慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のための新規バイオマーカーおよび該バイオマーカーを用いた慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法
【課題】正常人と慢性肝炎、肝硬変、肝がん患者において存在の有無、存在量が異なるタンパク質およびその部分ペプチドを用いて慢性肝炎、肝硬変、肝がんを検出する方法、ならびに該タンパク質および部分ペプチドからなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカーの提供。
【解決手段】特定ののタンパク質からなる群および、これらのタンパク質の部分ペプチドであるアミノ酸配列からなる部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質またはタンパク質から生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー、ならび分別診断方法および、特定分別診断方法で用いるペプチド特異抗体を作成するための抗原ペプチド。
【解決手段】特定ののタンパク質からなる群および、これらのタンパク質の部分ペプチドであるアミノ酸配列からなる部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質またはタンパク質から生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー、ならび分別診断方法および、特定分別診断方法で用いるペプチド特異抗体を作成するための抗原ペプチド。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical protein、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1、配列番号５で表されるアミノ酸配列からなるPromyelocytic leukemia zinc finger、配列番号７で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1A、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursor、配列番号１１で表されるアミノ酸配列からなるHistone deacetylase 8、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-1-antitrypsin
precursor、配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open
reading frame 76、配列番号１７で表されるアミノ酸配列からなるRearranged
immunoglobulin heavy chain variable region、配列番号１９で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8、配列番号２１で表されるアミノ酸配列からなるImmunoglobulin lambda light chain variable region、配列番号２３で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C region、配列番号２５で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-macroglobulin precursor、配列番号２７で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2、配列番号３１で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parf、配列番号３３で表されるアミノ酸配列からなるIg lambda chain C regions、配列番号３５で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1、配列番号３７で表されるアミノ酸配列からなるNeuroserpin precursor、配列番号３９で表されるアミノ酸配列からなるUbiquitin-conjugating
enzyme E2 U、配列番号４１で表されるアミノ酸配列からなるHemoglobin subunit
alpha、配列番号４３で表されるアミノ酸配列からなるSerum albumin precursor、配列番号４５で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-HS-glycoprotein precursor、配列番号４７で表されるアミノ酸配列からなるlymphocyte-specific protein 1、配列番号４９で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein M、配列番号５１で表されるアミノ酸配列からなるBrefeldin
A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 3、配列番号５３で表されるアミノ酸配列からなるPlasma retinol-binding protein precursor、配列番号５５で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursor、配列番号５７で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1、配列番号５９で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-antiplasmin
precursor、配列番号６１で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-2 chain C
region、配列番号６４で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin precursor、配列番号６７で表されるアミノ酸配列からなるHemopexin precursor、配列番号６９で表されるアミノ酸配列からなるGelsolin
precursor、配列番号７１で表されるアミノ酸配列からなるHistidine-rich
glycoprotein precursor、配列番号７３で表されるアミノ酸配列からなるComplement
factor I precursor、配列番号７５で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein
A-I precursorからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー。
【請求項２】
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical proteinの部分ペプチド、配列番号４で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号６で表されるアミノ酸配列からなるPromyelocytic leukemia zinc fingerの部分ペプチド、配列番号８で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1Aの部分ペプチド、配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursorの部分ペプチド、配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなるHistone deacetylase 8の部分ペプチド、配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-1-antitrypsin precursorの部分ペプチド、配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open reading frame 76の部分ペプチド、配列番号１８で表されるアミノ酸配列からなるRearranged immunoglobulin heavy chain variable regionの部分ペプチド、配列番号２０で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8の部分ペプチド、配列番号２２で表されるアミノ酸配列からなるImmunoglobulin lambda light chain variable regionの部分ペプチド、配列番号２４で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C regionの部分ペプチド、配列番号２６で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-macroglobulin precursorの部分ペプチド、配列番号２８で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2の部分ペプチド、配列番号２９で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursorの部分ペプチド、配列番号３０で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C regionの部分ペプチド、配列番号３２で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parfの部分ペプチド、配列番号３４で表されるアミノ酸配列からなるIg lambda chain C regionsの部分ペプチド、配列番号３６で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1の部分ペプチド、配列番号３８で表されるアミノ酸配列からなるNeuroserpinの部分ペプチド、配列番号４０で表されるアミノ酸配列からなるUbiquitin-conjugating
