、１時間以内に還流下、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム］（Grubbs II触媒）７４６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １．７６ｌ溶液に加える。混合物をさらに６０分間還流し、ブチルビニルエーテル １．７６ｍｌで処理し、さらに３０分間撹拌し、体積８８ｍｌに濃縮し、シリカゲルカラムに注ぎ、そしてクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）に付して、表題化合物を灰色泡状物として得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc 50/50): 0.15.
【００６２】
ｄ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（Ｅ／Ｚ）−（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデセ−１０−エン−２，５−ジオン ５．７０ｇ（１５．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １５３ｍｌ溶液を、ｒｔで水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／炭素 ３．０６ｇの存在下、７５分間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させ、残渣を第１にシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）、そして第２にシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）で精製して、表題化合物を無色泡状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.49 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.95 (q, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.56-1.07 (m, 15H), 1.11 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
【００６３】
ｅ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−３，４，１４−トリメチル−１６−（Ｓ）−オキシラニル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン ４．３８ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２３ｍｌ溶液に、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ溶液２３ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌し、半飽和ａｑ．塩化アンモニウム溶液２３０ｍｌで希釈し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.71 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.70-1.10 (m, 17H), 1.08 (d, 3H), 0.74 (d, 3H).
【００６４】
ｆ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−３，４，１４−トリメチル−１６−（Ｓ）−オキシラニル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン ３４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン ６７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）溶液（構造ブロックＢ１）を、８０℃で４時間撹拌する。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で希釈し、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 4.91 (q, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.70-1.60 (m,2H), 1.43-1.09 (m, 16H), 1.19 (d, 6H), 1.03 (d, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H), 0.74 (d, 3H).
【００６５】
実施例１ａ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ３を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.71-1.61 (m,1H), 1.51-1.11 (m, 16H), 1.22 (d, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.76 (d, 3H).
【００６６】
実施例 １ｂ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ４を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.43-2.14 (m, 2H), 1.70-1.15 (m, 22H), 1.32 (s, 9H), 1.04-0.94 (m, 4H), 0.81 (d, 3H).
【００６７】
実施例１ｃ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロポキシ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ５を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.41 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.73-1.11 (m, 17H), 1.25 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.91-0.78 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００６８】
実施例１ｄ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ６を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 8.49-8.44 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 16H), 1.05 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００６９】
実施例１ｅ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド−４−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ７を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.88-8.85 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47-1.06 (m, 20H), 1.32 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
【００７０】
実施例２：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｂ）においてヘプト−６−エン酸に代えてブト−３−エニルオキシ−酢酸を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.49 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.79 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 12H), 1.20 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.95-0.78 (m, 4H), 0.76 (d, 3H).
【００７１】
実施例２ａ：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例２に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ２を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.47 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.77 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.42-1.07 (m, 12H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.80 (m, 4H), 0.74 (d, 3H).
【００７２】
実施例２ｂ：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例２に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ３を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.80 (q, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.46-1.08 (m, 11H), 1.22 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.00-0.85 (m, 4H), 0.77 (d, 3H).
【００７３】
実施例３：（８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ）−１１−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−７，８，１３−トリメチル−１−オキサ−７，１０−ジアザ−シクロヘキサデカン−６，９−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で出発物質として工程ａ）において得られる生成物を用いて、実施例１の工程ｂ）に記載のものと同様の方法で構造ブロックＡ１とＢｏｃ−Ｎ−メチル−（Ｌ）−アラニンとの反応から、そして工程ｂ）においてヘプト−６−エン酸に代えてブト−３−エン酸を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.66 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.76-1.04 (m, 18H), 1.19 (d, 6H), 0.93-0.80 (m, 4H), 0.74 (t, 3H).
