微粉砕ビニルラクタムポリマーを基材とする、高強度錠剤用結合剤、ならびにその製造および使用
【課題】錠剤製造時に有用な粉末形態の微粉砕結合剤、およびその製造方法を提供する。
【解決手段】ビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤。その製造方法は、１〜３５重量％の固形分を含むビニルラクタムポリマーの水溶液を、８MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて、または0.2MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて、噴霧した後、熱気流で乾燥させる。
【解決手段】ビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤。その製造方法は、１〜３５重量％の固形分を含むビニルラクタムポリマーの水溶液を、８MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて、または0.2MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて、噴霧した後、熱気流で乾燥させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末形態の微粉砕ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤に関する。この結合剤は、壁厚が＜３μmの中空球体またはそのような中空球体部分の形態をしているのが好ましく、その際、中空球体の直径の壁厚に対する比は＞10である。本発明はさらに、このような結合剤粒子を製造する方法、ならびに、高い強度の錠剤を製造するための上記結合剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結合剤は、通常、圧縮および脆砕性に対する抵抗を高める目的で、圧縮投与形態の製造に用いられる。錠剤の製造には一般に２つの方法：湿式造粒と直接タブレット成形が存在する。結合剤は、これらの用途に応じて液状結合剤とドライバインダーに分類される。ドライバインダーの使用は、その名が示すように、乾燥した形態で実施する。すなわち、溶剤への溶解を行なわない。直接タブレット成形は、個々の成分を単に混合するだけでよいため、当然こちらの方が費用有効的方法であるが、効率的なドライバインダーを入手できないために開発は失敗することが多い。錠剤に使用されている医薬物質、さらにまたその他多種の物質は往々にしてタブレット成形性が劣るが、これは特に、圧縮段階でこれら材料の固体粒子間に結合を全く生成することができない、もしくは材料の弾性が高すぎて、結合が弾性緩和により破壊されるためであると考えられる。もちろん、錠剤に高比率の結合剤を含有させることによりこれを補償することは原則として可能である。しかし、そのために錠剤の質量および体積が増大し、嚥下するのが極めて困難になることから、これは好ましくない。加えて、高比率の結合剤は活性成分の崩壊時間および溶解を長引かせる。従って、直接タブレット成形によって多くの医薬物質を製剤化することができない。
【０００３】
ドライバインダーの効果はロール圧縮においても重要である。なぜなら、この場合も、錠剤成分の粒子間に強い凝集を生成することが必要だからである。そうならなければ、ロール圧縮の結果が機械的に不安定であり、粉砕時にまた元の粒度にまで崩壊し、流動性に乏しく、続くタブレット成形における圧縮および脆砕性に対する抵抗が不十分となる。
【０００４】
現在のところ、これらの問題を解決するのに十分な結合剤特性を備えるドライバインダーで入手できるものは存在しない。
【０００５】
よく用いられている通常の結合剤の例としてビニルラクタムポリマーが挙げられる。ビニルラクタムポリマーは市販のものが入手可能であり、例えば、Kollidon（登録商標）（BASF Aktiengesellschaft）およびPlasdone（登録商標）（International Speciality Products Inc.）の商品名で市販されている。これら製品の平均粒度は50〜250μmの範囲にある。粒子は、壁厚が厚いか、または不規則な構造をしており、比較的高い見かけ密度を有する（参照：V. Buhler in “Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmacerticals”, pp.18-20および186-188, Springer-Verlag Berlin Hedelberg, 2005）。
【０００６】
欧州特許出願第545209号は、水性分散液の噴霧により得られる、粉末形態の不水溶性ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーの調製を開示している。
【０００７】
欧州特許出願第714 919号は、噴霧乾燥による粉末形態のビニルピロリドン／過酸化水素複合体の調製を開示しており、ここで、噴霧乾燥は比較的低圧で行なう。
【０００８】
欧州特許出願第1 437 375号は、回転ディスクを用いた噴霧化により得られる、見かけ密度の高い粉末形態のビニルピロリドンポリマーを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、極めて安定した錠剤を製造するために、改善された結合剤特性を有するポリビニルラクタムを基材とする結合剤をみいだすことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、これが、１〜35μmの平均粒度を有する粉末形態の微粉砕（finely divided）ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤（binder）により達成されることをみいだした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
これらの結合剤は、中空球体または中空球体部分の形態をしているのが好ましく、その際、上記中空球体の壁厚は３μm以下であり、中空球体の直径と壁厚の比は10：１以上である。
【００１２】
平均粒度を決定するのに用いる方法は、光の回析から導き出されるD(4,3)値である。粒度は35μm以下で、好ましくは30μm以下、特に好ましくは20μm以下、平均粒度の下限は２μmである。
【００１３】
中空球体またはその部分もしくは断片の壁厚は、好ましくは3.0μm以下、特に2.5μm以下、特に好ましくは2.0μm以下で、その下限は0.05μmであり、中空球体の直径と壁厚の比は10：１以上、好ましくは12：１以上、特に好ましくは15：１以上である。
【００１４】
見かけ密度（apparent density）は通常0.2ｇ／ml以下、特に0.05〜0.18ｇ／mlである。見かけ密度はPharm. Eur. 2.9.15に従い決定する。
【００１５】
BET表面積は通常、１ｇ当たり１m2以上で、50 m2 ／ｇ以下と考えられる。
【００１６】
本発明のポリビニルラクタムとは、水溶性ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックポリマーもしくはグラフトコポリマーを意味する。これらのポリマーは、ラクタム構造を有する以下のモノマーと同様に、N-ビニルピロリドンまたはN-ビニルカプロラクタムもしくはこれらの混合物を含む。
【００１７】
別の好適なコモノマーとして、飽和C1−C20カルボン酸のビニルエステルがあり、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニルが挙げられる。
【００１８】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの水溶性コポリマーが特に好ましく、また、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの比は60：40〜80：20が極めて好ましく、特に、Ｋ値が25〜30で、６：４重量比のN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが好ましい。
【００１９】
また、N-ビニルピロリドンのホモポリマーも好ましい。
【００２０】
ポリマーの分子量の測度であるフィッケンチャーのＫ値は、10〜120、好ましくは12〜90、特に好ましくは15〜60である。
【００２１】
本発明の好ましい結合剤は、100重量％のポリビニルラクタムポリマーからなるものである。しかし、所望の場合には、別の物質を添加してもよい。
【００２２】
従って、可塑化物質を添加して、結合剤の可塑性を高めることもできる。使用することができる可塑化物質は、典型的可塑剤、例えば、クエン酸トリエチエル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび同様の周知の物質である。本発明の結合剤におけるこれら物質の比率は０〜20重量％、好ましくは10重量％以下である。
【００２３】