enzyme E2 Uの部分ペプチド、配列番号４２で表されるアミノ酸配列からなるHemoglobin
subunit alphaの部分ペプチド、配列番号４４で表されるアミノ酸配列からなるSerum albumin
precursorの部分ペプチド、配列番号４６で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-HS-glycoprotein
precursorの部分ペプチド、配列番号４８で表されるアミノ酸配列からなるlymphocyte-specific
protein 1の部分ペプチド、配列番号５０で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein Mの部分ペプチド、配列番号５２で表されるアミノ酸配列からなるBrefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 3の部分ペプチド、配列番号５４で表されるアミノ酸配列からなるPlasma retinol-binding protein precursorの部分ペプチド、配列番号５６で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号５８で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1の部分ペプチド、配列番号６０で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-antiplasmin
precursorの部分ペプチド、配列番号６２で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-2 chain
C regionの部分ペプチド、配列番号６３で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C
regionの部分ペプチド、配列番号６５で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチド、配列番号６６で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチド、配列番号６８で表されるアミノ酸配列からなるHemopexin
precursorの部分ペプチド、配列番号７０で表されるアミノ酸配列からなるGelsolin
precursorの部分ペプチド、配列番号７２で表されるアミノ酸配列からなるHistidine-rich
glycoprotein precursorの部分ペプチド、配列番号７４で表されるアミノ酸配列からなるComplement
factor I precursorの部分ペプチド、配列番号７６で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein
A-I precursorの部分ペプチド、配列番号７７で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3
precursorの部分ペプチド、配列番号７８で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのペプチドからなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー。
【請求項３】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９および３０からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項４】
配列番号４、２８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２および６３からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝硬変患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項５】
配列番号４、６５および６６からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者および肝硬変患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項６】
配列番号６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者および肝硬変患者生体試料中と比較し消失または減少する肝がんバイオマーカー。
【請求項７】
生体試料中の請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのバイオマーカーを測定することを含む、慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法。
【請求項８】
生体試料中の請求項３記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項９】
生体試料中の請求項４記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝硬変患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１０】
生体試料中の請求項５記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者または肝硬変患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１１】
生体試料中の請求項６記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者または肝硬変患者と比較して少なく存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１２】
検出が酵素もしくは蛍光標識抗体法または質量分析法により行われる請求項７に記載の慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法。
【請求項１３】
検出が酵素もしくは蛍光標識抗体法または質量分析法により行われる請求項８〜１１に記載の肝がんの検出方法。
【請求項１４】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチド群の少なくとも１つを測定するための慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１５】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーを含む慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１６】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチド群の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーを含む慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１７】
抗体またはアプタマーがビーズまたは基板上に固相化されている請求項１５または１６に記載の検出キット。
【請求項１８】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーが固相化されたビーズまたは基板を用いて、対応するタンパク質またはペプチドを沈降せしめ、該タンパク質または該ペプチドの質量数を測定することによって、慢性肝炎、肝硬変、肝がんを分別診断する方法。
