抗炎症性マクロライド
式（Ｉ）：
によって表される化合物３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩、該化合物を含む組成物、好中球支配性炎症性疾患の治療におけるその使用、およびその調製方法。
によって表される化合物３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩、該化合物を含む組成物、好中球支配性炎症性疾患の治療におけるその使用、およびその調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療に有用な４”−Ｏ−置換６−Ｏ−メチル９ａラクタムマクロライド分子に関する。より具体的には、本発明は、好中球支配性炎症性疾患の治療、特に好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療に有用な３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、その調製のための中間体、その調製方法、治療薬としてのその使用、ならびにその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、ヒトの体への感染、外傷およびアレルギーなどの種々の傷害の最終的な共通経路である。炎症は、炎症細胞の動員および活性化ならびに炎症誘発性メディエーターの産生による免疫系の活性化により特徴づけられる。
【０００３】
大半の炎症性疾患は、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球および血小板を含む炎症細胞の異なる割合の蓄積の増加によって特徴づけられる。組織内皮細胞および線維芽細胞と共に、これらの炎症細胞は、複雑に並んだ脂質、成長因子、サイトカインおよび局所的な組織損傷を引き起こす破壊酵素を放出する。
【０００４】
炎症反応の一形態は、生体防御の主要成分である好中性多形核白血球（ＰＭＮ、すなわち好中球）による炎症組織への浸潤によって特徴づけられる好中球性炎症である。好中球は、多種多様な刺激によって活性化され、それらが中心的役割を果たすいくつかの臨床状態および疾患に関係している。このような疾患は、主要な好中球活性化事象に従って分類され得る（Ｖ．Ｗｉｔｋｏ−Ｓａｒｓａｔ等、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００） ８０（５）、６１７〜６５３の６３８ページ、表３）。細胞外細菌による組織感染は、この炎症反応の原型を示す。他方、種々の非感染性疾患は、好中球の血管外動員によって特徴づけられる。これらの非感染性炎症性疾患は、間欠性再起（例えば、関節リウマチなどの自己免疫疾患における再燃）、または根底にある免疫機能不全から生じる炎症シグナルの連続発生（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の結果であり得る。非感染性炎症性疾患には、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、気腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、成人呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られている）、ならびに糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および脈管炎などの特定の皮膚病が挙げられる。これらの状態において、好中球は、組織傷害の発達において重要な役割を果たしていると考えられており、組織傷害が持続する場合、それは結果として臓器不全を伴う正常な組織構造の不可逆的な破壊をもたらし得る。結果として、痰または気管支肺胞洗浄液中の好中球数と疾患重症度および肺機能の低下との間の相関は、少し例を挙げると、慢性閉塞性肺疾患（Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ等、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９８）、１５８（４）：１２７７〜１２８５）、嚢胞性線維症（Ｓａｇｅｌ ＳＤ等、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．（２００２）、１４１（６）：８１１〜８１７）、びまん性汎細気管支炎（Ｙａｎａｇｉｈａｒａ Ｋ等、Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ．（２００１）、１８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ８３〜８７）、閉塞性細気管支炎（Ｄｅｖｏｕａｓｓｏｕｘ Ｇ等、Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１０（４）：３０３〜３１０）、気管支炎（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＢ等、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．（１９８９）、１４０（６）：１５２７〜１５３７）、気管支拡張症（Ｓｅｐｐｅｒ Ｒ等、Ｃｈｅｓｔ（１９９５）、１０７（６）：１６４１〜１６４７）、急性呼吸窮迫症候群（Ｗｅｉｌａｎｄ ＪＥ等、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．（１９８６）、１３３（２）：２１８〜２２５）等の患者で証明されている。さらに、喘息患者、特に重症の患者および喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増えている（Ｊａｔａｋａｎｏｎ Ａ等、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９９）、１６０：１５３２〜１５３９；Ｃｈａｌｍｅｒｓ ＧＷ等、Ｃｈｅｓｔ（２００１）、１２０：１９１７〜１９２２）。いくつかの肺疾患において好中球が重要であるという証拠は、肺への好中球浸潤および結果としての炎症を防ぐ薬剤の探求を促進した（Ｂａｒｎｅｓ ＰＪ、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）、１１９（５）：１０５５〜１０６２中に概説）。
【０００５】
多くの抗生物質、特にエリスロマイシンをベースとするマクロライドのクラスは、その抗菌活性に加えて、抗炎症特性を有することが知られている（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（１９９６）６、４５４〜４６４、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）４１、Ｓｕｐｐｌ．Ｂ ３７〜４６）。国際特許出願公開ＷＯ０２／０８７５９６（Ｐｌｉｖａ）には、１５員環アザライド抗菌薬であるアジスロマイシンの抗炎症活性が記載されている。したがって、科学者集団の関心は、エリスロマイシンおよびその誘導体の抗炎症特性および免疫調節特性に向いてきた（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）、４１、Ｓｕｐｐｌ．Ｂ、３７〜４６）。この活性は、臨床研究ならびにｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の両方でよく記述されている。例えば、マクロライドは、炎症の動物モデル、例えばマウスにおけるザイモサン誘発腹膜炎（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９２）３０、３３９〜３４８）およびラット気管における内毒素誘発性の好中球蓄積（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）３８、１６４１〜１６４３）と好中球などの免疫系細胞についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９７）１５９、３３９５〜４００５）の両方で、汎細気管支炎（Ｔｈｏｒａｘ（１９９７）、５２、９１５〜９１８）、気管支喘息（Ｃｈｅｓｔ、（１９９１）、９９、６７０〜６７３）および嚢胞性線維症（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１９９８）３５１、４２０）などの炎症性疾患の治療に有効であることが分かってきた。
【０００６】
従来の抗炎症薬、例えばコルチコステロイドが無効であることが分かった疾患（Ｔｈｏｒａｘ（１９９７）５２、９１５〜９１８、既に引用されている）におけるマクロライド化合物の特定の治療効果は、この新しい有望なクラスの抗炎症薬への多大な関心を正当化する。しかしながら、従来のマクロライド化合物が有する強力な抗菌活性は、耐性菌株の急速な発生を起こしうるので、病原微生物によって引き起こされない炎症過程の慢性治療へのより幅広い使用を許さない。
【０００７】
前記のことに基づいて、抗菌活性を有さないが、好中球支配性炎症を防ぐ能力を示す生物学的特性を有する化合物を同定する必要性がかなり存在する。このような化合物は、治療療法として発展させるのに適したものにする安定性も有しているべきである。
【０００８】
ＷＯ０６／８７６４４は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
[式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−から選択される２価基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化２】
、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、ただし、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である場合、Ｒ３はメチルであってはならず；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、または末端炭素原子がＣＮもしくはＮＨ２基で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルまたはヒドロキシル保護基１であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ６は、ヒドロキシであり；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、介入原子と一緒になって以下の構造：
【化３】
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−および−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価基である）
を有する環式基を形成し；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルキルであって、Ｃ１〜１８アルキルは、
（ｉ）中断されていない、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１〜３個の２価基によって中断されており；および／または
（ｉｉ）非置換である、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはジイソプロピルアミノ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、飽和もしくは不飽和のＣ３〜８員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環、アルキルカルボニルアルコキシ、ならびにアルコキシカルボニルアミノから選択される１〜３個の基によって置換されており；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環を形成し、それは
ｉ）酸素、硫黄および窒素から選択される０または１個の追加のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和であり；および／または
ｉｉ）非置換である、またはＣ１〜５アルカノイルおよびＣ１〜６アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており、ここでＣ１〜６アルキルは、中断されていない、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１〜３個の２価基によって中断されており、および／または、非置換である、またはＯＨ、ＮＨ２、非置換である、もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環、非置換である、もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
ｎは１〜８の整数である；］
によって表されるマクロライド化合物、およびその薬学的に許容される誘導体を開示している。この文献は抗炎症活性を有しているとしてこれらの化合物を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＷＯ０６／８７６４４で一般的に開示されており、かつ特定の置換パターンを有する本発明による化合物は、ＷＯ０６／８７６４４に具体的に開示されている化合物に対して改良された特性を示すことが分かった。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
によって表される化合物である、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療方法に関する。
【００１３】
別の態様によると、本発明は、ヒト医学または獣医学治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、それぞれ２４時間以内の、実施例１、２および３についてのヒト全血および血漿中の安定性を示す図である。
【図２】質量スペクトルから得られる、比較実施例２の主要な分解生成物の構造を示す図である。
【図３】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＤＳＣを示す図である。
【図６】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＴＧＡを示す図である。
【図７】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＤＳＣを示す図である。
【図９】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＴＧＡを示す図である。
【図１０】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態３のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態３のラマンスペクトルを示す図である。
【図１２】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態４のラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態５のラマンスペクトルを示す図である。
【図１４】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態６のラマンスペクトルを示す図である。
【図１５】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態７のラマンスペクトルを示す図である。
【図１６】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態８のラマンスペクトルを示す図である。
【発明の具体的な説明】
【００１７】
本発明は本明細書に記載の態様、適当で、好都合で、かつ好ましい基の全ての組み合わせを含むことが理解されよう。
【００１８】
以降では、「本発明による化合物（単数）」または「本発明による化合物（複数）」という表現は、ともに式（Ｉ）によって表される化合物（溶媒和形もしくは非溶媒和形のいずれであっても）、その塩、またはその薬学的に許容される塩（溶媒和形または非溶媒和形のいずれであっても）を含む。
【００１９】
明細書および続く特許請求の範囲全体にわたって、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのバリエーションは、記載の整数もしくは工程または整数の群の包含を意味するが、他の任意の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解されよう。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は、溶解化合物と反応することができない溶媒を指し、これにはヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、ならびに低級アルコール、酢酸、ギ酸および水などの極性プロトン性溶媒が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「低級アルコール」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ１〜４アルコールを指す。
【００２２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、または薬学的に許容される塩であるその塩を提供する。適当な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１９７７）１〜１９を参照されたい。適当な薬学的に許容される塩には、酸付加塩も含まれ得る。
【００２３】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（例えば、Ｌ−酒石酸塩）、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、塩酸塩または酢酸塩の形態であり得る。さらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、コハク酸塩、安息香酸塩、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩（特に二塩酸塩）またはリン酸塩の形態であり得る。
【００２４】
化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができることを認識するだろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）によって表される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成していてもよく、本発明は全てのそのような溶媒和物も含む。
【００２５】
一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であり得る。さらなる態様では、本発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【００２６】
立体異性体に関して、式（Ｉ）によって表される化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する。表示した式（Ｉ）において、実線のくさび形結合は、その結合が紙面の上側にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下側にあることを示す。
【００２７】
式（Ｉ）によって表される化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。その上、式（Ｉ）によって表される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在してもよく、これも本発明に含まれる。
【００２８】
１つの特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）：
【化５】
によって表される化合物である、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩に関する。
【００２９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図４に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態１である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ１９．１、１５．９、１１．５、９．２、８．４、８．０、７．７、７．５、７．２、６．３、５．６、４．８、４．７、４．３、４．２および４．０オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、４．６、５．６、７．７、９．６、１０．６、１１．０、１１．６、１１．８、１２．２、１４．１、１５．９、１８．４、１９．０、２０．５、２１．１および２２．０度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３０】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態１は、本明細書で使用する場合、
１）図４と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図５と実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；および／または
３）図６と実質的に同じＴＧＡ曲線によって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物
を指す。
【００３１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図７に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態２である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ９．７、９．５、８．５、８．１、７．７、７．４、６．８、６．６、６．０、５．８、５．６、５．４、５．３、４．７、４．６、４．６、４．５および４．３オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、９．１、９．４、１０．４、１０．９、１１．５、１２．０、１３．０、１３．４、１４．７、１５．４、１５．７、１６．５、１６．８、１８．７、１９．２、１９．５、１９．８および２０．８度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３２】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態２は、本明細書で使用する場合、
１）図７と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図８と実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；および／または
３）図９と実質的に同じＴＧＡ曲線によって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物
を指す。
【００３３】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図１０に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態３である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ１６．０、１２．１、１１．３、９．７、９．４、８．９、８．４、８．１、７．７、７．４、７．０、６．０、５．７、５．６、５．３、５．２、４．９、４．７および４．６オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、５．５、７．３、７．９、９．１、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．６、１４．８、１５．５、１５．８、１６．６、１６．９、１８．２、１８．９および１９．５度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３４】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態３は、本明細書で使用する場合、
１）図１０と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図１１と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される化合物の結晶形態
を指す。
【００３５】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態４は、本明細書で使用する場合、図１２と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３６】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態５は、本明細書で使用する場合、図１３と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３７】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態６は、本明細書で使用する場合、図１４と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態７は、本明細書で使用する場合、図１５と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３９】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態８は、本明細書で使用する場合、図１６と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００４０】
