本発明は、非生分解性ポリマー、または非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーを含むブロックコポリマーから形成された脂質飽和マトリックスを含む、１以上の有効成分の持続的放出のための組成物を提供する。本発明はまた、マトリックス組成物を作製する方法および必要とする被験体の身体において有効成分の制御放出をもたらすためにマトリックス組成物を使用する方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質に基づくマトリックスを非生分解性ポリマーとともに含む、有効成分の持続放出のための組成物を提供する。本発明はまた、該マトリックス組成物を作製する方法、および必要とする被験体の身体において有効成分の制御放出をもたらすために該マトリックス組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
脂質に基づく薬物送達系は薬学分野で周知である。一般にそれらは低いバイオアベイラビリティまたは高い毒性またはその双方を有する薬物を製剤化するために用いられる。受け入れられている有力な投与形として、小単ラメラ小胞、多重ラメラ小胞および他の多くのタイプのリポソームを含む多くの異なるタイプのリポソーム；水／油型エマルション、油／水型エマルション、水／油水型ダブルエマルション、サブミクロンエマルション、マイクロエマルションを含む種々のタイプのエマルション；ミセルおよび他の多くの疎水性薬物担体がある。これらのタイプの脂質に基づく送達系は、薬物送達の標的化または毒性の軽減または代謝安定性の増強などを可能とするように極めて特殊化することができる。日単位、週単位、またはそれを超える範囲での持続放出は、in vivoにおいて脂質に基づく薬物送達系が一般に関与する特徴ではない。
【０００３】
理想的には、徐放性薬物送達系は、用いる特定の賦形剤のタイプおよび比率によって容易に制御される動態および他の特徴を示すべきである。有利には、徐放性薬物送達系は、親水性、両親媒性ならびに疎水性薬物の溶液を提供すべきである。
【０００４】
歯周炎
併用療法における全身性ドキシサイクリンおよびＮＳＡＩＤの使用は、慢性歯周炎患者の歯肉において組織傷害を抑制することが示されている。組織傷害は、病原性細菌の作用が宿主マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性と相まって引き起こされる。抗生物質処置と抗炎症薬の併用はこれら２つの経路を抑制する。有効性の増強および処置の副作用の軽減は、これらの薬物を制御された様式で局所的に放出する手段によって達成される。
【０００５】
骨造成
骨造成を必要とする骨疾患には、良性および悪性骨腫瘍、骨に存在する癌、感染性骨疾患、ならびに内分泌、自己免疫、栄養不良、遺伝因子および骨の成長と吸収のアンバランスに関連する病因の他の骨疾患が含まれる。例としては、骨肉腫／骨悪性繊維性組織球腫（ＰＤＱ）、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、繊維肉腫および悪性繊維性組織球腫、骨巨大細胞腫瘍、脊索腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、変形性関節症、パジェット骨病、関節炎、変性変化、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨棘、腎性骨異栄養症、副甲状腺機能亢進症、骨髄炎、内軟骨腫、骨軟骨腫、大理石骨病、糖尿病に関連する骨および関節の問題などの疾患が挙げられる。
【０００６】
直接感染および遅延性感染は整形外科の分野における主要な合併症である。整形外科処置後の合併症の軽減は、その整形外科処置の有効性および成功をもたらし、場合によっては死亡率を引き下げる。また、感染部位の処置を可能とし、感染部位に処置の有効性をもたらす必要もある。
【０００７】
整形外科または整形外科術の分野における別の重要な側面が、修復および再生手法において軟組織および硬組織の回復を加速化する必要があるということである。
【０００８】
骨造成は、インプラントが埋入できるように骨を「構築する」ために用いられる種々の手法をさらに含む。これらの手法は一般に、処置された領域（例えば、骨腫瘍または癌転移の除去の結果としての骨の欠損）に骨または骨様の材料を移植すること、およびその移植材料が既存の骨と融合するのを数ヶ月待つことを含む。一般に、腫瘍を除去するための骨除去手術の後に、化学療法または放射線処置が行われる。全身化学療法の欠点の１つは、移植領域への血液供給が限定されているために生き残っている可能性のある腫瘍細胞を完全に根絶する能力が限られていることである。さらに、放射線療法は、傷害を受けた骨の回復が遅いために限定される。従って、必要とされる場所に直接、抗癌剤をゆっくり、長期にわたって放出することが極めて有益である。
【０００９】
薬物送達におけるリポソームおよび生分解性ポリマー
これまでに脂質と生体高分子の併用は考えられていたが、これらは臨床実践に首尾よく導入されたことはまだない。
【００１０】
Boswellらの米国特許第３，７７３，９１９号には、乳酸、グリコール酸およびそれらのコポリマーを含むα−ヒドロキシカルボン酸由来のポリマーの使用、ならびに徐放性製剤におけるそれらの使用が記載されている。
【００１１】
リポソームはLenkらの米国特許第４，５２２，８０３号に記載されている。リポソームは一般に、十分な薬物送達薬物保持能を示すが、in vivo半減期が比較的限られている。多くの異なるタイプのリポソームが特定の適用のために開発されている。例は、とりわけ米国特許第５，０４３，１６６号、同第５，３１６，７７１号、同第５，９１９，４８０号、同第６，１５６，３３７号、同第６，１６２，４６２号、同第６，７８７，１３２号、同第７，１６０，５５４号に見出すことができる。
【００１２】
Schneiderらの米国特許第６，３３３，０２１号および同第６，４０３，０５７号には、ガスコアを封入している生分解性膜を有するマイクロカプセルが開示されている。
【００１３】
Sankaramの米国特許第６，２７７，４１３号および同第６，７９３，９３８号には、水耐性、脂質飽和マトリックスの形成を防ぐ水溶液を用いることによって作製された生分解性脂質／ポリマー含有組成物が開示されている。
【００１４】
Jangの米国特許第４，８８２，１６７号には、疎水性炭水化物ポリマー、例えば、エチルセルロースと、難消化性可溶性成分、すなわち、ワックス、例えば、カルナウバろう、脂肪酸材料または中性脂質との乾式直接打錠によって作製された、生物活性剤の錠剤またはインプラントのための制御放出マトリックスが開示されている。
【００１５】
Fukuhiraらの米国特許出願第２００６／０１８９９１１号には、生分解性ポリマーとしてのポリ乳酸とリン脂質から製造されたハニカムフィルムの癒着防止膜が開示されている。
【００１６】
米国特許出願第２００４／０２４７６２４号には、有機溶媒と、薬物と、ポリマー、脂質、ポリマー脂質複合体またはそれらの組合せから選択される分解防止剤とを含む医薬組成物の製造方法が開示されている。
【００１７】
Ljusberg-Wahrenらの米国特許出願第２００６／００７３２０３号には、水または胃腸管液と接触した際に、該脂質、該生物活性剤および所望により水もまた含む粒子を形成すように意図した、ポリマー、脂質および生物活性剤の乾燥混合物を含む経口投与可能な組成物が開示されている。用いられるポリマーは、消化プロセス中、例えば、１日未満の期間、消化管内で崩壊しない。
【００１８】
本発明者らの国際特許出願公開第ＷＯ／２０１０／００７６２３号は、ポリエステルに基づく生分解性ポリマーから形成された脂質飽和マトリックスを含む、有効成分の持続放出のための組成物を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
当技術分野でなされた最近の進展にもかかわらず、歯周用または整形外科用の脂質飽和ポリマーマトリックスからの徐放またはプログラムされた放出または制御放出を達成するように適合された改良された組成物が早急に必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の概要）
本発明の実施形態は、非生分解性ポリマーを含む脂質に基づくマトリックスを含む、有効成分の持続放出のための組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、該マトリックス組成物を作製する方法、および必要とする被験体の身体において有効成分の制御放出をもたらすために該マトリックス組成物を使用する方法を提供する。
【００２１】
一態様において、本発明は、（ａ）極性基を有する第一の脂質と結合した薬学上許容される生体適合性非生分解性ポリマーと、（ｂ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するリン脂質から選択される第二の脂質と、（ｃ）医薬活性剤とを含むマトリックス組成物を提供し、このマトリックス組成物は医薬剤の徐放をもたらすよう適合されている。いくつかの実施形態によれば、極性基を有する第一の脂質は、少なくとも１つのステロールを含む。いくつかの実施形態によれば、極性基を有する第一の脂質は、リン脂質以外のものである。いくつかの実施形態によれば、この第一の脂質は脂質の混合物を含む。いくつかの実施形態によれば、この第一の脂質は脂質の混合物を含み、それらの脂質のうち少なくとも１つがステロールである。いくつかの実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、極性基を有する第一の脂質と結合されていない。いくつかの実施形態によれば、第二の脂質は脂質の混合物を含み、少なくとも１つが、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するリン脂質である。いくつかの実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、第二の脂質と結合されていない。いくつかの実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、リン脂質と結合されていない。いくつかの好ましい実施形態によれば、第一の脂質と第二の脂質は異なるカテゴリーの脂質である。特定の実施形態において、ポリマーとリン脂質は、水を実質的に含まないマトリックス組成物を形成する。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ポリメタクリレート（例えば、ＰＥＧメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリ−メチルアクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジン、ポリＮ−エチル−４−ビニル−ピリジニウムブロミド、シリコーン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、エチレン−酢酸ビニルポリマーとアシル置換セルロースアセテートポリマーとのコポリマー、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、ポリオキシメチレン（デルリン（登録商標））、ポリウレタン、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸およびそれらの誘導体単独またはそれらの混合物を含み得る。
【００２３】
特定の実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、約１０００〜約２００００、あるいは２０００〜約１００００の間の分子量を有するポリエチレングリコールを含む。例示的実施形態によれば、ポリエチレングリコールは、約４０００〜約８０００の間の分子量を有する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、（ａ）極性基を有する第一の脂質と結合した、ポリエステル以外の薬学上許容される生体適合性生分解性ポリマーと、（ｂ）少なくとも１４個の炭の脂肪酸部を有するリン脂質から選択される第二の脂質と、（ｃ）医薬活性剤とを含むマトリックス組成物を提供し、このマトリックス組成物は医薬剤の徐放をもたらすよう適合されている。特定の実施形態において、ポリマーとリン脂質は、水を実質的に含まないマトリックス組成物を形成する。
【００２５】
いくつかの実施形態によれば、生分解性ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリアミド、ポリアセタール、ポリ（エーテルエステル）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーの任意の組合せを含み得る。いくつかの特定の実施形態によれば、ポリマーは、非生分解性ポリマーとポリエステル以外の生分解性ポリマーの任意の組合せを含み得る。いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、２種類以上の非生分解性ポリマー、２種類以上の生分解性ポリマーまたはそれらの組合せを含み得る。
【００２７】
いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は生分解性ポリマーをさらに含み、非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーはブロックコポリマーを形成する。いくつかの実施形態によれば、ブロックコポリマーは、直鎖コポリマー（（ＡＢ）ｎ、（ＡＢＡ）ｎまたは（ＡＢＡＢＡ）ｎ、ここでｎ≧１）である。いくつかの他の実施形態によれば、ブロックコポリマーは分枝型コポリマー（１つのＢから複数のＡが垂れ下がっている）である。これらの式において、Ａが非生分解性ポリマーであり、Ｂが生分解性ポリマーであるか、あるいは、Ａが非生分解性ポリマーであり、Ｂがポリエステル以外の生分解性ポリマーである。いくつかの実施形態によれば、Ａは５０００ダルトンより小さいあるいは４０００ダルトンより小さい、あるいは３０００ダルトンより小さい、あるいは２０００ダルトンより小さい分子量を有する非生分解性ポリマーである。好適なブロックコポリマーの限定されない例としては、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧおよびＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧが挙げられる。いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、上記で定義された非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーとブロックコポリマーの任意の組合せを含み得る。いくつかの実施形態によれば、ブロックコポリマーは、２種類以上の非生分解性ポリマー、２種類以上の生分解性ポリマーまたはそれらの組合せを含む。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００２８】
いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、生分解性リンカーによって互いに連結された、５０００ダルトンより小さい分子量を有する非生分解性ポリマー鎖を含む。生分解性リンカーの限定されない例としては、ジスルフィド結合およびエステル結合が挙げられる。
【００２９】
いくつかの実施形態によれば、極性基を有する第一の脂質は、ステロール、トコフェロールおよびホスファチジルエタノールアミンから選択される。いくつかの実施形態によれば、極性基を有する第一の脂質は、ステロールから選択される。特定の実施形態によれば、第一の脂質は生体適合性ポリマーと混合されて非共有結合を形成する。いくつかの例示的実施形態によれば、極性基を有する第一の脂質はコレステロールである。
【００３０】
いくつかの実施形態によれば、第二の脂質は、ホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態によれば、第二の脂質は、ホスファチジルコリンの混合物を含む。いくつかの実施形態によれば、第二の脂質は、ホスファチジルコリおよびホスファチジルエタノールアミン、または他のいずれかのタイプのリン脂質の混合物を含む。
【００３１】
いずれのタイプの薬物分子が、徐放および／または制御放出および／または持続放出のためのマトリックス組成物に組み込まれてもよい。特定の実施形態によれば、薬学上活性な薬剤は、抗生物質、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、抗癌剤、骨形成因子、骨吸収阻害剤およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。別の実施形態によれば、医薬活性剤は、疎水性薬剤、両親媒性薬剤または水可溶性薬剤から選択される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００３２】
別の実施形態では、リン脂質は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンである。別の実施形態では、組成物は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質に基づくマトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、医薬活性剤は、マトリックス組成物に組み込まれた抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質は低い水溶解度を有する。別の実施形態では、抗生物質は疎水性抗生物質である。別の実施形態では、抗生物質は両親媒性抗生物質である。別の実施形態では、組成物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤも同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは低い水溶解度を有する。別の実施形態では、マトリックス組成物は２種類以上の活性剤の組合せを含み得る。別の実施形態では、マトリックス組成物は抗生物質とＮＳＡＩＤの組合せを含み得る。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００３４】
特定の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステローと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）抗生物質または抗真菌薬とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも５０重量％の脂質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質に基づくマトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。
【００３５】
いくつかの例示的実施形態によれば、本発明は、（ａ）ポリエチレングリコールと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｄ）抗生物質または抗真菌薬とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも３０重量％の脂質（ステロールおよびリン脂質）を含む。別の例示的実施形態では、ステロールはコレステロールである。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質に基づくマトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物の形状および境界は、少なくとも５０重量％のポリマーを含む組成物中のポリマーにより画定される。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。
【００３６】
別の実施形態によれば、抗生物質または抗真菌薬は、疎水性薬剤、両親媒性薬剤または水可溶性薬剤から選択される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも３０％の脂質を含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは低い水溶解度を有する。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは疎水性ＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは両親媒性ＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質に基づくマトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物の形状および境界は、少なくとも５０重量％のポリマーを含む組成物中のポリマーにより画定される。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）骨形成因子または骨吸収阻害剤とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも３０％の脂質を含む。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は低い水溶解度を有する。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は疎水性骨吸収阻害剤である。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は両親媒性骨吸収阻害剤である。別の実施形態では、組成物はＮＳＡＩＤをさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤも同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質に基づくマトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物の形状および境界は、少なくとも５０重量％のポリマーを含む組成物中のポリマーにより画定される。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の飽和脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の飽和脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）活性剤と、（ｆ）標的細胞の表面分子と相互作用し得るターゲティング部分とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、活性剤は、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド、抗癌剤、骨形成因子および骨吸収阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、ポリマーとリン脂質は、水を実質的に含まないマトリックス組成物を形成する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、in vivoにおいて小胞に分解可能であり、その小胞に、放出された活性剤の質量の一部または全部が組み込まれる。別の実施形態では、マトリックス組成物はin vivoにおいて分解されて小胞を形成することができ、その小胞に活性剤およびターゲティング部分が組み込まれる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物と薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物はマイクロスフェアの形態である。別の実施形態では、本発明は、本発明のマイクロスフェアと薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は非経口的に注射可能な形態である。別の実施形態では、医薬組成物は注入可能な形態である。別の実施形態では、賦形剤は注射に適合している。別の実施形態では、賦形剤は注入に適合している。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、有機溶媒を蒸発させた後にインプラントの形態である。別の実施形態では、インプラントは均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明のポリマーは非共有結合によってステロールと結合される。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーは水素結合によってステロールと結合される。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の組成物からインプラントを作出するプロセスは、（ａ）本発明の方法に従ってマトリックス組成物をバルク材料の形態で作出する工程、および（ｂ）そのバルク材料を所望の形状のモールドまたは固相レセプタクルに移す工程を含む。
【００４４】
また、本明細書では、本発明の組成物の製造方法およびその使用方法も提供される。
【００４５】
別の態様によれば、医薬剤の徐放のためのマトリックス組成物は、非生分解性ポリマー、ポリエステル以外の生分解性ポリマーまたはそれらの組合せからなる群から選択される生体適合性ポリマーと、極性基を有する第一の脂質とを含む揮発性有機溶媒の第一の溶液または分散液を準備すること；第二の揮発性有機溶媒と第二の脂質（この第二の脂質は少なくとも１つのリン脂質を含む）と医薬活性剤とを含む第二の溶液または分散液を準備すること；第一の溶液と第二の溶液を混合して均質な混合物を形成すること；揮発性溶媒を蒸発させて、医薬活性剤を含む均質なポリマーリン脂質マトリックスを作製することを含むプロセスによって生成される。特定の溶媒の選択は、特定の活性剤を捕捉し、特定の計画された速度および期間で放出させることを意図した特定の製剤中に用いる特定の薬物および他の物質に従ってなされる。蒸発は、得られた溶液の特性に従って決定された制御温度で行われる。いくつかの実施形態によれば、本発明の方法で用いられる揮発性有機溶媒は、０℃より低い、あるいは１０℃より低い、あるいは２０℃より低い凍結温度を持っていた。
【００４６】
本開示によれば、異なるタイプの揮発性有機溶液の使用およびプロセスを通じて水が存在しないことが、均質な水耐性の、脂質に基づくマトリックス組成物の形成を可能とする。種々の実施形態によれば、第一の溶媒と第二の溶媒は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態によれば、一方の溶媒は非極性であり、他方は好ましくは水混和性である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は水を実質的に含まない。「水を実質的に含まない」とは、別の実施形態では、１重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．８重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．６重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．４重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．２重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、その組成物の水耐性に影響を及ぼす水の量が存在しないことを意味する。別の実施形態では、この用語は、水性溶媒を用いずに製造された組成物を意味する。別の実施形態では、本明細書に記載されているように、水を実質的に含まないプロセスを用いて組成物を作製することで、脂質飽和が可能となる。脂質飽和はマトリックス組成物にin vivoバルク分解耐性能を付与し、従って、そのマトリックス組成物は、数日、数週間または数ヶ月という規模での持続放出を媒介する能力を示す。
【００４８】
別の実施形態では、マトリックス組成物は水を本質的に含まない。「本質的に含まない」とは、０．１重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０８重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０６重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０４重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０２重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０１重量％未満の水を含む組成物を意味する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００４９】
別の実施形態では、マトリックス組成物は水を含まない。別の実施形態では、この用語は、検出可能な量の水を含まない組成物を意味する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）（ｉ）非生分解性ポリマー、ポリエステル以外の生分解性ポリマーまたはそれらの組合せと（ｉｉ）ステロールを非極性揮発性有機溶媒と合わせる工程；（ｂ）（ｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド、抗癌剤および骨形成因子、骨吸収阻害剤およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される活性剤と、（ｉｉ）ホスファチジルエタノールアミンと、（ｉｉｉ）ホスファチジルコリンを水混和性揮発性有機溶媒と合わせる工程；および工程（ａ）および（ｂ）から得られた生成物を混合し、ホモジナイズする工程を含む、マトリックス組成物の作製方法を提供する。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは、水混和性揮発性有機溶媒の代わりに非極性揮発性有機溶媒に含まれる。別の実施形態では、非生分解性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ポリメタクリレート（例えば、ＰＥＧメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリ−メチルアクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジン、ポリＮ−エチル−４−ビニル−ピリジニウムブロミド、シリコーン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、エチレン−酢酸ビニルポリマーとアシル置換セルロースアセテートポリマーとのコポリマー、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。別の実施形態では、非生分解性ポリマーは、当技術分野で公知の他の好適な任意の非生分解性ポリマーである。別の実施形態では、非極性有機溶媒を含む混合物は、それを混合物有機溶媒と混合する前にホモジナイズする。別の実施形態では、水混和性有機溶媒を含む混合物は、それを、非極性有機溶媒を含む混合物と混合する前にホモジナイズする。別の実施形態では、工程（ａ）の混合物中のポリマーは脂質飽和型である。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、種々の基板の表面を完全にまたは部分的に被覆するために使用することができる。別の実施形態では、被覆される基板は、カーボンファイバー、ステンレス鋼、コバルト−クロム、チタン合金、タンタル、セラミックおよびコラーゲンまたはゼラチンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む。別の実施形態では、基板は、整形外科術で用いられる整形外科用ネイル、整形外科用ネジ、整形外科用ステープル、整形外科用ワイヤおよび整形外科用ピン、整形外科および歯周手術の双方で用いられる金属またはポリマーインプラント、骨充填材粒子および吸収性ゼラチンスポンジなどの任意の医療機器を含み得る。骨充填材粒子は、同種（すなわち、ヒト供給源由来）の、異種（すなわち、動物供給源由来）の、および人工の骨粒子のいずれか１つであり得る。別の実施形態では、被覆基板を用いた処置および被覆基板の投与は、同様の非被覆基板の処置および投与に関して当技術分野で公知の手法に従う。別の実施形態では、本発明のマトリックスで被覆された骨充填材粒子は、実質的に単一の成分として投与される（他の成分との混合物の一部として投与されるのではない）。あるいは、被覆骨充填材粒子は、投与前に他の市販の任意の骨充填材粒子または自家骨と混合される。別の実施形態では、骨充填材粒子の混合物は、非被覆粒子、１種類の薬学上活性な薬剤を組み込んだマトリックス組成物で被覆された粒子、複数の薬学上活性な薬剤を組み込んだマトリックス組成物で被覆された粒子、またはそれらの組合せのうち少なくとも１つを含む。別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物を形成する成分の量、比率およびタイプは、薬学上活性な薬剤の生物物理学／生化学的特性、薬学上活性な薬剤の治療上有効な用量および所望の徐放時間（一般に、数日〜数ヶ月の範囲）に合わせてポリマー−脂質基準を調整するために変更される。別の実施形態では、活性剤を含むマトリックス組成物で被覆されたえ骨充填材粒子を、投与前に、異なる活性剤を含むマトリックス組成物で被覆された骨充填材粒子と混合する。異なる活性剤を含む、異なるマトリックス組成物、異なる脂質／ポリマー比を含む組成物、異なる脂質含量を含む組成物またはそれらの任意の組合せで被覆された骨粒子があることを強調しておくべきである。このような混合物は、活性剤のそれぞれの放出速度が別々に制御される組合せ処置に使用することができる。
【００５２】
本発明の組成物を用いる場合の徐放期間は、２つの主要な因子、すなわち、（ｉ）ポリマーと脂質含量、具体的には、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するリン脂質の間の重量比と、（ｉｉ）ポリマーおよび脂質の生化学および／または生物物理学的特性を考慮してプログラムすることができるということを強調しておくべきである。具体的には、脂質の流動性を考慮すべきである。例えば、ホスファチジルコリン（１４：０）は、ホスファチジルコリン（１８：０）よりも体温では流動性が大きい（剛性が小さく、規則性が低い）。従って、例えば、ＰＥＧ８０００とホスファチジルコリン（１８：０）を含むマトリックス組成物に組み込まれた薬物の放出速度は、ＰＥＧ８０００とホスファチジルコリン（１４：０）から構成されるマトリックスに組み込まれた薬物の放出速度よりも遅い。
【００５３】
マトリックス組成物に用いるポリマーが、生分解性リンカーによって連結された５０００ダルトンまでの分子量を有するポリマー単位を含む場合、その生分解性リンカーの性質は、組成物中に捕捉／封入された活性剤の放出期間に影響を及ぼし得る。あるいは、ポリマーが本発明の実施形態によるブロックコポリマーを含む場合、そのブロックコポリマーの生分解性ポリマー単位の性質は、組成物中に捕捉／封入された活性剤の放出期間に影響を及ぼし得る。放出速度を決定する別の側面は、捕捉または含浸された薬物の物理的特徴である。さらに、薬物の放出速度は、第二の溶液の処方に他の脂質を添加することによってさらに制御することができる。これには、ラウリン酸（１２：０）などの種々の長さの脂肪酸、膜活性ステロール（コレステロールなど）またはホスファチジルエタノールアミンなどの他のリン脂質が含まれる。種々の実施形態によれば、数日から数ヶ月の範囲の処方の期間にわたって組成物から活性剤が放出される。
【００５４】
本発明のこれらおよびその他の特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明からより容易に理解および認識されるようになる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】Ａ）種々のマトリックス組成物から抽出されたコレステロール（ＣＨ）のＴＬＣ実施；１：ＰＥＧ＋ＣＨ＋ドキシサイクリンヒクレート（Ｄｏｘｙ−Ｈ）；２：ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ−Ｈ＋ＤＭＰＣ；３：ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ−Ｈ＋ＤＳＰＣ；４：ＣＨ単独（対照）；Ｂ）ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ−Ｈ＋ＤＰＰＣマトリックス組成物から抽出されたリン脂質（ＤＰＰＣ）ＴＬＣ実施。
【図２】回転沈降後のＴＣＰ−マトリックス組成物内に捕捉／封入されたＤｏｘｙ−Ｈの放出特性。Ａ）ＰＥＧ、ＣＨ、Ｄｏｘｙ−ＨおよびＤＳＰＣ（１８：０）（大四角）と、ＰＥＧ、ＣＨ、Ｄｏｘｙ−ＨおよびＤＭＰＣ（１４：０）（小四角）を含むマトリックス組成物から、時間に対して放出されたＤｏｘｙ−Ｈの量；Ｂ）時間に対して、放出されたＤｏｘｙ−Ｈのパーセンテージ（ＰＥＧ、ＣＨ、Ｄｏｘｙ−ＨおよびＤＰＰＣ（１６：０）を含むマトリックス組成物内に封入されたＤｏｘｙ−Ｈの総量の）。
【図３】２つの異なるマトリックス組成物：Ａ）ＰＥＧおよびＤｏｘｙ−Ｈを含むマトリックス組成物；Ｂ）ＰＥＧ、ＣＨ、Ｄｏｘｙ−Ｈおよびリン脂質を含むマトリックス組成物の、水和後に放出された粒子。
【図４】ＰＥＧ、コレステロールおよびＰＥＧとコレステロールの種々の比率での組合せの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャン。
【図５】ポリマー：薬物相互作用分析；Ａ）ＰＥＧ、Ｄｏｘｙ−Ｈ、ＰＥＧ−Ｄｏｘｙ、ＰＥＧ−ＣＨ−Ｄｏｘｙ−ＨおよびＰＥＧ−ＣＨ−Ｄｏｘｙ−Ｈ−ＤＰＰＣのＤＳＣスキャン。Ｂ）Ｄｏｘｙ−Ｈ吸熱ピーク範囲（１９０〜２１０℃）へのズーム。
【図６】ポリマー：リン脂質相互作用分析；Ａ）ＰＥＧ、ＤＰＰＣ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣおよびＰＥＧ−ＣＨ−ＤＰＰＣのＤＳＣスキャンの全範囲。Ｂ）ＤＰＰＣ吸熱ピーク範囲（９０〜１１０℃）へのズーム。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、非生分解性ポリマー、ポリエステル以外の生分解性ポリマー、生分解性ポリマーと非生分解性ポリマーのブロックコポリマー、またはそれらの組合せを含む脂質に基づくマトリックスを含む、有効成分の持続放出のための組成物を提供する。本発明はまた、該マトリックス組成物を作製する方法、および必要とする被験体の身体において有効成分の制御放出をもたらすために該マトリックス組成物を使用する方法を提供する。
【００５７】
本発明の実施形態によるマトリックス組成物は、生分解性ポリマーを含む当技術分野で公知のマトリックス組成物に優る多くの利点を示す。非生分解性ポリマーを含むマトリックス組成物は不活性である。従って、それらは周囲環境と干渉しにくく、組織機能に影響を及ぼしにくい。一般に、非生分解性ポリマーは低アレルギー誘発性であり、免疫系の活性に干渉しない。さらに、非生分解性ポリマーの部分構造は安定であり、生分解性ポリマーの分解産物とは対照的に、細菌および／または真菌によってさらに代謝され得ない。
【００５８】
本発明のマトリックス組成物中に非生分解性ポリマーを用いることのもう１つの利点は、マトリックス内に捕捉／封入された薬物に関するものである。生分解性ポリマーを用いる場合、マトリックス組成物内およびマトリックス組成物に近接した物理的環境はポリマーの分解によって変化し、例えば、ＰＬＧＡ、ＰＬＡおよびＰＬＧは、乳酸モノマーおよび／またはグリコール酸モノマーの放出によって局部的酸度を上昇させ得る。このことは、捕捉または封入された薬物がｐＨ感受性である場合（例えば、ポリペプチドおよびタンパク質に基づく薬物）には極めて重要であり得る。
【００５９】
非生分解性ポリマー、具体的には、５０００ダルトンを超える分子量を有する非生分解性ポリマーを含むマトリックス組成物は、そのマトリックス組成物で被覆されたインプラントまたは別の医療機器の全体構造を、薬物および脂質の放出中ならびに放出後も支持する、脂質成分に対する永久的／長期的な物理的基幹支持体として働き得る。
【００６０】
非生分解性組成物を含むマトリックス処方物を用いることの他の利点としては、ａ）コスト、すなわち、ＰＥＧなどの非生分解性ポリマーは、ポリエステルに比べて比較的安価であること；ｂ）排出、すなわち、ＰＥＧ（ＭＷ≦５ＫＤ）などの低分子非生分解性ポリマーは、尿によって身体から容易に排出されること；ｃ）作業の容易性、すなわち、非生分解性ポリマーは調製中に必要な物理／化学的条件（例えば、温度、ｐＨ）に感受性が低いことが挙げられる。
【００６１】
「制御放出」とは、本発明のマトリックス組成物によって送達される薬学上活性な薬剤の速度および／または量の制御を意味する。制御放出は連続的もしくは不連続、および／または直線的もしくは非直線的であり得る。
【００６２】
「徐放」とは、活性剤または薬物が同じ物理的および化学的条件下で拡散により期待される放出よりも有意に遅い速度で放出されることを意味する。本明細書において、徐放とは、その放出特性が数日または数週間または数ヶ月の期間にわたって局物的治療有効濃度をもたらすことを意味する。全身濃度は、マトリックスから所望の作用部位への局部的放出濃度よりも有意に低く、それにより、毒性の軽減ならびに治療有効性の延長を達成し得る。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）少なくとも１４個の炭素の炭化水素部分を有するホスホグリセリドと、（ｃ）医薬活性剤とを含むマトリックス組成物を提供する。いくつかの実施形態によれば、医薬剤は、抗生物質、抗真菌薬、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、抗癌剤、骨形成因子および骨吸収阻害剤からなる群から選択される。
【００６４】
特定の実施形態において、ホスホグリセリドはリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンである。別の実施形態では、組成物は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンをさらに含む。別の実施形態では、組成物はステロールをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステロールはコレステロールである。
【００６５】
別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。本明細書において「脂質飽和」とは、マトリックス組成物のポリマーが、マトリックス中に存在する任意の疎水性薬物およびターゲティング部分、ならびに存在してもよい他の任意の脂質と組み合わせて、リン脂質を含む脂質で飽和していることを意味する。マトリックス組成物は、存在しているどんな脂質で飽和されていてもよい。本発明の脂質飽和マトリックスはポリビニルアルコールなどの合成乳化剤または界面活性剤を必要としないという付加的利点を示し、従って、本発明の組成物は一般にポリビニルアルコールを実質的に含まない。脂質飽和を達成するためにポリマー：脂質比を決定する方法およびマトリックスの脂質飽和度を決定する方法は本明細書の後段に記載されている。
【００６６】
別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質飽和マトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は、インプラントの形態である。好ましくは、非生体適合性ポリマー、ホスファチジルエタノールアミンおよびステロールは、マトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ホスファチジルコリンもまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、抗生物質もまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、抗生物質は低い水溶解度を有する。別の実施形態では、抗生物質は疎水性抗生物質である。別の実施形態では、抗生物質は両親媒性抗生物質である。別の実施形態では、組成物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤも同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは低い水溶解度を有する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）抗生物質または抗真菌薬とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。好ましくは、ポリマー、ホスファチジルエタノールアミンおよびステロールは、マトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ホスファチジルコリンもまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、抗生物質もまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、抗生物質は低い水溶解度を有する。別の実施形態では、抗生物質は疎水性抗生物質である。別の実施形態では、抗生物質は両親媒性抗生物質である。別の実施形態では、組成物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤも同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは低い水溶解度を有する。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーの性質によって影響を受ける脂質飽和マトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。好ましくは、ポリエステル、ホスファチジルエタノールアミンおよびステロールは、マトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ホスファチジルコリンもまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤもまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは低い水溶解度を有する。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは疎水性ＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは両親媒性ＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質飽和マトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）骨形成因子または骨吸収阻害剤とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。好ましくは、ポリマー、ホスファチジルエタノールアミンおよびステロールは、マトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ホスファチジルコリンもまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、骨吸収阻害剤もまたマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は低い水溶解度を有する。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は疎水性骨吸収阻害剤である。別の実施形態では、骨吸収阻害剤は両親媒性骨吸収阻害剤である。別の実施形態では、組成物は、ＮＳＡＩＤをさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤも同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質飽和マトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、（ａ）非生分解性ポリマーと、（ｂ）ステロールと、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンと、（ｄ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンと、（ｅ）活性剤と、（ｆ）標的細胞の表面分子、標的分子または標的表面と相互作用し得るターゲティング部分とを含むマトリックス組成物を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。別の実施形態では、活性剤は、ＮＳＡＩＤ、抗生物質および骨吸収阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、ポリマーおよびリン脂質は、水を実質的に含まないマトリックス組成物を形成する。別の実施形態では、活性剤およびターゲティング部分は脂質小胞に組み込まれる。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質飽和マトリックスの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、マトリックス組成物は均質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のポリマーは、水素結合によってステロールと結合されている。
【００７２】
本明細書で提供されるように、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、様々な厚さおよび形状の三次元構造に成形することができる。従って、形成されるマトリックスは、球体、立方体、ロッド、チューブ、シートまたは糸を含む特定の形状をとるように作製することができる。凍結乾燥の場合、形状は、任意の不活性材料から製造されてよく、球体もしくは立方体については総ての側面で、またはシートについては限定された数の側面で、マトリックスと接していてよい、モールドまたは支持体の形状によって画定される。マトリックスはインプラント設計に必要とされる体腔の形状に成形可能である。マトリックスの一部をハサミ、メス、レーザー光または他の任意の切断器具で切除することで、三次元構造に必要な精密さを作り出すことができる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００７３】
有利には、本発明のマトリックス組成物は、エマルションの形成を含まず、水性媒体を一緒に使わなくてもすむ方法によって調製される。エマルションを生成すると、後に乾燥させるので、必然的に小胞またはマイクロスフェアが生じる。これに対して、水性媒体を用いずに作製されたマトリックスは、任意の形状の三次元製品に成形もしくは形成することができるか、または種々の基板の表面に被覆することができる均質な液体混合物を形成する。成形または被覆された製品を生産するために、選択された適当な揮発性有機溶媒内のポリマーおよび脂質および有効成分の混合物を用いて所望の表面を被覆するか、または所望の形状に適合させる。
【００７４】
本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、種々の基板の表面を被覆することができる。被覆される基板は、カーボンファイバー、ステンレス鋼、コバルト−クロム、チタン合金、タンタル、セラミックおよびコラーゲンまたはゼラチンからなる群から選択される材料を含む。具体的には、基板は、整形外科術で用いられる整形外科用ネイル、整形外科用ネジ、整形外科用ステープル、整形外科用ワイヤおよび整形外科用ピン、整形外科および歯周手術の双方で用いられる金属またはポリマーインプラント、骨充填材粒子および吸収性ゼラチンスポンジなどの任意の医療機器を含み得る。骨充填材粒子は、同種（すなわち、ヒト供給源由来）の、異種（すなわち、動物供給源由来）の、および人工の骨粒子のいずれか１つから選択することができる。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、本発明のマトリックス組成物は、骨移植材料として有用である。この用語は、新しい骨芽細胞および骨前駆細胞の接着を補助するか、または未分化幹細胞または骨前駆細胞を骨芽細胞へ分化させることができる天然または合成材料を意味する。別の実施形態では、骨移植材料は、同種移植材、人工生体移植材、異種移植材および自家骨移植材からなる群から選択される。他の例では、本発明の脂質マトリックスはまた、コラーゲン膜またはコラーゲンスポンジまたはゼラチンスポンジなどと併用することができる。
【００７６】
脂質
「リン脂質」は、グリセロール骨格に単一のホスファチジル結合と残りの２箇所に脂肪酸を有するホスホグリセリドである。しかしながら、アルキル鎖、アルケニル鎖または少なくとも１４個の炭素の他の任意の炭化水素鎖を含む脂肪酸残基以外の炭化水素鎖を有するホスホグリセリドも本発明の範囲内に含まれることを明確に理解すべきである。この結合は、リン脂質に見られるアシル結合の代わりにエーテル結合であってもよい。
【００７７】
「ホスファチジルコリン」は、ホスホリルコリン頭基を有するホスホグリセリドを意味する。ホスファチジルコリン化合物は、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化１】