本発明の結合剤は、ビニルラクタムポリマー以外に、界面活性物質も含む。界面活性物質は、界面での界面張力を低減する物質である。本発明に従い用いられる界面活性物質は、界面活性剤、特に、10を超えるHLB（HLB＝hydrophilic-lipophilic balance）を有する界面活性剤である。好適な界面活性剤の一覧がFiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 第５版、pp. 117-121に記載されている。好適な界面活性剤の例として、脂肪酸の塩、例えば、ドデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムもしくはパルミン酸ナトリウム、ならびに、硫酸アルキルの塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。また、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート20またはエトキシル化12-ヒドロキシステアリン酸またはポリグリセロール脂肪酸エステルも好適である。ヒマシ油または水素化ヒマシ油のエトキシル化誘導体も適しており、例えば、35モルのエチレンオキシドとヒマシ油、または40 mlのエチレンオキシドと水素化ヒマシ油の反応から得られた生成物が挙げられる。このような界面活性剤は、０〜20重量％、好ましくは10重量％以下の量使用することができる。
【００２４】
噴霧乾燥方法が本発明の結合剤を製造するのに適しており、これにより、ノズルを用いてビニルラクタムポリマーの溶液を微細に噴霧した後、熱気流の下で乾燥させる。水溶液を処理するのが好ましい。
【００２５】
噴霧には、単一液体ノズルまたは多液体ノズルを用いることができる。特に好適な多液体ノズルは二液体ノズル（dual fluid nozzles）である。液体微粒子を達成し、乾燥した粒子が互いに接着しないことが重要である。
【００２６】
特定タイプのノズルの場合、高圧で噴霧を実施する。単一液体ノズルによる噴霧では、0.1〜３mm、好ましくは0.2〜１mm、特に好ましくは0.4〜0.8 mmのノズル直径が適していることがわかっており、８Mpa以上、好ましくは12 Mpa以上、極めて好ましくは16 Mpa以上の圧力が適切であることが証明されている。単一液体ノズルの場合の噴霧圧力は25 Mpa以下でよい。二液体ノズルによる噴霧では、0.6〜10 mm、好ましくは0.8〜３mm、特に好ましくは１〜３mmのノズル直径（液体側）が適していることがわかっており、0.2 Mpa以上、特に好ましくは0.4 Mpa以上、極めて好ましくは0.6 Mpa以上の圧力が適切であることが証明されている。噴霧ガスの圧力は１Mpa以下でよい。好適な噴霧ガスは乾燥に用いるのと同じガスである。
【００２７】
噴霧しようとする溶液の固形分濃度は、１〜35重量％、好ましくは３〜25重量％、特に５〜15重量％である。
【００２８】
好ましい実施形態では、噴霧溶液を40〜180℃に予熱する。
【００２９】
噴霧は、通常設計の噴霧塔で実施することができる。用いることができる乾燥ガスは、空気または、窒素、アルゴンもしくはヘリウムのような不活性ガスであり、このようなガスを液体微粒子に対し並流または向流で乾燥塔に通過させる。乾燥ガスは並流で用いるのが好ましい。乾燥ガスの塔入口温度は80〜250℃、好ましくは100〜200℃である。塔入口温度は40〜130℃、好ましくは50〜110℃である。
【００３０】
溶剤の蒸発は、大気圧下、ならびに、これよりやや高いまたは低い（±0.01 MPa）圧力下で実施することができる。こうして得られた粉末は、例えば、サイクロンまたはフィルターを介してガス流から回収することができる。
【００３１】
驚くことに、ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤で、特定の粒子形状をしたものは、大幅に改善された結合剤活性を有することがわかっている。
【００３２】
図面に、本発明の粒子（Ｉ）と従来技術の粒子（市販の製品；II：Kollidon VA 64； III：Plasdone S 630）を概略的に示す。
【００３３】
所望であれば、本発明の結合剤の粒度をさらに小さくするために、通常のミル、例えば、エアジェットミル、ピン留めディスクミルを用いて、このように噴霧した結合剤を粉砕することも可能である。粉砕により、平均粒度を例えば１〜20μmの値に調節することができる。
【００３４】
本発明の結合剤は、製剤の他の成分と混合した後、錠剤または圧縮粉に圧縮することにより通常用いる。これに関して決定的な点は、ドライバインダーが混合物中に均一に分布していることである。具体的実施形態では、混合後、水、蒸気もしくは有機溶剤を添加し、これにより微小粒子を部分的に溶解させ、高い強度の錠剤または圧縮粉を達成することも可能である。
【００３５】
錠剤は通常タブレット成形機で製造し、圧縮粉はロール圧縮機で製造する。さらに加工するために、圧縮粉を再び顆粒に粉砕し、この顆粒をさらに別の添加剤と混合した後、例えば、圧縮して錠剤にすることができる。ロール圧縮の工程は乾式造粒とも呼ばれる。
【００３６】
錠剤への圧縮は800 Mpa以下の圧縮力下で実施することができる。
【００３７】
本発明の結合剤を用いて得られる錠剤は、高い強度を有する。この強度は40〜600 Nである。
【００３８】
製剤におけるドライバインダーの比率は、0.5〜20重量％、好ましくは１〜15重量％、特に好ましくは２〜12重量％とすべきである。本発明のドライバインダーは、極めて優れた結合性を有するため、圧縮しにくい活性成分および賦形剤の圧縮も（特にそれらが高濃度で存在する場合）可能にする。
【００３９】
本発明の結合剤自体は、微粒子であるために、流動性が比較的劣っている。従って、他の成分との混合時に生じる流動性も比較的劣っているはずである。ところが、驚くことに、このような場合、流動性が改善していることがわかった。
【００４０】
結合剤は往々にして粘着性の物質であり、これがタブレット成形時に突出力を増すために、様々な問題、例えば、錠剤の強度の低下、キャッピング、圧縮器具およびダイ壁温度の大幅な上昇、成形機の磨耗増加などが発生する。全く予想外なことに、本発明の結合剤では、タブレット成形時の残留および突出力が、この結合剤を用いない場合または従来の結合剤を用いた場合と比較して顕著に低いため、本発明の結合剤は減摩効果を示す。
【００４１】
製造方法、ならびに好ましい中空球体またはシェル様構造は、結合剤の特定の効果（錠剤の圧縮抵抗および低脆砕性として示される）に非常に重要である。従って、粉砕により製造される結合剤は、同じ平均粒度の結合剤の中でもかなり低い効果しか呈示しない。
【００４２】
驚くことに、錠剤の機械的強度が高くなったにもかかわらず、崩壊時間を延長させないことが可能である。全体として、本発明の結合剤を含む錠剤の崩壊時間は速くなっている。
【００４３】
要約すると、本発明の結合剤により、極めて優れた機械的性質を備える錠剤が得られ、本発明の結合剤は、圧縮しにくい、または圧縮不可能な医薬物質の圧縮、ならびに、錠剤質量または錠剤体積の低減を可能にすると共に、タブレット成形工程を支障なく遂行することを確実にする。
【００４４】
本発明のバインダーは、通常圧縮することが困難な以下の活性医薬成分の錠剤を製造するのに特に適している：
パラセタモール、カルバマゼピン、アセチルサリチル酸、アスコルビン酸、酒石酸メトプロロール、イブプロフェン、プソイドエフェソリンHCl、ジフェンヒドラミンHCl、ジメンヒドリネート、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、N-アセチルシステイン、アルベンダゾール、αメチルドパ、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、アンピリシン、アテノロールHCl、カプトプリル、シメチジン、ジルチアゼム、グリセオフルビン、レバミソール、マガルドレート、炭酸マグネシウム、メゼンダゾール、メプロバメート、メタミゾール、メトロニダゾール、硫酸ネオマイシン、オキシテトラシクリンHCl、ニトロフラントイン、ニスタチン、ニコチン酸、フェニトイン、ピロキシカム、ピラジンアミド、ラニチジン、テトラシクリン、アモキシシリン、二リン酸クロロキン、エタンブトール、ゲンフィブロジル、メフェナム酸、メトフォルミンHCl、ナリジクス酸、ナプロキセン、プロフェネシド、リファンピシン、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、バルプロ酸、ベラパミル、アシクロビル、アロプリノール、ベザフィブレート、カルビドパ、セフロキシム、セファクロル、シプロフロキサシン、フェノフィブレート、α−リポ酸、ペントキシフィリン、ピラセタム、プロパフェノンHCl、ロキシトロマイシン、ソタロール、スルピリド、トラマドール、チリジン。
【実施例】
【００４５】
用いた噴霧乾燥機は、Niro製、Minor型のパイロットプラント噴霧塔（実施例１、３〜８、12、13）またはZimmerling製の直径７の製造用噴霧塔（実施例２）であった。
【００４６】
別途記載のない限り、％は重量パーセントを意味する。
【００４７】
実施例１
Kollidon K30、すなわち、Ｋ値が30（１重量％溶液で測定）のポリビニルピロリドンの10％濃度水溶液を入口空気温度170℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は85℃であった。
【００４８】
