心血管疾患予防・治療剤
【課題】心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供すること、特に後述の特定の条件を満たす対象において心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供すること。
【解決手段】シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤。
【解決手段】シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。より詳細には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することを特徴とする降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対して特異的に拮抗することにより、レニン・アンジオテンシン系で産生されて強い昇圧作用を持つアンジオテンシンＩＩの生理作用を抑制し、降圧作用を奏する。
一方、カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）は、現在、本邦で最も汎用されている降圧薬であり、重篤な副作用が少ないこと、利尿薬に次いで安価であることから第一選択薬として勧められている。
本邦の高血圧治療ガイドライン（ＪＳＨ２０００及びＪＳＨ２００４）では、降圧薬単独での治療によって目標の血圧値に到達しない場合には、ＣＣＢとＡＲＢの併用投与が推奨されており、ＣＣＢとＡＲＢとの併用による高血圧治療は標準的な治療になりつつある。
心血管疾患死の予防には、高血圧患者の降圧剤による血圧コントロールが重要な役割を占めることは言うまでもないが、心拍数上昇と心血管疾患（冠動脈疾患を含む）による死亡率上昇の関係が明らかにされており（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍスタディー）、心拍数のコントロールも極めて有効であることが知られている。特に、心拍数が７５拍／分以上では急激なリスクの上昇が知られており、高い心拍数を低下させることは重要であると考えられている（非特許文献１）。
シルニジピンは、ジヒドロピリジン系ＣＣＢの１つであり、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネル拮抗作用を併せ持つ降圧薬である。ジヒドロピリジン系ＣＣＢの多くは降圧時に心拍数の増加を伴うが、シルニジピンは、心拍数を増加させることなく、安定した降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献２）。
しかしながら、シルニジピンとＡＲＢとの併用症例はほとんど収集されておらず、併用時に血圧及び心拍数に与える効果についての詳細は不明であった。
【非特許文献１】Ｇｉｌｌｍａｎ ＭＷら、「Ａｍｅｒｉｃａｎ ｈｅａｒｔ ｊｏｕｒｎａｌ」、１９９３年、第１２５巻、第４号、ｐ．１１４８−１１５４
【非特許文献２】塩越隆広、「診療と新薬」、２００４年、第４１巻、第６号、ｐ．４７５−４８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供すること、特に後述の特定の条件を満たす対象において心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ＡＲＢとシルニジピンとを併用することによって、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ優れた降圧作用が得られること、さらには特定の条件を満たす投与対象において、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ特に優れた降圧作用が得られ、心血管疾患を効果的に予防・治療できる薬剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる心血管疾患予防・治療剤。
〔２〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔３〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔４〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔５〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔４〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔７〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔６〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔８〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔９〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔１０〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤。
〔１１〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１２〕に記載の降圧剤。
〔１２〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１１〕に記載の降圧剤。
〔１３〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１４〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔１３〕に記載の降圧剤。
〔１５〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔１５〕に記載の降圧剤。
〔１７〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１０〕〜〔１６〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１８〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１０〕〜〔１７〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１９〕 シルニジピン及びカンデサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
〔２０〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のシルニジピンとＡＲＢとを組み合わせてなる薬剤は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を示し、心血管疾患の予防・治療に有用である。さらに、特定の条件を満たす投与対象においては、降圧剤及び心血管疾患の予防・治療剤として、特に優れた作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤を提供する。
【０００８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。本発明で用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、シルニジピンと併用することによってそれぞれを単独で使用するよりも優れた降圧作用を示し、かつ、該降圧に伴う心拍数の増加を引き起こしづらいものであれば特に限定されないが、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンなどが挙げられる。なかでも、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタンが好ましく、カンデサルタンが特に好ましい。
本発明において使用されるシルニジピン（（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ２−メトキシエチルエステル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニルエステル）は、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
本発明の降圧剤は、優れた降圧作用を有しかつ降圧に伴う心拍数の増加をも抑制するため、心血管疾患予防・治療剤としても極めて有用である。
本発明の対象となる心血管疾患とは、虚血性心疾患を含む心血管系の病気であり、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０００９】