【００７８】
ＲおよびＲ’部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は不飽和脂肪酸部分である。「飽和」とは、炭化水素鎖に二重結合が存在しないことを意味する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はパルミトイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はパルミトイルとアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はアラキドイルとステアロイルである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００７９】
別の実施形態では、ホスファチジルコリンは天然に存在するホスファチジルコリンである。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは合成ホスファチジルコリンである。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは天然に存在する同位元素分布を含む。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは変性ホスファチジルコリンである。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは他の任意の同位元素または標識で標識される。好ましくは、ホスファチジルコリンは対称ホスファチジルコリン（すなわち、２つの脂肪酸部分が同一であるホスファチジルコリン）である。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは非対称ホスファチジルコリンである。
【００８０】
ホスファチジルコリンの限定されない例は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイル−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン、および上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたホスファチジルコリンである。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＣおよび１−パルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリンからなる群から選択される。
【００８１】
別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルコリンである。各ホスファチジルコリンは本発明の別の実施形態に相当する。
【００８２】
「ホスファチジルエタノールアミン」とは、ホスホリルエタノールアミン頭基を有するホスホグリセリドを意味する。ホスファチジルエタノールアミン化合物は、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化２】

【００８３】
Ｒ_１およびＲ_２部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。「飽和」とは、別の実施形態では、炭化水素鎖に二重結合が存在しないことを意味する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１４〜１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともミリストイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はパルミトイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はパルミトイルとアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はアラキドイルとステアロイルである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００８４】
別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは天然に存在するホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは合成ホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは変性ホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは他の任意の同位元素または標識で標識される。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは天然に存在する同位元素分布を含む。好ましくは、ホスファチジルエタノールアミンは対称ホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは非対称ホスファチジルエタノールアミンである。
【００８５】
ホスファチジルエタノールアミンの限定されない例は、ジメチルジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）およびジパルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、および上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンはＤＭＰＥおよびＤＰＰＥからなる群から選択される。
【００８６】
別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルエタノールアミンである。各ホスファチジルエタノールアミンは本発明の別の実施形態に相当する。
【００８７】
一実施形態において「ステロール」とは、Ａ環の３位にヒドロキシル基を有するステロイドを意味する。別の実施形態では、この用語は、下記の構造を有するステロイドを意味する。
【化３】

【００８８】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のステロールは動物ステロールである。別の実施形態では、ステロールはコレステロールである。
【化４】

【００８９】
別の実施形態では、ステロールは当技術分野で公知の他の任意の動物ステロールである。別の実施形態では、ステロールのモルは、総脂質パーセントのモルの最大４０％である。別の実施形態では、ステロールはマトリックス組成物に組み込まれる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００９０】
別の実施形態では、コレステロールは、マトリックス組成物の脂質含量の総重量の１０〜５０パーセンテージの量で存在する。別の実施形態では、その重量パーセンテージは２０〜５０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは１０〜４０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは３０〜５０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは２０〜６０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは２５〜５５％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは３５〜５５％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは３０〜６０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは３０〜５５％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは２０〜５０％である。別の実施形態では、その重量パーセンテージは２５〜５５％である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンまたはステロール以外の脂質をさらに含む。別の実施形態では、この付加的脂質はホスホグリセリドである。別の実施形態では、この付加的脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。別の実施形態では、この付加的脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリンからなる群から選択される。別の実施形態では、上記付加的脂質のいずれか２以上の組合せが存在する。別の実施形態では、ポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステロール、および付加的脂質は全て、マトリックス組成物に組み込まれる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００９２】
別の実施形態では、ホスファチジルコリン（ＰＣ）は、マトリックス組成物の総脂質含量の少なくとも３０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも３５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも４０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも４５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも５０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも５５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも６０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも６５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも７０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも７５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも８０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも８５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも９０％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の少なくとも９５％を構成する。別の実施形態では、ＰＣは、総脂質含量の９５％超を構成する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ホスファチジルセリンをさらに含む。「ホスファチジルセリン」とは、ホスホリルセリン頭基を有するホスホグリセリドを意味する。ホスファチジルセリン化合物、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化５】

【００９４】
Ｒ_１およびＲ_２部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともミリストイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は、上記の脂肪酸部分の２つの組合せである。
【００９５】
別の実施形態では、ホスファチジルセリンは天然に存在するホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは合成ホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは変性ホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは他の任意の同位元素または標識で標識される。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは天然に存在する同位元素分布を含む。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは対称ホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは非対称ホスファチジルセリンである。
【００９６】
ホスファチジルセリンの限定されない例は、上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたホスファチジルセリンである。別の実施形態では、ホスファチジルセリンは当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルセリンである。各ホスファチジルセリンは本発明の別の実施形態に相当する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ホスファチジルグリセロールをさらに含む。「ホスファチジルグリセロール」とは、ホスホリルグリセロール頭基を有するホスホグリセリドを意味する。ホスファチジルグリセロール化合物は、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化６】

【００９８】
左への２つの結合は、脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体に接続されている。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは天然に存在するホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは合成ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは変性ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは他の任意の同位元素または標識で標識される。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは天然に存在する同位元素分布を含む。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは対称ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは非対称ホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、この用語は、下記の構造を有するジホスファチジルグリセロール化合物を含む。
【化７】

【００９９】
ＲおよびＲ’部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともミリストイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は、上記の脂肪酸部分の２つの組合せである。
【０１００】
ホスファチジルグリセロールの限定されない例は、上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたホスファチジルグリセロールである。別の実施形態では、ホスファチジルグリセロールは、当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルグリセロールである。各ホスファチジルグリセロールは本発明の別の実施形態に相当する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ホスファチジルイノシトールをさらに含む。「ホスファチジルイノシトール」とは、ホスホリルイノシトール頭基を有するホスホグリセリドを意味する。ホスファチジルイノシトール化合物は、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化８】

【０１０２】
Ｒ_１およびＲ_２部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、脂肪酸部分は飽和脂肪酸部分である。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともミリストイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともパルミトイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は双方ともアラキドイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分はミリストイルとステアロイルである。別の実施形態では、脂肪酸部分は、上記の脂肪酸部分の２つの組合せである。
【０１０３】
別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは天然に存在するホスファチジルイノシトールである。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは合成ホスファチジルイノシトールである。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは変性ホスファチジルイノシトールである。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは他の任意の同位元素または標識で標識される。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは天然に存在する同位元素分布を含む。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは対称ホスファチジルイノシトールである。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは非対称ホスファチジルイノシトールである。
【０１０４】
ホスファチジルイノシトールの限定されない例は、上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたホスファチジルイノシトールである。別の実施形態では、ホスファチジルイノシトールは当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルイノシトールである。各ホスファチジルイノシトールは本発明の別の実施形態に相当する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明組成物は、スフィンゴ脂質をさらに含む。別の実施形態では、スフィンゴ脂質はセラミドである。別の実施形態では、スフィンゴ脂質はスフィンゴミエリンである。「スフィンゴミエリン」とは、スフィンゴシン由来のリン脂質を意味する。スフィンゴミエリン化合物、別の実施形態では、下記の構造を有する。
【化９】

【０１０６】
Ｒ部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは天然に存在するスフィンゴミエリンである。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは合成スフィンゴミエリンである。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは変性スフィンゴミエリンである。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは他の任意の同位元素または標識で標識される。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは天然に存在する同位元素分布を含む。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のスフィンゴミエリンの脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られるマトリックスのゲル−液晶転移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。
【０１０８】
スフィンゴミエリンの限定されない例は、上記に列挙された脂肪酸部分のいずれかで修飾されたスフィンゴミエリンである。別の実施形態では、スフィンゴミエリンは当技術分野で公知の他の任意のスフィンゴミエリンである。各スフィンゴミエリンは本発明の別の実施形態に相当する。
【０１０９】
「セラミド」とは、下記の構造を有する化合物を意味する。
【化１０】

