少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体を含有する新規な医薬組成物
本発明は、癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカンとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ドラスタチン１０は、海洋軟体動物のドラベッラ・アウリクラリア（Dolabella auricularia）から単離された強力な有糸分裂阻害ペプチドとして知られ、これはチューブリン重合を阻害し、そしてタキサン及びビンカとは異なる化学クラスである (Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162)。ドラスタチン１０の前臨床試験は、培養液及び動物中の異種移植腫瘍モデルにおいて多様なマウス及びヒト腫瘍細胞株に対する活性を示している。ドラスタチン１０、並びに２つの合成ドラスタチン誘導体である、セマドチン及びＴＺＴ−１０２７はDrugs of the future 1999, 24(4): 404-409に記載されている。
【０００２】
その後、ドラプロイン部分において多様なチオ基を有する、式（Ｉ）のドラスタチン１０誘導体が、ヒト癌移植モデルにおいて有意に改善された抗腫瘍活性及び治療係数を示すことが発見された（ＷＯ０３／００８３７８）。
【０００３】
化学療法、及びより特には、併用化学療法は、癌と闘うためによく許容される手段のひとつである。従って、異なる抗腫瘍剤の組み合わせは、相加作用以上の効果が明らかとなり、かつ／又は毒性がないことが観察される場合には、抗腫瘍効果を増加するための手段となり得る。
【０００４】
このたび、少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体、特に以下に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）のものの組み合わせが、既知の抗癌薬の、Ｘｅｌｏｄａ（商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（日本ではＴｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標））、又はＰｌａｔｉｎｏｌ（商標）（日本ではＲａｎｄａ（商標））と一緒に投与される場合、相加作用以上の効果を示すことが発見された。
【０００５】
従って、本発明は、癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；イリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩；又はシスプラチンとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物に関する。
【０００６】
好ましい態様において、本発明は、癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化２】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物に関する。
【０００７】
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）は、組換えＤＮＡ由来の、ヒト上皮成長因子受容体２タンパク質、ＨＥＲ２の細胞外ドメインと高い親和性を伴い選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。
【０００８】
Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（ペルツズマブ；２Ｃ４）は、ＨＥＲ二量体形成阻害財（ＨＤＩ）として知られるヒト化抗体である。ＨＤＩは、他のＨＥＲ受容体ファミリーメンバー（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４）と協力するＨＥＲ２受容体の活性を遮断する。癌細胞において、他のＨＥＲファミリー受容体と協力するＨＥＲ２の能力を阻害することは、細胞シグナル伝達を遮断し、そして最終的には癌細胞成長阻害及び癌細胞死に導くことができる。ＨＤＩは、これらの独特の作用機構のために、広範な腫瘍、例えば、ＨＥＲ２を過剰発現しないものにおいて、作用するための可能性を有する。
【０００９】
Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）は、抗腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。
【００１０】
Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）、Ｃａｍｐｔｏ（商標）；イリノテカン塩酸塩；ＣＰＴ−１１）は、半合成の、カンプトテシンの水溶性誘導体であって、これは、カンプトセカ・アキュミナタ（Camptotheca acuminata）等の植物から抽出される細胞障害性アルカロイドである。イリノテカン及びその活性代謝産物であるＳＮ−３８は、トポイソメラーゼＩ（ＤＮＡ間複製における可逆的な一本鎖切断を産生する酵素）を阻害する。
【００１１】
Ｐｌａｔｉｎｏｌ（商標）（日本ではＲａｎｄａ（商標）；Ｂｒｉｐｌａｔｉｎ（商標）；シス−ジアミンジクロロ白金；ＣＤＤＰ；シスプラチン）は、無機白金（ＩＩ）錯体である。これは、多様な腫瘍（生殖細胞、進行型膀胱癌、副腎皮質癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌）のために広く記載されている。これは、続けて１〜５日間静脈内に投与され、続いて２〜３週間静止する。
【００１２】
本明細書に使用される「医薬的に許容される塩」の語は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を維持する、慣習的な酸−又は塩基付加塩を意味する。本発明に従い、酸付加塩が特に好ましく、そして適当な無毒性の有機又は無機酸から形成される。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、並びに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るために当業者に周知な技術である。例えば、Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995を参照のこと。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物に関して、トリフルオロ酢酸又は塩酸と形成される医薬的に許容される塩が特に好ましい。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、上述のとおり、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物であって、式中
Ｒ1及びＲ2がメチルであり；そして
Ｒ3が上述に定義したとおりである、医薬組成物である。
【００１５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
の化合物である、医薬組成物である。
【００１６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がトラスツズマブとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がペルツズマブとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビンとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチンとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン又はその医薬的に許容される塩との組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩との組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと同時に投与される、医薬組成物である。
【００２４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００３０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと別々に投与される、医薬組成物である。
【００３２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、固形腫瘍の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物を、シスプラチン又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と一緒に含有する医薬組成物の使用である。
【００４０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４６】
特に、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４７】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブの治療的な相加作用以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４８】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４９】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、イリノテカン塩酸塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００５０】
本発明に従うＮ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドを伴う、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩のそれぞれの投与が、改善された、相加的効果以上の抗悪性腫瘍作用をもたらすことは、予想できない発見であった。これは、上記抗悪性腫瘍作用が、各化合物単独の効果の単純な加算により得られる結果よりも有意に優れていることを意味する。すなわち、本発明に従う各組み合わせの投与は、有意な毒性の増加（実験における体重制御により判断された）を伴うことなく、いずれの成分と比較しても、改善された治療指標（すなわち、優れた有効性）をもたらした。あるいは、本発明は、少なくとも１つの成分（単独治療に与えられる典型的な量との比較において）の量の減少を許容する一方、所望の治療指標を維持する。好ましい態様において、両成分の量（単独治療に与えられる典型的な量との比較において）は減少し、毒性を低下する一方、所望の治療指標をなお維持する。
【００５１】
本発明は、より特には、癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩から成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５２】
さらには、本発明は、癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブから成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５３】
本発明は、より特には、非小細胞肺癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩から成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５４】
本発明の方法に従い、２つの成分；式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩は、同時に、別々に、又は時間に対して順番に投与することができる。別々に投与される場合、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物を最初に投与してもよく、あるいはカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩を最初に投与してもよい。
【００５５】
上記に定義したとおり、治療組成物は、治療的に有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩、並びにそのままの状態で、あるいはカプセル中に液体組成物、例えば、溶液又は懸濁液；又は固形組成物、例えば、圧縮錠、ピル、粉末等を、一緒に、あるいは別々に形成するための医薬的に許容される支持体を含んで成る。好ましい用量及び剤形は、上述の製品のそれぞれの単独治療において典型的に推奨されるものに対応し、そして対応する文献から当業者は容易に入手することができる。好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及び第二追加成分の投与は、癌の種類、及びより特には腫瘍の種類に依存する治療法に従い行われる。本発明に従う、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の組み合わせの投与についての投与範囲は、投与経路、並びに患者の状態（年齢、疾患の程度）により変更することもできる。
【００５６】
投与の使用に関係なく、すなわち、同時に、別々に、逐次的に、２つの成分である、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩は、同じ、あるいは異なる投与経路により投与することができる。これらが別々の形態で存在する場合にはこれらは同一又は異なる投与経路により投与することができ、そしてこれらが別々の形態でなく存在する場合には同一の投与経路により投与することができる。
【００５７】
カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン塩酸塩は当業者に既知である。好ましい用量及び剤形は、よく記載されており、そして当業者により容易に入手することができる。本発明に従う好ましい用量は、５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５〜３０ｍｇ／ｋｇ、のトラスツズマブ；５〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブ；そして５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３００〜４００ｍｇ／ｋｇのカペシタビンである。シスプラチンは、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは４〜７ｍｇ／ｋｇの用量において使用され；そしてイリノテカン塩酸塩は、１０〜１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは６０〜９０ｍｇ／ｋｇの用量において使用される。