本発明の化合物は、炎症を起こした肺組織（以降で示すような）への好中球の浸潤を抑制する。そのため、この化合物は、炎症病態、特に肺組織への広範な好中球浸潤に関連する病態、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、成人呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られている）、重症のもしくはステロイド抵抗性の喘息（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＪＬ等（２００８）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１７７：１４８〜１５５）、および気腫、または気道への広範な好中球浸潤に関連する病態、例えば慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）（Ｗａｌｌｗｏｒｋ Ｂ等（２００６）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、１１６：１８９〜１９３）の急性および慢性治療に潜在的な有用性を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の異常細胞機能に関する他の疾患、例えば関節リウマチ（Ｋｉｔｓｉｓ ＥおよびＷｅｉｓｓｍａｎｎ Ｇ、Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ．（１９９１）、２６５：６３〜７２）、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、糸球体腎炎（Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ Ｍ等、Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．（１９９９）、３４（２）：３８４〜３９９）、虚血再潅流による傷害（Ｋａｍｉｎｓｋｉ ＫＡ等、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００２）、８６（１）：４１〜５９）、アテローム性動脈硬化症（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＰＡおよびＳａｌｌｅｎａｖｅ ＪＭ． Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ（２００８）、４０：１０９５〜１１００）、乾癬（Ｔｅｒｕｉ Ｔ等、Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０００）、９（１）：１〜１０）および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の治療に使用することができる。
【００４１】
好中球支配性炎症性疾患、特に好中球浸潤から生じるものおよび／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、症状の緩和および／または疾患の進行の遅延を意味し、無症候性の患者における症状の再発の抑制も含み得る。
【００４２】
好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群が含まれる。
【００４３】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４４】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４５】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４６】
さらなる態様では、本発明は、被験体の閉塞性細気管支炎を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４７】
さらなる態様では、本発明は、被験体の重症のまたはステロイド抵抗性の喘息を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は、被験体の嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４９】
一態様では、本発明は、被験体の慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５０】
一態様では、本発明は、医学療法に使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
一態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５３】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、閉塞性細気管支炎の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、嚢胞性線維症の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
さらなる態様では、本発明は、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６０】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
さらなる態様では、本発明は、閉塞性細気管支炎を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６２】
さらなる態様では、本発明は、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
さらなる態様では、本発明は、嚢胞性線維症を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６４】
さらなる態様では、本発明は、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６５】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の、そのような治療を必要とする被験体の治療に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を目的とする。
【００６６】
別の態様では、本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の、そのような治療を必要とする被験体の治療に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を目的とする。
【００６７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療するための医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための医薬組成物に関する。
【００６９】
治療される被験体にとっての利点は、統計学的に有意であるか、または少なくとも被験体もしくは医師に認識できるかのいずれかである。
【００７０】
「被験体」は、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトまたは家畜または疾患モデルとして役立つ動物（例えば、マウス、サル等）を指す。一態様では、被験体はヒトである。
【００７１】
「治療上有効量」とは、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するために被験体に投与する場合に、そのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、疾患およびその重症度、ならびに治療される被験体の年齢、体重、体調および応答性に応じて変化し、最終的には付き添いの医師の裁量によるだろう。
【００７２】
医薬組成物
本発明の方法で使用するために、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を原薬として投与することが可能であるが、有効成分を医薬製剤、例えば薬剤が投与の所期の経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物中にあるものして、提供するのが好ましい。
【００７３】
したがって、本発明は、ａ）式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７４】
「担体」という用語は、活性化合物と共に投与する希釈剤、賦形剤および／またはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を指す。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組み合わせを含むことができる。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの無菌液体、およびラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油とすることができる。水、または生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、好ましくは担体として特に注射液用の担体として使用される。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、所期の投与経路および標準的薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、任意の適当な結合剤（単数または複数）、潤滑剤（単数または複数）、懸濁化剤（単数または複数）、コーティング剤（単数または複数）、および／または可溶化剤（単数または複数）を含んでなることができる。
【００７５】
「薬学的に許容される」というフレーズは、本明細書で使用する場合、一般的に生理学上許容でき、哺乳類（例えば、ヒト）に投与した場合に典型的に有害な反応を生み出さない組成物の塩、分子化合物および他の成分を指す。適当には、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、哺乳類、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識された薬局方において列挙されていることを意味する。
【００７６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、無毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学用途ならびにヒト医薬用途にとっても許容される添加剤を含む。本出願で使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」は、１つおよび２つ以上のこのような添加剤を含む。
【００７７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明は、なおさらに、ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。さらなる態様では、本発明は、ａ）１〜２０００ｍｇの式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
本発明による使用のための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、経鼻または経腸投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液、カプセル剤、錠剤の形態であることができ、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を使用して従来の方法で製剤化することができることが認識されるだろう。一態様では，医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００８０】
本発明の化合物は、速放性、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出用途のために投与することができる。
【００８１】
一態様では、経口組成物は、徐放、遅延または配置型（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ）放出（例えば、腸内、特に結腸放出）錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、例えば、胃中の状態に耐性であるが、病変または炎症部位が確認された結腸または胃腸管の他の部分で内容物を放出するコーティングを使用することによって達成することができる。または、遅延放出は、単に分解が遅いコーティングによって達成することができる。または、２種の（遅延および配置型放出）プロファイルは、１つまたは複数の適当なコーティングおよび他の賦形剤の選択によって、単一の製剤中で組み合わせることができる。このような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００８２】
遅延もしくは配置型放出および／または腸溶性コーティング経口製剤に適した組成物は、耐水性で、ｐＨ感受性で、腸液によって消化もしくは乳化され、または湿った場合に緩慢だが一定の速度で剥離する物質でコーティングされた錠剤製剤フィルムを含む。適当なコーティング物質には、それだけに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。それだけに限定されないが、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤を使用することができる。フィルムを着色するために色素を使用することもできる。坐薬は、ココアバター、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、Ｄ−ｗｅｉｌ ａｍ Ｒｈｅｉｎ、ドイツにより供給される）などの坐薬基剤、ならびに水素化されたパーム油およびパームカーネル油（Ｃ８〜Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化、またはポリグリコシル化グリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加物を含む水素化された植物油誘導体）によって得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤のような担体を使用することによって調製される。本発明による適当な活性化合物、および懸濁液用溶媒または賦形剤を使用することによって、浣腸剤は製剤化される。懸濁液は、微粒子化化合物、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ニビルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランならびにアクリル酸メチルおよび２−エチルへキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックならびにｐＨ範囲６．５〜８の適当な緩衝系のような懸濁安定化剤、増粘剤および乳化剤を含む適当なビヒクルを使用することによって製造される。保存剤、マスキング剤の使用は適当である。微粒子化粒子の平均直径は、１〜２０μｍの間であり得るか、または１μｍ未満であり得る。化合物はまた、その水溶性の塩の形態を使用することによって、製剤に取り込まれ得る。
【００８３】
あるいは、材料は、錠剤のマトリックス、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーに取り込まれ得る。これらの後者の材料はまた、圧縮コーティングによって錠剤に適用され得る。
【００８４】
医薬組成物は、治療上有効量の活性物質を、投与の方法に依存して異なる形態を有することができる薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を使用することによって調製することができる。経口投与のための形態は、カプセル剤、散剤または錠剤とすることができ、ここでは、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを含む通常の固体ビヒクル、ならびにそれだけに限定されないが、エタノール、グリセロールおよび水を含む通常の液体経口賦形剤が添加され得る。全ての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、湿潤剤および結合剤と混合され得る。経口組成物の調製のために固体担体を使用する場合（例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）、製剤は、限定されるものではないが、散剤、顆粒またはコーティング粒子含有カプセル剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル、または顆粒の形態とすることができ、固体担体の量は変動し得る（１ｍｇ〜１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口組成物形態である。
【００８５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤または乳剤を含む、所期の投与方法に適した任意の形態であり得る。液剤、懸濁剤および乳剤の調製においては、典型的には液体担体が使用される。本発明の実施における使用が考えられる液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（単数または複数）、薬学的に許容される油または油脂など、およびこれらの２種以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、安定化剤などの他の適当な薬学的に許容される添加剤を含み得る。適当な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適当な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。非経口投与については、担体はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルとすることができる。本発明の組成物はまた、微小粒子、微小カプセル、リポソームカプセルなど、およびこれらの任意の２種以上の組み合わせの形態であり得る。
【００８６】
本発明において有用な経口組成物のための薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それだけに限定されないが、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００８７】
本明細書で有用な経口組成物のための薬学的に許容される結合剤の例としては、それだけに限定されないが、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【００８８】
経口組成物のための薬学的に許容される充填剤の例としては、それだけに限定されないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶性セルロース）、ジヒドロまたは無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
【００８９】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容される潤滑剤の例としては、それだけに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【００９０】
経口組成物のための適当な薬学的に許容される着香剤の例としては、それだけに限定されないが、合成芳香剤、および油、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、スミミザクラ、モモ）の抽出物などの天然芳香油、およびこれらの組み合わせ、並びに類似の芳香剤が挙げられる。その使用は多くの因子に依存し、もっとも重要なのは医薬組成物を服用する集団に対する感覚受容の許容性である。
【００９１】
経口組成物のための適当な薬学的に許容される色素の例としては、それだけに限定されないが、二酸化チタン、βカロテンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成色素および天然色素が挙げられる。
【００９２】
経口組成物のための薬学的に許容される甘味剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【００９３】
薬学的に許容される緩衝剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
【００９４】
薬学的に許容される界面活性剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【００９５】
薬学的に許容される保存剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの種々の抗菌剤および抗真菌剤が挙げられる。
【００９６】
薬学的に許容される安定化剤および抗酸化剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト医学もしくは獣医学で使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬として、または例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬として製剤化され得る。
【００９８】
本発明による化合物は、例えば、ヒト医学および獣医学で使用する局所投与のために、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、散剤（噴霧または散布散剤を含む）、膣坐薬、タンポン、噴霧剤、ディップ、エアロゾル、点滴剤（例えば、目、耳もしくは鼻点滴剤）またはポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態で製剤化され得る。
【００９９】
皮膚への局所的な適用のために、本発明の化合物は、例えば以下の１つまたは複数の混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含む適当な軟膏として製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。このような組成物はまた、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、着色剤および着香剤などの他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０１００】
このような局所組成物に適した薬学的に許容されるポリマーの例としては、それだけに限定されないが、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン（cytosan）などの天然ポリマーが挙げられる。
【０１０１】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができ、そして適当な噴霧剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）またはこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥散剤吸入器またはエアロゾル噴霧剤付与器の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁を備えることによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含み得る溶媒としてエタノールおよび噴霧剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁物を含み得る。
【０１０２】
吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよび薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物の散剤混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適当な散剤基剤を含むように製剤化され得る。
【０１０３】
吸入による局所投与では、本発明による化合物は、ネブライザーを通してヒト医学または獣医学で使用するために送達され得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、１容量当たり０．０１〜９９重量％の活性物質を含み得る。局所投与については、例えば、組成物は、一般的に０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性化合物を含むだろう。
【０１０５】
本発明の化合物の治療上有効量は、当技術分野において公知の方法によって決定することができる。治療上有効量は、被験体の年齢および一般的な生理学的状態、投与経路、および使用される医薬製剤に依存する。治療用量は、一般的に約１〜２０００ｍｇ／日、５〜２０００ｍｇ／日、１０〜２０００ｍｇ／日であり、適当には約３０〜１５００ｍｇ／日である。例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、５〜１００ｍｇ／日、５〜５０ｍｇ／日を含む他の範囲が使用され得る。急性または慢性のヒトの治療に使用される一日用量は、０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、適当には２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、または適当には５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及び、例えば、投与経路および被験体の状態に応じて、１〜４回の一日用量で投与され得る。組成物が投与量単位を含む場合、各々の単位は、１ｍｇ〜２ｇの有効成分、適当には１０ｍｇ〜２ｇの有効成分、適当には２００ｍｇ〜１ｇの有効成分、適当には５〜３００ｍｇの有効成分を含む。
【０１０６】
投与は、１日に１回、１日に２回またはそれより多くてもよく、疾患または障害の持続期間中に、例えば、毎日または１日に２回の代わりに２日または３日ごとに１回に減少させてもよい。用量および投与頻度は、当業者に公知の少なくとも１種以上、好ましくは２種以上の急性期の臨床徴候の減少または非存在を有する臨床徴候に依存する。本発明の一態様では、投与は１日に１回の経口服用である。
【０１０７】
一態様では、本発明は、ａ）式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）１つまたは複数のさらなる治療上活性剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１０８】
上記組み合わせは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供され得、上で定義した組み合わせを含んでなる医薬組成物ならびに１つまたは複数のその薬学的に許容される担体は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１０９】
このような組み合わせの個々の成分は、連続的にまたは同時に、別々のまたは混合した医薬製剤で投与され得る。公知の治療薬の適当な用量は、当業者に容易に認識されよう。
【０１１０】
調製方法：
式（Ｉ）によって表される化合物およびその塩は、以降で概説する一般的な方法によって調製され得、前記方法は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１１】
構造的修飾がなされるもの以外の任意の官能基による干渉を避けるために、適当な保護および合成経路における優先順位が選択されるべきであることは当業者に明らかであろう。
【０１１２】
標的化合物の合成は、当業者に周知の標準的技術を使用して、最後から２番目の中間体中に存在する任意の保護基を取り除くことによって完了する。次いで、脱保護された最終産物は、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルでのＨＰＬＣなどの標準的技術などを使用して、または再結晶によって精製される。
【０１１３】