【０１１０】
Ｒ部分は脂肪酸、一般には天然に存在する脂肪酸または天然に存在する脂肪酸の誘導体である。別の実施形態では、脂肪酸は長鎖である（Ｃ_２４またはそれを超える）。別の実施形態では、脂肪酸は飽和脂肪酸である。別の実施形態では、脂肪酸はモノエン脂肪酸である。別の実施形態では、脂肪酸はｎ−９モノエン脂肪酸である。別の実施形態では、脂肪酸は２位にヒドロキシル基を含む。別の実施形態では、脂肪酸は当技術分野で公知の他の好適な脂肪酸である。別の実施形態では、セラミドは天然に存在するセラミドである。別の実施形態では、セラミドは合成セラミドである。別の実施形態では、セラミドはマトリックス組成物に組み込まれる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１１１】
書くスフィンゴ脂質は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ペグ化脂質をさらに含む。別の実施形態では、ＰＥＧ部分は５００〜５０００ダルトンのＭＷを有する。別の実施形態では、ＰＥＧ部分は他の好適な任意のＭＷを有する。好適なＰＥＧ修飾脂質の限定されない例としては、欠きに示される、メトキシ末端基を有するＰＥＧ部分、例えば、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸（構造ＡおよびＢ）、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロール（構造ＣおよびＤ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン（構造Ｅ）およびＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン（構造Ｆ）が挙げられる。別の実施形態では、ＰＥＧ部分は、当技術分野で用いられる他の任意の末端基を有する。別の実施形態では、ペグ化脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、およびＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンからなる群から選択される。別の実施形態では、ペグ化脂質は、当技術分野で公知の他の任意のペグ化リン脂質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【化１１】