本発明のシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用により、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用増強剤、及び、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有するシルニジピンの降圧作用増強剤を提供することが可能である。シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することにより、それぞれを単独で用いるよりもシルニジピン又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用を向上させることができるだけでなく、降圧剤投与による降圧に伴う副作用として発生しやすい心拍数の増加を抑制することが可能である。本発明は上記併用効果に基づき、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬使用時の心拍数増加の抑制剤も提供する。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与した場合、切り替え前よりも血圧を低下することができる。
ここで、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬として好ましくは、ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬が挙げられ、より具体的には、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピンが挙げられ、好ましくは、アムロジピン、ニフェジピンであり、特に好ましくはニフェジピンである。
また、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである場合には、切り替え前よりも血圧を低下することができると同時に切り替え前に生じていた心拍数の増加を抑制し、心拍数を低下することもできる。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、本発明の薬剤を併用投与する前の心拍数が７５拍／分以上、より好ましくは８５拍／分以上のヒトに投与した場合に、併用投与による降圧に伴う投与対象の心拍数増加をより効果的に抑制しつつ、所望の効果を達成することができる。
投与対象がヒトである場合、副作用発現の確率がより低い点から、対象が男性であることが好ましい。
【００１０】
本発明で使用されるシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、製剤時に予め混合された状態の配合剤の態様であってもよいし、別個に製剤化され、用時に混合する態様であってもよいし、用時にも別々に投与する態様であってもよい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。
【００１１】
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤を投与するに際しては、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは同時に投与してもよいし、両者の併用効果、特に相乗効果が得られる限り、どちらか一方を先に投与した後に他方を投与してもよく、その際のそれぞれの薬剤の投与間隔も特に限定されない。
【００１２】
本発明において、シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、別々にまたは同時に、そのまままたは医薬として許容される担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴剤を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル剤、トローチ剤、マイクロカプセルや徐放性コーティングを施した製剤、坐剤などの薬剤として、経口または非経口的に投与することができる。なかでも、錠剤として経口投与するのが好ましい。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機または無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。
特に、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。
上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。
【００１３】
本発明におけるシニルジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の組み合わせ量の割合は、それらを組み合わせることにより、効果的な本発明の併用効果が得られる範囲であり、例えば重量比で、シニルジピン１に対して、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が通常０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１００、より好ましくは０．１〜１０である。特に、カンデサルタンを組み合わせる場合はシニルジピン１に対して、カンデサルタンが通常０．０１〜１００、好ましくは０．０５〜５０、より好ましくは０．０５〜５である。
【００１４】
本発明の降圧剤、心血管疾患予防・治療剤、増強剤及び抑制剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。特に、ヒトが投与対象として好ましい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量が、哺乳動物１ｋｇ体重あたりシルニジピン約０．１〜１００ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０１〜５００ｍｇとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約０．５〜５０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０３〜３００ｍｇとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約１〜２０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．２〜２００ｍｇとの組み合わせであり、これを必要に応じて１〜３回に分割して投与すればよい。
【００１５】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００１６】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢと略する）が併用されている症例において、使用実態下における安全性及び有効性等を確認するために多施設で特別調査を実施し、集計・解析を行った。
【００１７】
［調査方法］
全国の内科・循環器科を中心に調査を依頼し、文書にて契約が締結された医療機関から収集予定症例数３，０００例を目標とし開始した。
調査の対象は、シルニジピンの適応である高血圧の患者とし、高血圧の治療にシルニジピンとＡＲＢの併用投与を開始した症例とした。
調査方法は、シルニジピン（「アテレック（登録商標）」錠）とＡＲＢの併用投与を開始した症例順に各施設の契約例数に達するまでの連続した登録症例について調査を行う、プロスペクティブな連続調査方式にて実施した。
シルニジピンの投与方法は、承認された用法・用量である、「シルニジピンとして１日１回５〜１０ｍｇを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分の場合には、１日１回２０ｍｇまで増量することができる」とした。なお、シルニジピンの投与期間は原則として１２週間とした。
観察項目は、患者背景（性別）、前治療薬の有無と内容、目標血圧値（収縮期血圧／拡張期血圧）、シルニジピン及びＡＲＢの投与状況、併用降圧薬（シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬）、臨床経過（収縮期血圧／拡張期血圧／心拍数）、副作用発現について調査を行った。併用投与の有効性については、併用開始１２週目に担当医が収縮期及び拡張期血圧値の推移を参考にして、血圧コントロールの程度を「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定した。安全性及び有効性の患者背景別解析においてはＦｉｓｈｅｒの直接確率法又はｘ２検定を用いた。血圧値、心拍数については、それぞれの観察日において、併用前（併用開始前４週以内）と併用開始後のデータが測定されていた症例を対象として平均値と標準偏差を算出し、対応のあるｔ検定を用いて解析を行った。検定は両側検定とし、危険率５％未満を有意とした。また、副作用名にはＭｅｄＤＲＡ／Ｊ ｖｅｒ ８．０の基本語（ＰＴ）を用いて集計した。