このような基が保護され得る方法および得られた保護された誘導体を切断する方法の包括的な議論は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ １９９１のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４のＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって与えられる。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｄｚ）および置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中での無水酢酸、安息香酸無水物またはトリアルキルシリル塩化物の反応によって保護され得る。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１１４】
式（Ｉ）によって表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体とを反応させ、引き続いて必要な場合には、ヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換することによって調製され得る。
【化６】
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ （ＩＩＩ）
【０１１５】
式（ＩＩＩ）によって表される適当な活性化誘導体には、対応する酸ハロゲン化物、混合無水物またはチオールエステルなどの活性化エステルが含まれる。
【０１１６】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で、任意選択で、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドまたは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級塩基の存在下で、あるいは無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、０〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１１７】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物はまた、式（ＩＶ）（式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（Ｖ）（Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩＩ）について上で定義したものである）によって表されるアミンとの反応によって調製され得る。
【化７】
ＮＲ３Ｒ４ （Ｖ）
【０１１８】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンなどの溶媒中で、塩基の存在下で行われ、引き続いて必要な場合には、ヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２を除去し、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換する。使用され得る塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当には、Ｌはハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホン酸基（例えば、トシレート、メタンスルホネートまたはトリフレート）である。
【０１１９】
式（ＩＩ）によって表される化合物は、当技術分野で公知である、あるいは最初の段階で、ＷＯ９９／５１６１６、実施例２、１５ページに記載の手順に従ってベックマン転位によって、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシムから６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得て、次いで、従来技術、例えば酢酸ナトリウム三水和物の存在下、ＵＶ放射（好ましくは５００Ｗハロゲンランプで）下でヨウ素と反応させることによって（ＵＳ３７２５３８５およびＷＯ２００４／０１３１５３）、あるいは６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを室温でアセトニトリル中、Ｎ−ヨードスクシンイミドと（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）３８７５〜３８７６）、またはモルホリン存在下でヨウ素と反応させることによって、またはＵＳ５，２５０，５１に記載のようにクロロギ酸ベンジルと反応させ、引き続いて２’および３’位のベンジルオキシカルボニル基を脱離させることによって、その後３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチルを行い、最後に従来技術によってＣ／２’位のヒドロキシル基およびＣ／３’位のアミノ基を保護することによって調製され得る。
【０１２０】
適当には、平行な３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチルならびにＣ／２’−ヒドロキシルおよび３’−アミノ位の２つのベンジルオキシカルボニル保護基の挿入は、ＵＳ５，２５０，５１８に記載の手順に従って、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをクロロギ酸ベンジルと反応させることによって行われ得る。ＵＳ５，２５０，５１８に記載の手順を使用した２’および３'位のベンジルオキシカルボニル基の脱離は、Ｃ／４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）の形成後に行われ得る。
【０１２１】
式（ＩＶ）によって表される化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、式（ＶＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｌ （ＶＩ）
［式中、Ｌは、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）、またはスルホン酸基（例えば、トシラート、メタンスルホナートまたはトリフラート）などの、上で定義した適当な脱離基である。］
によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体との反応によって調製され得る。カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）について上で定義したものである。反応は、式（ＩＩ）によって表される化合物と式（ＩＩＩ）によって表されるカルボン酸との反応について上記の条件を使用して行われる。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）によって表される化合物は、当技術分野で公知である、または当技術分野で周知の技術によって調製され得る。
【０１２３】
本発明の目的も表す、薬学的に許容される酸付加塩は、反応に不活性な溶媒中で、式（Ｉ）によって表される化合物と、塩酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および同様の酸などの少なくとも等モル量の対応する無機酸または有機酸とを反応させることによって得られ得る。付加塩は、溶媒を蒸発させることによって、あるいは非極性共溶媒の添加によって自発沈殿または沈殿させた後に濾過することによって単離される。
【０１２４】
典型的には、薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法に従って所望の酸を使用することによって容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収され得るか、または溶媒の蒸発によって回収され得る。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｉ）によって表される化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固または凍結乾燥させて固体として酸付加塩を得ることができる。あるいは、式（Ｉ）によって表される化合物は適当な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解することができ、酸は同じ溶媒または別の適当な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩は、直接、またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどの弱極性溶媒の添加により沈殿させられ、濾過によって単離され得る。
【実施例】
【０１２５】
アッセイ
本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療における治療上の利点を提供する有利な特性を有する可能性は、例えば以下のアッセイを使用して説明され得る。
【０１２６】
本文中では以下の略語が使用される：コロニー形成単位はｃｆｕ、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ、細菌性リポ多糖はＬＰＳ、リン酸緩衝生理食塩水はＰＢＳ、および気管支肺胞洗浄はＢＡＬ。
【０１２７】
安定性アッセイ
インビトロ血液および血漿安定性プロトコル
ヒト全血および血漿中のインビトロ安定性の調査を３７℃で２４時間にわたって行う。
【０１２８】
薬物フリーの新しく採取したヒト血液（ＣＰＤ−クエン酸−リン酸−ブドウ糖が抗凝固剤として全血液採取に使用される）および血漿に、予め調製した試験化合物の標準溶液を添加し、最終濃度２０００ｎｇ／ｍＬとする。各々の化合物について、血液および血漿に二つ組で添加し、２４時間インキュベートする。血液または血漿の２つの別々のアリコート（５０μＬ）を、０、１５、３０、６０、１２０、２４０および１４４０分で各々のインキュベーション混合物から採取する。全アリコートを等容積の水（５０μＬ）と混合し、内部標準（ロキシスロマイシン）を含む３００μＬのアセトニトリル／メタノール（２：１）で抽出する。次いで、試料をボルテックスし、遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＭＲＭモード）によって分析する。結果は、残留化合物の割合として示し、分析物／内部標準の比として示す。
【０１２９】
緩衝液中および生体関連培養液（ｂｉｏ−ｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉａ）中の安定性プロトコル
２４時間の、２５℃、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液中、および３７℃の生体関連培養液（ＳＧＦ ｐＨ１．６、空腹時ＳＩＦ ｐＨ６．５および食後ＳＩＦ ｐＨ５．０）中の安定性を監視する。試料をＬＣ／ＭＳによって分析する。
【０１３０】
安定性アッセイにおいて使用する緩衝液および生理学的関連培養液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉａ）
ｐＨ２−リン酸緩衝液
ｐＨ３−クエン酸緩衝液
ｐＨ４−クエン酸緩衝液
ｐＨ５−クエン酸緩衝液
ｐＨ６−クエン酸緩衝液
ｐＨ７−リン酸緩衝液
ｐＨ８−ＴＲＩＳ緩衝液
ＳＧＦ（人工胃液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ））ｐＨ１．６
空腹時ＳＩＦ（人工腸液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ））ｐＨ６．５
食後ＳＩＦ（人工腸液）ｐＨ５．０
【０１３１】
ＬＣ条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＨＰ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ
ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×１０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ａ）０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｂ）０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
勾配タイムテーブル：
【表１】
フロー：０．３ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
試料温度：２５℃（緩衝液中の安定性アッセイについて）
３７℃（生体関連培養液中の安定性アッセイについて）
インジェクター容量：３μＬ（注入プログラムなし）
【０１３２】
ＭＳ条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＨＰ ＭＳ
ＡＰＩ−ＥＳ、陽イオンモード
質量範囲：１５０〜１５００
フラグメンター：１００
ゲイン：１．０
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ガス温度：３５０℃
乾燥ガスフロー：１３Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉｇ
キャピラリー電圧：正 ４０００Ｖ
負 ４０００Ｖ
【０１３３】
試料調製
ａ）緩衝液中の安定性アッセイについて
化合物をＣＨ３ＣＮに溶解し、１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作成する。ストック溶液を適当な緩衝液を用いて０．２ｍｇ／ｍＬの濃度（４ｍＬ緩衝液中１ｍＬ溶液）に希釈し、使用溶液を作成する。
【０１３４】
次いで、適当な時点で分析するために、各々のｐＨの各々の溶液をバイアルに入れて、密封し、室温で保管する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３５】
ｂ）生体関連培養液中の安定性アッセイについて
ｂ１）ｐＨ１．６のＳＧＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ１．６のＳＧＦ培養液に溶解し、化合物１および２の場合には０．２ｍｇ／ｍＬ溶液、化合物３の場合には０．１ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液を３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出す。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３６】
ｂ２）ｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ培養液に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液をバイアルに入れて、３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出し、ＣＨ３ＣＮで１０倍希釈する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３７】
ｂ３）ｐＨ５．０の食後ＳＩＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ５．０の食後ＳＩＦ培養液に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液をバイアルに入れて、３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出し、ＣＨ３ＣＮで４０倍希釈する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３８】
インビボスクリーニングプロトコル
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発される肺好中球増加症
腹腔内投与（ｉ．ｐ．）のために、化合物を１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度に溶解する。化合物の必要量を最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ社製）に溶解し、次いで、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度が５％（ｖ／ｖ）となるようにする。得られた溶液を動物１０ｇ当たり０．２ｍＬの用量容積で適用する。そのため、化合物用量は２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３９】
約３０ｇの平均体重の雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（チャールズリバー社製、フランス）を無作為にグループ化する（試験グループにおいてｎ＝８、正の対照ｎ＝１０および負の対照ｎ＝８）。マウスは、腹腔内に（ｉ．ｐ．）、単一用量の２００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を受ける。投与の２時間後、６０μＬの容積の無菌ＰＢＳに溶解した２μｇのＬＰＳ（Escherichia coli血清型０１１１：Ｂ４、シグマ社製由来）を、等容積のビヒクル（ＰＢＳ）を受ける負の対照グループを除いた全実験グループに鼻腔内投与する。ＬＰＳの施用の約２４時間後に動物を屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得て、細胞の絶対数および好中球の割合を決定するために使用する。結果は、正の対照（ＬＰＳにより攻撃されたが未処理の動物）と比較した、処理動物のＢＡＬＦ中の総細胞数および好中球数の割合減少として示す。
【０１４０】
インビトロスクリーニングプロトコル
抗菌性スクリーニング
臨床的に関連する細菌（Staphylococcus aureus ATCC13709、Streptococcus pneumoniae ATCC49619、Streptococcus pyogenes ATCC700294、Moraxella catarrhalis ATCC23246、Haemophilus influenzae ATCC49247およびEscherichia coli ATCC25922）に対する化合物の全細胞抗菌活性を、臨床検査標準（ＣＬＳＩ）推奨手順（Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７〜Ａ６Ａ７、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）を使用する微量液体希釈法によって測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解し、５０ｍＭストック溶液を作成する。ストック溶液を適当な培養液（Haemophilus influenzaeにはヘモフィリステスト培地、Staphylococcus aureus、Moraxella catarrhalisおよびEscherichia coliにはミューラーヒントン培地、ならびにStreptococcus pyogenesおよびStreptococcus pneumoniaeには５％ウマ血清を補充したミューラーヒントン培地）中１２８μｇ／ｍＬの濃度に希釈して使用溶液を作成する。Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ１５０Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．社製 Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、スイス）を使用して、Ｕ字型底９６ウェルマイクロタイタープレート中に、使用溶液の２倍希釈系列（５０μＬアリコート）を調製する。化合物を希釈した後、５０μＬアリコートの試験単離物（約１×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）を、マイクロタイタープレートの各々のウェルに添加する。最終的な試験濃度は、０．１２５〜６４μｇ／ｍＬに及ぶ。接種されたプレートを周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートする。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える発育を阻害した最も低い化合物の濃度として決定する。
【０１４１】
本発明の化合物は、同じ細菌の異なる菌株に対して異なるレベルの活性を有し得ることが当業者によって認識されよう。
【０１４２】
ＴＨＰ−１およびＨｅｐＧ２細胞系における細胞傷害性アッセイ
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；ＢｉｏＷｅｓｔ社製）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢ（ファンギゾン）（全てギブコ社製）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ製、Ｚａｇｒｅｂ）中でＴＨＰ−１細胞を培養する。
ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢ（ファンギゾン）（全てギブコ社製）を含むイーグル最小必須培地（ＭＥＭ；ギブコ社製）中で維持する。
【０１４３】
試験化合物の抗炎症活性が、観察されるサイトカイン産生の阻害のためであって、細胞傷害性の結果ではないかどうかを決定するために、生細胞中のコハク酸脱水素酵素活性の測定を行う。１００、５０、２５、１２．５．６．２５．３．１３．１．５６、０．７８μＭの濃度の試験化合物の存在下、適当な組織培養培地中で２４時間細胞を培養する。次いで、検出試薬であるＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物］（プロメガ社製、米国）を添加し、培養物を０．５〜２時間インキュベートする。４９２ｎｍで分光光度計を使用して、産生されたＭＴＴ−ホルマザンの量を決定する（Ｍｏｓｍａｎｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、（１９８３）６５：５５〜６３）。
【０１４４】
細胞発育の阻害の割合を、以下の式：
細胞発育の阻害％＝ＯＤ４９２処理細胞／ＯＤ４９２未処理細胞×１００
を使用して計算する。
【０１４５】
本文中では以下の略語が使用される：酢酸エチルはＥｔＯＡｃ、ジクロロメタンはＤＣＭ、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩はＥＤＣ×ＨＣｌ、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンはＤＭＡＰ、エタノールはＥｔＯＨ、酢酸エチルはＥｔＯＡｃ、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ、メタノールはＭｅＯＨ、トリエチルアミンはＴＥＡ、ジエチルアミンはＤＥＡ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルはＭＴＢＥ、イソプロパノールはｉ−ＰｒＯＨおよびイソプロピル酢酸はｉＰｒＯＡｃ。
【０１４６】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してよりよく理解されるだろうが、これらの実施例は単なる例として意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示の実施形態についての種々の変更および修正が当業者には明らかであろう、そして本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むがそれらに限定されないこのような変形および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１４７】
以下の手順において、番号による中間体または実施例の産物の参照が典型的に与えられる。これは単に、使用する出発物質を同定するための当業者に対する補助のために提供されるものである。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから調製されるわけではない。
【０１４８】
６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、ＷＯ９９／５１６１６、実施例２、１５ページの手順に従って調製することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）によって表される化合物の多形体形態は、それだけに限定されないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴づけられ、区別され得る。これらの技術は、試料を特徴づけ、式（Ｉ）によって表される化合物の一形態を他の形態と区別するために、単独でまたは他の技術と組み合わせて使用され得る。
【０１５０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折装置、モデルＰＷ３０４０／６０で得た。収集条件は以下の通りであった。
ａ）放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４５ｋＶ、発生装置電流：４０ｍＡ、開始角度：３．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：１０４．７秒；または
ｂ）放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒。
数ミリグラムの試料をＳｉウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せ、分析のために粉末の薄層にすることによって、試料を調製した。
各々の２シータ角度割当ておよびｄ−格子面間隔にはいくらかの許容誤差が存在する。許容誤差は、値が測定される正確な温度を含むいくつかの因子に依存するだろう。前述の２シータ角度における許容誤差は、各々の前述のピーク割当てにつき約±０．２度である。２シータ角度割当ておよびｄ−格子面間隔においてはいくらかの許容誤差が可能であるので、式（Ｉ）によって表される化合物の試料の特定の形態を同定するためにＸＲＰＤパターンを比較する有用な方法は、式（Ｉ）によって表される化合物のある試料形態のＸＲＰＤパターンを、式（Ｉ）によって表される化合物の他の試料形態のＸＲＰＤパターンの上に重ねることである。
【０１５１】
ラマン分光法
全ラマン分析は、自動ＸＹＺステージを備えるＫａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨｏｌｏＷｅｌｌ分散型ラマン分光計で行った。７８５ｎｍのダイオードレーザーによって励起をもたらした。約５〜２０ｍｇの試料をホウケイ酸塩フリットプレート上に、またはガラス試料バイアル中に置いた。観察されたラマンピークのわずかな変動は、使用した特定の分光計および分析者の試料調製技術に基づくと考えられる。前述のバンド位置の許容誤差は±２ｃｍ−１である。本明細書で提供されるラマンスペクトルは、ｘ軸にｃｍ−１の波数およびｙ軸に任意の単位の強度を示す。
【０１５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