【０１１３】
好ましくは、ペグ化脂質は、マトリックス組成物中の総脂質の１０モルパーセント未満の量で存在する。別の実施形態では、そのパーセンテージは総脂質の９モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは８モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは７モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは６モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは５モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは４モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは３モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは２モル％未満である。別の実施形態では、そのパーセンテージは１モル％未満である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１１４】
ポリマー
いくつかの実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）アクリレート、ポリメタクリレート（例えば、ＰＥＧメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリ−２−エチルヘキシルメタクリレート、ポリラウリルメタクリレート、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート）、ポリ−メチルアクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジン、ポリＮ−エチル−４−ビニル−ピリジニウムブロミド、シリコーン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、フッ化ポリビニル、エチレン−酢酸ビニルポリマーとアシル置換セルロースアセテートポリマーのコポリマー、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、およびそれらの混合物から選択することができる。
【０１１５】
特定の実施形態によれば(According to particulate embodiment)、非生分解性ポリマーはポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを意味する。特定の実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、約１０００〜約２００００の間、あるいは２０００〜約１００００の間の分子量を有するポリエチレングリコールを含む。いくつかの例示的実施形態によれば、非生分解性ポリマーは、約４０００〜約８０００の間の分子量を有するＰＥＧである。
【０１１６】
いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、生分解性ポリマーをさらに含み得る。いくつかの実施形態によれば、マトリックス組成物は、ポリエステル以外の生分解性ポリマーを含み得る。いくつかの他の実施形態によれば、生分解性ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリアミド、ポリアセタール、ポリ（エーテルエステル）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーからなる群から選択される。いくつかの他の実施形態によれば、生分解性ポリマーはポリエステルである。ポリエステルの限定されない例としては、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）およびＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）が挙げられる。いくつかの実施形態によれば、ＰＬＧＡは１：１乳酸／グリコール酸比を有する。別の実施形態では、その比は６０：４０である。別の実施形態では、その比は７０：３０である。別の実施形態では、その比は８０：２０である。別の実施形態では、その比は９０：１０である。別の実施形態では、その比は９５：５である。別の実施形態では、その比は、本明細書で定義される持続的in vivo放出特性に適当な別の比である。別の実施形態では、その比は５０：５０である。ＰＬＧＡはランダムコポリマーかまたはブロックコポリマーのいずれかであり得る。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選択することができる（ただし、このポリエステルは水素結合受容部分を含む）。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選択されるモノマーのいずれか２つの組合せを含むブロックコポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、上記に挙げたモノマーのいずれか２つの組合せを含むランダムコポリマーである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１１７】
本発明の方法および組成物の非生分解性ポリマーの分子量（ＭＷ）は、別の実施形態では、約１〜４０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約４〜５０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１５〜４０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約２０〜４０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１５〜３５ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１０〜３５ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１０〜３０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１〜１０ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約１〜５ＫＤａの間である。別の実施形態では、そのＭＷは約２〜５ＫＤａの間である。別の実施形態では、異なるＭＷの非生分解性ポリマーの混合物に用いられる。別の実施形態では、異なるＭＷの非生分解性ポリマーと生分解性ポリマー(biodegradable polyer)の混合物が使用可能である。別の実施形態では、これらの異なるポリマーは双方とも上記の範囲のうち１つのＭＷを有する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１１８】
抗生物質
本発明の方法および組成物の抗生物質は、別の実施形態では、ドキシサイクリンである。別の実施形態では、抗生物質は疎水性テトラサイクリンである。疎水性テトラサイクリンの限定されない例は、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−メチレンテトラサイクリン、ミノサイクリン（７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとしても知られる）、および１３−フェニルメルカプト−ａ−６−デオキシ−テトラサイクリンがある。別の実施形態では、抗生物質は、ドキシサイクリン、テトラサイクリンおよびミノサイクリンからなる群から選択される。別の実施形態では、抗生物質はマトリックス組成物に組み込まれる。
【０１１９】
別の実施形態では、抗生物質は、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、ペニシリン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロール、セファマンドール、セファメタゾール(cefametazole)、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフラキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフイソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、ダプソン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、クロラムフェニコール、クロファジミン、コリスチメタート、コリスチン、サイクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、リファンピン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキサートおよびバンコマイシンからなる群から選択される。
【０１２０】
別の実施形態では、生物学的に活性な成分は、クロルヘキシジンなどの抗敗血薬である。
【０１２１】
各抗生物質は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１２２】
ＮＳＡＩＤ
任意の好適なＮＳＡＩＤが徐放および／または制御放出のためのマトリックス組成物に組み込まれてよい。本発明の方法および組成物のＮＳＡＩＤは、一実施形態では、フルルビプロフェである。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンおよびフルルビプロフェンからなる群から選択される。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アミノサリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダック、トルメチンからなる群から選択される。
【０１２３】
各ＮＳＡＩＤは本発明の別の実施形態に相当する。
【０１２４】
ステロイド
別の実施形態では、本発明の方法および組成物の活性剤はステロイドである。一実施形態によれば、ステロイドはステロイド系抗炎症薬である。本発明の処方物に用いられるステロイド系抗炎症薬（ＳＡＩＤ）の限定されない例としては、限定されるものではないが、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド(fluocinonide desonide)、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−吉草酸、ヒドロコルチゾン１７−酪酸、ヒドロコルチゾン２１−酢酸メチルプレドニゾロン(hydrocortisone 21-acetate
methylprednisolone)、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、コルトドキソン、フルオロアセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオルゾン、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそれの他のエステル、クロロプレドニゾン、クロルコルテロン、デスシノロン、デソニド、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン(flucortolone)、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルメプレドニゾロン、パラメタゾン、酢酸コルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナファル、アムシナフィド、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、酢酸クロロプレドニゾン、酢酸クロコルトロン、デスシノロンアセトニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、ピバル酸フルメタゾン、酢酸フルニソリド、酢酸フルペロロン、吉草酸フルプレドニゾロン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾラメート、プレドニバル、トリアムシノロンヘキサアセトニド、コルチバゾール、ホルモコータルおよびニバゾールなどのコルチコステロイドが挙げられる。
【０１２５】
抗癌剤
本明細書に言及されるように、「抗癌剤」とは、癌および／または癌関連症状の処置に使用可能な任意のタイプの薬剤を意味する。抗癌薬は、癌細胞、癌性腫瘍の増殖および／または生存力、ならびに／または癌関連症状および徴候に直接的または間接的に影響を及ぼし得る天然に存在するまたは合成生産された任意の分子を含み得る。抗癌剤は、例えば、天然に存在するタンパク質またはペプチド、改変されたタンパク質またはペプチド、組換えタンパク質、化学的に合成されたタンパク質またはペプチド、低経口バイオアベイラビリティタンパク質またはペプチド、化学分子、合成化学分子、化学療法薬、生物学的治療薬など、またはそれらの任意の組合せを含み得る。抗癌薬は、細胞傷害性（細胞に対して有毒）および／または細胞増殖抑制性（細胞増殖を抑制する）および／または癌細胞に対して抗増殖性であり得、かつ、癌細胞に対して直接的および／または間接的にその効果を発揮し得る。いくつかの実施形態によれば、抗癌薬は、単独で投与してもよいし、かつ／または１以上の付加的癌処置と組み合わせて、かつ／またはその前および／または後に投与してもよい。付加的癌処置としては、限定されるものではないが、化学療法（癌細胞に影響を及ぼす薬物の使用）、放射線療法（癌細胞に影響を及ぼす様々な起源の高エネルギー放射線の使用）、生物学的療法（癌と闘う免疫系を助ける療法）、外科手術（癌性腫瘍の外科的摘出）、遺伝子療法、骨髄移植、当技術分野で公知の他の任意の療法、またはそれらの任意の組合せなどの処置を含み得る。
【０１２６】
抗癌薬および化学療法薬の限定されない例としては、限定されるものではないが、限定されるものではないが、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンなどのアルカロイド；限定されるものではないが、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、クロラムブシル、クロラナファジン(Chloranaphazine)、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドＨＣｌ、メルファラン、ノブエメビキン(Novemebichin)、ペルホスファミドフェネステリン(Perfosfamide
Phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、セムスチンラニムスチン(Semustine Ranimustine)、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、テモゾロマイドなどのアルキル化剤；限定されるものではないが、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(Cromomycins)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質および類似体；限定されるものではないが、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、トムデックス、トリメトレキサート、クラドリジン(Cladridine)、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ペントスタチンチアミプリン(Pentostatine
Thiamiprine)、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフールなどの代謝拮抗薬；限定されるものではないが、カロプラチン(Caroplatin)、シスプラチン、ミボプラチン、オキサリプラチンなどの白金複合体；限定されるものではないが、ブスルファン（Myleran、Busulfex）、クロラムブシル（Leukeran）、イフォスファミド（メスナを含むまたは含まない）、シクロホスファミド（Cytoxan、Neosar）、グルホスファミド、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ(Alkeran)、ダカルバジン(DTIC-Dome)およびテモゾラミド(temozolamide)(Temodar)を含むアルキル化剤；限定されるものではないが、ドキソルビシン（Adriamycin、Doxil、Rubex）、ミトキサントロン(Novantrone)、イダルビシン(Idamycin)、バルルビシン(Valstar)およびエピルビシン(Ellence)を含むアントラサイクリン；限定されるものではないが、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ(Cosmegen)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ダウノルビシンおよびダウノマイシン(Cerubidine, DanuoXome)を含む抗生物質；限定されるものではないが、アナストロゾール(Arimidex)およびレトロアゾール(letroazole)(Femara)を含むアロマターゼ阻害剤；限定されるものではないが、ゾレドロネート(Zometa)を含むビスホスホネート；限定されるものではないが、セレコキシブ(Celebrex)を含むシクロオキシゲナーゼ阻害剤；限定されるものではないが、タモキシフェン(Nolvadex)およびフルベストラント(Faslodex)を含むエストロゲン受容体調節薬；限定されるものではないが、メトトレキサートおよびトレメトレキサート(tremetrexate）を含む葉酸拮抗薬；限定されるものではないが、三酸化ヒ素(Trisenox)を含む無機ヒ酸塩；限定されるものではないが、ビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(Velban)、パクリタキセル(Taxol、Paxene)、ビノレルビン(Navelbine)、エポチロンＢまたはＤまたはいずれかの誘導体、およびディスコデルモリドまたはその誘導体を含む微小管阻害剤（例えば、タキサン）；限定されるものではないが、プロカルバジン(Matulane)、ロムスチン、ＣＣＮＵ(CeeBU)、カルムスチン(BCNU、BiCNU、Gliadel
Wafer）、およびエストラムスチン(Emcyt)を含むニトロソ尿素；限定されるものではないが、メルカプトプリン、６−ＭＰ(Purinethol)、フルオロウラシル、５−ＦＵ(Adrucil)、チオグアニン、６−ＴＧ(Thioguanine)、ヒドロキシ尿素(Hydrea)、シタラビン(Cytosar-U、DepoCyt)、フロクスウリジン(FUDR)、フルダラビン(Fludara)、ペントスタチン(Nipent)、クラドリビン(Leustatin、2-CdA)、ゲムシタビン(Gemzar)、およびカペシタビン(Xeloda)を含むヌクレオシド類似体；限定されるものではないが、パミドロネート(Aredia)を含む破骨細胞阻害剤；限定されるものではないが、シスプラチン(Platinol)およびカルボプラチン(Paraplatin)を含む白金含有化合物；限定されるものではないが、トレチノイン、ＡＴＲＡ(Vesanoid)、アリトレチノイン(Panretin)、およびベキサロテン(Targretin)を含むレチノイド；限定されるものではないが、トポテカン(Hycamtin)およびイリノテカン(Camptostar)を含むトポイソメラーゼ１阻害剤；限定されるものではないが、エトポシド、ＶＰ−１６(Vepesid)、テニポシド、ＶＭ−２６(Vumon)、およびリン酸エトポシド(Etopophos)を含むトポイソメラーゼ２阻害剤；限定されるものではないが、イマチニブ(Gleevec)を含むチロシンキナーゼ阻害剤；モノクローナル抗体、ペプチドおよび酵素を含む他の種々のタンパク質；例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、レプチンなどの他の種々の分子；フラボノイド；またはそれらの任意の組合せといった薬物が挙げられる。
【０１２７】
いくつかの実施形態に従って使用することができる抗癌剤および生物学的治療薬の限定されない例としては、限定されるものではないが、例えば、腫瘍抗原、抗体、サイトカイン（例えば、インターロイキン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、インターロイキン１２など）、インターフェロン（例えば、インターフェロンＥ１、インターフェロンＤ、インターフェロンαなど）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファーコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など）、腫瘍抑制遺伝子、ケモカイン、補体成分、補体成分受容体、免疫系補助分子、接着分子、接着分子受容体、細胞生体エネルギー論に影響を及ぼす薬剤、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される分子などの免疫調節分子の投与といった療法および分子が挙げられる。
【０１２８】
骨形成因子
別の実施形態では、本発明の方法および組成物の活性剤は、骨の形成を誘導または刺激する化合物である。別の実施形態では、活性剤は骨形成因子である。別の実施形態では、骨形成因子は、骨の形成を誘導または刺激するペプチド、ポリペプチド、タンパク質または他の任意の化合物または組成物を意味する。別の実施形態では、骨形成因子は、骨修復細胞の、骨芽細胞または骨細胞(osteocytes)などの骨細胞(bone cells)への分化を誘導する。別の実施形態では、骨形成因子はＴＧＦ−β、ＢＭＰおよびＦＧＦからなる群から選択される。別の実施形態では、骨形成因子は、骨修復細胞の、骨を形成する骨細胞(bone cells)への分化を誘導するのに十分な濃度で本発明のマトリックス組成物内に封入される。
【０１２９】
骨吸収阻害剤
別の実施形態では、本発明の方法および組成物の活性剤は、骨の回復を補助するのに有用な化合物である。別の実施形態では、活性剤は骨吸収阻害剤である。別の実施形態では、活性剤は骨密度維持薬である。別の実施形態では、化合物は、オステオプロテゲリン（ＯＰＧ）、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、アレンドロネート、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロネート、リセドロネートおよびチルドロネートからなる群から選択される。別の実施形態では、化合物は、破骨細胞の成熟および活性を阻害し、かつ破骨細胞のアポトーシスを誘導する天然に分泌されるデコイレセプターであるオステオプロテゲリン（ＯＰＧ）である。別の実施形態では、活性剤は、骨再建要素である。骨再建要素の限定されない例がＢＭＰペプチドである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１３０】
別の実施形態では、化合物は骨形成因子（ＢＭＰ）である。別の実施形態では、化合物は、骨芽細胞活性を加速化するＢＭＰ−２およびＢＭＰ−４からなる群から選択される。
【０１３１】
別の実施形態では、化合物は血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）である。
【０１３２】
別の実施形態では、化合物はエストロゲンである。別の実施形態では、化合物はビスホスホネート誘導体からなる群から選択される。別の実施形態では、ビスホスホネート誘導体は、アレンドロネート、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロネート、リセドロネートおよびチルドロネートからなる群から選択される。
【０１３３】
各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１３４】
抗真菌薬
別の実施形態では、生物学的に活性な成分は、抗真菌薬、例えば、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、ナタマイシン、アムホテリシン、クロトリマゾール、ナイスタチン、アムホテリシンＢ脂質複合体、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、安息香酸およびサリチル酸、ベタメタゾンおよびクロトリマゾール、ブテナフィン、石炭酸フクシン、シクロピロクス、クリオキノール、クリオキノールおよびヒドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、ゲンチアナバイオレット、ハロプロジン、ヨードキノールおよびヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、ナイスタチンおよびトリアムシノロン、オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、スルコナゾール、テルビナフィン、トルナフタート、トリアセチン、ウンデシレン酸およびその誘導体、ブトコナゾール、クロトリマゾール、スルファニルアミド、テルコナゾール、およびチオコナゾールである。
【０１３５】
ターゲティング部分
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、標的分子と相互作用し得るターゲティング部分をさらに含む。好ましくは、標的分子は、コラーゲン分子、フィブリン分子およびヘパリンからなる群から選択される。別の実施形態では、標的分子は、標的細胞の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の一部を形成するもう１つの表面分子である。ＥＣＭは細胞によって生産され、局部的に組み立てられる。ＥＣＭの組み立ておよび維持に関与する最も重要な細胞は繊維芽細胞である。ＥＣＭは、ＧＡＧ（グリオサミノグリカン(glyosaminoglycan))と呼ばれる多糖鎖と種々のタンパク質繊維、例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンを含む。
【０１３６】
別の実施形態では、ターゲティング部分はフィブロネクチンペプチドである。フィブロネクチンは、コラーゲン、繊維素およびヘパリンなどのＥＣＭ成分と結合する高分子量糖タンパク質である。別の実施形態では、ターゲティング部分は、コラーゲン分子、フィブリン分子およびヘパリンからなる群から選択される標的分子と相互作用し得るもう１つのターゲティング部分である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１３７】
「フィブロネクチンペプチド」とは、別の実施形態では、全長フィブロネクチンタンパク質を意味する。別の実施形態では、この用語は、フィブロネクチンの断片を意味する。別の実施形態では、この断片は、コラーゲン結合ドメインを含む。フィブロネクチン分子のコラーゲン結合ドメインは当技術分野で周知であり、例えば、Hynes, RO (1990). Fibronectins. New York: Springer-VerlagおよびYamada, KM and Clark, RAF (1996). Provisional matrix. In The
Molecular and Cellular Biology of Wound Repair (ed. R. A. F. Clark), pp. 51-93.
New York: Plenum Pressに記載されている。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１３８】