平均粒度が17μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００４９】
顕微鏡検査により、中空球体およびそれらの断片（シェル）の存在が認められた。
【００５０】
実施例２
Kollidon VA 64、すなわち、のN-ビニルピロリドン（VP）と酢酸ビニル（VAc）の重量比６：４のコポリマー（１重量％水溶液で測定したＫ値が28）の10％濃度水溶液を入口空気温度150℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力18 Mpaの単一液体ノズル（直径1.2 mm）を用いて実施した。出口空気温度は72℃であった。
【００５１】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５２】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５３】
実施例３
10％Kollidon 30（Ｋ値が30のポリビニルピロリドン）と0.3％クエン酸トリエチルの水溶液を調製し、入口空気温度145℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を75℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 MPaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は71℃であった。
【００５４】
平均粒度が16μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５５】
顕微鏡検査により、壁厚が1.2μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５６】
実施例４
10％Kollidon 30と0.5％ポリソルベート80の水溶液を調製し、入口空気温度145℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を75℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は71℃であった。
【００５７】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５８】
顕微鏡検査により、壁厚が0.9μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５９】
実施例５
５％Kollidon VA 64と0.1％ラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を調製し、入口空気温度165℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を78℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力20 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は79℃であった。
【００６０】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.09ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６１】
顕微鏡検査により、壁厚が0.8μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６２】
実施例６
N-ビニルピロリドンとN-ビニルカプロラクタムの重量比１：１のコポリマー（１重量％水溶液で測定したＫ値が65）の10％濃度水溶液を入口空気温度170℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力18.5 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は83℃であった。
【００６３】
平均粒度が19μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６４】
顕微鏡検査により、壁厚が1.4μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６５】
実施例７
重量比90：10のビニルピロリドンとラウリン酸ビニルのコポリマー（平均分子量20,000ダルトン、Ｋ値19）の12％水溶液を入口空気温度160℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を90℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は77℃であった。
【００６６】
平均粒度が16μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６７】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６８】
実施例８
10％Kollidon VA 64と0.25％Cremophor RH 40（水素化ヒマシ油と45モルのエチレンオキシドとの反応生成物）の水溶液を調製し、入口空気温度165℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を78℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力20 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は79℃であった。
【００６９】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００７０】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００７１】
実施例９
アスコルビン酸製剤における結合剤の効果に関する試験
2.00 kgのアスコルビン酸、2.31 kgのLudipress（登録商標）（93.0％ラクトース、3.5％ポビドンおよび3.5％クロスポビドンの共処理生成物）、0.50 kgの結合剤、0.15 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.0125 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200、Degussa）および0.025 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Turbulaミキサーに導入し、10分混合した。この混合物を計装偏心プレス（EKO、Korsch製）で圧縮することにより、直径12 mm、総重量500 mgの二面錠剤にした。圧縮力は18 kVであった。
【００７２】
以下のバインダーを試験した：
実施例２で得た生成物
実施例５で得た生成物
実施例８で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm、見かけ密度0.26ｇ／ml
市販の製品：Plasdone S 630（6.4 VP/Vacコポリマー）ISP；平均粒度64μm、見かけ密度0.23ｇ／ml
市販の製品：Ground Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度18μm
【表１】
【００７３】
実施例10
パラセタモール製剤における結合剤の効果に関する試験
2.5 kgのパラセタモール、0.655 kgの微晶質セルロース、0.225 kgのバインダー、0.105 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.025 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200）および0.015 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Turbulaミキサーに導入し、20分混合した。この混合物を回転タブレット成形機（Korsch PH 106）で圧縮することにより、直径16 mm、総重量705 mgの錠剤にした。圧縮力は10 kVであった。
【００７４】
以下の結合剤を試験した：
実施例２で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm
【表２】
【００７５】
実施例11
イブプロフェン製剤における結合剤の効果に関する試験
4.0 kgのイブプロフェン、0.3 kgの微晶質セルロース、0.3 kgの結合剤、0.2 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.06 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200）および0.03 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Diosnaミキサーに導入し、10分混合した。この混合物を回転タブレット成形機（Korsch PH 106）で圧縮することにより、直径12 mm、総重量489 mgの錠剤にした。圧縮力は９kVであった。