冷凍冷却システムを備えるＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２２ｅ熱量計でＤＳＣを行った。試料をピンホールアルミニウム皿中で、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。試料に対して５０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。
観察された吸熱の有意な変動は、式（Ｉ）によって表される化合物の各々の形態のＤＳＣサーモグラムに関しては、使用した特定の装置および皿の配置、分析者の試料調製技術ならびに試料の粒度および重量に基づくと考えられる。吸熱特性においては通常いくらかの許容誤差が存在する。すなわち、許容誤差は約±２．００℃程度である。
【０１５３】
熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅシステムでＴＧＡを行った。試料を予め風袋計量したアルミナるつぼに入れ、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。試料に対して５０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。
【０１５４】
実施例１
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
方法Ａ
【化８】
【０１５５】
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
クロロギ酸ベンジル（３０ｍＬ、２０９．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）の加熱した（６０℃）懸濁液に、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２時間で徐々に添加した。反応混合物を６０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加して、得られた粘着性沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解して、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機層を蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（８０ｍＬ）を添加し、氷冷下でヘキサン（２００ｍＬ）を添加することによって生成物を沈殿させた。得られた沈殿を濾過し、冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して標記中間体１（１２．７ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１０３９．２８［ＭＨ＋Ｎａ］＋を得た。
【０１５６】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（２３０ｍＬ、２．２ｍｏｌ）中のクロロ酢酸（３０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。得られた白色沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固し、黄色油を得て、それにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を再度濾過によって除去した。濾液を蒸発させて黄色固体残渣（４４ｇ）を得、それをヘキサン（２×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および再度ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて標記中間体２（３８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ８．８５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．２９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１５７】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体１（１２．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ×ＨＣｌ（１４．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．１５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および中間体２（ジエチルアミノ酢酸）（９．８３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１７時間）攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１７０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×１７０ｍＬ）および食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２時間攪拌し、濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して標記中間体３（１２．２ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１１３０．３９［ＭＨ］＋を得た。
【０１５８】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
方法１．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体３（１２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）を添加し、反応混合物を５バールで一晩（約１７時間）水素化（hydrogenolize）した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣にＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨを４．７に調整した（１Ｎ ＨＣｌ）。層を分離し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）でｐＨ４．７での抽出を繰り返した。水層に新しいＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを５．７に調整した（１Ｎ ＮａＯＨ）。層を分離し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ、７×１５０ｍＬ）でｐＨ５．７での抽出を繰り返した。ｐＨ５．７の合わせた有機層を１５０ｍＬの容積に濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを９．５に調整した（水／ＮＨ４ＯＨ＝１／１）。有機層を分離し、蒸発させて標記生成物実施例１（７．２５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．３４［ＭＨ］＋）を得た。
【０１５９】
方法２．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体３（１１．５２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）を添加し、反応混合物を５バールで一晩（約１７時間）水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（２５０ｍＬ）の添加によって生成物を沈殿させ、標記生成物（６．９ｇ）を得、それをアセトニトリルからさらに再結晶して、標記生成物（４．３６ｇ）を得た。母液の蒸発および再沈殿により、追加量の標記生成物実施例１（２．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．１１［ＭＨ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、２．６９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．８、４．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝７．３、７．１Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．２Ｈｚ）、１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、４．９Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１６（１２Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１６０】
方法Ｂ
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａ）６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシム（２．０ｋｇ）を５０Ｌガラスライニング反応器に装入し、引き続いてアセトン（２０Ｌ）を装入した。混合物を−１０℃に冷却し、アセトン（５．５Ｌ）中のトルエン−２−スルホニルクロリド（７７５ｇ、１．５５ｅｑ）を２０分間添加した。添加中、温度は−８℃に上がった。次いで、内部温度を０℃未満に維持しながら、水（２５Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（４６０ｇ）を１時間４０分間滴加した。混合物を２０℃に加温し、２時間攪拌して、次いで１Ｍ ＫＯＨ（６Ｌ）を添加した。加熱マントルを７０℃に設定し、反応物容積を真空中で約１８Ｌに減少させた。混合物を１０℃に冷却し、ヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、濾過ケークを水（８Ｌ）で洗浄した。重い灰白色沈殿をフィルター上で一晩、次いで真空中３２℃で風乾して標記生成物（１６７０ｇ、Ｙ＝８３．５％、ＬＣ−ＭＳ純度は参照に一致する）を得た。
【０１６１】
工程ｂ）３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
バッチＡ） ６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．０１ｋｇ）を２０Ｌ反応器に装入し、引き続いてジオキサン（４Ｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．４９ｋｇ）を装入した。加熱マントル温度を９０℃に設定した。内部温度が７２℃に達したら、クロロギ酸ベンジル（８００ｍＬ、４．４ｅｑｕｉｖ．カルボベンゾキシクロリドまたはフェニルメチルクロロホルマートとしても知られている）の添加を開始し、４時間１０分間続けた。３０分後、余分のクロロギ酸ベンジル（３０ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって完全な転換が確認されたので、混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（６Ｌ）で希釈し、０．０１Ｍ ＫＯＨ（５Ｌ）でクエンチして、一晩攪拌した。水層を除去し、有機層を水（２×５Ｌ）および食塩水（２Ｌ）で洗浄した。有機層の容積は約７Ｌであり、この溶液を追加の漏斗に移した。ヘプタン（１４Ｌ）を反応器に装入し、１０℃に冷却した。次いで、追加の漏斗からのＭＴＢＥ溶液を、攪拌ヘプタンに慎重に添加した。溶液の約２／３を添加した後に、懸濁粒子が凝塊を形成し始め、反応器の底に粘着性油が得られた。ほぼ全てのヘプタンを除去した後、全てが溶解するまでＭＴＢＥ（１Ｌ）およびＤＣＭ（５Ｌ）を添加した。
得られた溶液をバッチＢに添加した。
【０１６２】
バッチＢ）：ジオキサン（１１Ｌ）を５０Ｌ反応器に装入し、引き続いて６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．７ｋｇ）およびＮａＨＣＯ３（４．０ｋｇ）を装入した。加熱マントルを８５℃に設定し、内部温度が７０℃に達したら、クロロギ酸ベンジル（２．２５Ｌ、４．５ｅｑｕｉｖ．カルボベンゾキシクロリドまたはフェニルメチルクロロホルマートとしても知られている）の添加を開始し、８時間にわたって続けた。次いで、余分のクロロギ酸ベンジル（５０ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって完全な転換が確認されたので、混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１５Ｌ）で希釈し、０．０１Ｍ ＫＯＨ（１５Ｌ）でクエンチして、週末にわたって放置した。水層を除去し、有機層を水（２×１５Ｌ）および食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、バッチＡからの溶液と合わせた。容積を真空中で約１０Ｌに減少させ、この溶液を追加の漏斗に移した。ヘプタン（４５Ｌ）を反応器に装入し、１０℃に冷却した。次いで、１０分間、ＭＴＢＥ溶液をよく攪拌したヘプタンに慎重に添加した。得られた白色非晶質沈殿をヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、ヘプタン（２×５Ｌ）で洗浄し、４８時間フィルター上で風乾して標記生成物（５．８ｋｇ、ＬＣ−ＭＳ純度は参照に一致する）を得た。湿潤物質は、さらなる後処理なしで次の反応工程に使用した。
【０１６３】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（９．５Ｌ）を、２０Ｌガラスライニング反応器に装入し、３℃に冷却した。ＭＴＢＥ（１．８Ｌ）中のクロロ酢酸（１．２１ｋｇ）を冷却しながら１時間にわたって添加した−添加中、温度は１６℃に上がった。混合物を２０℃に加温し、一晩攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油を得た。この油をｉＰｒＯＡｃとともに再濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ（４．５Ｌ）と混合し、一晩攪拌した。灰白色吸湿性沈殿を濾過し、ｉＰｒＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄し、直ちに乾燥キャビネットに入れて潮解を避けた。乾燥後、標記生成物が得られた（８２０ｇ、Ｙ＝４９％）。
【０１６４】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１０Ｌ）を５０Ｌガラスライニング反応器に装入し、内部温度を＋５℃に調整した。次いで、全試薬を一度に以下の順で装入した：３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２８００ｇ、湿潤物質）、ジエチルアミノ酢酸（８００ｇ、２．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（７４５ｇ、２．２ｅｑ）およびＥＤＣ×ＨＣｌ（１１７０ｇ、２．２ｅｑ）。これは＋２℃への吸熱温度減少をもたらした。混合物を＋２０℃で一晩攪拌し、＋１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０Ｌ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し（２５Ｌ）、水層を分離し捨てて、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１２Ｌ）および食塩水（１０Ｌ）で洗浄した。容積を真空中で約８Ｌに減少させた。ヘプタン（４５Ｌ）を第２反応器に装入し、８〜１０℃に冷却した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ濃縮溶液を、よく攪拌しながら２０分間にわたって、冷却したヘプタンに慎重に添加した。得られた白色非晶質沈殿をヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、ヘプタン（８Ｌ）で洗浄し、一晩フィルター上で風乾して粗製標記生成物（２．５ｋｇ、Ｙ＝７９％、ＬＣ−ＭＳプロファイルは参照に一致する）を得た。
粗製固体（２．３８ｋｇ）を５０℃で還流ＭＴＢＥ（１８．３Ｌ）に溶解し、内部温度を約５０℃に維持しながら、ヘプタン（１５Ｌ）を２０分間にわたってゆっくり添加した。混合物を接種し、２０℃に冷却させ、一晩攪拌した。白色沈殿を濾過し、ＭＴＢＥ／ヘプタン１：１（５Ｌ）、次いで純ヘプタン（３Ｌ）で洗浄し、２４時間風乾して、標記生成物（１．９ｋｇ、Ｙ＝６３％、ＬＣ−ＭＳプロファイルは参照に一致する、ＬＣ純度９８．５％）を得た。
【０１６５】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．９ｋｇ）をＭｅＯＨ（１６Ｌ）に溶解し、得られた溶液を２０Ｌオートクレーブに装入し、引き続いてＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｇ、湿気６０％Ｈ２Ｏ）を添加した。オートクレーブを排気し、水素を充満させた（全ての残存酸素を除去するために２度繰り返した）。オートクレーブを水素で再充満した後、混合物を１．５〜３バールで１０時間水素化した。セライトを通してＰｄ／Ｃを濾過し、ケークをＭｅＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を５０Ｌ反応器に装入し、Ｐｄスカベンジャー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰ−ＴＭＴ、５０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、プラスチック容器に移して−１０℃で保管した。その後、ＭｅＯＨ混合物を反応器に移し、ほぼ乾燥するまで濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃを装入し（１２．５Ｌ）、引き続いて水（１０Ｌ）および１Ｍ ＨＣｌ溶液（３Ｌ）を装入した。有機相を分離し捨てた。水相に、固体ＮａＨＣＯ３（２８０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）を添加し、食塩水（１Ｌ）を添加して分離を達成した。層を分離した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２×７Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空中でほぼ乾燥するまで濃縮し、ヘプタン（２Ｌ）で希釈して、再度濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（７Ｌ）を添加し、混合物を３．５時間攪拌し、白色沈殿を濾過し、約２Ｌのジエチルエーテルで洗浄し、一晩風乾して標記生成物実施例１（９４６ｇ、Ｙ＝６５％、１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する、Ｃ／３’−ＮＨＣＨ３のまわりに位置するいくつかのプロトンのケミカルシフトにおいて差異が存在し、これは部分的なＨＣｌ塩形成を示唆している、ＨＰＬＣ純度９７．８％）を得た。
相当量の沈殿が反応器中に残った。これをＭｅＯＨに溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状残渣をジエチルエーテル（２Ｌ）中にスラリーにし、３時間攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、一晩風乾して追加量の粗製標記生成物（２５０ｇ、Ｙ＝１７％）を得た。
アンモニア水または飽和ＮａＨＣＯ３溶液のいずれかを使用して、遊離塩基化（ｆｒｅｅｂａｓｉｎｇ）を達成した：
生成物（２０ｇ、１０ｇの部分的ＨＣｌ塩＋１０ｇの粗製物）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（１２．５％、１００ｍＬ）または飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）のいずれかと混合し、１．５時間攪拌した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中にスラリーにし、容積をわずかに減少させ（約９０ｍＬまで）、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（ＸＲＰＤパターンは、実施例１１、形態１のＸＲＰＤパターンに一致した）のゆっくりした沈殿を得た。
【０１６６】
方法Ｃ
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａ）６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．５±２．５℃に冷却したアセトン（７２．０Ｌ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシム（１２．００ｋｇ）の溶液に、水（１２０．０Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（３．３ｋｇ）の溶液を２時間添加し、温度を２．５±２．５℃に維持した。アセトン（１２．０Ｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．７９ｋｇ）の溶液を、冷却下１５分以内でこの混合物に添加し、次いで、周囲温度に加温し（１時間１５分）、２時間攪拌した。反応混合物を２等分し（約１０２．０Ｌ）、その各々を新しい反応器に移し、各々半分に水（９６．０Ｌ）を添加し、反応混合物を約１．５時間で７．５±２．５℃に冷却した。次いで、各々半分を、１０．０Ｌの予め調製したＮａＯＨ（３６．０Ｌの水中の１．８０ｋｇ）水溶液を約１時間添加することによって、ｐＨをｐＨ９．０〜１１．５に調整した。得られた懸濁液を７．５±２．５℃で２時間熟成させ、遠心濾過によって単離し、水で３度洗浄して（２４．０Ｌ、４８．０Ｌおよび２４．０Ｌ）、湿潤生成物（１３．５０ｋｇ）を得た。湿潤生成物を真空下４０±５℃で１０時間乾燥させて、標記生成物（１０．８２ｋｇ、１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する）を得た。
【０１６７】
工程ｂ）３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
バッチＡ） ジオキサン（４０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に設定し、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．００ｋｇ）、引き続いてＮａＨＣＯ３（１０．５６ｋｇ）を添加した。３０±５℃で３０分間、この混合物に、クロロギ酸ベンジル（９．００ｋｇ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を６０±５℃に加熱し、２．５時間維持した。反応混合物を新しい反応器に移し、７．５±７．５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８０．０Ｌ）で希釈し、次いで７．５±７．５℃で、トリエチルアミン（８．０Ｌ）でゆっくり処理した。予め冷却した０．０１Ｎ水酸化カリウム溶液（６０．０Ｌの水中の４．０３５ｋｇ）を、７．５±７．５℃の上記反応混合物に添加し、１２．５±２．５℃で１０分間攪拌した。層を分離し、温度を１２．５±５℃に維持しながら、上層の有機層を水で２度（２×４０．０Ｌ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌ中８．００ｋｇ）で洗浄した。
有機層を、留出物が観察されなくなるまで、高真空（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）下６０℃未満で濃縮した。ＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）を残渣に添加し、３２．５±７．５℃で攪拌して、溶液を得た。得られた溶液を追加の容器に移し、３０±５℃で１時間にわたってヘキサン（１６０．０Ｌ）にゆっくり添加し、ＭＴＢＥ（４．０Ｌ）で追加の容器をすすいだ。混合物を３０±５℃で４５分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、９０分間熟成させ、遠心濾過によって単離した。ケークをヘキサン（１６．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で５時間乾燥させて粗製固体生成物を得た。
粗製固体を、ＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）およびトリエチルアミン（８．０Ｌ）の混合物中に懸濁し、６５±１０℃で１２時間加熱した後、周囲温度に冷却し、さらなるＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）で希釈した。スラリーを周囲温度でさらに１２時間熟成させた後、遠心濾過によって単離した。ケークをＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で１０時間乾燥させて、標記生成物（６．９５ｋｇ）を得た。
【０１６８】
バッチＢ） ジオキサン（５０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に設定し、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０．００ｋｇ）、引き続いてＮａＨＣＯ３（１３．２１ｋｇ）を添加した。３０±５℃で３０分間、この混合物に、クロロギ酸ベンジル（１１．２５ｋｇ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を６０±５℃に加熱し、数時間（４時間）維持した。反応混合物を新しい反応器に移し、７．５±７．５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１００．０Ｌ）で希釈し、次いで７．５±７．５℃で、トリエチルアミン（１０．０Ｌ）でゆっくり処理した。予め冷却した０．０１Ｎ水酸化カリウム溶液（７５．０Ｌの水中の０．０４４ｋｇ）を、７．５±７．５℃の上記反応混合物に添加し、１２．５±２．５℃で１５分間攪拌した。層を分離し、温度を１２．５±２．５℃に維持しながら、上層の有機層を水で２度（２×５０．０Ｌ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（５０．０Ｌの水中１０．００ｋｇ）で洗浄した。
有機層を、留出物が観察されなくなるまで、高真空（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）下６０℃未満で濃縮した。ＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）を残渣に添加し、３２．５±７．５℃で攪拌して、溶液を得た。得られた溶液を追加の容器に移し、３０±５℃で１時間２０分間にわたってヘキサン（２００．０Ｌ）にゆっくり添加し、ＭＴＢＥ（５．０Ｌ）で追加の容器をすすいだ。混合物を３０±５℃で３０分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、９０分間熟成させ、遠心濾過によって単離した。ケークをヘキサン（２０．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で５時間乾燥させて粗製固体生成物を得た。