【００５８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物のための最大耐量（ＭＴＤ）は、本発明に従う実験において６ｍｇ／ｋｇであることが決定された。従って、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、０．１〜６ｍｇ／ｋｇの用量において、好ましくは１〜６ｍｇ／ｋｇの用量において、より好ましくは３、４、及び６ｍｇ／ｋｇの用量において投与することができる。一定の式（Ｉ）の化合物はより高いＭＴＤを示し、従って本発明の精神に離れることなく６ｍｇ／ｋｇ以上の用量も投与可能であることが理解される。
【００５９】
特に、本発明に従う各３つの組み合わせについて以下の結果が観察された：
【００６０】
トラスツズマブを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、ＫＰＬ−４異種移植モデル）：
式（Ｉ−Ａ）の化合物、又はトラスツズマブのいずれかによる単独治療の結果に反して、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブを伴う３、４及び６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用実験は、ＫＰＬ−４ヒト乳癌モデルにおける全ての用量で長期間（少なくとも７０日間）の有意な腫瘍縮小をもたらした。触知可能腫瘍は、３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）又は４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のトラスツズマブにおける２８日後において存在しなかった。式（Ｉ−Ａ）の化合物とトラスツズマブの組み合わせによるマウス中の抗腫瘍活性の観察は、２５２日目まで続いた。６ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のトラスツズマブの組み合わせもまた、腫瘍縮小をもたらした。更に、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブで５匹中２匹において、そして４又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブで全てのマウスにおいて、完全な腫瘍縮小が観察された。
【００６１】
併用における各薬物の効力を定量化するために、最後の注射後１週間目に集めたデータで統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは２．５％ＤＭＳＯ−生理食塩水及び２０ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧ対照と比較して有意に減少した。更に、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：全ての組み合わせにおいて、単独治療のものと比較して優れた抗腫瘍活性を示した。
【００６２】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの組み合わせである。
【００６３】
本発明の他の特に好ましい態様は、４又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの組み合わせである。
【００６４】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００６５】
ペルツズマブを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）、ＫＰＬ−４異種移植モデル）：
ＫＰＬ−４ヒト乳癌異種移植モデルを使用するこれらの併用実験において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の全ての投与量において、有意な腫瘍縮小が観察された。４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブでの２８日後、腫瘍の痕跡は触診により検出されなかった。式（Ｉ−Ａ）の化合物とペルツズマブの組み合わせによるマウスにおける抗腫瘍活性の観察を１３３日まで続けた。４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブの組み合わせは、強力な腫瘍縮小を示した。更に、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブにおいて５匹中３匹の腫瘍が完全に消失した。
【００６６】
併用における各薬物の効力を評価するために、最後の注射後１週間目に評価した腫瘍体積における結果を用いて統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは、対照と比較して有意に減少し；Ｔｕｋｅｙ試験を使用して２１日目において有意な違いが観察された（３ｍｇ／ｋｇにおいてＰ＝０．００３８、及び４又は６ｍｇ／ｋｇにおいてＰ＜０．０００１）。更に、ペルツズマブを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：全ての組み合わせにおいて、式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較して優れた抗腫瘍活性を示した。
【００６７】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブの組み合わせである。
【００６８】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００６９】
カペシタビンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；ＭＡＸＦ−４０１異種移植モデル）：
３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンとの組み合わせにおける各用量（３、４又は６ｍｇ／ｋｇ）の式（Ｉ−Ａ）の抗腫瘍活性は、ＭＡＸＦ−４０１ヒト乳癌異種移植モデルにおいて、いずれかの単一薬剤のものと同様であることを示した。各用量の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、有利な効果を示さなかった。
【００７０】
抗腫瘍効果を評価するために、最後の注射後１週間目に評価した腫瘍体積における結果を用いて統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは、有意に、あるいは２．５％ＤＭＳＯ対照において（観察されたものよりも）減少した。更に、カペシタビンを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：組み合わせは単独治療で観察されたものと同様の抗腫瘍活性をもたらした。しかしながら、観察された縮小の持続期間は、カペシタビンの単独治療によるよりも併用による方がより長かった。
【００７１】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００７２】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００７３】
シスプラチンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（商標）；ＮＣＩ−Ｈ４６０異種移植モデル）：
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺大細胞異種移植モデルにおけるＣＤＤＰとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を試験した。式（Ｉ−Ａ）の化合物を、連続３週間週に１回投与し、そしてＣＤＤＰを、治療の初日に投与した。２ｍｇ／ｋｇ（１／３の最大耐量、ＭＴＤ）及び３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の用量において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、１２日目において、腫瘍成長をそれぞれ４５％及び９３％減少した。５ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）及び６．７ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の用量において、ＣＤＤＰは、１２日目において、腫瘍成長をそれぞれ５６％及び６６％減少した。２ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と６．７ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせは、１２日目における体重減少により判断した毒性を伴わずに、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はＣＤＤＰ単独の対応するよう衣料で観察されるものよりも１０４％減少した。３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５ｍｇ／ｍｇのＣＤＤＰの組み合わせは、１２日目における体重減少により判断した毒性を伴わずに、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はＣＤＤＰ単独の対応するよう衣料で観察されるものよりも１０８％減少した。
【００７４】
従って、本発明の好ましい態様は、２ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と６．７ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせである。
【００７５】
本発明の更に他の好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせである。
【００７６】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００７７】
イリノテカンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）；Ｃａｌｕ−６異種移植モデル）：
イリノテカンとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を、Ｃａｌｕ−６ヒト肺癌異種移植モデルを用いて測定した。以前の実験に従い、最大耐量（ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物は、６ｍｇ／ｋｇであり、イリノテカンは１２０ｍｇ／ｋｇであると定義された。式（Ｉ）の化合物を連続３週で週に１回投与し、そしてイリノテカンは連続２週間で週に１回投与し、その後１週間休止した。０．３７５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｍｌ、及び３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物は、用量に依存して、それぞれ１１％、２１％、４１％、及び１１７％腫瘍成長を阻害し、そして摂取後３２日目に測定した。８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンにおいて、腫瘍の成長は、３２日目において６８％阻害された。８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンとの組み合わせにおける１．５ｍｇ／ｋｇ（１／４ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性は、３２日目において１１０％であった。該効果は、単一の薬剤に関して相加以上であった。体重減少により判断されたとおり、この組み合わせにおいて無毒であることが観察された。８０ｍｇ／ｋｇのイリノテカンとの組み合わせにおける０．３７５ｍｇ／ｋｇ（１／１６ＭＴＤ）又は０．７５ｍｇ／ｋｇ（１／８ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性は、３２日目においてイリノテカン単独のものと一致した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物と８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンの組み合わせは毒性であった。
【００７８】
従って、本発明の好ましい態様は、１．５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と８０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン塩酸塩の組み合わせである。
【００７９】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００８０】
カペシタビンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；ＨＴ−２９異種移植モデル）：
ＨＴ−２９ヒト結腸直腸癌異種移植モデルにおけるカペシタビンとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を調べた。式（Ｉ−Ａ）の化合物を連続３週間週に１回投与し、そしてカペシタビンは１４日間に１回投与した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２の最大耐量、ＭＴＤ）、及び４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の用量において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、３１日目において、それぞれ７６％及び１０１％腫瘍成長を減少した。３５９ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）の用量において、カペシタビンは、３１日目において、それぞれ３２％及び５０％腫瘍成長を減少した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、１１０％腫瘍成長を減少した。４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３５９ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、３１日目において、１１５％腫瘍成長を減少した。
【００８１】