【００７６】
以下のバインダーを試験した：
実施例５で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm
【表３】
【００７７】
実施例12
ポリビニルカプロラクタム（５％濃度エタノール溶液でのＫ値が23.5）の18％濃度水溶液を入口空気温度135℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。液体微粒子への噴霧化は、ガス圧0.4 Mpaの二液体ノズル（直径：液体供給３mm、ガスの環状ギャップ１mm）を用いて実施した。出口空気温度は74℃であった。
【００７８】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００７９】
顕微鏡検査により、壁厚が1.1μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００８０】
実施例13
Kollidon VA 64の30％濃度水溶液を入口空気温度153℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を87℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、ガス圧0.6 Mpaの二液体ノズル（直径：液体供給２mm、ガスの環状ギャップ１mm）を用いて実施した。出口空気温度は83℃であった。
【００８１】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００８２】
顕微鏡検査により、壁厚が1.5μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の粒子（Ｉ）と従来技術の粒子（市販の製品；II：Kollidon VA 64； III：Plasdone S 630）を概略的に示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉末形態の微粉砕ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤に関する。この結合剤は、壁厚が＜３μmの中空球体またはそのような中空球体部分の形態をしているのが好ましく、その際、中空球体の直径の壁厚に対する比は＞10である。本発明はさらに、このような結合剤粒子を製造する方法、ならびに、高い強度の錠剤を製造するための上記結合剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結合剤は、通常、圧縮および脆砕性に対する抵抗を高める目的で、圧縮投与形態の製造に用いられる。錠剤の製造には一般に２つの方法：湿式造粒と直接タブレット成形が存在する。結合剤は、これらの用途に応じて液状結合剤とドライバインダーに分類される。ドライバインダーの使用は、その名が示すように、乾燥した形態で実施する。すなわち、溶剤への溶解を行なわない。直接タブレット成形は、個々の成分を単に混合するだけでよいため、当然こちらの方が費用有効的方法であるが、効率的なドライバインダーを入手できないために開発は失敗することが多い。錠剤に使用されている医薬物質、さらにまたその他多種の物質は往々にしてタブレット成形性が劣るが、これは特に、圧縮段階でこれら材料の固体粒子間に結合を全く生成することができない、もしくは材料の弾性が高すぎて、結合が弾性緩和により破壊されるためであると考えられる。もちろん、錠剤に高比率の結合剤を含有させることによりこれを補償することは原則として可能である。しかし、そのために錠剤の質量および体積が増大し、嚥下するのが極めて困難になることから、これは好ましくない。加えて、高比率の結合剤は活性成分の崩壊時間および溶解を長引かせる。従って、直接タブレット成形によって多くの医薬物質を製剤化することができない。
【０００３】
ドライバインダーの効果はロール圧縮においても重要である。なぜなら、この場合も、錠剤成分の粒子間に強い凝集を生成することが必要だからである。そうならなければ、ロール圧縮の結果が機械的に不安定であり、粉砕時にまた元の粒度にまで崩壊し、流動性に乏しく、続くタブレット成形における圧縮および脆砕性に対する抵抗が不十分となる。
【０００４】
現在のところ、これらの問題を解決するのに十分な結合剤特性を備えるドライバインダーで入手できるものは存在しない。
【０００５】
よく用いられている通常の結合剤の例としてビニルラクタムポリマーが挙げられる。ビニルラクタムポリマーは市販のものが入手可能であり、例えば、Kollidon（登録商標）（BASF Aktiengesellschaft）およびPlasdone（登録商標）（International Speciality Products Inc.）の商品名で市販されている。これら製品の平均粒度は50〜250μmの範囲にある。粒子は、壁厚が厚いか、または不規則な構造をしており、比較的高い見かけ密度を有する（参照：V. Buhler in “Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmacerticals”, pp.18-20および186-188, Springer-Verlag Berlin Hedelberg, 2005）。
【０００６】
欧州特許出願第545209号は、水性分散液の噴霧により得られる、粉末形態の不水溶性ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーの調製を開示している。
【０００７】
欧州特許出願第714 919号は、噴霧乾燥による粉末形態のビニルピロリドン／過酸化水素複合体の調製を開示しており、ここで、噴霧乾燥は比較的低圧で行なう。
【０００８】
欧州特許出願第1 437 375号は、回転ディスクを用いた噴霧化により得られる、見かけ密度の高い粉末形態のビニルピロリドンポリマーを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、極めて安定した錠剤を製造するために、改善された結合剤特性を有するポリビニルラクタムを基材とする結合剤をみいだすことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、これが、１〜35μmの平均粒度を有する粉末形態の微粉砕（finely divided）ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤（binder）により達成されることをみいだした。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
これらの結合剤は、中空球体または中空球体部分の形態をしているのが好ましく、その際、上記中空球体の壁厚は３μm以下であり、中空球体の直径と壁厚の比は10：１以上である。
【００１２】
平均粒度を決定するのに用いる方法は、光の回析から導き出されるD(4,3)値である。粒度は35μm以下で、好ましくは30μm以下、特に好ましくは20μm以下、平均粒度の下限は２μmである。
【００１３】
中空球体またはその部分もしくは断片の壁厚は、好ましくは3.0μm以下、特に2.5μm以下、特に好ましくは2.0μm以下で、その下限は0.05μmであり、中空球体の直径と壁厚の比は10：１以上、好ましくは12：１以上、特に好ましくは15：１以上である。
【００１４】
見かけ密度（apparent density）は通常0.2ｇ／ml以下、特に0.05〜0.18ｇ／mlである。見かけ密度はPharm. Eur. 2.9.15に従い決定する。
【００１５】
BET表面積は通常、１ｇ当たり１m2以上で、50 m2 ／ｇ以下と考えられる。
【００１６】
本発明のポリビニルラクタムとは、水溶性ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックポリマーもしくはグラフトコポリマーを意味する。これらのポリマーは、ラクタム構造を有する以下のモノマーと同様に、N-ビニルピロリドンまたはN-ビニルカプロラクタムもしくはこれらの混合物を含む。
【００１７】
別の好適なコモノマーとして、飽和C1−C20カルボン酸のビニルエステルがあり、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニルが挙げられる。
【００１８】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの水溶性コポリマーが特に好ましく、また、ビニルピロリドンと酢酸ビニルの比は60：40〜80：20が極めて好ましく、特に、Ｋ値が25〜30で、６：４重量比のN-ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが好ましい。
【００１９】
また、N-ビニルピロリドンのホモポリマーも好ましい。
【００２０】
ポリマーの分子量の測度であるフィッケンチャーのＫ値は、10〜120、好ましくは12〜90、特に好ましくは15〜60である。
【００２１】
本発明の好ましい結合剤は、100重量％のポリビニルラクタムポリマーからなるものである。しかし、所望の場合には、別の物質を添加してもよい。
【００２２】