【００１８】
［結果］
１．症例構成
全国４７１施設より３，３２２症例が連続調査方式により無作為に症例登録され、回収不能であった３７例を除き、３，２８５症例の調査票を回収した。図１に回収症例３，２８５例の構成を示す。回収症例のうち、登録違反２５８症例、併用開始後一度も来院せず判定のない１８症例、シルニジピン又はＡＲＢが投与されていなかった９４症例の合計３６５症例（除外理由が２つ以上ある症例が１１例）を完全除外症例とし、２，９２０症例を安全性解析対象症例とした。さらに、承認適応外（ネフローゼ症候群）に使用された１例を除く２，９１９症例を有効性解析対象症例とした。
【００１９】
２．患者背景
１）安全性解析対象症例２，９２０例の患者背景は、表１の通りであった。
【００２０】
【表１】
【００２１】
性別では、男性１，４１６例（４８．５％）、女性１，４８１例（５０．７％）であった。
本調査開始前に降圧薬による高血圧治療を受けていた症例は２，４８３例（８５．０％）であり、ＡＲＢやカルシウム拮抗薬が主体であった。そのうちＡＲＢ単独投与にて治療を受けていた症例は１，１７９例（４７．５％）、ＡＲＢと他の降圧薬の併用症例は９４４例（３８．０％）〔うちＡＲＢとカルシウム拮抗薬の併用症例は６８４例（２３．４％）〕で、シルニジピン投与前よりＡＲＢを先行投与されていた症例は２，１２３例であった。本調査開始後は全症例がＡＲＢとシルニジピンとの併用投与がされており、シルニジピンの投与方法としては、（１）ＡＲＢ単独投与による治療例にシルニジピン追加投与、（２）ＡＲＢ＋カルシウム拮抗薬治療例のカルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替え、（３）ＡＲＢとシルニジピン同時投与開始などの症例であった。
シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬は２５．２％に併用された。
シルニジピンの１日最大投与量は、１０ｍｇ未満が３８９例（１３．３％）、１０ｍｇが２，１７５例（７４．５％）、１０ｍｇを超える症例が３４５例（１１．８％）であり、８７．８％は通常の用法・用量の範囲だった。
なお、安全性解析対象症例中、有効性解析対象症例からは除外されている１例の患者背景は、性別：女性、併用開始前降圧薬：ロサルタン、シルニジピンとＡＲＢ以外の併用降圧薬：無、シルニジピン１日最大投与量：１０ｍｇ、併用時に使用されたＡＲＢ：ロサルタンであり、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例である。
【００２２】
２）有効性解析対象症例２９１９症例に関して、シルニジピンと併用されたＡＲＢの種類と１日平均投与量を表２に示す。なお、併用投与開始時のカンデサルタンの１日最大投与量は、８ｍｇ未満が２８１例（２７．７％）、８ｍｇが６９３例（６８．３％）、８ｍｇを超える症例が３７例（３．６％）であった。
【００２３】
【表２】
【００２４】
３）有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例で、治療期間中にＡＲＢ及びシルニジピン以外の降圧剤の併用を行っていない１１７８症例における併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表３に示す。
【００２５】
【表３】
【００２６】
４）有効性解析対象症例中、ＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた６８４症例におけるシルニジピンとの併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表４に示す。また、切り替え前のシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピン等の降圧薬として承認を受けている医薬品であり、その投与方法は承認された用法・用量である。
【００２７】
【表４】
【００２８】
３．安全性について
副作用発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。ただし、以下のように性別間の副作用発現症例率に有意な差が認められた。
１）性別による副作用発現状況
安全性解析対象症例２，９２０例を対象とし、性別について、副作用発現症例率の比較、検討を行った（表５）。その結果、副作用発現症例率に有意な差が認められた。性別においては女性群が３．２％、男性群が１．８％と男性群で有意に副作用発現症例率が低かった。副作用発現状況を確認したところ、「頭痛」、「動悸」、「浮動性めまい」等の自覚症状が多く見られた。なお、これら自覚症状の副作用発現症例率は低く、併用による重篤な副作用ではない。
【００２９】
【表５】
【００３０】
４．有効性について
１）血圧コントロールの程度
有効性の指標として、併用開始１２週目に担当医が、血圧コントロールの程度について、「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定を行った。
（１）有効性解析対象症例２，９１９例のうち、血圧コントロールの程度未記載４２例及び判定不能１６８例を除く２，７０９例に占める「ほぼ良好にコントロールできた」以上の割合を有効率として算出した。その結果、有効性解析対象症例の有効率は８４．８％（２，２９８／２，７０９例）であった。
（２）また、シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬との併用の影響を取り除き、シルニジピンとＡＲＢとの併用効果をより明確にするため、有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）の有効率を検討したところ、８６．４％（１，０１８／１，１７８例）であった。（なお副作用に関して、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例においても、発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。）
（３）さらに、このＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例のうち、併用投与開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢの薬剤種を変更することなく継続投与を行った症例に関するＡＲＢ薬剤種別の１日当たりの平均投与量と有効率（上述の通り１２週目の血圧コントロールの程度に基づく）を表６に示した。
【００３１】
【表６】
【００３２】
２）血圧値及び心拍数への推移
（１）有効性解析対象症例全例
有効性解析対象症例において、併用開始前、併用開始４週後、８週後、１２週後及び１２週以降最終測定時（併用開始から平均２２２．４３日後、ｎ＝２９１９）の収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数について、血圧測定実施症例数と測定値の推移を表７及び図２に示した。併用開始後の血圧は、収縮期及び拡張期とも４週後までに有意に下降し、その後は緩やかな下降をたどり、良好で安定した推移が１２週後まで認められた。併用開始後の心拍数についても４週後までに有意に下降し、１２週以降まで安定した推移を示した。
【００３３】
【表７】
【００３４】
（２）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例
ＡＲＢ単独投与により高血圧治療されていた症例にシルニジピンを単独追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ。１２週以降最終測定時は併用開始から２２２．０３±１４３．８８日後（平均±標準偏差）、ｎ＝１１７８）における血圧値及び心拍数の推移を検討した。収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数は表８及び図３に示すように、併用開始４週後から有意な低下を認め、１２週以降最終測定時にも全症例と同様の安定した降圧効果を認めた。
【００３５】
【表８】
【００３６】
（３）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例（ＡＲＢ薬剤別）
ｉ）シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週以降最終測定時における血圧値及び心拍数の推移を図４に示した。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較して収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