粗製固体を、ＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）およびトリエチルアミン（１０．０Ｌ）の混合物中に懸濁し、６５±１０℃で９時間加熱した後、周囲温度に冷却し、さらなるＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）で希釈した。スラリーを周囲温度でさらに１０時間熟成させた後、遠心濾過によって単離した。ケークをＭＴＢＥ（１５．０Ｌ）で洗浄し、真空下６５±１０℃で８時間乾燥させて、標記生成物（８．７５ｋｇ）を得た。
【０１６９】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（１１２．０Ｌ）を反応器に装入し、２．５±２．５℃に冷却した。温度を５±５℃に維持しながら、クロロ酢酸（１４．００ｋｇ）を３０分間少しずつ添加した。混合物を１時間、３０±５℃に加温し、次いで、同温度で一晩（約１７時間）攪拌した。反応混合物を、ヌッチェフィルターを通して濾過し、濾液を乾燥容器に回収した。ケークを酢酸エチル（２８．０Ｌ）で洗浄し、濾液を乾燥容器に回収した。
酢酸エチル（７０．０Ｌ）を反応器に装入し、湿潤ケークを添加し、３０±５℃で２０分間スラリー化した。ヌッチェフィルターを通してスラリーを濾過し、濾液を乾燥容器に回収した。ケークを酢酸エチル（２８．０Ｌ）で洗浄し、濾液を乾燥容器に回収した。
合わせた回収濾液を新しい反応器に装入し、留出物が観察されなくなるまで、真空下６０℃未満で溶媒を蒸留して取り除いた。残渣を３０±５℃に冷却し、アセトニトリル（１４．０Ｌ）およびアセトン（２８．０Ｌ）の混合物を添加し、２５±２℃で１１時間攪拌した。得られた吸湿性沈殿を窒素フロー下で濾過した。湿潤ケークをアセトン（２０．０Ｌ）で洗浄し、真空下（６５０ｍｍＨｇ）４５±５℃で約１．５日間乾燥させて標記生成物（４．３２ｋｇ）を得た。
【０１７０】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（４０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に調整し、３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．０ｋｇ）を添加して、透明な溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、攪拌し、温度を３０±５℃に維持している状態で、ジエチルアミノ酢酸（１．５５ｋｇ）、引き続いてＤＭＡＰ（０．９６ｋｇ）を添加した。反応混合物を２．５±２．５℃に冷却した。ＥＤＣ×ＨＣｌ（１．５０ｋｇ）をこの温度で添加して透明な溶液を得た。反応混合物を２５±５℃にゆっくり加温し、２５±５℃で５時間攪拌した。さらなるＤＭＡＰ（１．２０ｋｇ）を添加し、反応物を再度２．５±２．５℃に冷却した。さらなるＥＤＣ×ＨＣｌ（１．８８ｋｇ）をこの温度で添加して透明な溶液を得た。反応混合物を２５±５℃にゆっくり加温し、２５±５℃で１１時間攪拌した。
次いで、留出物が観察されなくなるまで、混合物を真空下３０℃未満で濃縮し、残渣をトルエン（８０．０Ｌ）に溶解し、混合物を１５±５℃に冷却した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の４．００ｋｇ）で２度洗浄し、各々の抽出後の水層を１５±５℃に維持した。上層の有機層を塩化アンモニウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で２度洗浄し、各々の抽出後の水層を１０〜１５℃に維持した。合わせた水性洗浄液（炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウム）をトルエン（４０．０Ｌ）で逆抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の４．００ｋｇ）および塩化アンモニウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で連続的に洗浄した。
合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヌッチェフィルターを通して濾過し、トルエン（１６．０Ｌ）で洗浄した。約５．０〜５．５容積が反応器内部に残るまで、合わせた濾液および洗浄液を真空下５０℃未満で濃縮した。ヘプタン（８０．０Ｌ）を３５±５℃で３０分間にわたってゆっくり添加し、得られた懸濁液を３０±５℃で１３時間攪拌した。遠心濾過によって生成物を単離し、ヘプタン（１６．０Ｌ）で洗浄した。生成物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）４０±５℃で１１時間乾燥させて標記生成物（７．３０ｋｇ）を得た。
【０１７１】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
反応器を排気し、窒素で洗浄し（２度繰り返した）、窒素フロー下でｉ−ＰｒＯＨ（３６．０Ｌ）および３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．５ｋｇ）を添加し、溶液を１０分間攪拌した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２５ｋｇ）、引き続いてトリエチルアミン（１．８０Ｌ）を添加し、窒素フローを止め、反応器を排気し、２０ｐｓｉ圧力が得られるまで水素を充満させた（２度繰り返した）。反応器を水素で再充満した後、混合物を２０ｐｓｉ、３０±５℃で２時間水素化した。ヌッチェフィルターのＨｙｆｌｏｗベッドを使用してパラジウム炭素を除去し、ｉ−ＰｒＯＨ（１８．０Ｌ）で洗浄し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、合わせた濾液を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。新しいｉ−ＰｒＯＨ（９．０Ｌ）を残渣に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、混合物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。
濃縮物質をＩＰＡ（４５．０Ｌ）に溶解し、きれいな反応器に移し、７．５±２．５℃に冷却し、チオシリカ（０．１８ｋｇ）で処理し、７．５±２．５℃で３時間攪拌した。ヌッチェフィルターのＨｙｆｌｏｗベッドを通した濾過によってチオシリカを除去し、ｉ−ＰｒＯＨ（１８．０Ｌ）で洗浄し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、合わせた濾液を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。
ヘプタン（１３．５Ｌ）を上記混合物に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。さらなるヘプタン（１３．５Ｌ）を上記混合物に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。ヘプタン（２２．５Ｌ）を上記混合物に添加し、得られた懸濁液を２０±５℃で９０分間攪拌した。生成物を遠心濾過によって単離し、ヘプタン（９．０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）３０±５℃で１０時間乾燥させて粗製標記生成物（２．９ｋｇ）を得た。
【０１７２】
再結晶
２７．５±２．５℃の酢酸イソプロピル（３３．６Ｌ）中の粗製３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．２ｋｇ）の溶液を１０分間攪拌し、次いで、透明な溶液が観察されるまで、追加量の酢酸イソプロピル（１２．６Ｌ）を添加した。Ｍｉｃｒｏｎフィルターを通して溶液を濾過し、酢酸イソプロピル（２．１Ｌ）で洗浄し、透明な反応器に移して、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（０．０１ｋｇ）を接種した。得られた混合物を２７．５±２．５℃で３０分間攪拌し、次いで、ヘプタン（９６．６Ｌ）を２７．５±２．５℃で２時間ゆっくり添加した。懸濁液を２７．５±２．５℃で１２時間１０分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、この温度で２．５時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、冷ヘプタン：酢酸イソプロピル混合物（２：１ ５．６５Ｌ／２．７４Ｌ）および最終的にヘプタン（８．４Ｌ）で洗浄した。生成物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）４０±５℃で一定重量まで乾燥させて、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（３．４６ｋｇ）（１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する、ＨＰＬＣ純度９８．０％）を得た。
【０１７３】
比較実施例２
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（３−ジエチルアミノプロピオニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化９】
国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４の実施例５４の手順を使用して、標記化合物を得た。
ＭＳデータ（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７６．７［ＭＨ］＋）はＷＯ２００６／０８７６４４中に述べられているものに一致する。
【０１７４】
比較実施例３
４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１０】
国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４の実施例５６の手順を使用して、標記化合物を得た。
ＭＳデータ（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７７．０９［ＭＨ］＋）はＷＯ２００６／０８７６４４中に述べられているものに一致する。
【０１７５】
実施例４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ酢酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（０．７ｍＬ）に溶解し、酢酸（１３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で冷却し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を滴加した。次いで、溶媒を蒸発させ、乾燥後に標記化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．８（９５．３％）
【０１７６】
実施例５
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡコハク酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、コハク酸（２０ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．６１、６．４６、６．４４、６．１２、６．１０、５．２１、５．０８、５．０６、４．９３、４．９２、４．８９、４．８８、４．７５、４．７２、４．６９、４．６７、４．６０、４．５８、４．５４、４．５３、４．５１、４．４９、４．３７、４．３６、４．３４、４．３３、４．３２、４．２１、４．１９、４．１７、４．１５、４．０８、４．０６、３．８２、３．７７、３．７４、３．７２、３．６５、３．６４、３．６１、３．５５、３．５１、３．４８、３．４４、３．３１、３．３１、３．２８、３．２２、３．０６、３．０５、３．０３、３．０１、２．８５、２．８４、２．８２、２．７３、２．７１、２．６９、２．６７、２．５８、２．５６、２．５４、２．５２、２．４１、２．３７、２．３１、２．２４、２．２２、２．１０、２．０７、２．０４、１．９９、１．９７、１．９２、１．９０、１．８８、１．８６、１．７９、１．６６、１．６４、１．６１、１．５９、１．５７、１．５６、１．５２、１．５１、１．５０、１．４８、１．４７、１．４５、１．４３、１．４２、１．４０、１．３２、１．２９、１．２８、１．２６、１．２３、１．２２、１．１８、１．１７、１．１６、１．１４、１．１３、１．１２、１．１０、１．０８、１．０６、０．９９、０．９７、０．９２、０．９０、０．８８。
【０１７７】
実施例６
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ安息香酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、安息香酸（１０．６ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ８．０８、８．０６、７．５２、７．５１、７．４９、７．４４、７．４２、７．４０、７．２７、６．１１、６．０９、４．８９、４．８８、４．７４、４．７１、４．７０、４．６７、４．６０、４．５８、４．３９、４．３８、４．３７、４．３５、４．３４、４．２１、４．２０、４．１８、４．１６、３．７５、３．７４、３．４９、３．４４、３．４０、３．３８、３．３６、３．３５、３．３２、３．３１、３．２２、２．８５、２．８３、２．８２、２．８０、２．７４、２．７２、２．７０、２．６８、２．５９、２．４０、２．３７、２．２４、２．２２、２．２０、２．０５、２．０５、２．０２、２．０１、１．９９、１．９７、１．８８、１．８６、１．６５、１．６４、１．６１、１．６０、１．５７、１．５５、１．４５、１．４１、１．３８、１．３３、１．３０、１．２５、１．２３、１．２２、１．２０、１．１９、１．１７、１．１５、１．１３、１．１１、１．１０、１．０８、１．０６、０．９９、０．９７、０．９２、０．９０、０．８９。
【０１７８】
実施例７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ Ｌ−酒石酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、Ｌ−酒石酸（１３．５ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．１９、７．１７、７．１０、７．０８、６．１４、６．１２、４．８１、４．８０、４．６６、４．６３、４．６１、４．５９、４．４９、４．４８、４．３２、４．３０、４．２９、４．２８、４．２３、４．１２、４．１１、４．０９、４．０７、３．７２、３．７１、３．７０、３．６７、３．６６、３．４２、３．３８、３．２７、３．２４、３．１２、２．７８、２．７６、２．７５、２．６７、２．６５、２．６３、２．６１、２．５１、２．３２、２．２８、２．１７、２．１５、２．１３、１．９５、１．９３、１．９０、１．８９、１．８２、１．８１、１．７９、１．６１、１．５７、１．５６、１．５３、１．５２、１．３７、１．２５、１．２２、１．１８、１．１６、１．１４、１．１２、１．１０、１．０９、１．０７、１．０５、１．０３、１．０１、０．９９、０．９４、０．９２、０．８５、０．８３、０．８１．
【０１７９】
実施例８
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二塩酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ）およびアセトニトリル（２００μＬ）をバイアル中に添加した。得られたスラリーを攪拌し、７０℃に加熱した。追加量のアセトニトリル（３００μＬ）を添加し、引き続いて塩酸（１９μＬ、水中３７％ｗ／ｗ）を添加したところ、固体が形成し、攪拌困難となった。したがって、さらなる量のアセトニトリル（２００μＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、その温度で１５時間維持した。スラリーを濾過し、得られた固体を真空下４０℃で２４時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．５７、７．５５、５．１０、５．０９、４．９９、４．９８、４．９６、４．９６、４．９３、４．８７、４．８５、４．８３、４．５３、４．５２、４．４９、４．４８、４．４６、４．４５、４．４４、４．４２、４．１４、４．１２、４．１１、３．８２、３．８１、３．７１、３．６９、３．６３、３．４８、３．４８、３．４７、３．３８、３．３６、３．３４、３．３２、３．３１、３．３１、３．３１、３．３０、３．３０、３．２８、３．２５、３．２１、３．１２、３．１１、３．０９、３．０７、３．０６、２．８１、２．７９、２．７８、２．７７、２．７６、２．７２、２．６９、２．５１、２．４７、２．４０、２．３８、２．３８、２．３６、２．３４、２．２６、２．２３、２．２２、２．２０、２．０３、２．０２、２．００、１．９９、１．８９、１．８８、１．８７、１．８６、１．８５、１．８５、１．８３、１．８３、１．７８、１．７７、１．７５、１．７３、１．５６、１．５５、１．５４、１．５３、１．５２、１．５１、１．５０、１．４８、１．４３、１．４０、１．３７、１．３５、１．３３、１．３１、１．２９、１．２４、１．２３、１．２２、１．２１、１．１９、１．１８、１．１７、１．１５、１．１４、１．１２、１．０６、１．０４、１．０３、１．０１、０．９２、０．９０、０．８８。
【０１８０】
実施例９
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡリン酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、リン酸（６μＬ、水中８５％ｗ／ｗ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．１９、７．１７、７．１０、７．０８、６．０７、４．８１、４．８０、４．６５、４．６２、４．５９、４．４８、４．４６、４．３０、４．１３、４．１１、４．０９、４．０７、３．６５、３．６４、３．５８、３．５４、３．４９、３．２５、３．２３、３．１４、２．７７、２．７５、２．７２、２．７０、２．５１、２．３２、２．２８、２．１６、２．１５、２．１３、１．９６、１．９４、１．９２、１．８９、１．８４、１．８２、１．８０、１．７８、１．７７、１．６１、１．５７、１．５５、１．５３、１．５２、１．４７、１．４５、１．３８、１．３５、１．２５、１．１９、１．１７、１．１６、１．１３、１．１２、１．１０、１．０９、１．０７、１．０５、１．０４、１．０３、１．０２、１．０２、０．９２、０．９０、０．８４、０．８３、０．８１。
【０１８１】
実施例１０
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ非晶質形態
上記実施例１、方法Ａ、方法１と同様の手順に従って得た３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．３３ｇ）をアセトンに溶解し、次いで、石油エーテルの添加によって沈殿させ、標記生成物（１．２ｇ）を、図３のＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる非晶質形態として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．４７［ＭＨ］＋。
【０１８２】
実施例１１
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態１
実施例１０の非晶質３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５００ｍｇ）を、攪拌により室温でアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解した。透明な溶液が得られて１〜２分以内に、物質が沈殿し始めた。懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。白色沈殿を真空下で濾過し、アセトニトリル（３×０．５ｍＬ）で洗浄し、室温で１時間乾燥させて標記生成物（３０７ｍｇ）形態１を得た。単離した固体物質をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１８３】
ＸＲＰＤの収集条件は、ａ）に明記した通りであった。形態１のＸＲＰＤパターンは図４に示す。図５に示す形態１のＤＳＣは、１４８．９７℃で開始する幅広の吸熱および１５６．２１℃でのピークを示している。図６に示す形態１のＴＧＡは、０．２９％の重量損失を示している。
【０１８４】
実施例１２
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態２
実施例１０の非晶質３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ）を脱塩水（１．０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液に、アセトン（１ｍＬ）を添加したところ、ゴム様物質が得られた。追加量のアセトン（０．４ｍＬ）を添加し、わずかに加熱してゴム様物質を溶解した。さらなる脱塩水（０．４ｍＬ）を添加した。約９０％の透明な溶液を新しいバイアルに移し、次いでそれをパラフィルムで被覆し、室温で維持して結晶化させた。１５日後、濾過によって、得られた結晶（単一結晶、小六角形）を単離して標記生成物（２３ｍｇ）形態２を得た。単離した結晶を大気中、周囲温度で２時間維持し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１８５】
ＸＲＰＤの収集条件は、ａ）に明記した通りであった。形態２のＸＲＰＤパターンは図７に示す。図８に示す形態２のＤＳＣは、１４４．７９℃で開始する幅広の吸熱および１５１．６５℃でのピークを示している。形態２のＴＧＡは図９に示す。
【０１８６】
実施例１３
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態３
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（７００ｍｇ）を、メタノール：水５０％（３ｍＬ）とともにＳｙｎ１０チューブに入れた。スラリーを攪拌下で４日間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。固体を濾別し、真空下４０℃で一晩乾燥させて標記生成物形態３を得た。単離した固体物質を、１Ｈ ＮＭＲ、ＸＲＰＤおよびラマンによって分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）は、溶媒ピークの存在を示さなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９２〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、１．００〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．０６〜１．１３（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８７】
ＸＲＰＤの収集条件は、ｂ）に明記した通りであった。形態３のＸＲＰＤパターンは図１０に示す。形態３のラマンスペクトルは図１１に示す。
【０１８８】
実施例１４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（１００ｍｇ）およびＩＰＡ：水＝１：１ ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で５日間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。得られた溶液を室温で蒸発させて標記生成物形態４を得た。単離した物質を１Ｈ ＮＭＲおよびラマンによって分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．２７、６．０９、４．８９、４．８８、４．７４、４．７１、４．６９、４．６７、４．５８、４．５６、４．４０、４．２３、４．２１、４．０７、４．０５、４．０４、４．０２、４．００、３．８２、３．８１、３．８０、３．７８、３．７７、３．７５、３．４６、３．４２、３．３４、３．３２、３．３０、３．２５、３．２３、３．２０、３．１７、３．１５、２．８７、２．８６、２．８４、２．８２、２．８０、２．７２、２．７１、２．６９、２．６７、２．６５、２．６２、２．６０、２．５９、２．４６、２．４０、２．３６、２．２６、２．２４、２．２２、２．２０、２．１９、２．０５、２．０３、２．０１、１．９９、１．９５、１．９２、１．９０、１．８８、１．８６、１．８４、１．６５、１．６０、１．３４、１．３２、１．２６、１．２４、１．２３、１．２１、１．１９、１．１７、１．１６、１．１３、１．１２、１．１０、１．０８、１．０６、１．００、０．９８、０．９２、０．９０、０．８９、０．０１。
形態４のラマンスペクトルを図１２に示す。
【０１８９】
実施例１５
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態５
方法Ａ：３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２５ｍｇ）をイソプロピルエーテル（５００μＬ）にスラリー化し、振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、反応混合物を２日間振盪した。固体を濾別し、真空下で１時間乾燥させて標記生成物形態５を得た。単離した固体物質をラマンによって分析した。形態５のラマンスペクトルを図１３に示す。
方法Ｂ：３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２５ｍｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル（５００μＬ）にスラリー化し、振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約２５ｍｇ）をスパチュラで添加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。固体を濾別し、真空下で１時間乾燥させて、標記生成物形態５を得た。これは実施例１５、方法Ａで得られた物質と一致するラマンスペクトルに従っていた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）は、溶媒ピークの存在を示さなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９２〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、１．００〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．０６〜１．１４（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１５〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例１６