従って、可塑化物質を添加して、結合剤の可塑性を高めることもできる。使用することができる可塑化物質は、典型的可塑剤、例えば、クエン酸トリエチエル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよび同様の周知の物質である。本発明の結合剤におけるこれら物質の比率は０〜20重量％、好ましくは10重量％以下である。
【００２３】
本発明の結合剤は、ビニルラクタムポリマー以外に、界面活性物質も含む。界面活性物質は、界面での界面張力を低減する物質である。本発明に従い用いられる界面活性物質は、界面活性剤、特に、10を超えるHLB（HLB＝hydrophilic-lipophilic balance）を有する界面活性剤である。好適な界面活性剤の一覧がFiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 第５版、pp. 117-121に記載されている。好適な界面活性剤の例として、脂肪酸の塩、例えば、ドデシル酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウムもしくはパルミン酸ナトリウム、ならびに、硫酸アルキルの塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。また、ポリエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート20またはエトキシル化12-ヒドロキシステアリン酸またはポリグリセロール脂肪酸エステルも好適である。ヒマシ油または水素化ヒマシ油のエトキシル化誘導体も適しており、例えば、35モルのエチレンオキシドとヒマシ油、または40 mlのエチレンオキシドと水素化ヒマシ油の反応から得られた生成物が挙げられる。このような界面活性剤は、０〜20重量％、好ましくは10重量％以下の量使用することができる。
【００２４】
噴霧乾燥方法が本発明の結合剤を製造するのに適しており、これにより、ノズルを用いてビニルラクタムポリマーの溶液を微細に噴霧した後、熱気流の下で乾燥させる。水溶液を処理するのが好ましい。
【００２５】
噴霧には、単一液体ノズルまたは多液体ノズルを用いることができる。特に好適な多液体ノズルは二液体ノズル（dual fluid nozzles）である。液体微粒子を達成し、乾燥した粒子が互いに接着しないことが重要である。
【００２６】
特定タイプのノズルの場合、高圧で噴霧を実施する。単一液体ノズルによる噴霧では、0.1〜３mm、好ましくは0.2〜１mm、特に好ましくは0.4〜0.8 mmのノズル直径が適していることがわかっており、８Mpa以上、好ましくは12 Mpa以上、極めて好ましくは16 Mpa以上の圧力が適切であることが証明されている。単一液体ノズルの場合の噴霧圧力は25 Mpa以下でよい。二液体ノズルによる噴霧では、0.6〜10 mm、好ましくは0.8〜３mm、特に好ましくは１〜３mmのノズル直径（液体側）が適していることがわかっており、0.2 Mpa以上、特に好ましくは0.4 Mpa以上、極めて好ましくは0.6 Mpa以上の圧力が適切であることが証明されている。噴霧ガスの圧力は１Mpa以下でよい。好適な噴霧ガスは乾燥に用いるのと同じガスである。
【００２７】
噴霧しようとする溶液の固形分濃度は、１〜35重量％、好ましくは３〜25重量％、特に５〜15重量％である。
【００２８】
好ましい実施形態では、噴霧溶液を40〜180℃に予熱する。
【００２９】
噴霧は、通常設計の噴霧塔で実施することができる。用いることができる乾燥ガスは、空気または、窒素、アルゴンもしくはヘリウムのような不活性ガスであり、このようなガスを液体微粒子に対し並流または向流で乾燥塔に通過させる。乾燥ガスは並流で用いるのが好ましい。乾燥ガスの塔入口温度は80〜250℃、好ましくは100〜200℃である。塔入口温度は40〜130℃、好ましくは50〜110℃である。
【００３０】
溶剤の蒸発は、大気圧下、ならびに、これよりやや高いまたは低い（±0.01 MPa）圧力下で実施することができる。こうして得られた粉末は、例えば、サイクロンまたはフィルターを介してガス流から回収することができる。
【００３１】
驚くことに、ビニルラクタムポリマーを基材とする結合剤で、特定の粒子形状をしたものは、大幅に改善された結合剤活性を有することがわかっている。
【００３２】
図面に、本発明の粒子（Ｉ）と従来技術の粒子（市販の製品；II：Kollidon VA 64； III：Plasdone S 630）を概略的に示す。
【００３３】
所望であれば、本発明の結合剤の粒度をさらに小さくするために、通常のミル、例えば、エアジェットミル、ピン留めディスクミルを用いて、このように噴霧した結合剤を粉砕することも可能である。粉砕により、平均粒度を例えば１〜20μmの値に調節することができる。
【００３４】
本発明の結合剤は、製剤の他の成分と混合した後、錠剤または圧縮粉に圧縮することにより通常用いる。これに関して決定的な点は、ドライバインダーが混合物中に均一に分布していることである。具体的実施形態では、混合後、水、蒸気もしくは有機溶剤を添加し、これにより微小粒子を部分的に溶解させ、高い強度の錠剤または圧縮粉を達成することも可能である。
【００３５】
錠剤は通常タブレット成形機で製造し、圧縮粉はロール圧縮機で製造する。さらに加工するために、圧縮粉を再び顆粒に粉砕し、この顆粒をさらに別の添加剤と混合した後、例えば、圧縮して錠剤にすることができる。ロール圧縮の工程は乾式造粒とも呼ばれる。
【００３６】
錠剤への圧縮は800 Mpa以下の圧縮力下で実施することができる。
【００３７】
本発明の結合剤を用いて得られる錠剤は、高い強度を有する。この強度は40〜600 Nである。
【００３８】
製剤におけるドライバインダーの比率は、0.5〜20重量％、好ましくは１〜15重量％、特に好ましくは２〜12重量％とすべきである。本発明のドライバインダーは、極めて優れた結合性を有するため、圧縮しにくい活性成分および賦形剤の圧縮も（特にそれらが高濃度で存在する場合）可能にする。
【００３９】
本発明の結合剤自体は、微粒子であるために、流動性が比較的劣っている。従って、他の成分との混合時に生じる流動性も比較的劣っているはずである。ところが、驚くことに、このような場合、流動性が改善していることがわかった。
【００４０】
結合剤は往々にして粘着性の物質であり、これがタブレット成形時に突出力を増すために、様々な問題、例えば、錠剤の強度の低下、キャッピング、圧縮器具およびダイ壁温度の大幅な上昇、成形機の磨耗増加などが発生する。全く予想外なことに、本発明の結合剤では、タブレット成形時の残留および突出力が、この結合剤を用いない場合または従来の結合剤を用いた場合と比較して顕著に低いため、本発明の結合剤は減摩効果を示す。
【００４１】
製造方法、ならびに好ましい中空球体またはシェル様構造は、結合剤の特定の効果（錠剤の圧縮抵抗および低脆砕性として示される）に非常に重要である。従って、粉砕により製造される結合剤は、同じ平均粒度の結合剤の中でもかなり低い効果しか呈示しない。
【００４２】
驚くことに、錠剤の機械的強度が高くなったにもかかわらず、崩壊時間を延長させないことが可能である。全体として、本発明の結合剤を含む錠剤の崩壊時間は速くなっている。
【００４３】
要約すると、本発明の結合剤により、極めて優れた機械的性質を備える錠剤が得られ、本発明の結合剤は、圧縮しにくい、または圧縮不可能な医薬物質の圧縮、ならびに、錠剤質量または錠剤体積の低減を可能にすると共に、タブレット成形工程を支障なく遂行することを確実にする。
【００４４】
本発明のバインダーは、通常圧縮することが困難な以下の活性医薬成分の錠剤を製造するのに特に適している：
パラセタモール、カルバマゼピン、アセチルサリチル酸、アスコルビン酸、酒石酸メトプロロール、イブプロフェン、プソイドエフェソリンHCl、ジフェンヒドラミンHCl、ジメンヒドリネート、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、N-アセチルシステイン、アルベンダゾール、αメチルドパ、水酸化アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、アンピリシン、アテノロールHCl、カプトプリル、シメチジン、ジルチアゼム、グリセオフルビン、レバミソール、マガルドレート、炭酸マグネシウム、メゼンダゾール、メプロバメート、メタミゾール、メトロニダゾール、硫酸ネオマイシン、オキシテトラシクリンHCl、ニトロフラントイン、ニスタチン、ニコチン酸、フェニトイン、ピロキシカム、ピラジンアミド、ラニチジン、テトラシクリン、アモキシシリン、二リン酸クロロキン、エタンブトール、ゲンフィブロジル、メフェナム酸、メトフォルミンHCl、ナリジクス酸、ナプロキセン、プロフェネシド、リファンピシン、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファチアゾール、バルプロ酸、ベラパミル、アシクロビル、アロプリノール、ベザフィブレート、カルビドパ、セフロキシム、セファクロル、シプロフロキサシン、フェノフィブレート、α−リポ酸、ペントキシフィリン、ピラセタム、プロパフェノンHCl、ロキシトロマイシン、ソタロール、スルピリド、トラマドール、チリジン。
【実施例】
【００４５】