これらの組み合わせにおいて、３１日目における最大体重減少により判断した毒性を伴うことなく、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はカペシタビンの対応する用量によるものよりも増加した抗腫瘍活性が観察された。
【００８２】
従って、本発明の好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５３９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００８３】
本発明の他の好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００８４】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、直腸大腸癌の治療のための医薬の製造のための上に定義されるいずれか２つの組み合わせの使用である。
【００８５】
他の態様において定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的及び科学的用語及び略語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味を有する。同様に、本明細書に言及されている全ての刊行物、特許出願、全ての特許並びに全てのほかの参考文献は、引用により組み入れられている。
【００８６】
本明細書において使用される「媒体」の語は、単独、又はそれぞれの医薬との組み合わせにおける、式Ｉ−Ａの化合物、あるいはそれぞれの医薬単独が皮下投与のために溶解される溶液を意味する。本発明に従うこのような溶液、並びにその使用及び効果の説明は、以下の実施例により例証され、これは本発明の範囲を制限するように考慮してはならない。
【００８７】
以下の実施例において、多様な異種移植モデルにおける本発明の化合物、特に式Ｉ−Ａの化合物の抗腫瘍活性の測定はPlowman J, Dykes DJ, Hollingshead M, Simpson-Herren L and Alley MC, in Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials and Approval, Teicher B (ed), Humana Press Inc, Totowa (NJ), 1997, pp 101-125に記載された方法に従い行われた(Chapter 6: Human Tumor Xenograft Models in NCI Drug Development)。
【実施例】
【００８８】
実施例１：
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【００８９】
ヒト腫瘍細胞株
ＫＰＬ−４ヒト乳癌細胞株は、Prof. Kurebayashi, Kawasaki Medical Centerにより親切にも提供された。該細胞は５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics)で補充したダルベッコＭＥＭ(Sigma Chemical Co.)中で培養した。
【００９０】
動物
１４０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における１４日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【００９１】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）はChugai Pharmaceutical Co., Ltd.から購入した。表題の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、トラスツズマブを生理食塩水に溶解し、そして希釈した。精製したヒトＩｇＧ(ICN Pharmaceuticals, Inc.)を、２０ｍｇ／ｍＬの原液の生理食塩水中に溶解及び希釈した。投与前に、該原液を２０ｍｇ／ｋｇの投与量用に生理食塩水で希釈した。
【００９２】
抗腫瘍活性の測定
フラスコ中で慣習的に培養したＫＰＬ−４の単一細胞懸濁液（マウスあたり４×１０6）を、胸腺欠損ヌードマウスの右側の２番目の乳房脂肪体の乳頭下において１００μＬの用量において同所的に移植した。腫瘍移植後４３日目において２２５〜４８５ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、８つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ３４０ｍｍ3及び１８．６ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。トラスツズマブ又はＩｇＧ溶液を、０、４、７、１１、１４、及び１８日目に３週間、週に２回、腹腔内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループとして同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及び０．２ｍＬの２０ｍｇ／ｋｇヒトＩｇＧ又はトラツズマブ。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【００９３】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【００９４】
実施例２：
ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【００９５】
ヒト腫瘍細胞株
ＫＰＬ−４ヒト乳癌細胞株は、Prof. Kurebayashi, Kawasaki Medical Centerにより親切にも提供された。該細胞は５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics)で補充したダルベッコＭＥＭ(Sigma Chemical Co.)中で培養した。
【００９６】
動物
１００匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における１４日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【００９７】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。ペルツズマブはRoche Diagnostics GmbHにより供された。表題の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、ペルツズマブを生理食塩水に溶解し、そして希釈した。精製したヒトＩｇＧ(ICN Pharmaceuticals, Inc.)を、２５ｍｇ／ｍＬの原液の生理食塩水中に溶解及び希釈した。投与前に、該原液を３０ｍｇ／ｋｇの投与量用に生理食塩水で希釈した。
【００９８】
抗腫瘍活性の測定
フラスコ中で慣習的に培養したＫＰＬ−４の単一細胞懸濁液（マウスあたり４．５×１０6）を、胸腺欠損ヌードマウスの右側の２番目の乳房脂肪体の乳頭下において１００μＬの用量において同所的に移植した。腫瘍移植後１８日目において１９０〜３５６ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、９つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２２６ｍｍ3及び２０ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。ペルツズマブ又はＩｇＧ溶液を、０、７、及び１４日目に３週間、週に１回、腹腔内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループとして同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及び０．２ｍＬの２０ｍｇ／ｋｇヒトＩｇＧ又はペルツズマブ。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【００９９】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【０１００】
実施例３：
カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１０１】
ヒト腫瘍細胞株
ＭＡＸＦ−４０１ヒト乳癌細胞株は、Prof. Fiebig (University of Freiburg, Germany)から得た。該細胞をマウス中で維持し；腫瘍断片を皮下に移植し、そして使用の前にマウスにおいて連続的に継代した。
【０１０２】
動物
１００匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における５日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【０１０３】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、カペシタビンを溶解し、そして５％アラビアゴム−４０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６）で希釈した。
【０１０４】
抗腫瘍活性の測定
１０〜２０ｍｇ（約２×２×２ｍｍ3）のＭＡＸＦ４０１の腫瘍断片を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍移植後３５日目において２４５〜５８８ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、１１つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ４０１ｍｍ3及び２２ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。カペシタビン又はその媒体を、１４日連続で１日に１回、経口投与した（０．５ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループのものと同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及びカペシタビン用の０．５ｍＬの５％アラビアゴム−４０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６）。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【０１０５】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【０１０６】
実施例４：
シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）、ＣＤＤＰ）との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１０７】
ヒト腫瘍細胞株
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺大細胞癌細胞株は、American Type Culture Collection (Rockville, MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(cat. # 047115, lot # 31300124; Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したＲＰＭＩ−１６４０培地(cat. # R8758, lot 12K2310, exp 01/03; lot 82K2497, exp 08/03; Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１０８】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において８日間保った。
【０１０９】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。ＣＤＤＰ(Randa(TM), lot # 924150) はNippon Kayaku Co., Ltd. (Tokyo, Japan)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。投与日に、ＣＤＤＰを生理食塩水で希釈した。
【０１１０】
抗腫瘍活性の測定
ＮＣＩ−Ｈ４６０の単一細胞懸濁液（マウスあたり５．６×１０6細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後７日目において１５０〜２４５ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、８つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ１８７ｍｍ3及び２４．３ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（２ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ）、ＣＤＤＰ（５ｍｇ／ｋｇ又は６．７ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【０１１１】
実施例５：
イリノテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１１２】
ヒト腫瘍細胞株
Ｃａｌｕ−６ヒト肺癌細胞株は、American Type Culture Collection (MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、０．１ミリモル／Ｌの非必須アミノ酸(Invitrogen corporation, CA, U.S.A.)、１ミリモル／Ｌのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen corporation, CA, U.S.A.)、及び１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したイーグルＭＥＭ( Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１１３】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において８日間保った。