【００７４】
実施例４：（３Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデカン−４−オン
表題化合物を、工程ａ）およびｂ）を除いた実施例１に記載のものと同様の方法で、出発物質として工程ｃ）において得られる生成物を用いて、実施例１の工程ｂ）に記載のものと同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−５−メチル−ノン−８−エン−２−オールヒドロクロライドと（Ｓ）−３−（ヘキセ−５−エン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の反応から、そして工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ２を用いて、製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 18H), 1.28 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 0.92-0.80 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００７５】
構造ブロックＡ１：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−アリルオキシ−３−アミノ−１−クロロ−５−メチル−オクタン−２−オールヒドロクロライド
表題化合物を既知の方法と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステルから出発して下記反応シーケンスを介して製造することができる：
末端二重結合のオゾン分解、得られたアルデヒドの１級アルコールへの還元、Ｂｏｃ保護基の切断、アミノ基のフェニルフルオレニル保護基での再保護、１級アルコールのアリルブロマイドでのアルキル化、フェニルフルオレニル保護基の切断およびＢｏｃ保護基によるアミノ基の再保護によって、（２Ｓ，４Ｒ）−７−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘプタン酸メチルエステル［1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 5.95-5.80 (m, 2H), 5.24-5.18 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.86-3.62 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.31-1.16 (m, 3H), 0.84 (d, 3H)］を得て、これをさらにクロロケトン形成、クロロヒドリンへの還元およびＢｏｃ保護基の切断によって表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.21 (d, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 1.66-1.42 (m, 4H), 1.40-1.12 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.83 (d, 3H).
【００７６】
構造ブロックＢ１：１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン
ａ）３−イソプロピル−ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−イソプロピル−ベンゼン ２００ｇ（９５４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン １ｌ溶液に、窒素雰囲気下、シアン化亜鉛 １１４ｇ（９５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４ ２８．７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２５℃に加熱し、この温度で１５０分間撹拌し、次にｒｔに冷却し、そしてHyflo Super Gelで濾過する。濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ヘキサン １／３）、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
【００７７】
ｂ）１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン
３−イソプロピル−ベンゾニトリル ４２ｇ（２８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ ６７０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、チタニウム（ＩＶ）−イソプロポキシド ９０．４ｇ（３１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−７０℃に冷却し、そしてエチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）２１０ｍｌ（６３０ｍｍｏｌ）を６０分以内に加える。混合物を１０℃に温め、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ（４８％）１６９ｇ（５７３ｍｍｏｌ）をこの温度で加える。１時間撹拌後、混合物を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ４００ｍｌでクエンチし、ａｑ．２Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０に塩基性化し、Hyflo Super Gelで濾過する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （１９／１）を用いる）、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32-7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.12-1.09 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H).
【００７８】
構造ブロックＢ２からＢ７を、構造ブロックＢ１に記載のものと同様の方法で、商業的に入手可能であるか、または既知の方法と同様に製造することができる対応するニトリルを介して製造することができる。
【００７９】
構造ブロックＢ２：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H).
【００８０】
構造ブロックＢ３：１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.19-2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (q, 2H), 0.91 (q, 2H).
【００８１】
構造ブロックＢ４：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H).
【００８２】
構造ブロックＢ５：１−（３−イソプロポキシ−フェニル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.11 (t, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 1.24 (d, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
【００８３】
構造ブロックＢ６：１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.42 (t, 2H), 7.94 (t, 1H), 1.01 (d, 4H).