用いた噴霧乾燥機は、Niro製、Minor型のパイロットプラント噴霧塔（実施例１、３〜８、12、13）またはZimmerling製の直径７の製造用噴霧塔（実施例２）であった。
【００４６】
別途記載のない限り、％は重量パーセントを意味する。
【００４７】
実施例１
Kollidon K30、すなわち、Ｋ値が30（１重量％溶液で測定）のポリビニルピロリドンの10％濃度水溶液を入口空気温度170℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は85℃であった。
【００４８】
平均粒度が17μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００４９】
顕微鏡検査により、中空球体およびそれらの断片（シェル）の存在が認められた。
【００５０】
実施例２
Kollidon VA 64、すなわち、のN-ビニルピロリドン（VP）と酢酸ビニル（VAc）の重量比６：４のコポリマー（１重量％水溶液で測定したＫ値が28）の10％濃度水溶液を入口空気温度150℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力18 Mpaの単一液体ノズル（直径1.2 mm）を用いて実施した。出口空気温度は72℃であった。
【００５１】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５２】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５３】
実施例３
10％Kollidon 30（Ｋ値が30のポリビニルピロリドン）と0.3％クエン酸トリエチルの水溶液を調製し、入口空気温度145℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を75℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 MPaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は71℃であった。
【００５４】
平均粒度が16μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５５】
顕微鏡検査により、壁厚が1.2μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５６】
実施例４
10％Kollidon 30と0.5％ポリソルベート80の水溶液を調製し、入口空気温度145℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を75℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は71℃であった。
【００５７】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００５８】
顕微鏡検査により、壁厚が0.9μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００５９】
実施例５
５％Kollidon VA 64と0.1％ラウリル硫酸ナトリウムの水溶液を調製し、入口空気温度165℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を78℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力20 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は79℃であった。
【００６０】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.09ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６１】
顕微鏡検査により、壁厚が0.8μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６２】
実施例６
N-ビニルピロリドンとN-ビニルカプロラクタムの重量比１：１のコポリマー（１重量％水溶液で測定したＫ値が65）の10％濃度水溶液を入口空気温度170℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を80℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力18.5 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は83℃であった。
【００６３】
平均粒度が19μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６４】
顕微鏡検査により、壁厚が1.4μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６５】
実施例７
重量比90：10のビニルピロリドンとラウリン酸ビニルのコポリマー（平均分子量20,000ダルトン、Ｋ値19）の12％水溶液を入口空気温度160℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を90℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力16 Mpaの単一液体ノズル（直径0.5 mm）を用いて実施した。出口空気温度は77℃であった。
【００６６】
平均粒度が16μmで、見かけ密度が0.11ｇ／mlの微粉を取得した。
【００６７】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００６８】
実施例８
10％Kollidon VA 64と0.25％Cremophor RH 40（水素化ヒマシ油と45モルのエチレンオキシドとの反応生成物）の水溶液を調製し、入口空気温度165℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を78℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、圧力20 Mpaの単一液体ノズル（直径0.4 mm）を用いて実施した。出口空気温度は79℃であった。
【００６９】
平均粒度が13μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００７０】
顕微鏡検査により、壁厚が1.0μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００７１】
実施例９
アスコルビン酸製剤における結合剤の効果に関する試験
2.00 kgのアスコルビン酸、2.31 kgのLudipress（登録商標）（93.0％ラクトース、3.5％ポビドンおよび3.5％クロスポビドンの共処理生成物）、0.50 kgの結合剤、0.15 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.0125 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200、Degussa）および0.025 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Turbulaミキサーに導入し、10分混合した。この混合物を計装偏心プレス（EKO、Korsch製）で圧縮することにより、直径12 mm、総重量500 mgの二面錠剤にした。圧縮力は18 kVであった。
【００７２】
以下のバインダーを試験した：
実施例２で得た生成物
実施例５で得た生成物
実施例８で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm、見かけ密度0.26ｇ／ml
市販の製品：Plasdone S 630（6.4 VP/Vacコポリマー）ISP；平均粒度64μm、見かけ密度0.23ｇ／ml
市販の製品：Ground Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度18μm
【表１】
【００７３】
実施例10
パラセタモール製剤における結合剤の効果に関する試験
2.5 kgのパラセタモール、0.655 kgの微晶質セルロース、0.225 kgのバインダー、0.105 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.025 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200）および0.015 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Turbulaミキサーに導入し、20分混合した。この混合物を回転タブレット成形機（Korsch PH 106）で圧縮することにより、直径16 mm、総重量705 mgの錠剤にした。圧縮力は10 kVであった。
【００７４】
以下の結合剤を試験した：
実施例２で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm
【表２】
【００７５】
実施例11
イブプロフェン製剤における結合剤の効果に関する試験