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態６
酢酸メチル（５００μＬ）中の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（５０ｍｇ）の溶液を振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約５０ｍｇ）をスパチュラで添加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。スラリーを濾別し、３００μＬの飽和濾液を、キャップをして約２℃の冷蔵庫中に１ヶ月間置いて標記生成物形態６を得、これを溶液の慎重なピペット操作によって単離した。ラマンによる分析前に固体を窒素フロー下で短時間乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）は、溶媒の存在を示さなかった。形態６のベースラインを補正したラマンスペクトルを図１４に示す。
【０１９１】
実施例１７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（７５ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルインサートに入れ、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を含むＨＰＬＣバイアルに入れ、キャップを締め、周囲温度に５日間置いたところ、固体の潮解が引き起こされた。得られた溶液の１／３を新しいＨＰＬＣバイアルインサートに入れ、それをｎ−ヘプタン（１．５ｍＬ）を含むＨＰＬＣバイアルに入れ、周囲温度に２週間にわたって置いて標記生成物形態７を得、これを溶液の慎重なピペット操作によって単離した。ラマンによる分析前に固体を窒素フロー下で短時間乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）は、ＴＨＦ（＜０．２５ｅｑ）の存在を示した。形態７のラマンスペクトルを図１５に示す。
【０１９２】
実施例１８
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態８
メタノール（５００μＬ）中の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２００ｍｇ）の溶液を振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約１７５ｍｇ）をスパーテルで滴加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。スラリーを濾別し、２００μＬの濾液をメタノール（２００μＬ）で希釈した。２００μＬのアリコートを蒸発皿に入れ、蒸発乾固させて標記生成物形態６を得た。単離した物質をラマンによって分析した。形態８のラマンスペクトルを図１６に示す。
【０１９３】
結果
安定性
インビトロ血液および血漿安定性
インビトロ血液および血漿安定性プロトコルに記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物のインビトロ安定性を測定した。実施例１および３は、２４時間にわたって全血中および血漿中の両方において安定であることを示した。２４時間後、実施例２は不安定性を示し、約４１％の化合物が全血中に残っており、２％未満が血漿中に残っていた（図１Ａ〜Ｃ参照）。
【０１９４】
緩衝液中および生体関連培養液中の安定性
緩衝液中および生体関連培養液中の安定性プロトコルに記載の方法論を使用して、２５℃、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液中および３７℃の生体関連培養液（ＳＧＦ ｐＨ１．６、空腹時ＳＩＦ ｐＨ６．５および食後ＳＩＦ ｐＨ５．０）中の実施例１〜３の化合物の安定性を２４時間測定した。
【０１９５】
異なる緩衝液中で試験した溶液安定性の結果を表１に示し、生理学的関連培養液中で試験した溶液安定性の結果を表２に示す。
【表２】
【０１９６】
実施例１および３は、ｐＨ２〜８の緩衝液中で安定性を示した。
【０１９７】
実施例２は、ｐＨ７およびｐＨ８の緩衝液中で不安定性を示した。
２５℃、ｐＨ７の緩衝液中で２４時間後、実施例２の７８．４％が残っていた。
２５℃、ｐＨ８の緩衝液中で２４時間後、実施例２の４４．６％が残っていた。
【０１９８】
ＭＳデータによると、ｐＨ７およびｐＨ８での実施例２の主要な分解生成物は、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−アクリロイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである（図２参照）。
【表３】
【０１９９】
実施例１および３は、３つ全ての生体関連培養液中で安定性を示した。
【０２００】
実施例２は、生体関連培養液ｐＨ１．６のＳＧＦおよびｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ中で不安定性を示した。
３７℃、ｐＨ１．６のＳＧＦ中で２４時間後、実施例２の７９．０％が残っていた。
３７℃、ｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ中で２４時間後、実施例２の６３．７％が残っていた。
【０２０１】
インビトロアッセイ
インビトロプロトコルに記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物の抗菌剤としてのインビトロ活性を測定した。実施例１および２は、全６菌株に対して測定可能な活性を有さないことが分かった（各々の場合につきＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。実施例３は、抗菌活性を示すことが分かり、Moraxella catarrhalis ATCC23246およびStreptococcus pneumoniae ATCC49619に対して８μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有するが、他の４菌株に対しては測定可能な活性を示さなかった（各々の場合につきＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。
【０２０２】
インビボアッセイ
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖によって誘発される肺好中球増加症についてのインビボプロトコル（ここおよび前に記載）および／または国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４に記載の雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖によって誘発される肺好中球増加症についてのインビボプロトコル中に記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物の抗炎症剤としてのインビボ活性を測定した。実施例１、２および３は、総細胞数の平均９０％を超える阻害を示した。平均して、実施例１は８９％超、実施例２は７０％超、および実施例３は７９％超の、試験化合物２００ｍｇ／ｋｇの単一用量を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）された処理動物のＢＡＬＦ中の好中球数の阻害を示した。
【０２０３】
全体的特性
実施例１の化合物は、抗炎症性スクリーニングにおいて活性を示し、有意な抗菌活性を有さず、かつ血漿、全血、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液および生体関連培養液中で安定であるという点で、有利な特性を有しており、それがこの化合物を抗炎症剤としての開発に非常に適したものとしている。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の治療に有用な４”−Ｏ−置換６−Ｏ−メチル９ａラクタムマクロライド分子に関する。より具体的には、本発明は、好中球支配性炎症性疾患の治療、特に好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療に有用な３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、その調製のための中間体、その調製方法、治療薬としてのその使用、ならびにその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、ヒトの体への感染、外傷およびアレルギーなどの種々の傷害の最終的な共通経路である。炎症は、炎症細胞の動員および活性化ならびに炎症誘発性メディエーターの産生による免疫系の活性化により特徴づけられる。
【０００３】
大半の炎症性疾患は、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球および血小板を含む炎症細胞の異なる割合の蓄積の増加によって特徴づけられる。組織内皮細胞および線維芽細胞と共に、これらの炎症細胞は、複雑に並んだ脂質、成長因子、サイトカインおよび局所的な組織損傷を引き起こす破壊酵素を放出する。
【０００４】
炎症反応の一形態は、生体防御の主要成分である好中性多形核白血球（ＰＭＮ、すなわち好中球）による炎症組織への浸潤によって特徴づけられる好中球性炎症である。好中球は、多種多様な刺激によって活性化され、それらが中心的役割を果たすいくつかの臨床状態および疾患に関係している。このような疾患は、主要な好中球活性化事象に従って分類され得る（Ｖ．Ｗｉｔｋｏ−Ｓａｒｓａｔ等、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（２０００） ８０（５）、６１７〜６５３の６３８ページ、表３）。細胞外細菌による組織感染は、この炎症反応の原型を示す。他方、種々の非感染性疾患は、好中球の血管外動員によって特徴づけられる。これらの非感染性炎症性疾患は、間欠性再起（例えば、関節リウマチなどの自己免疫疾患における再燃）、または根底にある免疫機能不全から生じる炎症シグナルの連続発生（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の結果であり得る。非感染性炎症性疾患には、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、気腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、成人呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られている）、ならびに糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および脈管炎などの特定の皮膚病が挙げられる。これらの状態において、好中球は、組織傷害の発達において重要な役割を果たしていると考えられており、組織傷害が持続する場合、それは結果として臓器不全を伴う正常な組織構造の不可逆的な破壊をもたらし得る。結果として、痰または気管支肺胞洗浄液中の好中球数と疾患重症度および肺機能の低下との間の相関は、少し例を挙げると、慢性閉塞性肺疾患（Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏ等、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９８）、１５８（４）：１２７７〜１２８５）、嚢胞性線維症（Ｓａｇｅｌ ＳＤ等、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．（２００２）、１４１（６）：８１１〜８１７）、びまん性汎細気管支炎（Ｙａｎａｇｉｈａｒａ Ｋ等、Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ．（２００１）、１８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ８３〜８７）、閉塞性細気管支炎（Ｄｅｖｏｕａｓｓｏｕｘ Ｇ等、Ｔｒａｎｓｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００２）、１０（４）：３０３〜３１０）、気管支炎（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＢ等、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．（１９８９）、１４０（６）：１５２７〜１５３７）、気管支拡張症（Ｓｅｐｐｅｒ Ｒ等、Ｃｈｅｓｔ（１９９５）、１０７（６）：１６４１〜１６４７）、急性呼吸窮迫症候群（Ｗｅｉｌａｎｄ ＪＥ等、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．（１９８６）、１３３（２）：２１８〜２２５）等の患者で証明されている。さらに、喘息患者、特に重症の患者および喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増えている（Ｊａｔａｋａｎｏｎ Ａ等、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．（１９９９）、１６０：１５３２〜１５３９；Ｃｈａｌｍｅｒｓ ＧＷ等、Ｃｈｅｓｔ（２００１）、１２０：１９１７〜１９２２）。いくつかの肺疾患において好中球が重要であるという証拠は、肺への好中球浸潤および結果としての炎症を防ぐ薬剤の探求を促進した（Ｂａｒｎｅｓ ＰＪ、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００７）、１１９（５）：１０５５〜１０６２中に概説）。
【０００５】
多くの抗生物質、特にエリスロマイシンをベースとするマクロライドのクラスは、その抗菌活性に加えて、抗炎症特性を有することが知られている（Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．（１９９６）６、４５４〜４６４、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）４１、Ｓｕｐｐｌ．Ｂ ３７〜４６）。国際特許出願公開ＷＯ０２／０８７５９６（Ｐｌｉｖａ）には、１５員環アザライド抗菌薬であるアジスロマイシンの抗炎症活性が記載されている。したがって、科学者集団の関心は、エリスロマイシンおよびその誘導体の抗炎症特性および免疫調節特性に向いてきた（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）、４１、Ｓｕｐｐｌ．Ｂ、３７〜４６）。この活性は、臨床研究ならびにｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の両方でよく記述されている。例えば、マクロライドは、炎症の動物モデル、例えばマウスにおけるザイモサン誘発腹膜炎（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９２）３０、３３９〜３４８）およびラット気管における内毒素誘発性の好中球蓄積（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９４）３８、１６４１〜１６４３）と好中球などの免疫系細胞についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９７）１５９、３３９５〜４００５）の両方で、汎細気管支炎（Ｔｈｏｒａｘ（１９９７）、５２、９１５〜９１８）、気管支喘息（Ｃｈｅｓｔ、（１９９１）、９９、６７０〜６７３）および嚢胞性線維症（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ（１９９８）３５１、４２０）などの炎症性疾患の治療に有効であることが分かってきた。
【０００６】
従来の抗炎症薬、例えばコルチコステロイドが無効であることが分かった疾患（Ｔｈｏｒａｘ（１９９７）５２、９１５〜９１８、既に引用されている）におけるマクロライド化合物の特定の治療効果は、この新しい有望なクラスの抗炎症薬への多大な関心を正当化する。しかしながら、従来のマクロライド化合物が有する強力な抗菌活性は、耐性菌株の急速な発生を起こしうるので、病原微生物によって引き起こされない炎症過程の慢性治療へのより幅広い使用を許さない。
【０００７】
前記のことに基づいて、抗菌活性を有さないが、好中球支配性炎症を防ぐ能力を示す生物学的特性を有する化合物を同定する必要性がかなり存在する。このような化合物は、治療療法として発展させるのに適したものにする安定性も有しているべきである。
【０００８】
ＷＯ０６／８７６４４は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
[式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−および−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−から選択される２価基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、
【化２】
、
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、ただし、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である場合、Ｒ３はメチルであってはならず；
Ｒ２は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、または末端炭素原子がＣＮもしくはＮＨ２基で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルまたはヒドロキシル保護基１であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮであり；
Ｒ６は、ヒドロキシであり；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、介入原子と一緒になって以下の構造：
【化３】
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−および−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価基である）
を有する環式基を形成し；
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルキルであって、Ｃ１〜１８アルキルは、
（ｉ）中断されていない、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１〜３個の２価基によって中断されており；および／または
（ｉｉ）非置換である、またはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノもしくはＮ−エチルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノもしくはジイソプロピルアミノ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、飽和もしくは不飽和のＣ３〜８員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環、アルキルカルボニルアルコキシ、ならびにアルコキシカルボニルアミノから選択される１〜３個の基によって置換されており；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一緒になって、２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環を形成し、それは
ｉ）酸素、硫黄および窒素から選択される０または１個の追加のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和であり；および／または
ｉｉ）非置換である、またはＣ１〜５アルカノイルおよびＣ１〜６アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており、ここでＣ１〜６アルキルは、中断されていない、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１〜３個の２価基によって中断されており、および／または、非置換である、またはＯＨ、ＮＨ２、非置換である、もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、２〜６個の炭素原子を含む非芳香複素環、非置換である、もしくはＣ１〜４アルキル、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
ｎは１〜８の整数である；］
によって表されるマクロライド化合物、およびその薬学的に許容される誘導体を開示している。この文献は抗炎症活性を有しているとしてこれらの化合物を記載している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＷＯ０６／８７６４４で一般的に開示されており、かつ特定の置換パターンを有する本発明による化合物は、ＷＯ０６／８７６４４に具体的に開示されている化合物に対して改良された特性を示すことが分かった。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
によって表される化合物である、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩に関する。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物に関する。
【００１２】
さらに、本発明はまた、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療方法に関する。
【００１３】
別の態様によると、本発明は、ヒト医学または獣医学治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、それぞれ２４時間以内の、実施例１、２および３についてのヒト全血および血漿中の安定性を示す図である。
【図２】質量スペクトルから得られる、比較実施例２の主要な分解生成物の構造を示す図である。
【図３】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの非晶質形態のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＤＳＣを示す図である。
【図６】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態１のＴＧＡを示す図である。
【図７】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＤＳＣを示す図である。
【図９】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態２のＴＧＡを示す図である。
【図１０】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態３のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１１】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態３のラマンスペクトルを示す図である。
【図１２】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態４のラマンスペクトルを示す図である。
【図１３】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態５のラマンスペクトルを示す図である。
【図１４】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態６のラマンスペクトルを示す図である。
【図１５】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態７のラマンスペクトルを示す図である。
【図１６】３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの形態８のラマンスペクトルを示す図である。
【発明の具体的な説明】
【００１７】
本発明は本明細書に記載の態様、適当で、好都合で、かつ好ましい基の全ての組み合わせを含むことが理解されよう。
【００１８】
以降では、「本発明による化合物（単数）」または「本発明による化合物（複数）」という表現は、ともに式（Ｉ）によって表される化合物（溶媒和形もしくは非溶媒和形のいずれであっても）、その塩、またはその薬学的に許容される塩（溶媒和形または非溶媒和形のいずれであっても）を含む。
【００１９】
明細書および続く特許請求の範囲全体にわたって、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのバリエーションは、記載の整数もしくは工程または整数の群の包含を意味するが、他の任意の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解されよう。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は、溶解化合物と反応することができない溶媒を指し、これにはヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、ならびに低級アルコール、酢酸、ギ酸および水などの極性プロトン性溶媒が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「低級アルコール」という用語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ１〜４アルコールを指す。
【００２２】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、または薬学的に許容される塩であるその塩を提供する。適当な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１９７７）１〜１９を参照されたい。適当な薬学的に許容される塩には、酸付加塩も含まれ得る。
【００２３】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（例えば、Ｌ−酒石酸塩）、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩が挙げられる。一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、塩酸塩または酢酸塩の形態であり得る。さらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、コハク酸塩、安息香酸塩、Ｌ−酒石酸塩、塩酸塩（特に二塩酸塩）またはリン酸塩の形態であり得る。
【００２４】
化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができることを認識するだろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）によって表される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成していてもよく、本発明は全てのそのような溶媒和物も含む。
【００２５】