ｉｉ）さらに、試験開始から終了まで、ＡＲＢの種類と投与量、及びシルニジピン投与量が未変化の症例のみを対象とした解析も行った。投与量及び結果を表９に示す。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも併用前値との対応のあるｔ検定で有意な低下を認めた（ｐ＜０．００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
【００３７】
【表９】
【００３８】
ｉｉｉ）併用開始１２週後に関する解析結果も示す。シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週目測定時における血圧値及び心拍数の推移を表１０に示した。
１２週目測定時の血圧も、シルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた（ｐ＜０．０００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンシの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
【００３９】
【表１０】
【００４０】
（４）ＡＲＢと他のカルシウム拮抗薬併用投与からＡＲＢとシルニジピン併用投与に切り替えた症例
本調査開始前にＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた症例が有効性解析対象症例中６８４例みられた。切り替え症例における血圧値及び心拍数の推移を図５に示す。
切り替え症例における１２週以降最終測定時の血圧は切り替え前に比べ有意な低下を認め、切り替え前カルシウム拮抗薬別の収縮期血圧及び拡張期血圧は、切り替え前カルシウム拮抗薬の種類にかかわらず有意に低下していた。また、心拍数においては他のカルシウム拮抗薬からの切り替え症例全体及びニフェジピンからの切り替え症例において有意な低下が認められた。
さらに、切り替え開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢとシルニジピンの投与量の変更を行わない投与法を行ったもののうち、アムロジピン５ｍｇ投与をシルニジピン１０ｍｇ投与へ切り替えた症例についてＡＲＢ薬剤別の１日当たりの平均投与量、血圧値及び心拍数の推移を表１１に示す。
【００４１】
【表１１】
【００４２】
１２週以降最終測定時の収縮期血圧及び拡張期血圧は、ＡＲＢの種類によらず低下しており、バルサルタン（Ｐ＜０．０００１）、カンデサルタン（Ｐ＜０．０１）、ロサルタン（Ｐ＜０．０５）で有意な差が認められた。
【００４３】
３）併用開始前心拍数別心拍数の推移
有効性解析対象症例全例、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例について、併用開始前及び１２週以降最終測定時の心拍数を図６に示した。有効性解析対象症例全例の併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．１９±２．７３拍／分から７６．２８±８．９３拍／分から８４．５７±１１．１７拍／分と、それぞれ有意に低下した。また、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例についても、併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．２４±２．７１拍／分から７６．８７±８．３７拍／分、８５拍／分以上の症例は９３．６４±６．９０拍／分から８４．３０±１０．５８拍／分と、それぞれ有意に低下した。
【００４４】
これらの結果から、本発明によれば、シルニジピンとＡＲＢとを併用投与することにより、心拍数の増加を抑制しつつ、優れた降圧効果を得ることができることがわかる。よって、本発明は、心血管疾患の予防・治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】症例構成を示す図である（実施例）。
【図２】有効性解析対象症例の血圧値及び心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【図３】ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例の血圧値及び心拍数の推移（他の降圧薬を含まない）を示すグラフである（実施例）。
【図４】ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例の、ＡＲＢ薬剤別の血圧値及び心拍数の推移（他の降圧薬を含まない）を示すグラフである（実施例）。
【図５】ＡＲＢ＋他のカルシウム拮抗薬併用投与からＡＲＢ＋シルニジピン併用投与に切り替えられた症例の、切り替え前カルシウム拮抗薬別の血圧値及び心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【図６】有効性解析対象症例の併用前心拍数別の心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。より詳細には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することを特徴とする降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対して特異的に拮抗することにより、レニン・アンジオテンシン系で産生されて強い昇圧作用を持つアンジオテンシンＩＩの生理作用を抑制し、降圧作用を奏する。
一方、カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）は、現在、本邦で最も汎用されている降圧薬であり、重篤な副作用が少ないこと、利尿薬に次いで安価であることから第一選択薬として勧められている。
本邦の高血圧治療ガイドライン（ＪＳＨ２０００及びＪＳＨ２００４）では、降圧薬単独での治療によって目標の血圧値に到達しない場合には、ＣＣＢとＡＲＢの併用投与が推奨されており、ＣＣＢとＡＲＢとの併用による高血圧治療は標準的な治療になりつつある。
心血管疾患死の予防には、高血圧患者の降圧剤による血圧コントロールが重要な役割を占めることは言うまでもないが、心拍数上昇と心血管疾患（冠動脈疾患を含む）による死亡率上昇の関係が明らかにされており（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍスタディー）、心拍数のコントロールも極めて有効であることが知られている。特に、心拍数が７５拍／分以上では急激なリスクの上昇が知られており、高い心拍数を低下させることは重要であると考えられている（非特許文献１）。
シルニジピンは、ジヒドロピリジン系ＣＣＢの１つであり、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネル拮抗作用を併せ持つ降圧薬である。ジヒドロピリジン系ＣＣＢの多くは降圧時に心拍数の増加を伴うが、シルニジピンは、心拍数を増加させることなく、安定した降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献２）。
しかしながら、シルニジピンとＡＲＢとの併用症例はほとんど収集されておらず、併用時に血圧及び心拍数に与える効果についての詳細は不明であった。
【非特許文献１】Ｇｉｌｌｍａｎ ＭＷら、「Ａｍｅｒｉｃａｎ ｈｅａｒｔ ｊｏｕｒｎａｌ」、１９９３年、第１２５巻、第４号、ｐ．１１４８−１１５４
【非特許文献２】塩越隆広、「診療と新薬」、２００４年、第４１巻、第６号、ｐ．４７５−４８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供すること、特に後述の特定の条件を満たす対象において心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供することを課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ＡＲＢとシルニジピンとを併用することによって、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ優れた降圧作用が得られること、さらには特定の条件を満たす投与対象において、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ特に優れた降圧作用が得られ、心血管疾患を効果的に予防・治療できる薬剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる心血管疾患予防・治療剤。