【００８４】
構造ブロックＢ７：１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド−４−イル）−シクロプロピルアミン
Rf (DCM/MeOH/NH3 90/9/1): 0.45.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な大環状化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【０００２】
より具体的には、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒａは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
【０００３】
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
【０００４】
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している２個の隣接する炭素環員とは異なる、上記で形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
【０００５】
Ｒ２は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
【０００６】
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか
または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物に関する。
【０００７】
例えば、式Ｉの化合物に存在し得る１個または１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式Ｉの化合物が純粋に光学的に活性な形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在する。全てのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
【０００８】
式Ｉの化合物は遊離塩基形または酸付加塩形で存在し得る。全てのかかる遊離化合物および塩は本発明の一部である。
【０００９】
式Ｉの化合物は互変異性型で存在していてもよい。全てのかかる互変異性体は本発明の一部である。
【００１０】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１１】
アルキル、シクロアルキルまたは非芳香族性ヘテロシクリル基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４）アルキル、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルから独立して選択される１〜４個の基であり得る。
【００１２】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イル、１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル、アリールまたはヘテロアリール基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたカルバモイルから独立して選択される１〜４個、とりわけ１〜３個の基であり得る。
【００１３】
所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基もしくは部分はまた、所望による置換基として、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよび所望により置換されたアミノから選択される１〜３個の基を担持していてもよい。
【００１４】
アルキレン、シクロアルキレン、ピペリジンジイルまたはピロリジンジイル基もしくは部分の所望による置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルおよび（Ｃ３−８）シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基であり得る。
【００１５】
アミノ基または部分の所望による置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であってもよい。
【００１６】
カルバモイル基または部分の所望による置換基は、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルから選択される１個または２個の基であってもよい。
【００１７】
アリールまたは芳香環はナフチルまたは好ましくはフェニルである。これはまた、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。
【００１８】
ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環は、１個、２個または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えばチアゾリル、オキサゾリル、または好ましくは、ピリジルまたはピリミジルである。これはまた、シクロアルキルまたは芳香環もしくはヘテロ芳香環と縮合し得る（例えばキノリルまたはインドリル基を形成する）。
【００１９】
非芳香族性ヘテロシクリル基または部分は、環構造中の１個、２個または３個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員から成る群から独立して選択されるヘテロ環員である非芳香族性５または６員環構造、例えばピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはモルホリニルである。
【００２０】
１個以上の炭素原子を有する基または部分を含む非環状炭素は、直鎖または分枝鎖状である。
【００２１】
そうでないことが定義されていない限り、基、部分もしくは分子を含む炭素は、１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の下記式Ｉの化合物に関する：
（１）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋが０、１または２であり；
Ｒａが水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
【００２３】
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
【００２４】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基はハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシおよび所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
【００２５】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたアリールまたはヘテロアリール基でモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−８）シクロアルキル基はフェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
【００２６】
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂが（Ｃ３−６）シクロアルキル基であり、ここで（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり；
好ましくは
ｋが０であり；
Ｒａが水素であり；そして
Ｒｂがシクロプロピル基であり、ここでシクロプロピル基は、好ましくは１位で、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基によってモノ置換されており、当該フェニル、ピリジルまたはピリミジル基はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシでモノ置換されている、
−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂである；
【００２７】
（２）Ｒ２が水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくは水素である；
（３）Ｒ３が水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
好ましくは水素である；
【００２８】
（４）Ｕが結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
好ましくは結合または（Ｃ１−３）アルキレンオキシである；
（５）ＶがＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくはＣＨ２ＣＨ２である；
（６）Ｖ１が水素であり、そして
Ｖ２がヒドロキシであるか、
または
Ｖ１とＶ２が一体となってオキソであり；