別の実施形態では、ターゲティング部分はマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、ターゲティング部分は、脂質マトリックスへの組込み能を付与するように改変される。別の実施形態では、この改変は、脂質部分との結合を含む。脂質部分の限定されない例は、水素化ホスファチジルエタノールアミン（ＨＰＥ）をである。しかしながら、脂質マトリックスに組込み可能ないずれの脂質部分も好適である。別の実施形態では、ターゲティング部分は、改変無しで脂質マトリックスに組込み可能である。別の実施形態では、ターゲティング部分は、本発明のマトリックス組成物の表面に結合される。別の実施形態では、ターゲティング部分は、ターゲティング部分に共有結合されている疎水性アンカーによってマトリックス組成物または小胞の表面に結合される。別の実施形態では、ターゲティング部分は、疎水性アンカーによって脂質小胞に結合される。別の実施形態では、ターゲティング部分はマトリックス組成物の製造中に含められ、マトリックスの表面だけでなくより深層にも位置することが可能となる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１３９】
一実施形態において、標的分子はコラーゲンである。コラーゲンは当技術分野で周知であり、例えば、Khoshnoodi J et al (Molecular recognition in the assembly of
collagens: terminal noncollagenous domains are key recognition modules in the
formation of triple helical protomers. J Biol Chem. 281(50):38117-21, 2006)に記載されている。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４０】
一実施形態において、標的分子はフィブリンである。フィブリンは当技術分野で周知であり、例えば、Valenick LV et al (Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1
integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix. Exp
Cell Res 309(1):48-55, 2005)およびMosesson MW (Fibrinogen
and fibrin structure and functions. J Thromb Haemost 3(8):1894-904, 2005)に記載されている。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４１】
一実施形態において、標的分子はヘパリンである。ヘパリンは当技術分野で周知であり、例えば、Mosesson MW (Fibrinogen and fibrin structure and functions. J Thromb
Haemost 3(8):1894-904, 2005)に記載されている。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４２】
付加的成分
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、遊離脂肪酸をさらに含む。別の実施形態では、遊離脂肪酸はオメガ−６脂肪酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸はオメガ−９脂肪酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、オメガ−６およびオメガ−９脂肪酸からなる群から選択される。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１４個以上の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６個以上の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６〜２２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６〜２０個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１８〜２２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１８〜２０個の炭素原子を有する。別の実施形態では、遊離脂肪酸はリノール酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸はリノレン酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸はオレイン酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、リノール酸、リノレン酸およびオレイン酸からなる群から選択される。別の実施形態では、遊離脂肪酸は当技術分野で公知の別の適当な遊離脂肪酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸はマトリックス組成物に柔軟性を付与する。別の実施形態では、遊離脂肪酸はin vivo放出速度を緩慢にする。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、in vivo制御放出の一貫性を改善する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は不飽和である。別の実施形態では、遊離脂肪酸は飽和している。別の実施形態では、少なくとも１４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を組み込むと、得られるマトリックス組成物のゲル−流体転移温度が上昇する。
【０１４３】
別の実施形態では、遊離脂肪酸はマトリックス組成物に組み込まれる。各タイプの脂肪酸は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、トコフェロールをさらに含む。本発明の方法および組成物のトコフェロールは、別の実施形態では、Ｅ３０７（α−トコフェロール）である。別の実施形態では、トコフェロールはβ−トコフェロールである。別の実施形態では、トコフェロールはＥ３０８（γ−トコフェロール）である。別の実施形態では、トコフェロールはＥ３０９（δ−トコフェロール）である。別の実施形態では、トコフェロールは、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロールおよびδ−トコフェロールからなる群から選択される。別の実施形態では、トコフェロールはマトリックス組成物に組み込まれる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、当技術分野で周知の生理学上許容されるバッファー塩をさらに含む。生理学上許容されるバッファー塩の限定されない例は、リン酸バッファーである。リン酸バッファーの典型例は、４０部のＮａＣｌ、１部のＫＣｌ、７部のＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏおよび１部のＫＨ_２ＰＯ_４である。別の実施形態では、バッファー塩は当技術分野で公知の他の任意の生理学上許容されるバッファー塩である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４６】
マトリックス組成物の放出速度および一般的特徴
マトリックス組成物からの放出特徴は、長時間にわたってマトリックス内から所望の作用部位へ１種類または複数の活性剤の徐放をもたらすように設計される。徐放特性は、数日または数週間またはさらには数ヶ月の期間、少なくともマトリックス組成物の局所的近傍に治療上有効な量の薬物をもたらす。これらの組成物では、所望の局所的作用部位に治療効果をもたらすために即時放出される活性剤のパーセンテージは低く、材料の大部分は長時間にわたって放出される。一般に、１０〜２０％までがマトリックス組成物から即時放出され得る。いくつかの実施形態によれば、薬剤の大部分の放出特性は零次反応速度論を達成する。いくつかの実施形態によれば、活性剤の４０〜７０％が零次反応速度論の下で放出される。いくつかの実施形態によれば、放出特性はin vitroで測定可能である。他の実施形態によれば、放出特性はin vivoで測定可能である。さらに他の実施形態によれば、in vivo放出は限局化され、全身薬物レベルには反映されない。
【０１４７】
本発明のマトリックス組成物に関して有効成分の９０％のin vivo放出時間は好ましくは１週間〜６か月の間であり。別の実施形態では、放出時間は４日〜６か月の間である。別の実施形態では、放出時間は１週間〜５か月の間である。別の実施形態では、放出時間は１週間〜５か月の間である。別の実施形態では、放出時間は１週間〜４か月の間である。別の実施形態では、放出時間は１週間〜３か月の間である。別の実施形態では、放出時間は１週間〜２か月の間である。別の実施形態では、放出時間は２週間〜６か月の間である。別の実施形態では、放出時間は２週間〜５か月の間である。別の実施形態では、放出時間は２週間〜４か月の間である。別の実施形態では、放出時間は２週間〜３か月の間である。別の実施形態では、放出時間は３週間〜６か月の間である。別の実施形態では、放出時間は３週間〜５か月の間である。別の実施形態では、放出時間は３週間〜４か月の間である。別の実施形態では、放出時間は３週間〜３か月の間である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１４８】
本明細書において「生分解性」とは、生理学的ｐＨで天然の生体プロセスによって分解され得る物質を意味する。「生理学的ｐＨ」とは、身体組織のｐＨ、一般に６〜８の間を意味する。「生理学的ｐＨ」は、一般に１〜３の間である胃液の高酸性ｐＨを意味しない。
【０１４９】
本明細書において「非生分解性」とは、通常の哺乳類の生理学的条件下では分解または腐食されない物質を意味する。一般に、ある物質が、この物質がその投与後に体内に通常保持される平均時間の間中、生物学的薬剤の作用によって有意な程度（すなわち、その質量および／または平均ポリマー長の５％を超える損失を生じる）まで分解されなければそれは非生分解性であるとみなされる。
【０１５０】
脂質飽和を達成するための総脂質とポリマーの重量比は、本明細書に記載されているようにいくつかの方法によって決定することができる。別の実施形態では、本発明の組成物の脂質：ポリマー重量比は１：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は２：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は３：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は４：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は５：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は６：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は７：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は８：１〜９：１（含む）の間である。別の実施形態では、その比は１．５：１〜９：１（含む）の間である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物中の脂質の融解温度（Ｔ_ｍ）は少なくとも３７℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも４０℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも４２℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも４４℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも４６℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも４８℃である。別の実施形態では、Ｔ_ｍは少なくとも５０℃である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５２】
インプラントおよび他の医薬組成物
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、有機溶媒を蒸発させた後、インプラントの形態である。溶媒の蒸発は一般に２０〜８０℃の範囲の温度で行われる。いくつかの実施形態によれば、溶媒の蒸発は２０〜６０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１５３】
別の実施形態では、インプラントは均質である。別の実施形態では、インプラントは、モールド内で材料を凍結乾燥させる工程を含むプロセスによって製造される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は、抗生物質を含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤを含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、骨吸収阻害剤を含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、抗生物質およびＮＳＡＩＤを含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、抗生物質および骨吸収阻害剤を含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、骨吸収阻害剤およびＮＳＡＩＤを含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。別の実施形態では、本発明は、抗生物質、ＮＳＡＩＤおよび骨吸収阻害剤を含有する本発明のマトリックス組成物を含むインプラントを提供する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の組成物からインプラントを作出するプロセスは、（ａ）本発明の方法によるマトリックス組成物をバルク材料の形態で作出する工程；（ｂ）そのバルク材料を所望の形状のモールドまたは固相レセプタクルに移す工程；（ｃ）バルク材料を凍結させる工程；および（ｄ）バルク材料を凍結乾燥させる工程を含む。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物と薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、有機溶媒を蒸発させた後、マイクロスフェアの形態である。別の実施形態では、マイクロスフェアは均質である。別の実施形態では、マイクロスフェアは、噴霧乾燥の工程を含むプロセスによって製造される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物から製造されたマイクロスフェアを提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明のマイクロスフェアと薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は非経口的に注射可能な形態である。別の実施形態では、医薬組成物は注入可能な形態である。別の実施形態では、賦形剤は注射に適合したものである。別の実施形態では、賦形剤は注入に適合したものである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明のマイクロスフェアの粒径はおよそ５００〜２０００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約４００〜２５００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約６００〜１９００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約７００〜１８００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約５００〜１８００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約５００〜１６００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約６００〜２０００ｎｍである。別の実施形態では、粒径は約７００〜２０００ｎｍである。別の実施形態では、粒子は医薬投与に好適な他の任意のサイズである。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６０】
治療方法
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体に抗生物質を投与する方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、必要とする被験体に抗生物質を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物を含む医薬組成物が投与される。別の実施形態では、マトリックス組成物を含むインプラントが投与される。別の実施形態では、マトリックス組成物を含む注射可能な処方物が注射される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、必要とする被験体にＮＳＡＩＤを投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物を含む医薬組成物が投与される。別の実施形態では、マトリックス組成物を含むインプラントが投与される。別の実施形態では、マトリックス組成物を含む注射可能な処方物が注射される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物を含む、必要とする被験体に抗生物質を投与するための医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物はインプラントである。別の実施形態では、医薬組成物は注射可能な組成物である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物を含む、必要とする被験体にＮＳＡＩＤを投与するための医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物はインプラントである。別の実施形態では、医薬組成物は注射可能な組成物である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は、本発明のマトリックス組成物を含む、必要とする被験体に抗生物質およびＮＳＡＩＤを同時投与するための医薬組成物を提供する。別の実施形態では、医薬組成物はインプラントである。別の実施形態では、医薬組成物は注射可能な組成物である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体において歯周炎を処置する方法であって、該被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、歯周炎を処置する工程を含む方法を提供する。「歯周炎」とは、歯を取り巻き、支持する組織を侵す炎症性疾患を意味する。別の実施形態では、歯周炎は歯の周囲の歯槽骨の進行性の欠損を含み、処置せずに放置すると、ついには歯がぐらぐらし、続いて歯を失うことになる。歯周炎は細菌性の病因を持つ場合もある。別の実施形態では、歯周炎は慢性歯周炎である。別の実施形態では、歯周炎は当技術分野で公知の他の任意のタイプの歯周炎である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体において骨造成を刺激する方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、骨造成を刺激する工程を含む方法を提供する。別の実施形態では、被験体は、骨肉腫／骨悪性繊維性組織球腫（ＰＤＱ）、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性繊維性組織球腫、繊維肉腫および悪性繊維性組織球腫、骨巨大細胞腫瘍、脊索腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、変形性関節症、パジェット骨病、関節炎、変性変化、骨粗鬆症、骨形成不全症、骨棘、腎性骨異栄養症、副甲状腺機能亢進症、骨髄炎、内軟骨腫、骨軟骨腫、大理石骨病、および糖尿病に関連する骨または関節疾患からなる群から選択される疾患または障害を有する。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体において整形外科術由来の合併症の罹患率を低減する方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、整形外科術由来の合併症の罹患率を低減する工程を含む方法を提供する。別の実施形態では、整形外科術は、手の手術、肩および肘の手術、全関節再建（関節形成術）、小児整形外科、足および足首手術、脊椎手術、膝関節鏡検査、膝関節半月板切除術、肩関節鏡検査、肩減圧術、手根管開放術、膝軟骨整復術、補助インプラントの除去、膝前十字靱帯再建、膝関節置換術、大腿骨頸部骨折の修復、転子部骨折の修復、皮膚、筋肉または骨折の創面切除、膝半月の修復、股関節置換術、肩関節鏡検査／鎖骨遠位端切除術、回旋筋腱板腱の修復、橈骨（骨）／尺骨骨折の修復、椎弓切除術、足首骨折（二踝型）の修復、肩関節鏡検査および創面切除、腰椎固定術、橈骨遠位部骨折の修復、腰椎椎間板術、指腱鞘切開術、足首骨折（腓骨）の修復、大腿骨骨折の修復、および転子部骨折の修復からなる群から選択される。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、インプラントは整形外科術中に投与される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体において外科的再生法の有効性を増進する方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、外科的再生法の有効性を増進する工程を含む方法を提供する。別の実施形態では、外科的再生法は歯周法である。別の実施形態では、外科的再生法は、インプラントを投与すること（インプラント法）を含む。別の実施形態では、インプラント法は歯肉増大術または洞底挙上術に向けられる。別の実施形態では、マトリックス組成物はインプラントの形態である。別の実施形態では、インプラントは外科術中に投与される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、必要とする被験体において骨髄炎を処置する方法であって、被験体に本発明のマトリックス組成物を投与し、それにより、骨髄炎を処置する工程を含む方法を提供する。別の実施形態では、マトリックス組成物インプラントの形態である。別の実施形態では、インプラントは骨髄炎部位またはその近傍に投与される各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、整形外科用骨および軟組織修復を補助するために投与される。化合物は膝関節鏡検査および膝関節半月板切除術、肩関節鏡検査および減圧術、手根管開放術、膝関節鏡検査および軟骨整復術、補助インプラントの除去、膝関節鏡検査膝前十字靱帯再建、膝関節置換術、大腿骨頸部骨折の修復、転子部骨折の修復、皮膚／筋肉／骨／骨折の創面切除、膝関節鏡検査、両半月の修復、股関節置換術、肩関節鏡検査／鎖骨遠位端切除術、回旋筋腱板腱の修復、橈骨（骨）／尺骨骨折の修復、椎弓切除術、足首骨折（二踝型）の修復、肩関節鏡検査および創面切除、腰椎固定術、橈骨遠位部骨折の修復、腰椎椎間板術、指腱鞘切開術、足首骨折（腓骨）の修復、大腿骨骨折の修復、および転子部骨折の修復からなる群から選択される手法中または手法後に投与される。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、スポンジおよび膜などの製品の使用によるホメオスタシス、感染の軽減および組織癒着の回避のために投与される。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、縫合糸材料周囲の炎症性反応を軽減するために投与される。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、呼吸器系、すなわち、肺、気管支および肺胞などの下気道、ならびに鼻、鼻腔、篩骨蜂巣、前頭洞、上顎洞、喉頭および気管などの上気道における薬剤の徐放のために投与される。閉塞症状、制限症状、血管疾患、環境および感染などの全身性疾患または特定の呼吸器系疾患の処置、例えば、副鼻腔炎の処置のための薬剤の投与。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、全身処置および特定の胃腸管疾患に対する消化管における薬剤の徐放のために投与される。
【０１７５】
マトリックス組成物の作製方法
本発明の組成物を得るためには、水耐性マトリックス中の均質なポリマーおよび脂質分散液を生じるいずれの好適な方法を用いてもよい。有利には、いくつかの実施形態によれば、使用される方法は製造工程のいずれの段階でも水の使用を避ける。
【０１７６】
いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、一方で別に適当な選択揮発性有機溶媒と混合し、リン脂質を活性医薬剤とともにその適当な選択溶媒または溶媒群と混合した後にポリマーと混合する。
【０１７７】
特定の実施形態において、本発明は、
（ａ）第一の揮発性有機溶媒に、（ｉ）非生分解性ポリマーと（ｉｉ）ステロールを混合する工程；および
（ｂ）別に、第二の揮発性有機溶媒に、（ｉ）活性剤と（ｉｉ）ホスファチジルコリンと所望により（ｉｉｉ）ホスファチジルエタノールアミンを混合する肯定；および
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）から得られた生成物を混合およびホモジネートする工程
を含む、マトリックス組成物の作製方法を提供する。
【０１７８】
別の実施形態では、工程（ｂ）の揮発性有機溶媒にホスファチジルエタノールアミンを加える代わりに、またはそれに加えて、ホスファチジルエタノールアミンが工程（ａ）の揮発性有機溶媒に含まれる。別の実施形態では、生体適合性ポリマーは、非生分解性ポリマー、ポリエステル以外の生分解性ポリマーおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第一の揮発性有機溶媒は非極性溶媒である。いくつかの実施形態では、第二の揮発性有機溶媒は水混和性溶媒である。活性剤がタンパク質またはペプチドである場合には、そのタンパク質の活性を変性させない、または損なわない溶媒を選択することが重要である。特定の実施形態では、活性剤は、ＮＳＡＩＤ、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド、抗癌薬、骨形成因子および骨吸収阻害剤ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１７９】
別の実施形態では、揮発性有機溶媒を含む工程（ａ）の混合物は、工程（ｂ）の溶液と混合する前にホモジナイズされる。別の実施形態では、工程（ａ）で用いる揮発性有機溶媒または揮発性有機溶媒の混合物は、工程（ｂ）で用いる揮発性有機溶媒または有機溶媒の混合物と同じであっても異なっていてもよい。別の実施形態では、工程（ｂ）の混合物は、工程（ａ）の混合物と混合する前にホモジナイズする。別の実施形態では、工程（ａ）の混合物中のポリマーは脂質飽和型である。別の実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和型である。好ましくは、ポリマーおよびホスファチジルコリンはマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、活性剤も同様にマトリックス組成物に組み込まれる。別の実施形態では、マトリックス組成物は、その形状および境界がポリマーによって画定される脂質飽和マトリックスの形態である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のホスファチジルエタノールアミンは飽和脂肪酸部分を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１４〜２０個の炭素原子を有する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のホスファチジルコリンは飽和脂肪酸部分である。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は１６〜２０個の炭素原子を有する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８２】