【０１１４】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。イリノテカン(Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）、lot. No. EQAZF13)はDaiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Tokyo, Japan)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ）中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Tokushima, Japan)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。投与日に、イリノテカンを生理食塩水で希釈した。
【０１１５】
抗腫瘍活性の測定
Ｃａｌｕ−６の単一細胞懸濁液（マウスあたり５．７×１０6細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後１１日目において１８１〜３２６ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、１０つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２５１ｍｍ3及び２４．７ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（０．３７５ｍｇ／ｋｇ；０．７５ｍｇ／ｋｇ；１．５ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ）、イリノテカン（８０ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【０１１６】
実施例６：
カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１１７】
ヒト腫瘍細胞株
ＨＴ−２９ヒト結腸直腸癌胞株は、American Type Culture Collection (MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したマッコイ５ａ培地(Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１１８】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において９日間保った。
【０１１９】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。カペシタビン(Lot. No. 26954-190A- MIL) は、F. Hoffmann-La Roche Ltd (Basel, Switzerland)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ）中に溶解し、そして生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Tokushima, Japan)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。カペシタビンは、４０ミリｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝−５％アラビアゴム溶液(pH 6.0; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)で溶解した。
【０１２０】
抗腫瘍活性の測定
ＨＴ−２９の単一細胞懸濁液（マウスあたり１．１×１０7細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後１０日目において１７２〜２８２ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各６匹のマウスから成る、７つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２１７ｍｍ3及び２５．０ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。カペシタビン（３５９ｍｇ／ｋｇ又は５３９ｍｇ／ｋｇ）及びその媒体を経口投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２２】
【図１ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２３】
【図１ｃ】式Ｉ−Ａの化合物（６．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２４】
【図２ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２５】
【図２ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２６】
【図２ｃ】式Ｉ−Ａの化合物（６．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２７】
【図３ａ】式Ｉ−Ａの化合物（２ｍｇ／ｋｇ）単独、及びシスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２８】
【図３ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びシスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；５ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２９】
【図４】式Ｉ−Ａの化合物（１．５ｍｇ／ｋｇ）単独、及びイリノテカン塩酸塩（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）；ＣＰＴ−１１；８０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＣａｌｕ−６腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。イリノテカン塩酸塩（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）；ＣＰＴ−１１；８０ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１３０】
【図５ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；５３９ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＨＴ−２９腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；５３９ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１３１】
【図５ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４ｍｇ／ｋｇ）単独、及びカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；３５９ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＨＴ−２９腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；３５９ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【技術分野】
【０００１】
ドラスタチン１０は、海洋軟体動物のドラベッラ・アウリクラリア（Dolabella auricularia）から単離された強力な有糸分裂阻害ペプチドとして知られ、これはチューブリン重合を阻害し、そしてタキサン及びビンカとは異なる化学クラスである (Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162)。ドラスタチン１０の前臨床試験は、培養液及び動物中の異種移植腫瘍モデルにおいて多様なマウス及びヒト腫瘍細胞株に対する活性を示している。ドラスタチン１０、並びに２つの合成ドラスタチン誘導体である、セマドチン及びＴＺＴ−１０２７はDrugs of the future 1999, 24(4): 404-409に記載されている。
【０００２】
その後、ドラプロイン部分において多様なチオ基を有する、式（Ｉ）のドラスタチン１０誘導体が、ヒト癌移植モデルにおいて有意に改善された抗腫瘍活性及び治療係数を示すことが発見された（ＷＯ０３／００８３７８）。
【０００３】
化学療法、及びより特には、併用化学療法は、癌と闘うためによく許容される手段のひとつである。従って、異なる抗腫瘍剤の組み合わせは、相加作用以上の効果が明らかとなり、かつ／又は毒性がないことが観察される場合には、抗腫瘍効果を増加するための手段となり得る。
【０００４】
このたび、少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体、特に以下に定義される少なくとも１つの式（Ｉ）のものの組み合わせが、既知の抗癌薬の、Ｘｅｌｏｄａ（商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（日本ではＴｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標））、又はＰｌａｔｉｎｏｌ（商標）（日本ではＲａｎｄａ（商標））と一緒に投与される場合、相加作用以上の効果を示すことが発見された。
【０００５】
従って、本発明は、癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；イリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩；又はシスプラチンとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物に関する。
【０００６】
好ましい態様において、本発明は、癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化２】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物に関する。
【０００７】
Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）は、組換えＤＮＡ由来の、ヒト上皮成長因子受容体２タンパク質、ＨＥＲ２の細胞外ドメインと高い親和性を伴い選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。
【０００８】
Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（ペルツズマブ；２Ｃ４）は、ＨＥＲ二量体形成阻害財（ＨＤＩ）として知られるヒト化抗体である。ＨＤＩは、他のＨＥＲ受容体ファミリーメンバー（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４）と協力するＨＥＲ２受容体の活性を遮断する。癌細胞において、他のＨＥＲファミリー受容体と協力するＨＥＲ２の能力を阻害することは、細胞シグナル伝達を遮断し、そして最終的には癌細胞成長阻害及び癌細胞死に導くことができる。ＨＤＩは、これらの独特の作用機構のために、広範な腫瘍、例えば、ＨＥＲ２を過剰発現しないものにおいて、作用するための可能性を有する。
【０００９】
Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）は、抗腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートである。
【００１０】
Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）、Ｃａｍｐｔｏ（商標）；イリノテカン塩酸塩；ＣＰＴ−１１）は、半合成の、カンプトテシンの水溶性誘導体であって、これは、カンプトセカ・アキュミナタ（Camptotheca acuminata）等の植物から抽出される細胞障害性アルカロイドである。イリノテカン及びその活性代謝産物であるＳＮ−３８は、トポイソメラーゼＩ（ＤＮＡ間複製における可逆的な一本鎖切断を産生する酵素）を阻害する。
【００１１】
Ｐｌａｔｉｎｏｌ（商標）（日本ではＲａｎｄａ（商標）；Ｂｒｉｐｌａｔｉｎ（商標）；シス−ジアミンジクロロ白金；ＣＤＤＰ；シスプラチン）は、無機白金（ＩＩ）錯体である。これは、多様な腫瘍（生殖細胞、進行型膀胱癌、副腎皮質癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌）のために広く記載されている。これは、続けて１〜５日間静脈内に投与され、続いて２〜３週間静止する。
【００１２】
本明細書に使用される「医薬的に許容される塩」の語は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を維持する、慣習的な酸−又は塩基付加塩を意味する。本発明に従い、酸付加塩が特に好ましく、そして適当な無毒性の有機又は無機酸から形成される。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、並びに有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。医薬化合物（すなわち薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るために当業者に周知な技術である。例えば、Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., 1995を参照のこと。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物に関して、トリフルオロ酢酸又は塩酸と形成される医薬的に許容される塩が特に好ましい。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、上述のとおり、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物であって、式中
Ｒ1及びＲ2がメチルであり；そして
Ｒ3が上述に定義したとおりである、医薬組成物である。
【００１５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
の化合物である、医薬組成物である。
【００１６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がトラスツズマブとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がペルツズマブとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビンとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチンとの組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン又はその医薬的に許容される塩との組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩との組み合わせにおいて投与される、医薬組成物である。