好ましくはＶ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである；
【００２９】
（７）Ｗが（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇが水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
好ましくは（Ｃ１−８）アルキレンであり；
好ましくは（Ｃ１−４）アルキレンであり；
好ましくはＣＨ（ＣＨ３）である；
（８）Ｘが所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
好ましくは（Ｃ１−８）アルキレンであり；
好ましくは（Ｃ１−５）アルキレンであり；
好ましくはＣＨ（ＣＨ３）またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）である；
【００３０】
（９）Ｙが結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈまたはＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくはＳ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈまたはＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈが（Ｃ１−４）アルキルである；
（１０）ＺがＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；
好ましくはＯまたはＣＨ２であり；
（１１）ｎが０〜５であり；
好ましくは１〜４であり；
好ましくは１または４である；
（１２）大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個であり；
好ましくは１６個である。
【００３１】
好ましい態様（１）〜（１２）は独立して、集合的に、または任意の組合せもしくはサブコンビネーションにおいて好ましい。
【００３２】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の後記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個または１個以上に関する。
【００３３】
さらなる局面において、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ （ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している適切なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法に関する。
【００３４】
反応を常套の方法によって、例えば実施例に記載のとおりに行うことができる。
【００３５】
反応混合物の後処理および上記とおりに得た化合物の精製を、既知の方法に従って行うことができる。
【００３６】
酸付加塩を遊離塩基からそしてその逆を、既知の方法で製造することができる。
【００３７】
式Ｉの化合物はまた、さらなる常套の方法によって製造することができ、該方法は例えば実施例に記載の本発明のさらなる局面である。
【００３８】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質、ならびに変法ｂ）において用いるオープン鎖前駆体化合物は既知であるか、または常套の方法に従って、既知の化合物から出発して、例えば実施例に記載のとおりに製造することもできる。
【００３９】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉの化合物（以後「本発明の薬剤」と称することもある）は、インビトロまたはインビボで試験したとき、有用な薬理学的特徴を示し、したがって医薬として有用である。
【００４０】
例えば、本発明の薬剤はアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、そしてかかる酵素による処理が関与する状態、疾患または障害の処置に用いることができる。とりわけ、本発明の薬剤はベータセクレターゼを阻害し、したがってベータアミロイドの精製および続くオリゴマーおよびフィブリルへの凝集を阻害する。
【００４１】
本発明の薬剤のプロテアーゼ阻害特性は、例えば下記試験において評価することができる。
【００４２】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組換えＢＡＣＥ（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をＢＡＣＥ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４３】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、バキュロウイルスにおいて発現、標準的な方法を用いて精製した）を濃度０．１〜１０ｎＭで、様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、０．１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ酢酸バッファーｐＨ４．５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列由来であり、好適な蛍光消光対を含む合成ペプチド基質を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を好適な励起／放出波長でマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をＢＡＣＥ−２活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４４】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組換えカテプシンＤ（バキュロウイルスにおいてプロカテプシンＤとして発現、標準的な方法を用いて精製、ギ酸ナトリウムバッファーｐＨ３．７中でインキュベーションして活性化する）を様々な濃度の試験化合物と、１時間室温で、ギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムバッファー中、ｐＨ３．０〜５．０の範囲内の好適なｐＨでインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を最終濃度１〜５μＭで加え、そして蛍光の増加を励起波長３２５ｎｍ、放出波長４００ｎｍでマイクロプレートスペクトル蛍光光度計で５〜３０分間、１分インターバルで記録する。ＩＣ５０値をカテプシンＤ活性の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４５】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地で２４時間培養する。試験化合物を細胞に様々な濃度で加え、そして細胞を試験化合物の存在下、２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。化合物の能力を、アミロイドペプチド放出の阻害率から、試験化合物濃度の関数として計算する。
【００４６】
少なくとも１つの上記試験において、本発明の化合物は５０μＭ未満の濃度で活性を示す。
【００４７】
具体的には、実施例１に記載の本発明の薬剤は、試験１において０．０３μＭのＩＣ５０値を示す。
【００４８】
プロテアーゼに対するそれらの阻害特性のため、本発明の薬剤は例えば、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害、例えば神経変性状態、疾患または障害、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶障害、認識機能障害、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経の外傷、脳の外傷、血管アミロイド症またはアミロイド症による脳の出血の処置または予防に有用であり、あるいはペプシンタイプのアスパルチルプロテアーゼおよびベータセクレターゼの近縁なホモログであるＢＡＣＥ−２（ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２）またはカテプシンＤが関与する状態、疾患または障害、およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞の腫瘍形成能または転移能の相関関係の予防または処置、腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制に有用である。
【００４９】
上記適応症について、適当な用量は例えば、活性医薬成分として使用する化合物、宿主、投与形態、状態、疾患もしくは障害の性質および重症度、または所望の効果に依存して変化する。しかし、一般的に、動物において満足のいく結果が、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、適用される１日用量は本発明の薬剤約０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜約２００ｍｇであり、簡便には例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。