別の実施形態では、第一の揮発性有機溶媒中の総脂質とポリマーの重量比は、この混合物中のポリマーが脂質飽和型となるような比である。例示目的の別の実施形態では、ポリマーが主に８ＫＤａ ＰＥＧである場合、総脂質と８ＫＤａ ＰＥＧのモル比は一般に１０〜５０（含む）の範囲である。別の実施形態では、総脂質と８ＫＤａ ＰＥＧのモル比は１０〜１００（含む）の間である。別の実施形態では、モル比は２０〜２００（含む）の間である。別の実施形態では、モル比は２０〜３００（含む）の間である。別の実施形態では、モル比は３０〜４００（含む）の間である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８３】
このことは、腎臓による非生分解性ポリマー断片の排出が小断片に限定されるので重要である。ＰＥＧの場合、５０００ダルトンの鎖に限定され、好ましくは、２０００ダルトンまでのものが用いられる。大きなポリマーを使用するとマトリックスの内部強度が増強できることは、特定のリンカーの耐性が分解速度に影響を及ぼし、それが薬物の放出速度に反映され得るということと同様であった。
【０１８４】
本発明の上記方法および他の方法の各成分は、本発明のマトリックス組成物の対応する成分と同様に定義される。
【０１８５】
別の実施形態では、作製方法の工程（ａ）は、揮発性有機溶媒にホスファチジルエタノールアミンを加えることをさらに含む。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは工程（ｂ）に含まれる同じホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは、当技術分野で公知の他の任意のホスファチジルエタノールアミンであり得る、異なるホスファチジルエタノールアミンである。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは、工程（ｂ）のホスファチジルエタノールアミンおよび異なるホスファチジルエタノールアミンからなる群から選択される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８６】
別の実施形態では、作製方法の工程（ａ）は、揮発性有機溶媒にトコフェロールを加えることをさらに含む。
【０１８７】
別の実施形態では、作製方法の工程（ｂ）は、揮発性有機溶媒に生理学上許容されるバッファー塩を加えることをさらに含む。生理学上許容されるバッファー塩の限定されない例はリン酸バッファーである。リン酸バッファーの典型例は、４０部のＮａＣｌ、１部のＫＣｌ、７部のＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏおよび１部のＫＨ_２ＰＯ_４である。別の実施形態では、バッファー塩は、当技術分野で公知の他の任意の生理学上許容されるバッファー塩である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１８８】
別の実施形態では、作製方法の工程（ｂ）は、揮発性有機溶媒にホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択されるリン脂質を加えることをさらに含む。
【０１８９】
別の実施形態では、作製方法の工程（ｂ）は、揮発性有機溶媒にスフィンゴ脂質を加えることをさらに含む。別の実施形態では、スフィンゴ脂質はセラミドである。別の実施形態では、スフィンゴ脂質はスフィンゴミエリンである。別の実施形態では、スフィンゴ脂質は、当技術分野で公知の他の任意のスフィンゴ脂質である。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９０】
別の実施形態では、作製方法の工程（ｂ）は、水混和性揮発性有機溶媒にオメガ−６またはオメガ−９遊離脂肪酸を加えることをさらに含む。別の実施形態では、遊離脂肪酸は１６個以上の炭素原子を有する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９１】
別の実施形態では、作製方法の各工程は水溶液を実質的に含まない。別の実施形態では、各工程では、水またはいずれの水溶液も実質的に存在しない。本明細書で提供されるように、水不含プロセスで本発明のマトリックス組成物を作製すると、脂質飽和とすることができる。別の実施形態では、作製方法の各工程は、総液体容量（水および有機溶媒）の２０％を超えない量で水の存在を含み得る。水溶液または水は、下記のように有機溶媒とともに蒸発させることによって除去される。
【０１９２】
工程（ａ）の混合物におけるポリマーは脂質飽和型であるので、混合時、均質な混合物が生成される。別の実施形態では、均質な混合物は均質な液体の形態をとる。別の実施形態では、混合物を凍結乾燥または噴霧乾燥すると、小胞が形成される。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９３】
別の実施形態では、作製方法は、工程（ｃ）の生成物中に存在する溶媒を蒸発させる工程をさらに含む。別の実施形態では、蒸発は混合物の噴霧化を用いる。別の実施形態では、混合物は乾燥加熱空気中に噴霧化される。一般に、加熱空気中に噴霧化すると、全ての水が即蒸発し、その後の乾燥工程の必要が無くなる。別の実施形態では、混合物は水不含溶媒中に噴霧化される。別の実施形態では、蒸発は噴霧乾燥によって行われる。別の実施形態では、蒸発は凍結乾燥によって行われる。別の実施形態では、蒸発は液体窒素を用いて行われる。別の実施形態では、蒸発は、エタノールと事前に混合した液体窒素を用いて行われる。別の実施形態では、蒸発は、当技術分野で公知の別の好適な技術を用いて行われる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の方法は、組成物を真空乾燥させる工程をさらに含む。別の実施形態では、真空乾燥工程は蒸発工程の後に行われる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明の方法は、工程（ｃ）の生成物を加熱することによって有機揮発性溶媒を蒸発させる工程をさらに含む。加熱は溶媒が無くなるまで、室温〜８０℃の間の典型的な温度で続ける。別の実施形態では、真空乾燥工程は溶媒蒸発工程の後に行われる。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９６】
脂質飽和およびそれを決定するための技術
「脂質飽和」とは、本明細書において、マトリックス組成物のポリマーを、マトリックス中に存在する任意の疎水性薬物およびターゲティング部分、ならびに存在する場合がある他の任意の脂質と組み合わせてリン脂質出飽和させることを意味する。本明細書に記載されるように、本発明のマトリックス組成物は、いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリン以外のリン脂質を含む。他の実施形態では、マトリックス組成物は、リン脂質以外の脂質を含む。マトリックス組成物は存在するどんな脂質でも飽和する。「飽和」は、マトリックスがそのマトリックスに組み込まれ得る最大量の、用いられているタイプの脂質を含む状態を意味する。脂質飽和を得るためのポリマー：脂質比を決定する方法およびマトリックスの脂質飽和度を決定する方法は本明細書に記載されている。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は水を実質的に含まない。「水を実質的に含まない」とは、別の実施形態では、組成物は１重量％未満の水を含むことを意味する。別の実施形態では、この用語は、０．８重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．６重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．４重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．２重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、その組成物の水耐性に影響を及ぼす水の量が存在しないことを意味する。別の実施形態では、この用語は、水性溶媒を用いずに製造された組成物を意味する。別の実施形態では、本明細書に記載されているように、水を実質的に含まないプロセスを用いて組成物を作製することで、脂質飽和が可能となる。脂質飽和はマトリックス組成物にin vivoバルク分解耐性能を付与し、従って、そのマトリックス組成物は、数日、数週間または数ヶ月という規模での持続放出を媒介する能力を示す。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９８】
別の実施形態では、マトリックス組成物は水を本質的に含まない。「本質的に含まない」とは、０．１重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０８重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０６重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０４重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０２重量％未満の水を含む組成物を意味する。別の実施形態では、この用語は、０．０１重量％未満の水を含む組成物を意味する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０１９９】
別の実施形態では、マトリックス組成物は水を含まない。別の実施形態では、この用語は、検出可能な量の水を含まない組成物を意味する。各可能性は本発明の別の実施形態に相当する。
【０２００】
別の実施形態では、マトリックス組成物は乾燥している。「乾燥」とは、別の実施形態では、検出可能な量の水または有機溶媒が存在しないことを意味する。
【０２０１】
別の実施形態では、マトリックス組成物の水透過性は最小化されている。水透過性を「最小化する」とは、添加された水の浸透に対する透過性を最小化するように決定された量の脂質の存在下、本明細書に記載されるように、有機溶媒中でマトリックス組成物を作製するプロセスを意味する。必要な脂質量は、本明細書に記載されるように、トリチウムタグを付けた水を含む溶液で小胞を水和させることによって決定することができる。
【０２０２】
別の実施形態では、「脂質飽和」とは、ポリマー骨格の外部境界によって画定される脂質マトリックス内の内部ギャップ（自由体積）の充填を意味する。このギャップはマトリックス中に存在する他のタイプの脂質、疎水性薬物およびターゲティング部分と組み合わせてリン脂質で、さらなる脂質部分が認められ得る程度ではもはやマトリックスに組み込まれない程度まで充填される。
【０２０３】
一実施形態では、脂質飽和度を決定するために以下の方法が用いられる。
製造後、小胞を水和し、遠心分離または濾過によっておよび単離する。小胞中に捕捉されなかった脂質は遊離ミセルまたはリポソームを形成し、上清に局在する。上清および小胞の全脂質含量を定量する。このようにして、開始時に異なる脂質：ポリマー比を含む種々の処方物に関して、捕捉脂質含量と遊離脂質含量を測定する。このように、実際の試験最大脂質／ポリマー比を決定する。
【０２０４】
別の実施形態では、脂質飽和度を決定するために以下の方法が用いられる。
製造後、トリチウムタグの付いた水を含む溶液で小胞を水和し、トリチウム不含溶液で洗浄し、遠心分離または濾過によって単離し、ポリマー質量当たりの捕捉された水の量を定量する。ポリマー小胞中の自由体積を飽和させるのに必要な脂質の量を決定するため、種々の脂質：ポリマー比を用いてこれを繰り返す。
【０２０５】
「零次放出速度」または「零次放出速度論」とは、ポリマーマトリックスからの医薬活性剤の、一定、直線的、連続的、持続的および制御された放出速度を意味し、すなわち、放出される医薬活性剤の量の時間に対するプロットが直線的である。
【０２０６】
実験詳細の節
実施例１．薬物担体組成物の作製のためのプラットフォーム技術：
概要
脂質飽和ポリマーマトリックスを作製するために、２つの混合物を作出する。
【０２０７】
１．非生分解性ポリマーおよびステロールおよび／またはリン脂質成分を揮発性有機溶媒と混合し、これを混合して、その示差走査熱量計測定（ＤＳＣ）特性によって測定されるように、脂質飽和ポリマーマトリックスの溶液または懸濁液を得る。
２．活性剤およびリン脂質成分を第二の揮発性有機溶媒と混合して第二の溶液または懸濁液を得る。
３．この２つの溶液または懸濁液を合わせ、平衡に到達するまで混合し、その後、有機溶媒を蒸発させ、薬物を含有する脂質飽和ポリマーマトリックスを得る。
【０２０８】
例示的プロトコール
Ｉ．第一の溶液の調製
保存溶液：
保存溶液１（ＳＳ１）：ＰＥＧ８０００、酢酸エチル中３００ｍｇ／ｍｌ
保存溶液２（ＳＳ２）：コレステロール（ＣＨ）、酢酸エチル中３０ｍｇ／ｍｌ.
保存溶液３（ＳＳ３）：ドキシサイクリンヒクレート（Ｄｏｘｙ−Ｈ）、メタノール：酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ）中５０ｍｇ／ｍｌ
【０２０９】
溶液Ａ１：０．２容量のＳＳ１を１容量のＳＳ２（ＰＬＧＡ ５０ｍｇ／ｍｌ、ＣＨ ２５ｍｇ／ｍｌ）と混合した。
溶液Ａ２：０．２容量のＳＳ１を１容量の酢酸エチル（ＰＬＧＡ ５０ｍｇ／ｍｌ）と混合した。
【０２１０】
この混合物を混合する。全プロセスを室温で行う。このようにして脂肪−ポリマーマトリックスを得る。
【０２１１】
ＩＩ．第二の溶液の調製
溶液Ｂ１：０．７５ｍｌのＳＳ３に溶かした１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ；終濃度２２５ｍｇ／ｍｌ）を０．２５ｍｌの酢酸エチルと混合した（Ｄｏｘｙ−Ｈ終濃度３７．５ｍｇ／ｍｌ）。
溶液Ｂ２：０．７５ｍｌのＳＳ３に溶かした１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ；終濃度２２５ｍｇ／ｍｌ）を０．２５ｍｌの酢酸エチルと混合した（Ｄｏｘｙ−Ｈ終濃度３７．５ｍｇ／ｍｌ）。
溶液Ｂ３：０．７５ｍｌのＳＳ３に溶かした１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ；終濃度２２５ｍｇ／ｍｌ）を０．２５ｍｌの酢酸エチルと混合した（Ｄｏｘｙ−Ｈ終濃３７．５ｍｇ／ｍｌ）。
溶液Ｂ４：０．７５ｍｌのＳＳ３と０．２５ｍｌの酢酸エチル（Ｄｏｘｙ−Ｈ終濃度３７．５ｍｇ／ｍｌ）。
【０２１２】
混合物を混合し、ホモジナイズまたは音波処理する。場合によっては、混合、ホモジナイゼーションまたは音波処理の後に、非極性揮発性有機溶媒、例えば、酢酸エチルを混合物とともに含め、これを３０分間穏やかに攪拌する。一般に、全プロセスを室温で行うが、一般に高飽和脂質を用いる場合には８０℃までのより高い温度を用いる。
【０２１３】
この混合物に水は必要ない。
【０２１４】
ＩＩＩ．ポリマーと薬物／タンパク質混合物との混合
第二の懸濁液（または溶液）を攪拌下で第一の溶液に加える。攪拌を最大５時間続ける。全プロセスは、常に特定の処方物、使用する脂質の性質および特定の薬物に応じて室温、６０℃までで行う。あるいは、第一および第二の溶液を、ボルテックスを用いて激しく混合した後、４５℃で５分間インキュベーションを行う。得られた混合物は均質であるべきである。
【０２１５】
溶液ＡＢ：１容量の溶液Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４を１．５容量の溶液Ａ１と混合した。あるいは、１容量の溶液Ｂ４を１．５容量の溶液Ａ２と混合した。
【０２１６】
ＩＶ 溶媒の蒸発
いくつかの実験では、第ＩＩＩ段階の溶液を乾燥加熱空気中に噴霧化する。
【０２１７】
他の実験では、第ＩＩＩ段階の溶液を液体窒素で覆ったエタノールまたはエタノールを含まない液体窒素単独中に噴霧化し、その後、窒素および／またはエタノール（上記の通り）蒸発させる。
【０２１８】
他の実験では、表面被覆を行う際に、第ＩＩＩ段階の懸濁液を被覆する粒子（例えば、リン酸三カルシウム）または機器と混合し、その後、揮発性有機溶媒を蒸発させる。全プロセスを４０〜６０℃の温度で行い、好ましくは、溶媒を、約４５℃の温度で約１時間インキュベートすることにより蒸発させるか、または液体が見えなくなるまで蒸発させた後に一晩真空にする。
【０２１９】
Ｖ 真空乾燥
被覆粒子および被覆機器を保存のために真空乾燥させる。
【０２２０】
実施例２：ドキシサイクリンヒクレートの調製−ＰＥＧおよびＤＰＰＣを用いた骨感染の処置のための骨粒状充填材処方物：
Ｉ．第一の溶液／懸濁液の調製
以下の材料をクロロホルム中に混合する。
ｉ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００
ｉｉ ＰＥＧに対して５０％ｗ／ｗのコレステロール
【０２２１】
混合物を、透明な溶液が得られるまで混合する。全プロセスを室温で行う。このようにして、脂質−ポリマーの組合せのマトリックスが得られる。
【０２２２】
ＩＩ．第二の溶液／懸濁液の調製
以下の材料を揮発性有機溶媒（メタノールおよび酢酸エチル）と混合する。
ｉ 活性化合物−抗生物質ドキシサイクリンヒクレート（ＤＯＸ）
ｉｉ ＰＥＧに対して３００％ ｗ／ｗで存在するホスファチジルコリン−ＤＰＰＣ（１６：０）
【０２２３】
混合物を十分に混合する。全プロセスを室温で行う。
【０２２４】
この混合物に水は必要ない。
【０２２５】
ＩＩＩ 第一の溶液と第二の溶液の混合
攪拌しながら、第二の溶液を第一の溶液に加える（３：２ｖ：ｖ比）。攪拌を１分間行う。全プロセスを室温で行う。
【０２２６】
ＩＶ 表面被覆後の蒸発
骨充填材粒子を被覆するために、粒子を第ＩＩＩ段階の混合物に加えた後、揮発性有機溶媒を蒸発させた。全プロセスを４５℃の温度で行った。
【０２２７】
第ＩＩＩ段階の混合物の容量と骨粒子の質量の間の比率は、被覆粒子が水和した後の薬物の放出期間を決定する。
【０２２８】
Ｖ 真空乾燥
被覆骨粒子を保存のために真空乾燥させる。
【０２２９】
実施例３．マトリックス組成物成分の完全性の確認
マトリックス組成物成分（ＰＥＧ、コレステロール、リン脂質およびＤｏｘｙ−Ｈ）を、乾燥マトリックス組成物に０．２ｍｌのＤＣＭを加えることによって抽出した。
【０２３０】
この抽出物のうち１０μＬをＨＰＬＣに注入し、Ｄｏｘｙ−Ｈの完全性と濃度を確認した。
【０２３１】
抽出物のうち５μＬをＴＬＣシートにのせ、種々の移動相を用いて泳動させ、コレステロールおよびリン脂質の安定性を確認した（コレステロールの移動相はヘキサン／エーテル／酢酸 ７０／３０／１（ｖ／ｖ／ｖ）とし、リン脂質の移動相はクロロホルム／ＭｅＯＨ／水 ６５／３５／４（ｖ／ｖ／ｖ）とした）。
【０２３２】
結果：
複合体から抽出されたＤｏｘｙ−Ｈは、Ｄｏｘｙ−Ｈ標品のピークと同じ１０．３７分に単一のピークを示した。主要ピークは９９％を超える純度であった。コレステロールおよびリン脂質は、ＴＬＣシートで泳動させると単一のスポットを示し、このことはコレステロールではＲｆ値が０．２６であり、リン脂質では０．５８である複合体の製造中に誘導代が生じないことを示す（図１ＡおよびＢ）。
【０２３３】
実施例４．ＴＣＰ−マトリックス組成物からのＤｏｘｙ−Ｈの放出特性
マトリックス組成物からの薬物（Ｄｏｘｙ−Ｈ）の放出特性を決定するために、マトリックス組成物１００ｍｇをＤＤＷ中５％のＢＳ １ｍｌで水和させた。
【０２３４】
水和１時間後、溶液を回収し、溶液中のＤｏｘｙ−Ｈ濃度をＨＰＬＣで測定した。この手順を２０日間、毎日繰り返した。
【０２３５】
最初の６日間、サンプル中のＤｏｘｙ−Ｈ濃度を回転沈降（６０００ｒｐｍで２分間）の前と後に測定し、封入されたＤｏｘｙ−Ｈの量を評価した。
【０２３６】
結果：
（ｉ）最初の１時間の間に、ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ＋ＤＳＰＣマトリックス組成物、ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ＋ＤＭＰＣマトリックス組成物およびＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙマトリックス組成物からそれぞれ２１％、２４％および３０％の捕捉Ｄｏｘｙ−Ｈが放出された。水和溶液において検出された薬物が遊離薬物分子ならびにマトリックスの小粒子（マイクロメートルサイズ）と結合している薬物分子を含んでいたことを強調すべきである。マトリックスから放出された薬物とマトリックス粒子と結合している薬物分子の量を測定するために、回収した水和溶液を６，０００ＲＰＭで２分間遠心分離し、溶液中の薬物濃度を測定した。リン脂質を含むマトリックス組成物では、溶液中に見られたのは薬物の約５０％だけであり、約５０％が回転沈降の際に形成されたペレット中に見られたが（薬物がマトリックスと結合していることを示す）、リン脂質を含まないマトリックス組成物（ＰＥＧ＋ＣＨ＋Ｄｏｘｙ Ｐｏｌｙｐｉｄ Ｃｏｍｐｌｅｘ）では、溶液中に見られたのは薬物の３０％未満であり、７０％を超えるものがペレット中に見られた。
【０２３７】
（ｉｉ）最初の６日間、リン脂質（ＤＭＰＣまたはＤＳＰＣのいずれか）を含むマトリックス組成物からの遊離Ｄｏｘｙ−Ｈの放出の量は同じであることが分かった。それにもかかわらず、放出された薬物の総量（遊離薬物およびマトリックスのマイクロメートル粒子と結合している薬物）はＤＭＰＣ複合体の方が高かった。この違いはＤＭＰＣの融点がより低いことと相関しており、マトリックスからのその解離が増進される。
【０２３８】
（ｉｉｉ）リン脂質を含むマトリックス処方物からのＤｏｘｙ−Ｈの放出は、３日目に始まる零次反応速度論を遅延させるが（図２）、ポリマー複合体からのＤｏｘｙ−Ｈの放出は本質的に対数であった（データは示されていない）。
【０２３９】
実施例５．マトリックス組成物からの放出粒子の可視化
マトリックス組成物の水和時に放出される粒子の構造を決定するために、本発明者らは２つのマトリックス組成物（ＰＥＧ＋ＣＨ＋ＤＰＰＣ＋Ｄｏｘｙ−ＨおよびＰＥＧ＋Ｄｏｘｙ−Ｈ）を２４時間水和させ、その後、上清を回収し、Ｕｅｙｅデジタルカメラと接続した光学顕微鏡を用いて観察した。ＰＥＧ＋ＣＨ＋ＤＰＰＣ＋Ｄｏｘｙ−Ｈを含むマトリックスの上清では、平均サイズ５０μｍ、ほとんどが多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）のリポソーム構造が検出されたが（図３Ｂ）、ＰＥＧ＋Ｄｏｘｙ−Ｈを含むマトリックスの上清では、平均サイズ約５μｍのポリマー構造が検出された（図３Ａ）。
【０２４０】
実施例６．マトリックス組成物中のＤｏｘｙ−Ｈの安定性
マトリックス組成物ＰＥＧ−ＣＨ−Ｄｏｘｙ−Ｈ−ＤＭＰＣを１５日間水和させた。その後、上清を回収し、アセトニトリル：０．０１Ｎ ＨＣｌで複合体からＤｏｘｙ−Ｈを抽出した。抽出されたＤｏｘｙ−Ｈの安定性をＨＰＬＣによって測定した。
【０２４１】
抽出されたＤｏｘｙ−Ｈは完全であり、誘導体は形成されなかった。主要なＤｏｘｙ−Ｈピークは純度約９８％であった。抽出されたＤｏｘｙ−Ｈの総量は７０．４４μｇであった。最初の１５日以内では、水和した複合体８８３．５７９μｇ放出された。放出されたＤｏｘｙ−Ｈの総量は９５４μｇであった。この量は処方物中に封入されたＤｏｘｙ−Ｈの総量の約９０％である。
【０２４２】
実施例７．ＰＥＧ／コレステロール／Ｄｏｘｙ−Ｈ／ＤＰＰＣマトリックス組成物のＤＳＣ特性
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）技術の基礎にある基本原理は、サンプルが例えば別のサンプルとの相互作用などの物理的変換を受ける場合、相互作用サンプルの温度をサンプル単独の温度と同じに維持するために参照物にかける必要のある熱がより多いまたは少ないということである。理論または作用機序に縛られるものではないが、このことは、例えば、ポリマーに伴う、またはポリマーとともに組み立てられた試薬がポリマーの相転移特徴を変更することを意味し、このことはさらに、ポリマーに伴う試薬がポリマー鎖の自己組み立てに干渉することも意味し得る。
【０２４３】
本発明のある特定の実施形態によるマトリックス組成物の種々の成分間の相互作用の性質をＤＳＣを用いて分析したところ、これらの成分の保存溶液ならびにその組合せのいずれか７５μＬをＤＳＣサンプルホルダーに入れた。このホルダーを４５℃に設定したドライブロック上で３０分間、その後、真空下で３０分間インキュベートすることによって溶媒を蒸発させた。その後、スキャン速度５℃／分でＤＳＣ曲線を記録した。
【０２４４】
結果：
ｉ）ＰＥＧ：コレステロール相互作用分析： 図４は、ＰＥＧ、コレステロール（ＣＨ）、モル比１：１０ ＰＥＧ：ＣＨ（それぞれ５０ｍｇ／ｍｌおよび２５ｍｇ／ｍｌ）のＰＥＧ：ＣＨ、およびモル比１：４０（それぞれ１２．５ｍｇ／ｍｌおよび２５ｍｇ／ｍｌ）のＰＥＧ：ＣＨのＤＳＣ曲線を示す。コレステロール融点のシフト（１４７℃から１２４℃へ）が、ＣＨピークの形状の変化とともに観察された。ＣＨ融点はＰＥＧ：ＣＨ比を１：４０に引き上げても変化しなかったが、それでもＰＥＧの熱含量は低下していた（約４７から３５ｃａｌ／ｇｒ）。
【０２４５】
ｉｉ）ＰＥＧ：薬物相互作用分析： 図５Ａは、ＰＥＧ、Ｄｏｘｙ−Ｈ、モル比１：７．７（それぞれ３０および１５ｍｇ／ｍｌのＰＥＧ：Ｄｏｘｙ−Ｈ、モル比１：１０：７．７（それぞれ３０、１５および１５ｍｇ／ｍｌ）のＰＥＧ：ＣＨ：Ｄｏｘｙ−Ｈ、およびモル比１：１０：７．７：３６（それぞれ３０、１５、１５および９０ｍｇ／ｍｌ）のＰＥＧ：ＣＨ：Ｄｏｘｙ−Ｈ：ＤＰＰＣのＤＳＣ曲線を示す。Ｄｏｘｙ−Ｈ融点のシフト（２１５℃から２１０℃へ）が、Ｄｏｘｙ−Ｈピークの形状の変化とともに観察された（図５Ｂ）。
【０２４６】
ｉｉｉ）ＰＥＧ：リン脂質相互作用分析： 図６Ａ〜Ｂは、ＰＥＧ、ＤＰＰＣ、モル比１：３２（それぞれ３０および９０ｍｇ／ｍｌ）のＰＥＧ：ＤＰＰＣ、およびＰＥＧ：ＣＨ：ＤＰＰＣ １：１０：３２（それぞれ３０、１５および９０ｍｇ／ｍｌ）のＤＳＣ曲線を示す。ＰＥＧおよびＤＰＰＣ双方の熱含量の変化が相互作用時に観察された（ＰＥＧでは４７から９９．０３ｃａｌ／ｇｒへ、ＤＰＰＣでは６．６から５．１ｃａｌ／ｇｒへ）。ＣＨを添加するとＤＰＰＣおよびＣＨ双方の吸熱ピークが全く消失するが、それでもその添加はＰＥＧの熱含量に影響を及ぼさない。
【０２４７】
実施例８．骨修復に関する本発明のマトリックス組成物の前臨床試験
動物モデル：
Ａ．ウサギにおける脛骨骨髄炎
Ｂ．細菌：黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）
前臨床は全て、イスラエル国動物実験規制の指針および研究施設の倫理委員会に従って行う。
【０２４８】
試験Ａ）：モデルの関連細菌負荷の測定：
１．骨の外傷を生じさせる（試験Ａで決定されている通り）−動物１０個体
２．リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）材料によって空隙を埋め（受傷骨）、骨ワックスで封止する。
３．この部位に定義されている量の細菌を、その部位に細菌を注射することによって負荷する。
４．期間−約２２日。臨床徴候および体重（週３回）をモニタリングする。
５．インキュベーション時間の終了時に、基本血液学的検査および生化学的検査血液用に動物から採血する（試験終了前）。
６．試験終了前（約２０日目）に脛骨にＸ線を照射する。
７．試験を終了し、細菌学的試験用に脛骨を採取する。
８．骨から細菌を抽出し、細菌濃度を測定する（下記の通り）。
【０２４９】
骨髄における細菌濃度の測定： 品質保証のグロス培養分析のために、骨髄および髄管を無菌のコットンチップアプリケーターでぬぐう。接種したアプリケーターを血液プレート上に画線塗布した後、５ｍＬの無菌ＴＳＢ中に入れる。その後、これらのプレートおよび試験管を３７℃で２４時間インキュベートし、増殖を記録する。
【０２５０】
骨１グラム当たりの細菌濃度の測定： 骨を無菌の５０ｍＬ遠沈管に入れ、秤量する。次に、骨を砕き、最終産物を秤量する。無菌生理食塩水０．９％を３：１比（３ｍＬ生理食塩水／ｇ骨）で加え、これらの懸濁液を２分間ボルテックスにかける。無菌生理食塩水０．９％で各懸濁液の１０倍希釈液を６種類作製する。最初の懸濁液を含む各希釈液のサンプル（２０μＬ）を３反復で血液寒天培地プレートに置き、３７℃で２４時間インキュベートし、各脛骨サンプルに対して最大希釈率においてコロニー形成単位を計数する。黄色ブドウ球菌濃度をＣＦＵ／ｇ骨で計算する。
【表１】