〔２〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔３〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔４〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔５〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔４〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔７〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔６〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔８〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔９〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔１０〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤。
〔１１〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１２〕に記載の降圧剤。
〔１２〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１１〕に記載の降圧剤。
〔１３〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１４〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔１３〕に記載の降圧剤。
〔１５〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔１５〕に記載の降圧剤。
〔１７〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１０〕〜〔１６〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１８〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１０〕〜〔１７〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１９〕 シルニジピン及びカンデサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
〔２０〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のシルニジピンとＡＲＢとを組み合わせてなる薬剤は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を示し、心血管疾患の予防・治療に有用である。さらに、特定の条件を満たす投与対象においては、降圧剤及び心血管疾患の予防・治療剤として、特に優れた作用を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤を提供する。
【０００８】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。本発明で用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、シルニジピンと併用することによってそれぞれを単独で使用するよりも優れた降圧作用を示し、かつ、該降圧に伴う心拍数の増加を引き起こしづらいものであれば特に限定されないが、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンなどが挙げられる。なかでも、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタンが好ましく、カンデサルタンが特に好ましい。
本発明において使用されるシルニジピン（（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ２−メトキシエチルエステル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニルエステル）は、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
本発明の降圧剤は、優れた降圧作用を有しかつ降圧に伴う心拍数の増加をも抑制するため、心血管疾患予防・治療剤としても極めて有用である。
本発明の対象となる心血管疾患とは、虚血性心疾患を含む心血管系の病気であり、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０００９】
本発明のシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用により、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用増強剤、及び、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有するシルニジピンの降圧作用増強剤を提供することが可能である。シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することにより、それぞれを単独で用いるよりもシルニジピン又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用を向上させることができるだけでなく、降圧剤投与による降圧に伴う副作用として発生しやすい心拍数の増加を抑制することが可能である。本発明は上記併用効果に基づき、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬使用時の心拍数増加の抑制剤も提供する。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与した場合、切り替え前よりも血圧を低下することができる。
ここで、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬として好ましくは、ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬が挙げられ、より具体的には、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピンが挙げられ、好ましくは、アムロジピン、ニフェジピンであり、特に好ましくはニフェジピンである。
また、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである場合には、切り替え前よりも血圧を低下することができると同時に切り替え前に生じていた心拍数の増加を抑制し、心拍数を低下することもできる。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、本発明の薬剤を併用投与する前の心拍数が７５拍／分以上、より好ましくは８５拍／分以上のヒトに投与した場合に、併用投与による降圧に伴う投与対象の心拍数増加をより効果的に抑制しつつ、所望の効果を達成することができる。
投与対象がヒトである場合、副作用発現の確率がより低い点から、対象が男性であることが好ましい。
【００１０】
本発明で使用されるシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、製剤時に予め混合された状態の配合剤の態様であってもよいし、別個に製剤化され、用時に混合する態様であってもよいし、用時にも別々に投与する態様であってもよい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。
【００１１】
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤を投与するに際しては、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは同時に投与してもよいし、両者の併用効果、特に相乗効果が得られる限り、どちらか一方を先に投与した後に他方を投与してもよく、その際のそれぞれの薬剤の投与間隔も特に限定されない。
【００１２】
本発明において、シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、別々にまたは同時に、そのまままたは医薬として許容される担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴剤を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル剤、トローチ剤、マイクロカプセルや徐放性コーティングを施した製剤、坐剤などの薬剤として、経口または非経口的に投与することができる。なかでも、錠剤として経口投与するのが好ましい。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機または無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。