【請求項１９】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーが固相化されたビーズまたは基板を用いて、対応するタンパク質またはペプチドを沈降せしめ、該タンパク質または該ペプチドの質量数を測定することによって、慢性肝炎、肝硬変、肝がんを分別診断するキット。
【請求項２０】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つをバイオマーカーとして用いる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法であって、生体試料中の該タンパク質および／または該ペプチドおよび／または該ペプチド断片の種類、存在量および／または存在比を測定し、タンパク質／ペプチド／ペプチド断片の組み合わせに基づくプロファイルを得ることを含む、慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２１】
配列番号７９で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical proteinの部分ペプチド、配列番号８０で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８１で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８２で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８３で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1Aの部分ペプチド、配列番号８４で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open reading frame 76の部分ペプチド、配列番号８５で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8の部分ペプチド、配列番号８６で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2の部分ペプチド、配列番号８７で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parfの部分ペプチド、配列番号８８で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1の部分ペプチド、配列番号８９で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号９０で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号９１で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1の部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも一つの部分ペプチドないし該部分ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片であって、配列番号１、２、３、４、７、８、１５、１６、１９、２０、２７、２８、３１、３２、３５、３６、５５、５６、５７、５８からなる群から選択される少なくとも一つのタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片を特異的に認識する抗体もしくはアプタマーを作成するための抗原ペプチド。
【請求項２２】
アミノ酸配列上同一のタンパク質ないしタンパク質断片でありながら翻訳後修飾によってpI値の異なるアイソフォームが存在する場合に、生体試料について二次元電気泳動を行い、そのアミノ酸配列の一部に対する抗体を用いて、これらのアイソフォームを分別検出することを特徴とする肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２３】
請求項２２において、翻訳後修飾が糖鎖付加である慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２４】
請求項２２において、タンパク質ないしタンパク質断片が配列番号５５ないし５６で表されるアミノ酸配列の全部または一部分からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２５】
請求項２４において、電気泳動後pI値が最小の領域にあって肝がん患者のみに検出される一個から四個のうちの少なくとも一個のスポットを検出することからなる肝がんの診断方法。
【請求項１】
配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical protein、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1、配列番号５で表されるアミノ酸配列からなるPromyelocytic leukemia zinc finger、配列番号７で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1A、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursor、配列番号１１で表されるアミノ酸配列からなるHistone deacetylase 8、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-1-antitrypsin
precursor、配列番号１５で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open
reading frame 76、配列番号１７で表されるアミノ酸配列からなるRearranged
immunoglobulin heavy chain variable region、配列番号１９で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8、配列番号２１で表されるアミノ酸配列からなるImmunoglobulin lambda light chain variable region、配列番号２３で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C region、配列番号２５で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-macroglobulin precursor、配列番号２７で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2、配列番号３１で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parf、配列番号３３で表されるアミノ酸配列からなるIg lambda chain C regions、配列番号３５で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1、配列番号３７で表されるアミノ酸配列からなるNeuroserpin precursor、配列番号３９で表されるアミノ酸配列からなるUbiquitin-conjugating
enzyme E2 U、配列番号４１で表されるアミノ酸配列からなるHemoglobin subunit
alpha、配列番号４３で表されるアミノ酸配列からなるSerum albumin precursor、配列番号４５で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-HS-glycoprotein precursor、配列番号４７で表されるアミノ酸配列からなるlymphocyte-specific protein 1、配列番号４９で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein M、配列番号５１で表されるアミノ酸配列からなるBrefeldin
A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 3、配列番号５３で表されるアミノ酸配列からなるPlasma retinol-binding protein precursor、配列番号５５で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursor、配列番号５７で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1、配列番号５９で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-antiplasmin