【００２２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと同時に投与される、医薬組成物である。
【００２４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と同時に投与される、医薬組成物である。
【００２６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００２９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と逐次的に投与される、医薬組成物である。
【００３０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと別々に投与される、医薬組成物である。
【００３２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、上記式（Ｉ）の化合物がイリノテカン塩酸塩と別々に投与される、医薬組成物である。
【００３４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、固形腫瘍の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３６】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３７】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３８】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための医薬組成物の使用である。
【００３９】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌、好ましくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療のための、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物を、シスプラチン又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と一緒に含有する医薬組成物の使用である。
【００４０】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４１】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４２】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４３】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４４】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４５】
本発明の他の好ましい態様は、上述のとおり、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための医薬組成物の使用である。
【００４６】
特に、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４７】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブの治療的な相加作用以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４８】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００４９】
より特には、本発明は、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）と、イリノテカン塩酸塩の、治療的な相加効果以上の組み合わせによる癌の治療；並びに、癌、特に固形腫瘍、更に特には上述のものの改善された治療のためのこのような組み合わせの使用、に関する。
【００５０】
本発明に従うＮ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミドを伴う、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、及びイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩のそれぞれの投与が、改善された、相加的効果以上の抗悪性腫瘍作用をもたらすことは、予想できない発見であった。これは、上記抗悪性腫瘍作用が、各化合物単独の効果の単純な加算により得られる結果よりも有意に優れていることを意味する。すなわち、本発明に従う各組み合わせの投与は、有意な毒性の増加（実験における体重制御により判断された）を伴うことなく、いずれの成分と比較しても、改善された治療指標（すなわち、優れた有効性）をもたらした。あるいは、本発明は、少なくとも１つの成分（単独治療に与えられる典型的な量との比較において）の量の減少を許容する一方、所望の治療指標を維持する。好ましい態様において、両成分の量（単独治療に与えられる典型的な量との比較において）は減少し、毒性を低下する一方、所望の治療指標をなお維持する。
【００５１】
本発明は、より特には、癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩から成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５２】
さらには、本発明は、癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びカペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブから成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５３】
本発明は、より特には、非小細胞肺癌の治療方法であって、該方法が、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物から成る第一成分、及びシスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩から成る第二成分を含有する治療組成物の有効量を、治療を必要とする患者に対して投与することを含んで成る方法であって；該方法は、上記組成物がそれぞれの活性成分単独の効果に対して相加効果以上の効果を示すことにより特徴づけられる方法、に関する。
【００５４】
本発明の方法に従い、２つの成分；式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩は、同時に、別々に、又は時間に対して順番に投与することができる。別々に投与される場合、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物を最初に投与してもよく、あるいはカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩を最初に投与してもよい。
【００５５】
上記に定義したとおり、治療組成物は、治療的に有効量の、少なくとも１つの式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩、並びにそのままの状態で、あるいはカプセル中に液体組成物、例えば、溶液又は懸濁液；又は固形組成物、例えば、圧縮錠、ピル、粉末等を、一緒に、あるいは別々に形成するための医薬的に許容される支持体を含んで成る。好ましい用量及び剤形は、上述の製品のそれぞれの単独治療において典型的に推奨されるものに対応し、そして対応する文献から当業者は容易に入手することができる。好ましくは、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及び第二追加成分の投与は、癌の種類、及びより特には腫瘍の種類に依存する治療法に従い行われる。本発明に従う、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩の組み合わせの投与についての投与範囲は、投与経路、並びに患者の状態（年齢、疾患の程度）により変更することもできる。
【００５６】
投与の使用に関係なく、すなわち、同時に、別々に、逐次的に、２つの成分である、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物、及びカペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩は、同じ、あるいは異なる投与経路により投与することができる。これらが別々の形態で存在する場合にはこれらは同一又は異なる投与経路により投与することができ、そしてこれらが別々の形態でなく存在する場合には同一の投与経路により投与することができる。
【００５７】
カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン塩酸塩は当業者に既知である。好ましい用量及び剤形は、よく記載されており、そして当業者により容易に入手することができる。本発明に従う好ましい用量は、５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５〜３０ｍｇ／ｋｇ、のトラスツズマブ；５〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２０〜４０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブ；そして５０〜５５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５０〜４００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは３００〜４００ｍｇ／ｋｇのカペシタビンである。シスプラチンは、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは４〜７ｍｇ／ｋｇの用量において使用され；そしてイリノテカン塩酸塩は、１０〜１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは６０〜９０ｍｇ／ｋｇの用量において使用される。
【００５８】
式（Ｉ−Ａ）の化合物のための最大耐量（ＭＴＤ）は、本発明に従う実験において６ｍｇ／ｋｇであることが決定された。従って、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、０．１〜６ｍｇ／ｋｇの用量において、好ましくは１〜６ｍｇ／ｋｇの用量において、より好ましくは３、４、及び６ｍｇ／ｋｇの用量において投与することができる。一定の式（Ｉ）の化合物はより高いＭＴＤを示し、従って本発明の精神に離れることなく６ｍｇ／ｋｇ以上の用量も投与可能であることが理解される。
【００５９】
特に、本発明に従う各３つの組み合わせについて以下の結果が観察された：
【００６０】
トラスツズマブを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、ＫＰＬ−４異種移植モデル）：
式（Ｉ−Ａ）の化合物、又はトラスツズマブのいずれかによる単独治療の結果に反して、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブを伴う３、４及び６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用実験は、ＫＰＬ−４ヒト乳癌モデルにおける全ての用量で長期間（少なくとも７０日間）の有意な腫瘍縮小をもたらした。触知可能腫瘍は、３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）又は４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のトラスツズマブにおける２８日後において存在しなかった。式（Ｉ−Ａ）の化合物とトラスツズマブの組み合わせによるマウス中の抗腫瘍活性の観察は、２５２日目まで続いた。６ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のトラスツズマブの組み合わせもまた、腫瘍縮小をもたらした。更に、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブで５匹中２匹において、そして４又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブで全てのマウスにおいて、完全な腫瘍縮小が観察された。
【００６１】
併用における各薬物の効力を定量化するために、最後の注射後１週間目に集めたデータで統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは２．５％ＤＭＳＯ−生理食塩水及び２０ｍｇ／ｋｇのヒトＩｇＧ対照と比較して有意に減少した。更に、２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：全ての組み合わせにおいて、単独治療のものと比較して優れた抗腫瘍活性を示した。
【００６２】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの組み合わせである。
【００６３】
本発明の他の特に好ましい態様は、４又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と２０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブの組み合わせである。
【００６４】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００６５】
ペルツズマブを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）、ＫＰＬ−４異種移植モデル）：
ＫＰＬ−４ヒト乳癌異種移植モデルを使用するこれらの併用実験において、式（Ｉ−Ａ）の化合物の全ての投与量において、有意な腫瘍縮小が観察された。４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブでの２８日後、腫瘍の痕跡は触診により検出されなかった。式（Ｉ−Ａ）の化合物とペルツズマブの組み合わせによるマウスにおける抗腫瘍活性の観察を１３３日まで続けた。４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブの組み合わせは、強力な腫瘍縮小を示した。更に、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブにおいて５匹中３匹の腫瘍が完全に消失した。