一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であり得る。さらなる態様では、本発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。
【００２６】
立体異性体に関して、式（Ｉ）によって表される化合物は、２個以上の不斉炭素原子を有する。表示した式（Ｉ）において、実線のくさび形結合は、その結合が紙面の上側にあることを示す。破線の結合は、その結合が紙面の下側にあることを示す。
【００２７】
式（Ｉ）によって表される化合物は、結晶形態または非晶質形態であり得る。その上、式（Ｉ）によって表される化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在してもよく、これも本発明に含まれる。
【００２８】
１つの特定の実施形態では、本発明は式（Ｉ）：
【化５】
によって表される化合物である、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩に関する。
【００２９】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図４に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態１である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ１９．１、１５．９、１１．５、９．２、８．４、８．０、７．７、７．５、７．２、６．３、５．６、４．８、４．７、４．３、４．２および４．０オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、４．６、５．６、７．７、９．６、１０．６、１１．０、１１．６、１１．８、１２．２、１４．１、１５．９、１８．４、１９．０、２０．５、２１．１および２２．０度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３０】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態１は、本明細書で使用する場合、
１）図４と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図５と実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；および／または
３）図６と実質的に同じＴＧＡ曲線によって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物
を指す。
【００３１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図７に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態２である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ９．７、９．５、８．５、８．１、７．７、７．４、６．８、６．６、６．０、５．８、５．６、５．４、５．３、４．７、４．６、４．６、４．５および４．３オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、９．１、９．４、１０．４、１０．９、１１．５、１２．０、１３．０、１３．４、１４．７、１５．４、１５．７、１６．５、１６．８、１８．７、１９．２、１９．５、１９．８および２０．８度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３２】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態２は、本明細書で使用する場合、
１）図７と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図８と実質的に同じＤＳＣサーモグラムによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；および／または
３）図９と実質的に同じＴＧＡ曲線によって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物
を指す。
【００３３】
本発明の一態様では、式（Ｉ）によって表される化合物は、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現され、図１０に示されるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態３である。さらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、それぞれ１６．０、１２．１、１１．３、９．７、９．４、８．９、８．４、８．１、７．７、７．４、７．０、６．０、５．７、５．６、５．３、５．２、４．９、４．７および４．６オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、５．５、７．３、７．９、９．１、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．６、１４．８、１５．５、１５．８、１６．６、１６．９、１８．２、１８．９および１９．５度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。本発明のなおさらなる態様では、本明細書に記載する手順によって２シータ角度の点から表現されるＸＲＰＤパターンは、上記群から選択される少なくとも６つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる。なおさらなる態様では、少なくとも７つの位置を含んでなる。
【００３４】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態３は、本明細書で使用する場合、
１）図１０と実質的に同じＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物；
２）図１１と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される化合物の結晶形態
を指す。
【００３５】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態４は、本明細書で使用する場合、図１２と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３６】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態５は、本明細書で使用する場合、図１３と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３７】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態６は、本明細書で使用する場合、図１４と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３８】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態７は、本明細書で使用する場合、図１５と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００３９】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）によって表される化合物の形態８は、本明細書で使用する場合、図１６と実質的に同じラマンスペクトルによって特徴づけられる、式（Ｉ）によって表される結晶性化合物を指す。
【００４０】
本発明の化合物は、炎症を起こした肺組織（以降で示すような）への好中球の浸潤を抑制する。そのため、この化合物は、炎症病態、特に肺組織への広範な好中球浸潤に関連する病態、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、成人呼吸窮迫症候群または呼吸窮迫症候群、ＲＤＳとしても知られている）、重症のもしくはステロイド抵抗性の喘息（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＪＬ等（２００８）Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、１７７：１４８〜１５５）、および気腫、または気道への広範な好中球浸潤に関連する病態、例えば慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）（Ｗａｌｌｗｏｒｋ Ｂ等（２００６）Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、１１６：１８９〜１９３）の急性および慢性治療に潜在的な有用性を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の異常細胞機能に関する他の疾患、例えば関節リウマチ（Ｋｉｔｓｉｓ ＥおよびＷｅｉｓｓｍａｎｎ Ｇ、Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ．（１９９１）、２６５：６３〜７２）、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、糸球体腎炎（Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ Ｍ等、Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ．（１９９９）、３４（２）：３８４〜３９９）、虚血再潅流による傷害（Ｋａｍｉｎｓｋｉ ＫＡ等、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００２）、８６（１）：４１〜５９）、アテローム性動脈硬化症（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ ＰＡおよびＳａｌｌｅｎａｖｅ ＪＭ． Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ（２００８）、４０：１０９５〜１１００）、乾癬（Ｔｅｒｕｉ Ｔ等、Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２０００）、９（１）：１〜１０）および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の治療に使用することができる。
【００４１】
好中球支配性炎症性疾患、特に好中球浸潤から生じるものおよび／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、症状の緩和および／または疾患の進行の遅延を意味し、無症候性の患者における症状の再発の抑制も含み得る。
【００４２】
好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群が含まれる。
【００４３】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４４】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４５】
一態様では、本発明は、被験体の慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４６】
さらなる態様では、本発明は、被験体の閉塞性細気管支炎を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４７】
さらなる態様では、本発明は、被験体の重症のまたはステロイド抵抗性の喘息を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は、被験体の嚢胞性線維症を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４９】
一態様では、本発明は、被験体の慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５０】
一態様では、本発明は、医学療法に使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
一態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５３】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、閉塞性細気管支炎の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
さらなる態様では、本発明は、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、嚢胞性線維症の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
さらなる態様では、本発明は、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の治療で使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６０】
さらなる態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
さらなる態様では、本発明は、閉塞性細気管支炎を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６２】
さらなる態様では、本発明は、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
さらなる態様では、本発明は、嚢胞性線維症を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６４】
さらなる態様では、本発明は、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６５】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群の、そのような治療を必要とする被験体の治療に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を目的とする。
【００６６】
別の態様では、本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）の、そのような治療を必要とする被験体の治療に有効な量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を目的とする。
【００６７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、びまん性汎細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成ならびに前立腺炎症候群を治療するための医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎（鼻ポリープ症があるもの、またはないもの）を治療するための医薬組成物に関する。
【００６９】
治療される被験体にとっての利点は、統計学的に有意であるか、または少なくとも被験体もしくは医師に認識できるかのいずれかである。
【００７０】
「被験体」は、動物、具体的には哺乳類、より具体的にはヒトまたは家畜または疾患モデルとして役立つ動物（例えば、マウス、サル等）を指す。一態様では、被験体はヒトである。
【００７１】
「治療上有効量」とは、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するために被験体に投与する場合に、そのような治療をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、疾患およびその重症度、ならびに治療される被験体の年齢、体重、体調および応答性に応じて変化し、最終的には付き添いの医師の裁量によるだろう。
【００７２】
医薬組成物
本発明の方法で使用するために、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を原薬として投与することが可能であるが、有効成分を医薬製剤、例えば薬剤が投与の所期の経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体との混合物中にあるものして、提供するのが好ましい。
【００７３】
したがって、本発明は、ａ）式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７４】
「担体」という用語は、活性化合物と共に投与する希釈剤、賦形剤および／またはビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）を指す。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の組み合わせを含むことができる。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの無菌液体、およびラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油とすることができる。水、または生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、好ましくは担体として特に注射液用の担体として使用される。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、所期の投与経路および標準的薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体に加えて、任意の適当な結合剤（単数または複数）、潤滑剤（単数または複数）、懸濁化剤（単数または複数）、コーティング剤（単数または複数）、および／または可溶化剤（単数または複数）を含んでなることができる。
【００７５】
「薬学的に許容される」というフレーズは、本明細書で使用する場合、一般的に生理学上許容でき、哺乳類（例えば、ヒト）に投与した場合に典型的に有害な反応を生み出さない組成物の塩、分子化合物および他の成分を指す。適当には、本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、哺乳類、より具体的にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識された薬局方において列挙されていることを意味する。
【００７６】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、無毒性で、生物学的にも他の点でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学用途ならびにヒト医薬用途にとっても許容される添加剤を含む。本出願で使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」は、１つおよび２つ以上のこのような添加剤を含む。
【００７７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００７８】
本発明は、なおさらに、ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。さらなる態様では、本発明は、ａ）１〜２０００ｍｇの式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００７９】
本発明による使用のための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、移植、経鼻または経腸投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液、カプセル剤、錠剤の形態であることができ、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を使用して従来の方法で製剤化することができることが認識されるだろう。一態様では，医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
【００８０】
本発明の化合物は、速放性、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出用途のために投与することができる。
【００８１】
一態様では、経口組成物は、徐放、遅延または配置型（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ）放出（例えば、腸内、特に結腸放出）錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、例えば、胃中の状態に耐性であるが、病変または炎症部位が確認された結腸または胃腸管の他の部分で内容物を放出するコーティングを使用することによって達成することができる。または、遅延放出は、単に分解が遅いコーティングによって達成することができる。または、２種の（遅延および配置型放出）プロファイルは、１つまたは複数の適当なコーティングおよび他の賦形剤の選択によって、単一の製剤中で組み合わせることができる。このような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００８２】
遅延もしくは配置型放出および／または腸溶性コーティング経口製剤に適した組成物は、耐水性で、ｐＨ感受性で、腸液によって消化もしくは乳化され、または湿った場合に緩慢だが一定の速度で剥離する物質でコーティングされた錠剤製剤フィルムを含む。適当なコーティング物質には、それだけに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。それだけに限定されないが、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤を使用することができる。フィルムを着色するために色素を使用することもできる。坐薬は、ココアバター、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、Ｄ−ｗｅｉｌ ａｍ Ｒｈｅｉｎ、ドイツにより供給される）などの坐薬基剤、ならびに水素化されたパーム油およびパームカーネル油（Ｃ８〜Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化、またはポリグリコシル化グリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加物を含む水素化された植物油誘導体）によって得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤のような担体を使用することによって調製される。本発明による適当な活性化合物、および懸濁液用溶媒または賦形剤を使用することによって、浣腸剤は製剤化される。懸濁液は、微粒子化化合物、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ニビルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランならびにアクリル酸メチルおよび２−エチルへキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニックならびにｐＨ範囲６．５〜８の適当な緩衝系のような懸濁安定化剤、増粘剤および乳化剤を含む適当なビヒクルを使用することによって製造される。保存剤、マスキング剤の使用は適当である。微粒子化粒子の平均直径は、１〜２０μｍの間であり得るか、または１μｍ未満であり得る。化合物はまた、その水溶性の塩の形態を使用することによって、製剤に取り込まれ得る。
【００８３】
あるいは、材料は、錠剤のマトリックス、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーに取り込まれ得る。これらの後者の材料はまた、圧縮コーティングによって錠剤に適用され得る。
【００８４】
医薬組成物は、治療上有効量の活性物質を、投与の方法に依存して異なる形態を有することができる薬学的に許容される担体と混合することによって調製することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を使用することによって調製することができる。経口投与のための形態は、カプセル剤、散剤または錠剤とすることができ、ここでは、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを含む通常の固体ビヒクル、ならびにそれだけに限定されないが、エタノール、グリセロールおよび水を含む通常の液体経口賦形剤が添加され得る。全ての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、湿潤剤および結合剤と混合され得る。経口組成物の調製のために固体担体を使用する場合（例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）、製剤は、限定されるものではないが、散剤、顆粒またはコーティング粒子含有カプセル剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル、または顆粒の形態とすることができ、固体担体の量は変動し得る（１ｍｇ〜１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口組成物形態である。
【００８５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤または乳剤を含む、所期の投与方法に適した任意の形態であり得る。液剤、懸濁剤および乳剤の調製においては、典型的には液体担体が使用される。本発明の実施における使用が考えられる液体担体には、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒（単数または複数）、薬学的に許容される油または油脂など、およびこれらの２種以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調整剤、安定化剤などの他の適当な薬学的に許容される添加剤を含み得る。適当な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールが含まれる。適当な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが含まれる。非経口投与については、担体はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルとすることができる。本発明の組成物はまた、微小粒子、微小カプセル、リポソームカプセルなど、およびこれらの任意の２種以上の組み合わせの形態であり得る。
【００８６】
本発明において有用な経口組成物のための薬学的に許容される崩壊剤の例としては、それだけに限定されないが、デンプン、α化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００８７】
本明細書で有用な経口組成物のための薬学的に許容される結合剤の例としては、それだけに限定されないが、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【００８８】