【００５０】
本発明の薬剤をあらゆる常套の経路、とりわけ経腸、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００５１】
上記のとおり、さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬として使用する本発明の薬剤に関する。
【００５２】
さらなる局面において本発明は、例えばベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するための医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
【００５３】
さらなる局面において、本発明は、活性医薬成分として本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。かかる組成物を常套の方法で、例えば成分を混合することによって製造することができる。単位投与形態は例えば、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の薬剤を含む。
【００５４】
本発明の薬剤を、単独の医薬成分として、またはベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防において、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制において有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分との組合せとして投与することができる。かかる医薬組合せは、単位投与形態が所定の量の各少なくとも２種の活性成分を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む単位投与形態の形態であり得る。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を個別に含む、例えば別個にアレンジされた活性成分である少なくとも２種の活性成分の同時または個別投与のために適用されるパックまたはディスペンサーデバイスを含むパッケージの形態であり得る。さらなる局面において、本発明はかかる医薬組合せ剤に関する。
【００５５】
さらなる局面において、本発明は、ベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防用、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスの抑制用医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用に関する。
【００５６】
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象におけるベータアミロイド生成または凝集が関与する神経または血管状態、疾患もしくは障害の処置または予防、あるいは腫瘍細胞に関与する転移プロセスを抑制するため方法であって、当該対象に有効量の本発明の薬剤を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
下記実施例は本発明を説明するが、これを限定しない。
【実施例１】
【００５８】
実施例
略語
ａｑ． 水性
ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ ボロントリフルオライド−ジエチルエーテレート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロライド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＨ３ １３．４Ｎ ａｑ．アンモニア
ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトロメトリー
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｒｆ 保持係数（薄層クロマトグラフィー）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００５９】
実施例１：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
ａ）（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライド
｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ８１４ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ４ｍｌ溶液に、０℃でＥｔ２Ｏ（３１．３ｍｍｏｌ）中５Ｍ ＨＣｌ ６．３ｍｌを加える。混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、そして蒸発させて表題化合物を淡褐色粉末として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.97 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 5.83-5.71 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 5.03-4.88 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.56-1.17 (m, 5H) ,1.38 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
【００６０】
ｂ）ヘプト−６−エン酸｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−アミド
ヘプト−６−エン酸 １４１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ ２２１ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ ２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドヒドロクロライド ３２７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １２ｍｌ溶液に、氷冷下、ＤＩＰＥＡ ０．１７２ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をｒｔで１７時間撹拌する。氷で冷却後、０．５Ｍ ａｑ．ＨＣｌ １０ｍｌを加える。層を分離し、有機層を１Ｍ ａｑ．重炭酸カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカのクロマトグラフィーで精製して（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）、表題化合物を黄色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.31 (d, 1H), 5.85-5.70 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.04-4.78 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (t, 2H), 2.07-1.93 (m, 4H), 1.57-1.12 (m, 9H) ,1.18 (d, 3H), 0.79 (d, 3H).
【００６１】
ｃ）（Ｅ／Ｚ）−（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデセ−１０−エン−２，５−ジオン
ヘプト−６−エン酸｛（Ｓ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ヘプト−６−エニルカルバモイル］−エチル｝−メチル−アミド ７．０５ｇ（１７．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ８８ｍｌ溶液を、１時間以内に還流下、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ルテニウム］（Grubbs II触媒）７４６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １．７６ｌ溶液に加える。混合物をさらに６０分間還流し、ブチルビニルエーテル １．７６ｍｌで処理し、さらに３０分間撹拌し、体積８８ｍｌに濃縮し、シリカゲルカラムに注ぎ、そしてクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）に付して、表題化合物を灰色泡状物として得る。
Rf (シクロヘキサン/EtOAc 50/50): 0.15.
