小分子によるヒト癌におけるＧＬＩタンパク質ターゲティング
本発明は、ＧＬＩポリペプチド、特にＧＬＩ１、ＧＬＩ２、またはＧＬＩ３ポリペプチドを発現する癌の診断および治療のための組成物、方法、およびキットを提供する。本発明は、ＧＬＩポリペプチドの転写活性化ドメインを模倣する小分子化合物を提供する。本発明の小分子阻害剤は、ＧＬＩポリペプチドのアクチベーター機能を特異的に遮断するが、ＧＬＩ３のリプレッサー機能を遮断しない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つはＮであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つはＣであり、環のＮは、Ｘ１およびＸ２のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、それらは場合によって、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）およびＳ（Ｏ）ｍＲ７（下付き文字ｍは、０、１または２である）からなる群からそれぞれ独立に選択される０〜３個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｙは、直接結合であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ）ｍＲ７（下付き文字ｍは、０、１または２である）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、場合によって、Ｙと一緒になって５から６員の複素環を形成し、
Ｒ７は、各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］
の小分子化合物、ならびにその塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々アリールである、請求項１に記載の小分子化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々フェニルである、請求項２に記載の小分子化合物。
【請求項４】
Ｒ４がヒドロキシである、請求項２に記載の小分子化合物。
【請求項５】
ＺがＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の小分子化合物。
【請求項６】
Ｚがアリールである、請求項４に記載の小分子化合物。
【請求項７】
Ｚがフェニルである、請求項６に記載の小分子化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々フェニルであり、
ＹがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＺがＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４がヒドロキシである、
請求項１に記載の小分子化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮである、請求項８に記載の小分子化合物。
【請求項１０】
下記構造：
【化２】
を有する、請求項９に記載の小分子化合物。
【請求項１１】
下記構造：
【化３】
を有する、請求項９に記載の小分子化合物。
【請求項１２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである、請求項８に記載の小分子化合物。
【請求項１３】
下記構造：
【化４】
を有する、請求項１２に記載の小分子化合物。
【請求項１４】
下記構造：
【化５】
を有する、請求項１２に記載の小分子化合物。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１に記載の小分子化合物、および
（ｉｉ）製薬的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＬＩタンパク質を発現する腫瘍細胞を誘発することによってアポトーシスを起こすための方法であって、
（ａ）前記腫瘍細胞を、十分な量の請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記腫瘍細胞のアポトーシスの誘発をもたらす方法。
【請求項１７】
前記腫瘍細胞が、大腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肉腫、卵巣癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、上咽頭癌、膵癌、および神経膠腫の細胞からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＩタンパク質が、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、またはＧＬＩ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
インビトロで実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
インビボで実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記小分子化合物が、癌治療療法の一部として投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
細胞の不必要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つを阻害するための方法であって、
（ａ）前記細胞がＧｌｉ遺伝子を発現するかどうかを判定する工程、および
（ｂ）前記細胞を、有効量の請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
工程（ｂ）が、前記細胞の不必要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つの阻害をもたらす方法。
【請求項２３】
癌性疾患を患っている対象を治療するための方法であって、
（ａ）前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の小分子化合物を投与する工程を含み、
前記癌性疾患が、ＧＬＩタンパク質を発現することによって特徴付けられ、工程（ａ）が、前記対象の治療をもたらす方法。
【請求項２４】
細胞中のＧＬＩタンパク質の活性を阻害するための方法であって、
（ａ）前記細胞を請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記細胞中のＧＬＩタンパク質の活性の阻害をもたらす方法。
【請求項２５】
前記ＧＬＩ活性が、ＧＬＩタンパク質とＴＡＦタンパク質との間のタンパク質間相互作用である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
遺伝子のプロモーターに作動可能に連結したＧＬＩタンパク質ＤＮＡ結合部位を有する遺伝子の発現を阻害するための方法であって、
（ａ）前記遺伝子を発現する細胞を、請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記遺伝子の発現の阻害をもたらす方法。
【請求項２７】
前記遺伝子がＷｎｔ２遺伝子である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｗｎｔ２遺伝子がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
細胞の不要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つを阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３０】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３１】
細胞のアポトーシスを誘発するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３２】
細胞中のＧＬＩタンパク質シグナル伝達を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３３】
ＧＬＩタンパク質とＴＡＦＩＩ３１タンパク質との間のタンパク質間相互作用を阻害することのできる候補化合物を同定するための方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＧＬＩタンパク質およびＴＡＦＩＩ３１タンパク質を含む試料と接触させる工程、および
（ｂ）前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１タンパク質への結合を判定する工程であって、
前記候補化合物の不在下での前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１への結合と比較して、前記候補化合物の存在下で、前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１への結合が減少することが、前記候補化合物が、前記ＧＬＩタンパク質と前記ＴＡＦＩＩ３１タンパク質との間の相互作用を阻害できることを示す工程を含む方法。
【請求項３４】
ＧＬＩタンパク質依存性転写活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
（ａ）試料を候補化合物と接触させる工程であって、前記試料は、レポーター遺伝子に作動可能に連結した１つまたは複数のＧＬＩ ＤＮＡ結合部位を有する発現レポーターコンストラクトを含む工程、および
（ｂ）ある場合には、ＧＬＩタンパク質依存性転写活性のレベルに対する候補化合物の効果を判定する工程を含む方法。
【請求項３５】
前記試料が細胞を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項１】
下記式：
【化１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、ＮまたはＣであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つはＮであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つはＣであり、環のＮは、Ｘ１およびＸ２のうちのいずれかCであるものと二重結合を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、それらは場合によって、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）およびＳ（Ｏ）ｍＲ７（下付き文字ｍは、０、１または２である）からなる群からそれぞれ独立に選択される０〜３個のＲ６基で置換されていてもよく、