【００６６】
併用における各薬物の効力を評価するために、最後の注射後１週間目に評価した腫瘍体積における結果を用いて統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは、対照と比較して有意に減少し；Ｔｕｋｅｙ試験を使用して２１日目において有意な違いが観察された（３ｍｇ／ｋｇにおいてＰ＝０．００３８、及び４又は６ｍｇ／ｋｇにおいてＰ＜０．０００１）。更に、ペルツズマブを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：全ての組み合わせにおいて、式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較して優れた抗腫瘍活性を示した。
【００６７】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３０ｍｇ／ｋｇのペルツズマブの組み合わせである。
【００６８】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００６９】
カペシタビンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；ＭＡＸＦ−４０１異種移植モデル）：
３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンとの組み合わせにおける各用量（３、４又は６ｍｇ／ｋｇ）の式（Ｉ−Ａ）の抗腫瘍活性は、ＭＡＸＦ−４０１ヒト乳癌異種移植モデルにおいて、いずれかの単一薬剤のものと同様であることを示した。各用量の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、有利な効果を示さなかった。
【００７０】
抗腫瘍効果を評価するために、最後の注射後１週間目に評価した腫瘍体積における結果を用いて統計分析を行った。３、４、又は６ｍｇ／ｋｇにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物で処理した腫瘍の大きさは、有意に、あるいは２．５％ＤＭＳＯ対照において（観察されたものよりも）減少した。更に、カペシタビンを伴う３、４、又は６ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物の併用治療における腫瘍体積を、２１日目において式（Ｉ−Ａ）の化合物の単独治療のものと比較した：組み合わせは単独治療で観察されたものと同様の抗腫瘍活性をもたらした。しかしながら、観察された縮小の持続期間は、カペシタビンの単独治療によるよりも併用による方がより長かった。
【００７１】
これらの発見に基づく本発明の特に好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００７２】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、乳癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００７３】
シスプラチンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（商標）；ＮＣＩ−Ｈ４６０異種移植モデル）：
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺大細胞異種移植モデルにおけるＣＤＤＰとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を試験した。式（Ｉ−Ａ）の化合物を、連続３週間週に１回投与し、そしてＣＤＤＰを、治療の初日に投与した。２ｍｇ／ｋｇ（１／３の最大耐量、ＭＴＤ）及び３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の用量において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、１２日目において、腫瘍成長をそれぞれ４５％及び９３％減少した。５ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）及び６．７ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の用量において、ＣＤＤＰは、１２日目において、腫瘍成長をそれぞれ５６％及び６６％減少した。２ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と６．７ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせは、１２日目における体重減少により判断した毒性を伴わずに、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はＣＤＤＰ単独の対応するよう衣料で観察されるものよりも１０４％減少した。３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５ｍｇ／ｍｇのＣＤＤＰの組み合わせは、１２日目における体重減少により判断した毒性を伴わずに、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はＣＤＤＰ単独の対応するよう衣料で観察されるものよりも１０８％減少した。
【００７４】
従って、本発明の好ましい態様は、２ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と６．７ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせである。
【００７５】
本発明の更に他の好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５ｍｇ／ｋｇのＣＤＤＰの組み合わせである。
【００７６】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００７７】
イリノテカンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）；Ｃａｌｕ−６異種移植モデル）：
イリノテカンとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を、Ｃａｌｕ−６ヒト肺癌異種移植モデルを用いて測定した。以前の実験に従い、最大耐量（ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物は、６ｍｇ／ｋｇであり、イリノテカンは１２０ｍｇ／ｋｇであると定義された。式（Ｉ）の化合物を連続３週で週に１回投与し、そしてイリノテカンは連続２週間で週に１回投与し、その後１週間休止した。０．３７５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｍｌ、及び３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物は、用量に依存して、それぞれ１１％、２１％、４１％、及び１１７％腫瘍成長を阻害し、そして摂取後３２日目に測定した。８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンにおいて、腫瘍の成長は、３２日目において６８％阻害された。８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンとの組み合わせにおける１．５ｍｇ／ｋｇ（１／４ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性は、３２日目において１１０％であった。該効果は、単一の薬剤に関して相加以上であった。体重減少により判断されたとおり、この組み合わせにおいて無毒であることが観察された。８０ｍｇ／ｋｇのイリノテカンとの組み合わせにおける０．３７５ｍｇ／ｋｇ（１／１６ＭＴＤ）又は０．７５ｍｇ／ｋｇ（１／８ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性は、３２日目においてイリノテカン単独のものと一致した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物と８０ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のイリノテカンの組み合わせは毒性であった。
【００７８】
従って、本発明の好ましい態様は、１．５ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と８０ｍｇ／ｋｇのイリノテカン塩酸塩の組み合わせである。
【００７９】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための上に定義される組み合わせである。
【００８０】
カペシタビンを伴う式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；ＨＴ−２９異種移植モデル）：
ＨＴ−２９ヒト結腸直腸癌異種移植モデルにおけるカペシタビンとの組み合わせにおける式（Ｉ−Ａ）の化合物の抗腫瘍活性を調べた。式（Ｉ−Ａ）の化合物を連続３週間週に１回投与し、そしてカペシタビンは１４日間に１回投与した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２の最大耐量、ＭＴＤ）、及び４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の用量において、式（Ｉ−Ａ）の化合物は、３１日目において、それぞれ７６％及び１０１％腫瘍成長を減少した。３５９ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）の用量において、カペシタビンは、３１日目において、それぞれ３２％及び５０％腫瘍成長を減少した。３ｍｇ／ｋｇ（１／２ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び５３９ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、１１０％腫瘍成長を減少した。４ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）の式（Ｉ−Ａ）の化合物及び３５９ｍｇ／ｋｇ（２／３ＭＴＤ）のカペシタビンの組み合わせは、３１日目において、１１５％腫瘍成長を減少した。
【００８１】
これらの組み合わせにおいて、３１日目における最大体重減少により判断した毒性を伴うことなく、式（Ｉ−Ａ）の化合物又はカペシタビンの対応する用量によるものよりも増加した抗腫瘍活性が観察された。
【００８２】
従って、本発明の好ましい態様は、３ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と５３９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００８３】
本発明の他の好ましい態様は、４ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ−Ａ）の化合物と３５９ｍｇ／ｋｇのカペシタビンの組み合わせである。
【００８４】
本発明の更に他の特に好ましい態様は、直腸大腸癌の治療のための医薬の製造のための上に定義されるいずれか２つの組み合わせの使用である。
【００８５】
他の態様において定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的及び科学的用語及び略語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味を有する。同様に、本明細書に言及されている全ての刊行物、特許出願、全ての特許並びに全てのほかの参考文献は、引用により組み入れられている。
【００８６】
本明細書において使用される「媒体」の語は、単独、又はそれぞれの医薬との組み合わせにおける、式Ｉ−Ａの化合物、あるいはそれぞれの医薬単独が皮下投与のために溶解される溶液を意味する。本発明に従うこのような溶液、並びにその使用及び効果の説明は、以下の実施例により例証され、これは本発明の範囲を制限するように考慮してはならない。
【００８７】
以下の実施例において、多様な異種移植モデルにおける本発明の化合物、特に式Ｉ−Ａの化合物の抗腫瘍活性の測定はPlowman J, Dykes DJ, Hollingshead M, Simpson-Herren L and Alley MC, in Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials and Approval, Teicher B (ed), Humana Press Inc, Totowa (NJ), 1997, pp 101-125に記載された方法に従い行われた(Chapter 6: Human Tumor Xenograft Models in NCI Drug Development)。
【実施例】
【００８８】
実施例１：
トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【００８９】
ヒト腫瘍細胞株
ＫＰＬ−４ヒト乳癌細胞株は、Prof. Kurebayashi, Kawasaki Medical Centerにより親切にも提供された。該細胞は５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics)で補充したダルベッコＭＥＭ(Sigma Chemical Co.)中で培養した。
【００９０】
動物
１４０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における１４日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【００９１】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）はChugai Pharmaceutical Co., Ltd.から購入した。表題の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、トラスツズマブを生理食塩水に溶解し、そして希釈した。精製したヒトＩｇＧ(ICN Pharmaceuticals, Inc.)を、２０ｍｇ／ｍＬの原液の生理食塩水中に溶解及び希釈した。投与前に、該原液を２０ｍｇ／ｋｇの投与量用に生理食塩水で希釈した。
【００９２】
抗腫瘍活性の測定