【００６２】
ｄ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（Ｅ／Ｚ）−（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデセ−１０−エン−２，５−ジオン ５．７０ｇ（１５．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ １５３ｍｌ溶液を、ｒｔで水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／炭素 ３．０６ｇの存在下、７５分間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させ、残渣を第１にシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）、そして第２にシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）で精製して、表題化合物を無色泡状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.49 (t, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.95 (q, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.56-1.07 (m, 15H), 1.11 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
【００６３】
ｅ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−３，４，１４−トリメチル−１６−（Ｓ）−オキシラニル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−（（Ｓ）−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン ４．３８ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２３ｍｌ溶液に、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ溶液２３ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。混合物を０℃で２時間撹拌し、半飽和ａｑ．塩化アンモニウム溶液２３０ｍｌで希釈し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.71 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.70-1.10 (m, 17H), 1.08 (d, 3H), 0.74 (d, 3H).
【００６４】
ｆ）（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−３，４，１４−トリメチル−１６−（Ｓ）−オキシラニル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン ３４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン ６７ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）溶液（構造ブロックＢ１）を、８０℃で４時間撹拌する。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で希釈し、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）、表題化合物を無色油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 4.91 (q, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.70-1.60 (m,2H), 1.43-1.09 (m, 16H), 1.19 (d, 6H), 1.03 (d, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H), 0.74 (d, 3H).
【００６５】
実施例１ａ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ３を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.71-1.61 (m,1H), 1.51-1.11 (m, 16H), 1.22 (d, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.00-0.90 (m, 4H), 0.76 (d, 3H).
【００６６】
実施例 １ｂ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ４を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.29 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.43-2.14 (m, 2H), 1.70-1.15 (m, 22H), 1.32 (s, 9H), 1.04-0.94 (m, 4H), 0.81 (d, 3H).
【００６７】
実施例１ｃ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロポキシ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ５を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.41 (d, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.73-1.11 (m, 17H), 1.25 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.91-0.78 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００６８】
実施例１ｄ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ６を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 8.49-8.44 (m, 2H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.51-1.09 (m, 16H), 1.05 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００６９】
実施例１ｅ：（３Ｓ，１４Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛（Ｒ）−２−［１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド−４−イル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，４，１４−トリメチル−１，４−ジアザ−シクロヘキサデカン−２，５−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ７を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.88-8.85 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.76 (d, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.47-1.06 (m, 20H), 1.32 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
【００７０】
実施例２：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で、工程ｂ）においてヘプト−６−エン酸に代えてブト−３−エニルオキシ−酢酸を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.49 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 4.79 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 12H), 1.20 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 0.95-0.78 (m, 4H), 0.76 (d, 3H).
【００７１】
実施例２ａ：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例２に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ２を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.47 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 4.77 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.42-1.07 (m, 12H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (d, 3H), 0.94-0.80 (m, 4H), 0.74 (d, 3H).
【００７２】
実施例２ｂ：（５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ）−８−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−４，５，１０−トリメチル−１−オキサ−４，７−ジアザ−シクロヘキサデカン−３，６−ジオン
表題化合物を実施例２に記載のものと同様の方法で、工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ３を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.27 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.80 (q, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.46-1.08 (m, 11H), 1.22 (d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.00-0.85 (m, 4H), 0.77 (d, 3H).
【００７３】
実施例３：（８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ）−１１−｛（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−７，８，１３−トリメチル−１−オキサ−７，１０−ジアザ−シクロヘキサデカン−６，９−ジオン
表題化合物を実施例１に記載のものと同様の方法で出発物質として工程ａ）において得られる生成物を用いて、実施例１の工程ｂ）に記載のものと同様の方法で構造ブロックＡ１とＢｏｃ−Ｎ−メチル−（Ｌ）−アラニンとの反応から、そして工程ｂ）においてヘプト−６−エン酸に代えてブト−３−エン酸を用いて製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO; 主たる回転異性体): 7.66 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.76-1.04 (m, 18H), 1.19 (d, 6H), 0.93-0.80 (m, 4H), 0.74 (t, 3H).