4.0 kgのイブプロフェン、0.3 kgの微晶質セルロース、0.3 kgの結合剤、0.2 kgのクロスポビドン（Kollidon CL、BASF）、0.06 kgのコロイドシリカ（Aerosil 200）および0.03 kgのステアリン酸マグネシウムを0.8 mm篩にかけた後、Diosnaミキサーに導入し、10分混合した。この混合物を回転タブレット成形機（Korsch PH 106）で圧縮することにより、直径12 mm、総重量489 mgの錠剤にした。圧縮力は９kVであった。
【００７６】
以下のバインダーを試験した：
実施例５で得た生成物
市販の製品：Kollidon VA 64（BASF）；平均粒度54μm
【表３】
【００７７】
実施例12
ポリビニルカプロラクタム（５％濃度エタノール溶液でのＫ値が23.5）の18％濃度水溶液を入口空気温度135℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。液体微粒子への噴霧化は、ガス圧0.4 Mpaの二液体ノズル（直径：液体供給３mm、ガスの環状ギャップ１mm）を用いて実施した。出口空気温度は74℃であった。
【００７８】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.10ｇ／mlの微粉を取得した。
【００７９】
顕微鏡検査により、壁厚が1.1μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【００８０】
実施例13
Kollidon VA 64の30％濃度水溶液を入口空気温度153℃の噴霧乾燥機で乾燥させた。噴霧の前に噴霧溶液を87℃に加熱し、液体微粒子への噴霧化は、ガス圧0.6 Mpaの二液体ノズル（直径：液体供給２mm、ガスの環状ギャップ１mm）を用いて実施した。出口空気温度は83℃であった。
【００８１】
平均粒度が15μmで、見かけ密度が0.12ｇ／mlの微粉を取得した。
【００８２】
顕微鏡検査により、壁厚が1.5μmの中空球体および中空球体の断片（シェル）の存在が認められた。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の粒子（Ｉ）と従来技術の粒子（市販の製品；II：Kollidon VA 64； III：Plasdone S 630）を概略的に示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤。
【請求項２】
壁厚が3.0μm以下の中空球体またはそのような中空球体部分の形態をしており、該中空球体の直径と壁厚の比が10：１である、請求項１に記載の結合剤。
【請求項３】
前記結合剤が30μm以下の平均粒度を有する、請求項１または２に記載の結合剤。
【請求項４】
前記結合剤が20μm以下の平均粒度を有する、請求項１または２に記載の結合剤。
【請求項５】
前記結合剤が2.5μm以下の壁厚を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結合剤。
【請求項６】
前記結合剤が2.0μm以下の壁厚を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の結合剤。
【請求項７】
前記中空球体の直径と壁厚の比が12：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の結合剤。
【請求項８】
前記中空球体の直径と壁厚の比が15：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の結合剤。
【請求項９】
前記ビニルラクタムポリマーが、40〜100重量％のビニルピロリドンまたはビニルカプロラクタムもしくはそれらの混合物と、０〜60重量％のC1-C20カルボン酸のビニルエステルから得られる、請求項１〜８のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１０】
前記ビニルラクタムポリマーが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１１】
前記ビニルラクタムポリマーが、40：60〜80：20重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜10のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１２】
前記ビニルラクタムポリマーが、50：50〜70：30重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜11のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１３】
前記ビニルラクタムポリマーが、60：40重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜12のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１４】
前記結合剤が、ビニルラクタムポリマー以外に、可塑剤若しくは界面活性剤又はそれらの混合物を含む、請求項１〜13のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１５】
前記結合剤が、10重量％以下の可塑剤を含む、請求項１〜14のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１６】
前記結合剤が、20重量％以下の界面活性剤を含む、請求項１〜15のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１７】
ノズルを用いて、５〜35重量％の固形分を含む溶液を圧力下で噴霧することにより得られる、請求項１〜16のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１８】
高強度錠剤を製造するための、請求項１〜17のいずれかに記載の粉末形態の微粉砕結合剤の使用。
【請求項１９】
前記結合剤は他の錠剤成分と乾式混合されて、圧縮される、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、0.5〜20重量％である、請求項18または19に記載の使用。
【請求項２１】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、１〜15重量％である、請求項18〜20のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、２〜12重量％である、請求項18〜21のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合した後、タブレット成形する、請求項18〜22のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合してから、ロール圧縮し、微粉砕した後、タブレット成形する、請求項18〜22のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合し、さらに水、蒸気もしくは適当な有機溶剤を添加しながら混合し、必要であれば乾燥させた後、タブレット成形する、請求項18〜24のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記結合剤を粉砕工程によりさらに微粉砕した後、錠剤に加工する、請求項18〜25のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜17のいずれかに記載のビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤を噴霧により製造する方法であって、その際、１〜35重量％の固形分を含むビニルラクタムポリマーの水溶液をノズルにより圧力下で噴霧した後、熱気流で乾燥させるが、この噴霧は、８MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて、または0.2MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、上記方法。
【請求項２８】
前記噴霧が、12 MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記噴霧が、16 MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記噴霧が、0.4 MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
前記噴霧が、0.6 MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
噴霧溶液の固形分が３〜25重量％である、請求項27〜31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
噴霧溶液の固形分が５〜15重量％である、請求項27〜32のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