フラスコ中で慣習的に培養したＫＰＬ−４の単一細胞懸濁液（マウスあたり４×１０6）を、胸腺欠損ヌードマウスの右側の２番目の乳房脂肪体の乳頭下において１００μＬの用量において同所的に移植した。腫瘍移植後４３日目において２２５〜４８５ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、８つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ３４０ｍｍ3及び１８．６ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。トラスツズマブ又はＩｇＧ溶液を、０、４、７、１１、１４、及び１８日目に３週間、週に２回、腹腔内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループとして同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及び０．２ｍＬの２０ｍｇ／ｋｇヒトＩｇＧ又はトラツズマブ。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【００９３】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【００９４】
実施例２：
ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【００９５】
ヒト腫瘍細胞株
ＫＰＬ−４ヒト乳癌細胞株は、Prof. Kurebayashi, Kawasaki Medical Centerにより親切にも提供された。該細胞は５％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics)で補充したダルベッコＭＥＭ(Sigma Chemical Co.)中で培養した。
【００９６】
動物
１００匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における１４日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【００９７】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。ペルツズマブはRoche Diagnostics GmbHにより供された。表題の化合物をジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、ペルツズマブを生理食塩水に溶解し、そして希釈した。精製したヒトＩｇＧ(ICN Pharmaceuticals, Inc.)を、２５ｍｇ／ｍＬの原液の生理食塩水中に溶解及び希釈した。投与前に、該原液を３０ｍｇ／ｋｇの投与量用に生理食塩水で希釈した。
【００９８】
抗腫瘍活性の測定
フラスコ中で慣習的に培養したＫＰＬ−４の単一細胞懸濁液（マウスあたり４．５×１０6）を、胸腺欠損ヌードマウスの右側の２番目の乳房脂肪体の乳頭下において１００μＬの用量において同所的に移植した。腫瘍移植後１８日目において１９０〜３５６ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、９つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２２６ｍｍ3及び２０ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。ペルツズマブ又はＩｇＧ溶液を、０、７、及び１４日目に３週間、週に１回、腹腔内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループとして同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及び０．２ｍＬの２０ｍｇ／ｋｇヒトＩｇＧ又はペルツズマブ。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【００９９】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【０１００】
実施例３：
カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１０１】
ヒト腫瘍細胞株
ＭＡＸＦ−４０１ヒト乳癌細胞株は、Prof. Fiebig (University of Freiburg, Germany)から得た。該細胞をマウス中で維持し；腫瘍断片を皮下に移植し、そして使用の前にマウスにおいて連続的に継代した。
【０１０２】
動物
１００匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。該マウスは、１２時間の明／暗周期下において空調室で飼育した（温度２２±２℃、相対湿度５５±１０％）。該マウスに、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを伴う無菌化ＣＥ−２及び水道水を任意に与えた。Nippon Roche Research Centerの動物施設 (現在はKamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)における５日間の検疫後、該マウスを実験に供した。
【０１０３】
薬物
表題の化合物（式（Ｉ−Ａ）の化合物）は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯ中に希釈した。投与前に、カペシタビンを溶解し、そして５％アラビアゴム−４０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６）で希釈した。
【０１０４】
抗腫瘍活性の測定
１０〜２０ｍｇ（約２×２×２ｍｍ3）のＭＡＸＦ４０１の腫瘍断片を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍移植後３５日目において２４５〜５８８ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、１１つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ４０１ｍｍ3及び２２ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、又は６ｍｇ／ｋｇ）、又はその媒体を、３週連続で週に１回静脈内に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。カペシタビン又はその媒体を、１４日連続で１日に１回、経口投与した（０．５ｍＬ／マウス）。対照グループにおけるマウスには、処理グループのものと同じ容量の媒体を与えた：表題の化合物用の生理食塩水中の０．２ｍＬの２．５％ＤＭＳＯ、及びカペシタビン用の０．５ｍＬの５％アラビアゴム−４０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ６）。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。最後の注射１週間後に、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を式（１−Ｔ／Ｃ）×１００（％）（式中、Ｔ（処理グループ）及びＣ（対照グループ）は、平均腫瘍容積変化を表す）を使用して計算した。ＸＬフィットプログラムを使用して、２１日目における腫瘍成長阻害値からＥＤ50値を計算した。最大耐量（ＭＴＤ）を、死亡率又は２０％体重減少のいずれも伴わない用量として定義した。
【０１０５】
統計分析
統計分析のためにパーケージソフトウェア(SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.)を使用した。薬物の効力を推定するために、Ｔｕｋｅｙ試験を使用して処理された個々の腫瘍体積値を対照のものと比較した。ＸＬフィットプログラム＃５０９(MS Excel Add Version 3.0.5 Build -In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.)を使用して、腫瘍成長阻害パーセント値からＥＤ50値を計算した。
【０１０６】
実施例４：
シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）、ＣＤＤＰ）との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１０７】
ヒト腫瘍細胞株
ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト肺大細胞癌細胞株は、American Type Culture Collection (Rockville, MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(cat. # 047115, lot # 31300124; Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したＲＰＭＩ−１６４０培地(cat. # R8758, lot 12K2310, exp 01/03; lot 82K2497, exp 08/03; Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１０８】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において８日間保った。
【０１０９】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。ＣＤＤＰ(Randa(TM), lot # 924150) はNippon Kayaku Co., Ltd. (Tokyo, Japan)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ、Wako Pure Chemical Industries Ltd.)中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。投与日に、ＣＤＤＰを生理食塩水で希釈した。
【０１１０】
抗腫瘍活性の測定
ＮＣＩ−Ｈ４６０の単一細胞懸濁液（マウスあたり５．６×１０6細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後７日目において１５０〜２４５ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、８つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ１８７ｍｍ3及び２４．３ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（２ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ）、ＣＤＤＰ（５ｍｇ／ｋｇ又は６．７ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【０１１１】
実施例５：
イリノテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１１２】
ヒト腫瘍細胞株
Ｃａｌｕ−６ヒト肺癌細胞株は、American Type Culture Collection (MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、０．１ミリモル／Ｌの非必須アミノ酸(Invitrogen corporation, CA, U.S.A.)、１ミリモル／Ｌのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen corporation, CA, U.S.A.)、及び１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したイーグルＭＥＭ( Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１１３】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において８日間保った。
【０１１４】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。イリノテカン(Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）、lot. No. EQAZF13)はDaiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Tokyo, Japan)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ）中に溶解し、そして投与前に生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Tokushima, Japan)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。投与日に、イリノテカンを生理食塩水で希釈した。
【０１１５】
抗腫瘍活性の測定
Ｃａｌｕ−６の単一細胞懸濁液（マウスあたり５．７×１０6細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後１１日目において１８１〜３２６ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各５匹のマウスから成る、１０つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２５１ｍｍ3及び２４．７ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。表題の化合物（０．３７５ｍｇ／ｋｇ；０．７５ｍｇ／ｋｇ；１．５ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇ）、イリノテカン（８０ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【０１１６】
実施例６：
カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））との組み合わせにおける、Ｎ−［１−（｛１−ｓｅｃ−ブチル−４−［２−（２−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メチル−カルバモイル｝−１−メチルスルファニル−プロピル）ピロリジン−１−イル］−２−メトキシ−４−オキソ−ブチル｝−メチル−カルバモイル）−２−メチル−プロピル］−２−ジメチルアミノ−３−メチル−ブチルアミド（式（１−Ａ）の化合物）。
【０１１７】
ヒト腫瘍細胞株
ＨＴ−２９ヒト結腸直腸癌胞株は、American Type Culture Collection (MD, U.S.A.)から購入した。該細胞は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清(Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan)で補充したマッコイ５ａ培地(Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.)中で培養した。