【００７４】
実施例４：（３Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−｛（Ｒ）−２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３，８−ジメチル−１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チア−５−アザ−シクロヘキサデカン−４−オン
表題化合物を、工程ａ）およびｂ）を除いた実施例１に記載のものと同様の方法で、出発物質として工程ｃ）において得られる生成物を用いて、実施例１の工程ｂ）に記載のものと同様の方法で（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−１−クロロ−５−メチル−ノン−８−エン−２−オールヒドロクロライドと（Ｓ）−３−（ヘキセ−５−エン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の反応から、そして工程ｆ）において構造ブロックＢ１に代えて構造ブロックＢ２を用いて、製造することができる。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.45-1.11 (m, 18H), 1.28 (s, 9H), 1.07 (d, 3H), 0.92-0.80 (m, 4H), 0.75 (d, 3H).
【００７５】
構造ブロックＡ１：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−８−アリルオキシ−３−アミノ−１−クロロ−５−メチル−オクタン−２−オールヒドロクロライド
表題化合物を既知の方法と同様の方法で、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−オクト−７−エン酸メチルエステルから出発して下記反応シーケンスを介して製造することができる：
末端二重結合のオゾン分解、得られたアルデヒドの１級アルコールへの還元、Ｂｏｃ保護基の切断、アミノ基のフェニルフルオレニル保護基での再保護、１級アルコールのアリルブロマイドでのアルキル化、フェニルフルオレニル保護基の切断およびＢｏｃ保護基によるアミノ基の再保護によって、（２Ｓ，４Ｒ）−７−アリルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ヘプタン酸メチルエステル［1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.79 (br s, 3H), 5.95-5.80 (m, 2H), 5.24-5.18 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.86-3.62 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.31-1.16 (m, 3H), 0.84 (d, 3H)］を得て、これをさらにクロロケトン形成、クロロヒドリンへの還元およびＢｏｃ保護基の切断によって表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.21 (d, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.25-5.18 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 1.66-1.42 (m, 4H), 1.40-1.12 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.83 (d, 3H).
【００７６】
構造ブロックＢ１：１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン
ａ）３−イソプロピル−ベンゾニトリル
１−ブロモ−３−イソプロピル−ベンゼン ２００ｇ（９５４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン １ｌ溶液に、窒素雰囲気下、シアン化亜鉛 １１４ｇ（９５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４ ２８．７ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１２５℃に加熱し、この温度で１５０分間撹拌し、次にｒｔに冷却し、そしてHyflo Super Gelで濾過する。濾液を水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ヘキサン １／３）、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.57 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
【００７７】
ｂ）１−（３−イソプロピル−フェニル）−シクロプロピルアミン
３−イソプロピル−ベンゾニトリル ４２ｇ（２８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ ６７０ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気下、チタニウム（ＩＶ）−イソプロポキシド ９０．４ｇ（３１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−７０℃に冷却し、そしてエチルマグネシウムブロマイド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）２１０ｍｌ（６３０ｍｍｏｌ）を６０分以内に加える。混合物を１０℃に温め、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ（４８％）１６９ｇ（５７３ｍｍｏｌ）をこの温度で加える。１時間撹拌後、混合物を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ ４００ｍｌでクエンチし、ａｑ．２Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０に塩基性化し、Hyflo Super Gelで濾過する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （１９／１）を用いる）、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.32-7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.12-1.09 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H).
【００７８】
構造ブロックＢ２からＢ７を、構造ブロックＢ１に記載のものと同様の方法で、商業的に入手可能であるか、または既知の方法と同様に製造することができる対応するニトリルを介して製造することができる。
【００７９】
構造ブロックＢ２：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.40-7.37 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H).
【００８０】
構造ブロックＢ３：１−（４−イソプロピル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.23 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 2.19-2.80 (m, 1H), 1.21 (d, 6H), 1.17 (q, 2H), 0.91 (q, 2H).
【００８１】
構造ブロックＢ４：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリド−２−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.95-0.91 (m, 2H).
【００８２】
構造ブロックＢ５：１−（３−イソプロポキシ−フェニル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.11 (t, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 2.24 (br s, 2H), 1.24 (d, 6H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H).
【００８３】
構造ブロックＢ６：１−（５−ブロモ−ピリド−３−イル）−シクロプロピルアミン
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8.42 (t, 2H), 7.94 (t, 1H), 1.01 (d, 4H).