噴霧の前に、噴霧溶液を40〜180℃の温度に加熱する、請求項27〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
噴霧溶液の固形分に対して10重量％以下の可塑剤を該噴霧溶液に添加する、請求項27〜34のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
噴霧溶液の固形分に対して20重量％以下の界面活性剤を該噴霧溶液に添加する、請求項27〜35のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
ビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤であって、平均粒度が35μm以下で、見かけ密度が0.2ｇ／ml以下である、上記結合剤。
【請求項２】
壁厚が3.0μm以下の中空球体またはそのような中空球体部分の形態をしており、該中空球体の直径と壁厚の比が10：１である、請求項１に記載の結合剤。
【請求項３】
前記結合剤が30μm以下の平均粒度を有する、請求項１または２に記載の結合剤。
【請求項４】
前記結合剤が20μm以下の平均粒度を有する、請求項１または２に記載の結合剤。
【請求項５】
前記結合剤が2.5μm以下の壁厚を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結合剤。
【請求項６】
前記結合剤が2.0μm以下の壁厚を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の結合剤。
【請求項７】
前記中空球体の直径と壁厚の比が12：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の結合剤。
【請求項８】
前記中空球体の直径と壁厚の比が15：１である、請求項１〜６のいずれかに記載の結合剤。
【請求項９】
前記ビニルラクタムポリマーが、40〜100重量％のビニルピロリドンまたはビニルカプロラクタムもしくはそれらの混合物と、０〜60重量％のC1-C20カルボン酸のビニルエステルから得られる、請求項１〜８のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１０】
前記ビニルラクタムポリマーが、ビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１１】
前記ビニルラクタムポリマーが、40：60〜80：20重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜10のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１２】
前記ビニルラクタムポリマーが、50：50〜70：30重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜11のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１３】
前記ビニルラクタムポリマーが、60：40重量比のビニルピロリドンと酢酸ビニルから得られる、請求項１〜12のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１４】
前記結合剤が、ビニルラクタムポリマー以外に、可塑剤若しくは界面活性剤又はそれらの混合物を含む、請求項１〜13のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１５】
前記結合剤が、10重量％以下の可塑剤を含む、請求項１〜14のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１６】
前記結合剤が、20重量％以下の界面活性剤を含む、請求項１〜15のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１７】
ノズルを用いて、５〜35重量％の固形分を含む溶液を圧力下で噴霧することにより得られる、請求項１〜16のいずれかに記載の結合剤。
【請求項１８】
高強度錠剤を製造するための、請求項１〜17のいずれかに記載の粉末形態の微粉砕結合剤の使用。
【請求項１９】
前記結合剤は他の錠剤成分と乾式混合されて、圧縮される、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、0.5〜20重量％である、請求項18または19に記載の使用。
【請求項２１】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、１〜15重量％である、請求項18〜20のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
錠剤の総重量における前記結合剤の比率が、２〜12重量％である、請求項18〜21のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合した後、タブレット成形する、請求項18〜22のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合してから、ロール圧縮し、微粉砕した後、タブレット成形する、請求項18〜22のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
前記結合剤を他の錠剤成分と混合し、さらに水、蒸気もしくは適当な有機溶剤を添加しながら混合し、必要であれば乾燥させた後、タブレット成形する、請求項18〜24のいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
前記結合剤を粉砕工程によりさらに微粉砕した後、錠剤に加工する、請求項18〜25のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜17のいずれかに記載のビニルラクタムポリマーからなる粉末形態の微粉砕結合剤を噴霧により製造する方法であって、その際、１〜35重量％の固形分を含むビニルラクタムポリマーの水溶液をノズルにより圧力下で噴霧した後、熱気流で乾燥させるが、この噴霧は、８MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて、または0.2MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、上記方法。
【請求項２８】
前記噴霧が、12 MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記噴霧が、16 MPa以上の圧力下で単一液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記噴霧が、0.4 MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
前記噴霧が、0.6 MPa以上の圧力下で二液体ノズルを用いて実施される、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
噴霧溶液の固形分が３〜25重量％である、請求項27〜31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
噴霧溶液の固形分が５〜15重量％である、請求項27〜32のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
噴霧の前に、噴霧溶液を40〜180℃の温度に加熱する、請求項27〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
噴霧溶液の固形分に対して10重量％以下の可塑剤を該噴霧溶液に添加する、請求項27〜34のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
噴霧溶液の固形分に対して20重量％以下の界面活性剤を該噴霧溶液に添加する、請求項27〜35のいずれかに記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２００６−３１６２６６（Ｐ２００６−３１６２６６Ａ）
【公開日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−１１４５４６（Ｐ２００６−１１４５４６）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【出願人】（５９５１２３０６９）ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト (847)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１１４５４６（Ｐ２００６−１１４５４６）
【出願日】平成１８年４月１８日（２００６．４．１８）
【出願人】（５９５１２３０６９）ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト (847)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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