Ｙは、直接結合であるか、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、−Ｃ（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７，Ｒ７）、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、およびＳ（Ｏ）ｍＲ７（下付き文字ｍは、０、１または２である）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、場合によって、Ｙと一緒になって５から６員の複素環を形成し、
Ｒ７は、各々独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］
の小分子化合物、ならびにその塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々アリールである、請求項１に記載の小分子化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々フェニルである、請求項２に記載の小分子化合物。
【請求項４】
Ｒ４がヒドロキシである、請求項２に記載の小分子化合物。
【請求項５】
ＺがＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項４に記載の小分子化合物。
【請求項６】
Ｚがアリールである、請求項４に記載の小分子化合物。
【請求項７】
Ｚがフェニルである、請求項６に記載の小分子化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々フェニルであり、
ＹがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ＺがＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ４がヒドロキシである、
請求項１に記載の小分子化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮである、請求項８に記載の小分子化合物。
【請求項１０】
下記構造：
【化２】
を有する、請求項９に記載の小分子化合物。
【請求項１１】
下記構造：
【化３】
を有する、請求項９に記載の小分子化合物。
【請求項１２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣである、請求項８に記載の小分子化合物。
【請求項１３】
下記構造：
【化４】
を有する、請求項１２に記載の小分子化合物。
【請求項１４】
下記構造：
【化５】
を有する、請求項１２に記載の小分子化合物。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１に記載の小分子化合物、および
（ｉｉ）製薬的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＬＩタンパク質を発現する腫瘍細胞を誘発することによってアポトーシスを起こすための方法であって、
（ａ）前記腫瘍細胞を、十分な量の請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記腫瘍細胞のアポトーシスの誘発をもたらす方法。
【請求項１７】
前記腫瘍細胞が、大腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肉腫、卵巣癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、上咽頭癌、膵癌、および神経膠腫の細胞からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＧＬＩタンパク質が、ＧＬＩ１、ＧＬＩ２、またはＧＬＩ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
インビトロで実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
インビボで実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記小分子化合物が、癌治療療法の一部として投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
細胞の不必要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つを阻害するための方法であって、
（ａ）前記細胞がＧｌｉ遺伝子を発現するかどうかを判定する工程、および
（ｂ）前記細胞を、有効量の請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
工程（ｂ）が、前記細胞の不必要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つの阻害をもたらす方法。
【請求項２３】
癌性疾患を患っている対象を治療するための方法であって、
（ａ）前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の小分子化合物を投与する工程を含み、
前記癌性疾患が、ＧＬＩタンパク質を発現することによって特徴付けられ、工程（ａ）が、前記対象の治療をもたらす方法。
【請求項２４】
細胞中のＧＬＩタンパク質の活性を阻害するための方法であって、
（ａ）前記細胞を請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記細胞中のＧＬＩタンパク質の活性の阻害をもたらす方法。
【請求項２５】
前記ＧＬＩ活性が、ＧＬＩタンパク質とＴＡＦタンパク質との間のタンパク質間相互作用である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
遺伝子のプロモーターに作動可能に連結したＧＬＩタンパク質ＤＮＡ結合部位を有する遺伝子の発現を阻害するための方法であって、
（ａ）前記遺伝子を発現する細胞を、請求項１に記載の小分子化合物と接触させる工程を含み、
前記接触させる工程が、前記遺伝子の発現の阻害をもたらす方法。
【請求項２７】
前記遺伝子がＷｎｔ２遺伝子である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｗｎｔ２遺伝子がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
細胞の不要な増殖、過剰増殖、または生存のうちの少なくとも１つを阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３０】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３１】
細胞のアポトーシスを誘発するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３２】
細胞中のＧＬＩタンパク質シグナル伝達を阻害するための医薬の製造における、請求項１に記載の小分子化合物の使用。
【請求項３３】
ＧＬＩタンパク質とＴＡＦＩＩ３１タンパク質との間のタンパク質間相互作用を阻害することのできる候補化合物を同定するための方法であって、
（ａ）候補化合物を、ＧＬＩタンパク質およびＴＡＦＩＩ３１タンパク質を含む試料と接触させる工程、および
（ｂ）前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１タンパク質への結合を判定する工程であって、
前記候補化合物の不在下での前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１への結合と比較して、前記候補化合物の存在下で、前記ＧＬＩタンパク質の前記ＴＡＦＩＩ３１への結合が減少することが、前記候補化合物が、前記ＧＬＩタンパク質と前記ＴＡＦＩＩ３１タンパク質との間の相互作用を阻害できることを示す工程を含む方法。
【請求項３４】
ＧＬＩタンパク質依存性転写活性を調節する化合物を同定するための方法であって、
（ａ）試料を候補化合物と接触させる工程であって、前記試料は、レポーター遺伝子に作動可能に連結した１つまたは複数のＧＬＩ ＤＮＡ結合部位を有する発現レポーターコンストラクトを含む工程、および
（ｂ）ある場合には、ＧＬＩタンパク質依存性転写活性のレベルに対する候補化合物の効果を判定する工程を含む方法。
【請求項３５】
前記試料が細胞を含む、請求項３４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８−１】
【図１８−２】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８−１】
【図１８−２】
【図１９−１】
【図１９−２】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２００９−５１９９０９（Ｐ２００９−５１９９０９Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４５８４（Ｐ２００８−５４４５８４）
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７８１４
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月８日（２００６．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７２３１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７８１４
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（５９２１３０６９９）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (364)
【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ
【Ｆターム（参考）】
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