【０１１８】
動物
６０匹の５週齢の雌胸腺欠損ヌードマウス（ＢＡＬＢＶｃ ｎｕ／ｎｕ）はCharles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan)から購入した。全てのマウスは、実験にかける前に、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.の動物施設において９日間保った。
【０１１９】
薬物
表題の化合物は、Kamakura Research Laboratories of Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.において合成した。カペシタビン(Lot. No. 26954-190A- MIL) は、F. Hoffmann-La Roche Ltd (Basel, Switzerland)から得た。投与日に、該表題の化合物をジメチルスルホキシド (ＤＭＳＯ）中に溶解し、そして生理食塩水(注射用、Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Tokushima, Japan)を伴う２．５％ＤＭＳＯで希釈した。カペシタビンは、４０ミリｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝−５％アラビアゴム溶液(pH 6.0; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)で溶解した。
【０１２０】
抗腫瘍活性の測定
ＨＴ−２９の単一細胞懸濁液（マウスあたり１．１×１０7細胞）を各マウスの右側腹部に皮下移植した。腫瘍体積は、等式ａｂ2／２（式中、ａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長さ及び幅を表す）を用いて推定した。腫瘍移植後１０日目において１７２〜２８２ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを選択し、そして各６匹のマウスから成る、７つのグループに任意に分けた。選択したマウスの平均腫瘍体積及び体重は、それぞれ２１７ｍｍ3及び２５．０ｇであった。マウスのグループ化後、薬物投与を開始した。式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇ）、及び各媒体を、静脈内に投与した。カペシタビン（３５９ｍｇ／ｋｇ又は５３９ｍｇ／ｋｇ）及びその媒体を経口投与した。各マウスの腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。投与期間中少なくとも１匹のマウスの死が観察されるか、あるいは投与期間中に治療開始日と比較して半数以上のマウスが２０％以上の継続的な体重減少を示す場合に、用量が毒性であると定義した。腫瘍成長阻害は、等式（１−ΔＴ／ΔＣ）×１００（式中、ΔＴは治療グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示し、ΔＣは、媒体グループの治療開始日との腫瘍体積における差を示す）を使用して計算した。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２２】
【図１ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２３】
【図１ｃ】式Ｉ−Ａの化合物（６．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）；Ｈｅｒ；２０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。トラスツズマブ単独（２０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２４】
【図２ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２５】
【図２ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２６】
【図２ｃ】式Ｉ−Ａの化合物（６．０ｍｇ／ｋｇ）単独及びペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）；２Ｃ４；３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによるＫＰＬ−４腫瘍細胞の初期処理後における、平均腫瘍体積（Ｔ．Ｖ；ｍｍ3）対日数。ペルツズマブ単独（３０ｍｇ／ｋｇ）での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２７】
【図３ａ】式Ｉ−Ａの化合物（２ｍｇ／ｋｇ）単独、及びシスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２８】
【図３ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びシスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；６．７ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。シスプラチン（Ｒａｎｄａ（商標）；ＣＤＤＰ；５ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１２９】
【図４】式Ｉ−Ａの化合物（１．５ｍｇ／ｋｇ）単独、及びイリノテカン塩酸塩（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）；ＣＰＴ−１１；８０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＣａｌｕ−６腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。イリノテカン塩酸塩（Ｔｏｐｏｔｅｃｉｎ（商標）；ＣＰＴ−１１；８０ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１３０】
【図５ａ】式Ｉ−Ａの化合物（３ｍｇ／ｋｇ）単独、及びカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；５３９ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＨＴ−２９腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；５３９ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【０１３１】
【図５ｂ】式Ｉ−Ａの化合物（４ｍｇ／ｋｇ）単独、及びカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；３５９ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせによる接種後のＨＴ−２９腫瘍細胞の細胞体積（ｍｍ3）対日数。カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標）；３５９ｍｇ／ｋｇ）単独での処理について、並びに媒体についてのデータもまた供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；イリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩；又はシスプラチンとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物。
【請求項２】
癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；との組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化２】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1及びＲ2がメチルであり；そして
Ｒ3が前記請求項に定義されるとおりである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、トラスツズマブとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、ペルツズマブとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビンとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、シスプラチンとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、イリノテカン又はその医薬的に許容される塩との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと別々に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
固形腫瘍の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
非小細胞肺癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載される発明。
【請求項１】
癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；イリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩；又はシスプラチンとの組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化１】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物。
【請求項２】
癌の治療における同時の、逐次の、又は別々の投与のための、カペシタビン；トラスツズマブ；ペルツズマブ；との組み合わせにおける、少なくとも１つの式（Ｉ）
【化２】
の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物であって、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル又はブチルであり；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンを有する、フェニルアルキル−、又はフェニルジアルキルアミノ、又はフェニルアルキルオキシであり、そしてここで該フェニル基は、ハロゲン；アルコキシカルボニル；スルファモイル；アルキルカルボニルオキシ；カルバモイルオキシ；シアノ；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ；アルキル；アルコキシ；フェニル；フェノキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；アルキルチオ；ヒドロキシ；アルキルカルボニルアミノ；１，３−ジオキソリル；１，４−ジオキソリル；アミノ及びベンジルから成る群から選択される１、２又は３つの置換基により任意的に置換されてよい、医薬組成物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1及びＲ2がメチルであり；そして
Ｒ3が前記請求項に定義されるとおりである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、トラスツズマブとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、ペルツズマブとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビンとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、シスプラチンとの組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、イリノテカン又はその医薬的に許容される塩との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、シスプラチン、又はイリノテカン若しくはその医薬的に許容される塩と別々に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、カペシタビン、トラスツズマブ、又はペルツズマブと別々に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】
固形腫瘍の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
非小細胞肺癌の治療のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
固形腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、乳癌、又は肺癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、又は乳癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
本明細書に記載される発明。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【図１ｂ】
【図１ｃ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図２ｃ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５ａ】
【図５ｂ】
【公表番号】特表２００８−５２３００２（Ｐ２００８−５２３００２Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４７９３（Ｐ２００７−５４４７９３）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７０７
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２９９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３７０７
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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