【００８４】
構造ブロックＢ７：１−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミド−４−イル）−シクロプロピルアミン
Rf (DCM/MeOH/NH3 90/9/1): 0.45.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒａは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか
または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ （ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している好適なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物、および薬学的担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物と第２の薬剤物質を含む、同時、または個別投与のための組合せ剤。
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｋＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
Ｒａは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基であり；そして
Ｒｂは（Ｃ３−８）シクロアルキル基であり、ここで
（ａ）Ｒａを担持する窒素原子に結合した炭素環員とは異なる（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｃ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｃは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、
（ｂ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択される１−４個の置換基で置換されており、そして
（ｃ）（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、２個の隣接する炭素環員で２個の置換基（これはそれらが結合する２個の隣接する炭素環員と一体となって（Ｃ３−８）シクロアルキル基を形成する）によって置換されており、
（ｉ）前記２個の置換基が所望により結合している前記２個の隣接する炭素環員とは異なる、形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基の炭素環員の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｎ（Ｒｄ）−から成る群から選択されるヘテロ環員によって置換されており、ここで
Ｒｄは水素または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル基であり、そして
（ｉｉ）形成された（Ｃ３−８）シクロアルキル基は所望により、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルオキシ、ならびに所望により置換された（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、非芳香族性ヘテロシクリル、非芳香族性ヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１，１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２，２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノル−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イル、２，２−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−４−イル、１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサチイン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルまたは１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］オキセピン−５−イル基から成る群から独立して選択された１−４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ１−８）アルキル、または所望により置換された（Ｃ１−８）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ、アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ヘテロアリールＣ（＝Ｏ）ＮＨもしくはヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ基であり；
Ｕは結合、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１，２−イレン、（Ｃ１−３）アルキレンオキシ、（Ｃ１−３）アルキレンアミノ、（Ｃ１−８）アルキレン、ＮＲｅ、または芳香族性もしくはヘテロ芳香環（当該環は所望によりハロゲン、（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−８）アルキルで置換されている）であり、ここでＺとＶは互いにオルト位またはメタ位に存在し、ここで
Ｒｅは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
ＶはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレン、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２またはＣＲｆＲｆＣＲｆＲｆであり、ここで
各Ｒｆは独立して水素、フッ素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか
または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであり；
Ｗは（Ｃ１−８）アルキレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素または（Ｃ１−８）アルキルであり；
Ｘは所望により置換された（Ｃ１−８）アルキレンまたは所望により置換された（Ｃ３−８）シクロアルキレン、ピペリジンジイルもしくはピロリジンジイル基であり、これに基ＹおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２がメタ位で互いに結合しており；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲｈ、Ｃ（Ｒｈ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｈ、Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）ＯまたはＯＮ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで
Ｒｈは水素、（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１，２−イレンまたは結合であり；そして
ｎは０から５であり、
大環状環に含まれる環原子の数は１４、１５、１６または１７個である〕
の化合物。
【請求項２】
遊離塩基形または酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＮ（Ｒａ）Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化２】
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物を式
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ （ＩＩＩ）
〔式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義のとおりである〕
の化合物と反応させる工程、または
ｂ）各場合においてオープン鎖の２個の末端の各々で炭素−炭素二重結合を担持している好適なオープン鎖前駆体化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンもしくはモリブデン錯体の存在下でのメタセシスによって環化する工程、
次に各場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化もしくは他の官能化、および／または所望により存在する任意の保護基の切断工程
そして上記工程によって得られた遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収する工程を含む、方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物、および薬学的担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連した神経障害または血管障害を処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の式Ｉの化合物と第２の薬剤物質を含む、同時、または個別投与のための組合せ剤。
【公表番号】特表２００９−５４４５９７（Ｐ２００９−５４４５９７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１９９８９（Ｐ２００９−５１９９８９）
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７４９２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９７３４
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１９日（２００７．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５７４９２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９７３４
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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