特に、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。
上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。
【００１３】
本発明におけるシニルジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の組み合わせ量の割合は、それらを組み合わせることにより、効果的な本発明の併用効果が得られる範囲であり、例えば重量比で、シニルジピン１に対して、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が通常０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１００、より好ましくは０．１〜１０である。特に、カンデサルタンを組み合わせる場合はシニルジピン１に対して、カンデサルタンが通常０．０１〜１００、好ましくは０．０５〜５０、より好ましくは０．０５〜５である。
【００１４】
本発明の降圧剤、心血管疾患予防・治療剤、増強剤及び抑制剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。特に、ヒトが投与対象として好ましい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量が、哺乳動物１ｋｇ体重あたりシルニジピン約０．１〜１００ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０１〜５００ｍｇとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約０．５〜５０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０３〜３００ｍｇとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約１〜２０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．２〜２００ｍｇとの組み合わせであり、これを必要に応じて１〜３回に分割して投与すればよい。
【００１５】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００１６】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢと略する）が併用されている症例において、使用実態下における安全性及び有効性等を確認するために多施設で特別調査を実施し、集計・解析を行った。
【００１７】
［調査方法］
全国の内科・循環器科を中心に調査を依頼し、文書にて契約が締結された医療機関から収集予定症例数３，０００例を目標とし開始した。
調査の対象は、シルニジピンの適応である高血圧の患者とし、高血圧の治療にシルニジピンとＡＲＢの併用投与を開始した症例とした。
調査方法は、シルニジピン（「アテレック（登録商標）」錠）とＡＲＢの併用投与を開始した症例順に各施設の契約例数に達するまでの連続した登録症例について調査を行う、プロスペクティブな連続調査方式にて実施した。
シルニジピンの投与方法は、承認された用法・用量である、「シルニジピンとして１日１回５〜１０ｍｇを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分の場合には、１日１回２０ｍｇまで増量することができる」とした。なお、シルニジピンの投与期間は原則として１２週間とした。
観察項目は、患者背景（性別）、前治療薬の有無と内容、目標血圧値（収縮期血圧／拡張期血圧）、シルニジピン及びＡＲＢの投与状況、併用降圧薬（シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬）、臨床経過（収縮期血圧／拡張期血圧／心拍数）、副作用発現について調査を行った。併用投与の有効性については、併用開始１２週目に担当医が収縮期及び拡張期血圧値の推移を参考にして、血圧コントロールの程度を「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定した。安全性及び有効性の患者背景別解析においてはＦｉｓｈｅｒの直接確率法又はｘ２検定を用いた。血圧値、心拍数については、それぞれの観察日において、併用前（併用開始前４週以内）と併用開始後のデータが測定されていた症例を対象として平均値と標準偏差を算出し、対応のあるｔ検定を用いて解析を行った。検定は両側検定とし、危険率５％未満を有意とした。また、副作用名にはＭｅｄＤＲＡ／Ｊ ｖｅｒ ８．０の基本語（ＰＴ）を用いて集計した。
【００１８】
［結果］
１．症例構成
全国４７１施設より３，３２２症例が連続調査方式により無作為に症例登録され、回収不能であった３７例を除き、３，２８５症例の調査票を回収した。図１に回収症例３，２８５例の構成を示す。回収症例のうち、登録違反２５８症例、併用開始後一度も来院せず判定のない１８症例、シルニジピン又はＡＲＢが投与されていなかった９４症例の合計３６５症例（除外理由が２つ以上ある症例が１１例）を完全除外症例とし、２，９２０症例を安全性解析対象症例とした。さらに、承認適応外（ネフローゼ症候群）に使用された１例を除く２，９１９症例を有効性解析対象症例とした。
【００１９】
２．患者背景
１）安全性解析対象症例２，９２０例の患者背景は、表１の通りであった。
【００２０】
【表１】
【００２１】
性別では、男性１，４１６例（４８．５％）、女性１，４８１例（５０．７％）であった。
本調査開始前に降圧薬による高血圧治療を受けていた症例は２，４８３例（８５．０％）であり、ＡＲＢやカルシウム拮抗薬が主体であった。そのうちＡＲＢ単独投与にて治療を受けていた症例は１，１７９例（４７．５％）、ＡＲＢと他の降圧薬の併用症例は９４４例（３８．０％）〔うちＡＲＢとカルシウム拮抗薬の併用症例は６８４例（２３．４％）〕で、シルニジピン投与前よりＡＲＢを先行投与されていた症例は２，１２３例であった。本調査開始後は全症例がＡＲＢとシルニジピンとの併用投与がされており、シルニジピンの投与方法としては、（１）ＡＲＢ単独投与による治療例にシルニジピン追加投与、（２）ＡＲＢ＋カルシウム拮抗薬治療例のカルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替え、（３）ＡＲＢとシルニジピン同時投与開始などの症例であった。
シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬は２５．２％に併用された。
シルニジピンの１日最大投与量は、１０ｍｇ未満が３８９例（１３．３％）、１０ｍｇが２，１７５例（７４．５％）、１０ｍｇを超える症例が３４５例（１１．８％）であり、８７．８％は通常の用法・用量の範囲だった。
なお、安全性解析対象症例中、有効性解析対象症例からは除外されている１例の患者背景は、性別：女性、併用開始前降圧薬：ロサルタン、シルニジピンとＡＲＢ以外の併用降圧薬：無、シルニジピン１日最大投与量：１０ｍｇ、併用時に使用されたＡＲＢ：ロサルタンであり、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例である。
【００２２】
２）有効性解析対象症例２９１９症例に関して、シルニジピンと併用されたＡＲＢの種類と１日平均投与量を表２に示す。なお、併用投与開始時のカンデサルタンの１日最大投与量は、８ｍｇ未満が２８１例（２７．７％）、８ｍｇが６９３例（６８．３％）、８ｍｇを超える症例が３７例（３．６％）であった。
【００２３】
【表２】
【００２４】
３）有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例で、治療期間中にＡＲＢ及びシルニジピン以外の降圧剤の併用を行っていない１１７８症例における併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表３に示す。
【００２５】
【表３】
【００２６】
４）有効性解析対象症例中、ＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた６８４症例におけるシルニジピンとの併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表４に示す。また、切り替え前のシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピン等の降圧薬として承認を受けている医薬品であり、その投与方法は承認された用法・用量である。