precursor、配列番号６１で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-2 chain C
region、配列番号６４で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin precursor、配列番号６７で表されるアミノ酸配列からなるHemopexin precursor、配列番号６９で表されるアミノ酸配列からなるGelsolin
precursor、配列番号７１で表されるアミノ酸配列からなるHistidine-rich
glycoprotein precursor、配列番号７３で表されるアミノ酸配列からなるComplement
factor I precursor、配列番号７５で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein
A-I precursorからなる群から選択される少なくとも１つのタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー。
【請求項２】
配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical proteinの部分ペプチド、配列番号４で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号６で表されるアミノ酸配列からなるPromyelocytic leukemia zinc fingerの部分ペプチド、配列番号８で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1Aの部分ペプチド、配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursorの部分ペプチド、配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなるHistone deacetylase 8の部分ペプチド、配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-1-antitrypsin precursorの部分ペプチド、配列番号１６で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open reading frame 76の部分ペプチド、配列番号１８で表されるアミノ酸配列からなるRearranged immunoglobulin heavy chain variable regionの部分ペプチド、配列番号２０で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8の部分ペプチド、配列番号２２で表されるアミノ酸配列からなるImmunoglobulin lambda light chain variable regionの部分ペプチド、配列番号２４で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C regionの部分ペプチド、配列番号２６で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-macroglobulin precursorの部分ペプチド、配列番号２８で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2の部分ペプチド、配列番号２９で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3 precursorの部分ペプチド、配列番号３０で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C regionの部分ペプチド、配列番号３２で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parfの部分ペプチド、配列番号３４で表されるアミノ酸配列からなるIg lambda chain C regionsの部分ペプチド、配列番号３６で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1の部分ペプチド、配列番号３８で表されるアミノ酸配列からなるNeuroserpinの部分ペプチド、配列番号４０で表されるアミノ酸配列からなるUbiquitin-conjugating
enzyme E2 Uの部分ペプチド、配列番号４２で表されるアミノ酸配列からなるHemoglobin
subunit alphaの部分ペプチド、配列番号４４で表されるアミノ酸配列からなるSerum albumin
precursorの部分ペプチド、配列番号４６で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-HS-glycoprotein
precursorの部分ペプチド、配列番号４８で表されるアミノ酸配列からなるlymphocyte-specific
protein 1の部分ペプチド、配列番号５０で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein Mの部分ペプチド、配列番号５２で表されるアミノ酸配列からなるBrefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange protein 3の部分ペプチド、配列番号５４で表されるアミノ酸配列からなるPlasma retinol-binding protein precursorの部分ペプチド、配列番号５６で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号５８で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1の部分ペプチド、配列番号６０で表されるアミノ酸配列からなるAlpha-2-antiplasmin
precursorの部分ペプチド、配列番号６２で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-2 chain
C regionの部分ペプチド、配列番号６３で表されるアミノ酸配列からなるIg gamma-1 chain C
regionの部分ペプチド、配列番号６５で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチド、配列番号６６で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチド、配列番号６８で表されるアミノ酸配列からなるHemopexin
precursorの部分ペプチド、配列番号７０で表されるアミノ酸配列からなるGelsolin
precursorの部分ペプチド、配列番号７２で表されるアミノ酸配列からなるHistidine-rich
glycoprotein precursorの部分ペプチド、配列番号７４で表されるアミノ酸配列からなるComplement
factor I precursorの部分ペプチド、配列番号７６で表されるアミノ酸配列からなるApolipoprotein
A-I precursorの部分ペプチド、配列番号７７で表されるアミノ酸配列からなるComplement C3
precursorの部分ペプチド、配列番号７８で表されるアミノ酸配列からなるSerotransferrin
precursorの部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも１つのペプチドからなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断のためのバイオマーカー。
【請求項３】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９および３０からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項４】
配列番号４、２８、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２および６３からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝硬変患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項５】
配列番号４、６５および６６からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者および肝硬変患者生体試料中と比較し出現または増加する肝がんバイオマーカー。
【請求項６】