【０２５１】
試験Ｂ） 本発明のマトリックス組成物の殺菌活性の測定：
１．骨の外傷を生じさせる（試験Ａに記載の通り）−動物１３個体
２．ＴＣＰ材料によって空隙を埋め（受傷骨）、骨ワックスで封止する。
３．この部位に定義されている量の細菌を、その部位に細菌を注射することによって負荷する（負荷量は試験Ａの結果に従って決定する）。
４．期間−約２２日。臨床徴候および体重（週３回）をモニタリングする。
５．インキュベーション中、７日目と１６日目（試験終了前）に基本血液学的検査および生化学的検査血液パネル用に動物から採血する。
６．約２０日目の試験終了前に脛骨にＸ線を照射する。
７．試験を終了し、細菌学的試験用に脛骨を採取する。
８．骨から細菌を抽出し、細菌濃度を測定する（下記の通り）
９．局在薬物濃度をアッセイする。
【表２】

【０２５２】
試験Ｃ） 本発明のマトリックス組成物の毒性：
１．骨の外傷を生じさせる（試験Ａに記載の通り）−動物２４個体
２．ＴＣＰ材料によって空隙を埋め（受傷骨）、骨ワックスで封止する。
３．この部位に定義されている量の細菌を、その部位に細菌を注射することによって負荷する（負荷量は試験Ａの結果に従って決定する）。
４．期間−約４５日。臨床徴候および体重（週３回）をモニタリングする。
５．インキュベーション中、０、１０、３０および４５日目（試験終了前）に基本血液学的検査および生化学的検査血液パネル用に動物から採血する。
６．１、３、１０、１６および３０日目に血中薬物濃度分析用に動物から採血する。
７．２、２０、３０および４３日目の試験終了前に脛骨にＸ線を照射する。
８．試験を終了し、細菌学的試験用に脛骨を採取する。
９．動物の５０％（１２個体）に注射部位に関する組織学的検査を行う。
１０．上記同様に、動物の５０％（１２個体）に対して、骨から細菌を抽出し、細菌濃度を測定する。
【表３】