【００２７】
【表４】
【００２８】
３．安全性について
副作用発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。ただし、以下のように性別間の副作用発現症例率に有意な差が認められた。
１）性別による副作用発現状況
安全性解析対象症例２，９２０例を対象とし、性別について、副作用発現症例率の比較、検討を行った（表５）。その結果、副作用発現症例率に有意な差が認められた。性別においては女性群が３．２％、男性群が１．８％と男性群で有意に副作用発現症例率が低かった。副作用発現状況を確認したところ、「頭痛」、「動悸」、「浮動性めまい」等の自覚症状が多く見られた。なお、これら自覚症状の副作用発現症例率は低く、併用による重篤な副作用ではない。
【００２９】
【表５】
【００３０】
４．有効性について
１）血圧コントロールの程度
有効性の指標として、併用開始１２週目に担当医が、血圧コントロールの程度について、「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定を行った。
（１）有効性解析対象症例２，９１９例のうち、血圧コントロールの程度未記載４２例及び判定不能１６８例を除く２，７０９例に占める「ほぼ良好にコントロールできた」以上の割合を有効率として算出した。その結果、有効性解析対象症例の有効率は８４．８％（２，２９８／２，７０９例）であった。
（２）また、シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬との併用の影響を取り除き、シルニジピンとＡＲＢとの併用効果をより明確にするため、有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）の有効率を検討したところ、８６．４％（１，０１８／１，１７８例）であった。（なお副作用に関して、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例においても、発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。）
（３）さらに、このＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例のうち、併用投与開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢの薬剤種を変更することなく継続投与を行った症例に関するＡＲＢ薬剤種別の１日当たりの平均投与量と有効率（上述の通り１２週目の血圧コントロールの程度に基づく）を表６に示した。
【００３１】
【表６】
【００３２】
２）血圧値及び心拍数への推移
（１）有効性解析対象症例全例
有効性解析対象症例において、併用開始前、併用開始４週後、８週後、１２週後及び１２週以降最終測定時（併用開始から平均２２２．４３日後、ｎ＝２９１９）の収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数について、血圧測定実施症例数と測定値の推移を表７及び図２に示した。併用開始後の血圧は、収縮期及び拡張期とも４週後までに有意に下降し、その後は緩やかな下降をたどり、良好で安定した推移が１２週後まで認められた。併用開始後の心拍数についても４週後までに有意に下降し、１２週以降まで安定した推移を示した。
【００３３】
【表７】
【００３４】
（２）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例
ＡＲＢ単独投与により高血圧治療されていた症例にシルニジピンを単独追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ。１２週以降最終測定時は併用開始から２２２．０３±１４３．８８日後（平均±標準偏差）、ｎ＝１１７８）における血圧値及び心拍数の推移を検討した。収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数は表８及び図３に示すように、併用開始４週後から有意な低下を認め、１２週以降最終測定時にも全症例と同様の安定した降圧効果を認めた。
【００３５】
【表８】
【００３６】
（３）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例（ＡＲＢ薬剤別）
ｉ）シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週以降最終測定時における血圧値及び心拍数の推移を図４に示した。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較して収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
ｉｉ）さらに、試験開始から終了まで、ＡＲＢの種類と投与量、及びシルニジピン投与量が未変化の症例のみを対象とした解析も行った。投与量及び結果を表９に示す。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも併用前値との対応のあるｔ検定で有意な低下を認めた（ｐ＜０．００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
【００３７】
【表９】
【００３８】
ｉｉｉ）併用開始１２週後に関する解析結果も示す。シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週目測定時における血圧値及び心拍数の推移を表１０に示した。
１２週目測定時の血圧も、シルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた（ｐ＜０．０００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンシの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
【００３９】
【表１０】
【００４０】
（４）ＡＲＢと他のカルシウム拮抗薬併用投与からＡＲＢとシルニジピン併用投与に切り替えた症例
本調査開始前にＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた症例が有効性解析対象症例中６８４例みられた。切り替え症例における血圧値及び心拍数の推移を図５に示す。
切り替え症例における１２週以降最終測定時の血圧は切り替え前に比べ有意な低下を認め、切り替え前カルシウム拮抗薬別の収縮期血圧及び拡張期血圧は、切り替え前カルシウム拮抗薬の種類にかかわらず有意に低下していた。また、心拍数においては他のカルシウム拮抗薬からの切り替え症例全体及びニフェジピンからの切り替え症例において有意な低下が認められた。
さらに、切り替え開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢとシルニジピンの投与量の変更を行わない投与法を行ったもののうち、アムロジピン５ｍｇ投与をシルニジピン１０ｍｇ投与へ切り替えた症例についてＡＲＢ薬剤別の１日当たりの平均投与量、血圧値及び心拍数の推移を表１１に示す。
【００４１】
【表１１】
【００４２】
１２週以降最終測定時の収縮期血圧及び拡張期血圧は、ＡＲＢの種類によらず低下しており、バルサルタン（Ｐ＜０．０００１）、カンデサルタン（Ｐ＜０．０１）、ロサルタン（Ｐ＜０．０５）で有意な差が認められた。
【００４３】
３）併用開始前心拍数別心拍数の推移
有効性解析対象症例全例、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例について、併用開始前及び１２週以降最終測定時の心拍数を図６に示した。有効性解析対象症例全例の併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．１９±２．７３拍／分から７６．２８±８．９３拍／分から８４．５７±１１．１７拍／分と、それぞれ有意に低下した。また、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例についても、併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．２４±２．７１拍／分から７６．８７±８．３７拍／分、８５拍／分以上の症例は９３．６４±６．９０拍／分から８４．３０±１０．５８拍／分と、それぞれ有意に低下した。
【００４４】
これらの結果から、本発明によれば、シルニジピンとＡＲＢとを併用投与することにより、心拍数の増加を抑制しつつ、優れた降圧効果を得ることができることがわかる。よって、本発明は、心血管疾患の予防・治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】症例構成を示す図である（実施例）。