配列番号６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである、肝がん患者生体試料中において、肝炎患者および肝硬変患者生体試料中と比較し消失または減少する肝がんバイオマーカー。
【請求項７】
生体試料中の請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのバイオマーカーを測定することを含む、慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法。
【請求項８】
生体試料中の請求項３記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項９】
生体試料中の請求項４記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝硬変患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１０】
生体試料中の請求項５記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者または肝硬変患者と比較して多く存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１１】
生体試料中の請求項６記載の少なくとも１つの肝がんバイオマーカーを測定し、該バイオマーカーが肝炎患者または肝硬変患者と比較して少なく存在する場合に、肝がんに罹患していると判断する肝がんの検出方法。
【請求項１２】
検出が酵素もしくは蛍光標識抗体法または質量分析法により行われる請求項７に記載の慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法。
【請求項１３】
検出が酵素もしくは蛍光標識抗体法または質量分析法により行われる請求項８〜１１に記載の肝がんの検出方法。
【請求項１４】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチド群の少なくとも１つを測定するための慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１５】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーを含む慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１６】
配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６３、６５、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７７および７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるペプチド群の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーを含む慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出キット。
【請求項１７】
抗体またはアプタマーがビーズまたは基板上に固相化されている請求項１５または１６に記載の検出キット。
【請求項１８】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーが固相化されたビーズまたは基板を用いて、対応するタンパク質またはペプチドを沈降せしめ、該タンパク質または該ペプチドの質量数を測定することによって、慢性肝炎、肝硬変、肝がんを分別診断する方法。
【請求項１９】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つに対する抗体もしくはアプタマーが固相化されたビーズまたは基板を用いて、対応するタンパク質またはペプチドを沈降せしめ、該タンパク質または該ペプチドの質量数を測定することによって、慢性肝炎、肝硬変、肝がんを分別診断するキット。
【請求項２０】
配列番号１〜７８からなる群から選択される配列番号で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片の少なくとも１つをバイオマーカーとして用いる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別検出方法であって、生体試料中の該タンパク質および／または該ペプチドおよび／または該ペプチド断片の種類、存在量および／または存在比を測定し、タンパク質／ペプチド／ペプチド断片の組み合わせに基づくプロファイルを得ることを含む、慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２１】
配列番号７９で表されるアミノ酸配列からなるHypothetical proteinの部分ペプチド、配列番号８０で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８１で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８２で表されるアミノ酸配列からなるNeuropeptide Y receptor type 1の部分ペプチド、配列番号８３で表されるアミノ酸配列からなるMicrotubule-associated protein 1Aの部分ペプチド、配列番号８４で表されるアミノ酸配列からなるChromosome 10 open reading frame 76の部分ペプチド、配列番号８５で表されるアミノ酸配列からなるF-box/LRR-repeat protein 8の部分ペプチド、配列番号８６で表されるアミノ酸配列からなるRho/rac guanine nucleotide exchange factor 2の部分ペプチド、配列番号８７で表されるアミノ酸配列からなるPutative GTP-binding protein Parfの部分ペプチド、配列番号８８で表されるアミノ酸配列からなるZinc finger protein ZIC 1の部分ペプチド、配列番号８９で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号９０で表されるアミノ酸配列からなるInter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain precursorの部分ペプチド、配列番号９１で表されるアミノ酸配列からなるGMP reductase 1の部分ペプチドからなる群から選択される少なくとも一つの部分ペプチドないし該部分ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片であって、配列番号１、２、３、４、７、８、１５、１６、１９、２０、２７、２８、３１、３２、３５、３６、５５、５６、５７、５８からなる群から選択される少なくとも一つのタンパク質ないしペプチドまたは該タンパク質ないし該ペプチドから生じるアミノ酸残基５個以上のペプチド断片を特異的に認識する抗体もしくはアプタマーを作成するための抗原ペプチド。
【請求項２２】
アミノ酸配列上同一のタンパク質ないしタンパク質断片でありながら翻訳後修飾によってpI値の異なるアイソフォームが存在する場合に、生体試料について二次元電気泳動を行い、そのアミノ酸配列の一部に対する抗体を用いて、これらのアイソフォームを分別検出することを特徴とする肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２３】
請求項２２において、翻訳後修飾が糖鎖付加である慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２４】
請求項２２において、タンパク質ないしタンパク質断片が配列番号５５ないし５６で表されるアミノ酸配列の全部または一部分からなる慢性肝炎、肝硬変、肝がんの分別診断方法。
【請求項２５】
請求項２４において、電気泳動後pI値が最小の領域にあって肝がん患者のみに検出される一個から四個のうちの少なくとも一個のスポットを検出することからなる肝がんの診断方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２００９−１１４０９２（Ｐ２００９−１１４０９２Ａ）
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２８６４６１（Ｐ２００７−２８６４６１）
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（５０４０１９４５６）株式会社ＭＣＢＩ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２日（２００７．１１．２）
【出願人】（５０４０１９４５６）株式会社ＭＣＢＩ (9)
【Ｆターム（参考）】
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