【０２５３】
以上の特定の実施形態の記載は、本発明の一般的特徴を十分に明らかにするので、他者は現在の知識を適用することによって、過度な試験なく、一般概念から逸脱することなく、このような特定の実施形態を容易に改変し、かつ／または種々の用途に適合させることができ、従って、そのような適合および改変は、開示された実施形態の等価物の意図および範囲内に含まれるべきであり、含まれるものとする。本明細書で用いられる表現または用語は、制限ではなく説明を目的としていると理解すべきである。開示されている種々の機能を実施するための手段、材料および工程は、本発明から逸脱することなく、様々な選択的形態をとることができる。
【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．極性基を有する少なくとも１つのステロールを含む第一の脂質と結合した生体適合性非生分解性ポリマーと、
ｂ．少なくとも１４個の炭素の炭化水素鎖を有する少なくとも１つのリン脂質を含む第二の脂質と
ｃ．医薬活性剤
を含み、医薬活性剤の徐放をもたらすよう適合された、マトリックス組成物。
【請求項２】
前記リン脂質が、少なくとも１４個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンである、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項３】
生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項４】
非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーがブロックコポリマーを形成する、請求項３に記載のマトリックス組成物。
【請求項５】
非生分解性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧアクリレート、ＰＥＧメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ヒドロキシルエチルメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジン、ポリＮ−エチル−４−ビニル−ピリジニウムブロミド、ポリ−メチルアクリレート、シリコーン、ポリオキシメチレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸およびそれらの誘導体単独またはそれらのコポリマー混合物としてのものからなる群から選択される、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項６】
非生分解性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項１のいずれか一項に記載のマトリックス組成物。
【請求項７】
ステロールがコレステロールである、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項８】
前記コレステロールが前記マトリックス組成物の総脂質含量の５〜５０モルパーセントの量で存在する、請求項７に記載のマトリックス組成物。
【請求項９】
医薬活性剤が抗生物質、抗真菌薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド、抗癌剤、骨形成因子、骨吸収阻害剤およびその任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１０】
総脂質と前記生体適合性ポリマーの比が１．５：１〜９：１（含む）の間である、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１１】
前記マトリックス組成物が均質である、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１２】
スフィンゴ脂質を含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１３】
トコフェロールを含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１４】
前記マトリックス組成物が水を実質的に含まない、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１５】
ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される付加的リン脂質をさらに含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１６】
１４個以上の炭素原子を有する遊離脂肪酸をさらに含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１７】
コラーゲン分子、フィブリン分子およびヘパリンからなる群から選択される標的分子と相互作用し得るターゲティング部分をさらに含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１８】
ペグ化脂質をさらに含む、請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項１９】
前記医薬活性剤の少なくとも４０％が組成物から零次反応速度論で放出される、前記医薬活性剤の徐放のための請求項１に記載のマトリックス組成物。
【請求項２０】
前記医薬活性剤の少なくとも５０％が組成物から零次反応速度論で放出される、前記医薬活性剤の徐放のための請求項１９に記載のマトリックス組成物。
【請求項２１】
前記医薬活性剤の少なくとも６０％が組成物から零次反応速度論で放出される、前記医薬活性剤の徐放のための請求項２０に記載のマトリックス組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載のマトリックス組成物を含むインプラント。
【請求項２３】
請求項１に記載のマトリックス組成物を含む活性剤の徐放のための医薬組成物。
【請求項２４】
活性剤が抗生物質、抗真菌薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド、および抗癌剤、骨形成因子、骨吸収阻害剤およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
必要とする被験体に抗生物質を投与する方法であって、医薬活性剤が抗生物質である請求項９に記載のマトリックス組成物を該被験体に投与し、それにより、必要とする被験体に抗生物質を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
必要とする被験体において歯周炎を処置する方法であって、医薬活性剤が骨形成因子、骨吸収阻害剤またはそれらの組合せである請求項９に記載のマトリックス組成物を該被験体に投与し、それにより、必要とする被験体において歯周炎を処置することを含む、方法。
【請求項２７】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、必要とする被験体に投与する方法であって、医薬活性剤がＮＳＡＩＤである請求項９に記載のマトリックス組成物を該被験体に投与することを含み、それにより、ＮＳＡＩＤを、必要とする被験体に投与する、方法。
【請求項２８】
必要とする被験体に骨吸収阻害剤を投与する方法であって、医薬活性剤が骨吸収阻害剤である請求項９に記載のマトリックス組成物を該被験体に投与し、それにより、必要とする被験体に骨吸収阻害剤を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
必要とする被験体において骨造成を刺激する方法であって、請求項９に記載のマトリックス組成物を該被験体に投与し、それにより、必要とする被験体において骨造成を刺激することを含む、方法。
【請求項３０】
該基板の少なくとも一部に施された生体適合性コーティングとを含み、該生体適合性コーティングが請求項１に記載のマトリックス組成物を含む、医療機器。
【請求項３１】
前記生体適合性コーティングが多層を含む、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３２】
前記基板が、ヒドロキシアパタイト、ステンレス鋼、コバルト−クロム、チタン合金、タンタル、セラミックおよびゼラチンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３３】
前記基板が整形外科用ネイル、整形外科用ネジ、整形外科用ステープル、整形外科用ワイヤ、整形外科用ピン、金属またはポリマーインプラント、骨充填材粒子、コラーゲンおよび非コラーゲン膜、縫合糸材料、整形外科用セメントおよびスポンジから選択される、請求項３０に記載の医療機器。
【請求項３４】
前記骨充填材粒子が同種、異種および人工骨粒子から選択される、請求項３３に記載の医療機器。
【請求項３５】
整形外科用ネイル、整形外科用ネジ、整形外科用ステープル、整形外科用ワイヤ、整形外科用ピン、金属またはポリマーインプラント、骨充填材粒子、コラーゲンおよび非コラーゲン膜、縫合糸材料、整形外科用セメントおよびスポンジから選択される基板の被覆のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
マトリックス組成物を作製する方法であって、
ａ．第一の揮発性有機溶媒に、（ｉ）生体適合性非生分解性ポリマー、および（ｉｉ）極性基を有する少なくとも１つのステロールを含む第一の脂質を混合する工程；
ｂ．第二の揮発性有機溶媒に、（ｉ）少なくとも１つの医薬活性剤、（ｉｉ）少なくとも１４個の炭素の炭化水素鎖を有するリン脂質から選択される第二の脂質を混合する工程；
ｃ．工程（ａ）および（ｂ）から得られた生成物を混合して均質な混合物を作製する工程；および
ｄ．揮発性有機溶媒を蒸発させる工程
を含み、それにより、均質なマトリックス組成物を作製する、方法。
【請求項３７】
生分解性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
非生分解性ポリマーと生分解性ポリマーがブロックコポリマーを形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記リン脂質が少なくとも１４個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記第一の脂質が、少なくとも１４個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
非生分解性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧアクリレート、ＰＥＧメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、ヒドロキシルエチルメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリスチレン、誘導体化ポリスチレン、ポリリジン、ポリＮ−エチル−４−ビニル−ピリジニウムブロミド、ポリ−メチルアクリレート、シリコーン、ポリオキシメチレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリル酸、およびそれらの誘導体単独またはそれらのコポリマー混合物としてのものからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
非生分解性ポリマーがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステロールがコレステロールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法の各工程が水溶液を実質的に含まない、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
歯周炎の処置のための、医薬活性剤が骨形成因子、骨吸収阻害剤またはそれらの組合せである請求項９に記載のマトリックス組成物の使用。

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【公表番号】特表２０１２−５３３３３４（Ｐ２０１２−５３３３３４Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０１４８（Ｐ２０１２−５２０１４８）
【出願日】平成２２年７月１４日（２０１０．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２０１０／０００５６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００７３５３
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５１２００８５３２）ポリピッド　リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】