【図２】有効性解析対象症例の血圧値及び心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【図３】ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例の血圧値及び心拍数の推移（他の降圧薬を含まない）を示すグラフである（実施例）。
【図４】ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例の、ＡＲＢ薬剤別の血圧値及び心拍数の推移（他の降圧薬を含まない）を示すグラフである（実施例）。
【図５】ＡＲＢ＋他のカルシウム拮抗薬併用投与からＡＲＢ＋シルニジピン併用投与に切り替えられた症例の、切り替え前カルシウム拮抗薬別の血圧値及び心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【図６】有効性解析対象症例の併用前心拍数別の心拍数の推移を示すグラフである（実施例）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる心血管疾患予防・治療剤。
【請求項２】
シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項１に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項３】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項１に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項５】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、請求項４に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項６】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項７】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、請求項６に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項８】
投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項９】
投与対象がヒト男性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項１０】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤。
【請求項１１】
シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項１０に記載の降圧剤。
【請求項１２】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項１０に記載の降圧剤。
【請求項１３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１４】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、請求項１３に記載の降圧剤。
【請求項１５】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１６】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、請求項１５に記載の降圧剤。
【請求項１７】
投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１８】
投与対象がヒト男性である、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１９】
シルニジピン及びカンデサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
【請求項２０】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項１】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる心血管疾患予防・治療剤。
【請求項２】
シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項１に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項３】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項１に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項４】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項５】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、請求項４に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項６】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項７】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、請求項６に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項８】
投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項９】
投与対象がヒト男性である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の心血管疾患予防・治療剤。
【請求項１０】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤。
【請求項１１】
シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、請求項１０に記載の降圧剤。
【請求項１２】
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、請求項１０に記載の降圧剤。
【請求項１３】
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１４】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、請求項１３に記載の降圧剤。
【請求項１５】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１６】
シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、請求項１５に記載の降圧剤。
【請求項１７】
投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１８】
投与対象がヒト男性である、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の降圧剤。
【請求項１９】
シルニジピン及びカンデサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
【請求項２０】
重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００８−４４８７１（Ｐ２００８−４４８７１Ａ）
【公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２０７１２（Ｐ２００６−２２０７１２）
【出願日】平成１８年８月１１日（２００６．８．１１）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００６年２月２８日 医事出版社発行の「医療と新薬 第４３巻・第２号」に発表
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１１日（２００６．８．１１）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００６年２月２８日 医事出版社発行の「医療と新薬 第４３巻・第２号」に発表
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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