経口組成物のための薬学的に許容される充填剤の例としては、それだけに限定されないが、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶性セルロース）、ジヒドロまたは無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。
【００８９】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容される潤滑剤の例としては、それだけに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【００９０】
経口組成物のための適当な薬学的に許容される着香剤の例としては、それだけに限定されないが、合成芳香剤、および油、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、スミミザクラ、モモ）の抽出物などの天然芳香油、およびこれらの組み合わせ、並びに類似の芳香剤が挙げられる。その使用は多くの因子に依存し、もっとも重要なのは医薬組成物を服用する集団に対する感覚受容の許容性である。
【００９１】
経口組成物のための適当な薬学的に許容される色素の例としては、それだけに限定されないが、二酸化チタン、βカロテンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成色素および天然色素が挙げられる。
【００９２】
経口組成物のための薬学的に許容される甘味剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
【００９３】
薬学的に許容される緩衝剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられる。
【００９４】
薬学的に許容される界面活性剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられる。
【００９５】
薬学的に許容される保存剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの種々の抗菌剤および抗真菌剤が挙げられる。
【００９６】
薬学的に許容される安定化剤および抗酸化剤の適当な例としては、それだけに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒト医学もしくは獣医学で使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬として、または例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬として製剤化され得る。
【００９８】
本発明による化合物は、例えば、ヒト医学および獣医学で使用する局所投与のために、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、散剤（噴霧または散布散剤を含む）、膣坐薬、タンポン、噴霧剤、ディップ、エアロゾル、点滴剤（例えば、目、耳もしくは鼻点滴剤）またはポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）の形態で製剤化され得る。
【００９９】
皮膚への局所的な適用のために、本発明の化合物は、例えば以下の１つまたは複数の混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含む適当な軟膏として製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。このような組成物はまた、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、着色剤および着香剤などの他の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０１００】
このような局所組成物に適した薬学的に許容されるポリマーの例としては、それだけに限定されないが、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン（cytosan）などの天然ポリマーが挙げられる。
【０１０１】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することができ、そして適当な噴霧剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）またはこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥散剤吸入器またはエアロゾル噴霧剤付与器の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁を備えることによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、潤滑剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンをさらに含み得る溶媒としてエタノールおよび噴霧剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁物を含み得る。
【０１０２】
吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよび薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、化合物の散剤混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適当な散剤基剤を含むように製剤化され得る。
【０１０３】
吸入による局所投与では、本発明による化合物は、ネブライザーを通してヒト医学または獣医学で使用するために送達され得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、１容量当たり０．０１〜９９重量％の活性物質を含み得る。局所投与については、例えば、組成物は、一般的に０．０１〜１０％、より好ましくは０．０１〜１％の活性化合物を含むだろう。
【０１０５】
本発明の化合物の治療上有効量は、当技術分野において公知の方法によって決定することができる。治療上有効量は、被験体の年齢および一般的な生理学的状態、投与経路、および使用される医薬製剤に依存する。治療用量は、一般的に約１〜２０００ｍｇ／日、５〜２０００ｍｇ／日、１０〜２０００ｍｇ／日であり、適当には約３０〜１５００ｍｇ／日である。例えば、５０〜５００ｍｇ／日、５０〜３００ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、５〜１００ｍｇ／日、５〜５０ｍｇ／日を含む他の範囲が使用され得る。急性または慢性のヒトの治療に使用される一日用量は、０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、適当には０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、適当には２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、または適当には５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に及び、例えば、投与経路および被験体の状態に応じて、１〜４回の一日用量で投与され得る。組成物が投与量単位を含む場合、各々の単位は、１ｍｇ〜２ｇの有効成分、適当には１０ｍｇ〜２ｇの有効成分、適当には２００ｍｇ〜１ｇの有効成分、適当には５〜３００ｍｇの有効成分を含む。
【０１０６】
投与は、１日に１回、１日に２回またはそれより多くてもよく、疾患または障害の持続期間中に、例えば、毎日または１日に２回の代わりに２日または３日ごとに１回に減少させてもよい。用量および投与頻度は、当業者に公知の少なくとも１種以上、好ましくは２種以上の急性期の臨床徴候の減少または非存在を有する臨床徴候に依存する。本発明の一態様では、投与は１日に１回の経口服用である。
【０１０７】
一態様では、本発明は、ａ）式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ）１つまたは複数のさらなる治療上活性剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１０８】
上記組み合わせは、好都合には、医薬組成物の形態で使用するために提供され得、上で定義した組み合わせを含んでなる医薬組成物ならびに１つまたは複数のその薬学的に許容される担体は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１０９】
このような組み合わせの個々の成分は、連続的にまたは同時に、別々のまたは混合した医薬製剤で投与され得る。公知の治療薬の適当な用量は、当業者に容易に認識されよう。
【０１１０】
調製方法：
式（Ｉ）によって表される化合物およびその塩は、以降で概説する一般的な方法によって調製され得、前記方法は本発明のさらなる態様を構成する。
【０１１１】
構造的修飾がなされるもの以外の任意の官能基による干渉を避けるために、適当な保護および合成経路における優先順位が選択されるべきであることは当業者に明らかであろう。
【０１１２】
標的化合物の合成は、当業者に周知の標準的技術を使用して、最後から２番目の中間体中に存在する任意の保護基を取り除くことによって完了する。次いで、脱保護された最終産物は、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルでのＨＰＬＣなどの標準的技術などを使用して、または再結晶によって精製される。
【０１１３】
このような基が保護され得る方法および得られた保護された誘導体を切断する方法の包括的な議論は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ １９９１のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ Ｗｕｔｓ、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４のＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによって与えられる。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｄｚ）および置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；または酢酸エステルなどのエステルが挙げられる。ヒドロキシ基は、例えば、非プロトン性溶媒中での無水酢酸、安息香酸無水物またはトリアルキルシリル塩化物の反応によって保護され得る。非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１１４】
式（Ｉ）によって表される化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体とを反応させ、引き続いて必要な場合には、ヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換することによって調製され得る。
【化６】
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ （ＩＩＩ）
【０１１５】
式（ＩＩＩ）によって表される適当な活性化誘導体には、対応する酸ハロゲン化物、混合無水物またはチオールエステルなどの活性化エステルが含まれる。
【０１１６】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で、任意選択で、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドまたは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンもしくはトリエチルアミンなどの第３級塩基の存在下で、あるいは無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、０〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１１７】
本発明のさらなる実施形態では、式（Ｉ）によって表される化合物はまた、式（ＩＶ）（式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（Ｖ）（Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩＩ）について上で定義したものである）によって表されるアミンとの反応によって調製され得る。
【化７】
ＮＲ３Ｒ４ （Ｖ）
【０１１８】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンなどの溶媒中で、塩基の存在下で行われ、引き続いて必要な場合には、ヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２を除去し、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換する。使用され得る塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機塩基ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当には、Ｌはハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホン酸基（例えば、トシレート、メタンスルホネートまたはトリフレート）である。
【０１１９】
式（ＩＩ）によって表される化合物は、当技術分野で公知である、あるいは最初の段階で、ＷＯ９９／５１６１６、実施例２、１５ページに記載の手順に従ってベックマン転位によって、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシムから６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得て、次いで、従来技術、例えば酢酸ナトリウム三水和物の存在下、ＵＶ放射（好ましくは５００Ｗハロゲンランプで）下でヨウ素と反応させることによって（ＵＳ３７２５３８５およびＷＯ２００４／０１３１５３）、あるいは６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを室温でアセトニトリル中、Ｎ−ヨードスクシンイミドと（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）３８７５〜３８７６）、またはモルホリン存在下でヨウ素と反応させることによって、またはＵＳ５，２５０，５１に記載のようにクロロギ酸ベンジルと反応させ、引き続いて２’および３’位のベンジルオキシカルボニル基を脱離させることによって、その後３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチルを行い、最後に従来技術によってＣ／２’位のヒドロキシル基およびＣ／３’位のアミノ基を保護することによって調製され得る。
【０１２０】
適当には、平行な３’−ＮＭｅ２基のモノ脱メチルならびにＣ／２’−ヒドロキシルおよび３’−アミノ位の２つのベンジルオキシカルボニル保護基の挿入は、ＵＳ５，２５０，５１８に記載の手順に従って、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡをクロロギ酸ベンジルと反応させることによって行われ得る。ＵＳ５，２５０，５１８に記載の手順を使用した２’および３'位のベンジルオキシカルボニル基の脱離は、Ｃ／４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）の形成後に行われ得る。
【０１２１】
式（ＩＶ）によって表される化合物は、式（ＩＩ）によって表される化合物と、式（ＶＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｌ （ＶＩ）
［式中、Ｌは、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物またはヨウ化物）、またはスルホン酸基（例えば、トシラート、メタンスルホナートまたはトリフラート）などの、上で定義した適当な脱離基である。］
によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体との反応によって調製され得る。カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）について上で定義したものである。反応は、式（ＩＩ）によって表される化合物と式（ＩＩＩ）によって表されるカルボン酸との反応について上記の条件を使用して行われる。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）によって表される化合物は、当技術分野で公知である、または当技術分野で周知の技術によって調製され得る。
【０１２３】
本発明の目的も表す、薬学的に許容される酸付加塩は、反応に不活性な溶媒中で、式（Ｉ）によって表される化合物と、塩酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および同様の酸などの少なくとも等モル量の対応する無機酸または有機酸とを反応させることによって得られ得る。付加塩は、溶媒を蒸発させることによって、あるいは非極性共溶媒の添加によって自発沈殿または沈殿させた後に濾過することによって単離される。
【０１２４】
典型的には、薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知の方法に従って所望の酸を使用することによって容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収され得るか、または溶媒の蒸発によって回収され得る。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｉ）によって表される化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固または凍結乾燥させて固体として酸付加塩を得ることができる。あるいは、式（Ｉ）によって表される化合物は適当な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解することができ、酸は同じ溶媒または別の適当な溶媒に添加することができる。次いで、得られた酸付加塩は、直接、またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどの弱極性溶媒の添加により沈殿させられ、濾過によって単離され得る。
【実施例】
【０１２５】
アッセイ
本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患の治療における治療上の利点を提供する有利な特性を有する可能性は、例えば以下のアッセイを使用して説明され得る。
【０１２６】
本文中では以下の略語が使用される：コロニー形成単位はｃｆｕ、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ、細菌性リポ多糖はＬＰＳ、リン酸緩衝生理食塩水はＰＢＳ、および気管支肺胞洗浄はＢＡＬ。
【０１２７】
安定性アッセイ
インビトロ血液および血漿安定性プロトコル
ヒト全血および血漿中のインビトロ安定性の調査を３７℃で２４時間にわたって行う。
【０１２８】
薬物フリーの新しく採取したヒト血液（ＣＰＤ−クエン酸−リン酸−ブドウ糖が抗凝固剤として全血液採取に使用される）および血漿に、予め調製した試験化合物の標準溶液を添加し、最終濃度２０００ｎｇ／ｍＬとする。各々の化合物について、血液および血漿に二つ組で添加し、２４時間インキュベートする。血液または血漿の２つの別々のアリコート（５０μＬ）を、０、１５、３０、６０、１２０、２４０および１４４０分で各々のインキュベーション混合物から採取する。全アリコートを等容積の水（５０μＬ）と混合し、内部標準（ロキシスロマイシン）を含む３００μＬのアセトニトリル／メタノール（２：１）で抽出する。次いで、試料をボルテックスし、遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＭＲＭモード）によって分析する。結果は、残留化合物の割合として示し、分析物／内部標準の比として示す。
【０１２９】
緩衝液中および生体関連培養液（ｂｉｏ−ｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉａ）中の安定性プロトコル
２４時間の、２５℃、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液中、および３７℃の生体関連培養液（ＳＧＦ ｐＨ１．６、空腹時ＳＩＦ ｐＨ６．５および食後ＳＩＦ ｐＨ５．０）中の安定性を監視する。試料をＬＣ／ＭＳによって分析する。
【０１３０】
安定性アッセイにおいて使用する緩衝液および生理学的関連培養液（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｍｅｄｉａ）
ｐＨ２−リン酸緩衝液
ｐＨ３−クエン酸緩衝液
ｐＨ４−クエン酸緩衝液
ｐＨ５−クエン酸緩衝液
ｐＨ６−クエン酸緩衝液
ｐＨ７−リン酸緩衝液
ｐＨ８−ＴＲＩＳ緩衝液
ＳＧＦ（人工胃液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ））ｐＨ１．６
空腹時ＳＩＦ（人工腸液（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ））ｐＨ６．５
食後ＳＩＦ（人工腸液）ｐＨ５．０
【０１３１】
ＬＣ条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＨＰ１１００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ
ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×１０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ａ）０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ
Ｂ）０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
勾配タイムテーブル：
【表１】
フロー：０．３ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
試料温度：２５℃（緩衝液中の安定性アッセイについて）
３７℃（生体関連培養液中の安定性アッセイについて）
インジェクター容量：３μＬ（注入プログラムなし）
【０１３２】
ＭＳ条件：Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＨＰ ＭＳ
ＡＰＩ−ＥＳ、陽イオンモード
質量範囲：１５０〜１５００
フラグメンター：１００
ゲイン：１．０
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２０
ガス温度：３５０℃
乾燥ガスフロー：１３Ｌ／分
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉｇ
キャピラリー電圧：正 ４０００Ｖ
負 ４０００Ｖ
【０１３３】
試料調製
ａ）緩衝液中の安定性アッセイについて
化合物をＣＨ３ＣＮに溶解し、１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を作成する。ストック溶液を適当な緩衝液を用いて０．２ｍｇ／ｍＬの濃度（４ｍＬ緩衝液中１ｍＬ溶液）に希釈し、使用溶液を作成する。
【０１３４】
次いで、適当な時点で分析するために、各々のｐＨの各々の溶液をバイアルに入れて、密封し、室温で保管する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３５】
ｂ）生体関連培養液中の安定性アッセイについて
ｂ１）ｐＨ１．６のＳＧＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ１．６のＳＧＦ培養液に溶解し、化合物１および２の場合には０．２ｍｇ／ｍＬ溶液、化合物３の場合には０．１ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液を３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出す。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３６】
ｂ２）ｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ培養液に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液をバイアルに入れて、３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出し、ＣＨ３ＣＮで１０倍希釈する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３７】
ｂ３）ｐＨ５．０の食後ＳＩＦ培養液の試験について
化合物をｐＨ５．０の食後ＳＩＦ培養液に溶解し、２ｍｇ／ｍＬ溶液を得る。次いで、溶液をバイアルに入れて、３７℃の水浴中に保管し、ＬＣ／ＭＳ分析のために適当な時点で取り出し、ＣＨ３ＣＮで４０倍希釈する。分析の前に、調製した試料溶液のｐＨ値を確認し、必要に応じて調整する。
【０１３８】
インビボスクリーニングプロトコル
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって誘発される肺好中球増加症
腹腔内投与（ｉ．ｐ．）のために、化合物を１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度に溶解する。化合物の必要量を最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ社製）に溶解し、次いで、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースで希釈して、最終ＤＭＳＯ濃度が５％（ｖ／ｖ）となるようにする。得られた溶液を動物１０ｇ当たり０．２ｍＬの用量容積で適用する。そのため、化合物用量は２００ｍｇ／ｋｇである。
【０１３９】
約３０ｇの平均体重の雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（チャールズリバー社製、フランス）を無作為にグループ化する（試験グループにおいてｎ＝８、正の対照ｎ＝１０および負の対照ｎ＝８）。マウスは、腹腔内に（ｉ．ｐ．）、単一用量の２００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を受ける。投与の２時間後、６０μＬの容積の無菌ＰＢＳに溶解した２μｇのＬＰＳ（Escherichia coli血清型０１１１：Ｂ４、シグマ社製由来）を、等容積のビヒクル（ＰＢＳ）を受ける負の対照グループを除いた全実験グループに鼻腔内投与する。ＬＰＳの施用の約２４時間後に動物を屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得て、細胞の絶対数および好中球の割合を決定するために使用する。結果は、正の対照（ＬＰＳにより攻撃されたが未処理の動物）と比較した、処理動物のＢＡＬＦ中の総細胞数および好中球数の割合減少として示す。
【０１４０】
インビトロスクリーニングプロトコル
抗菌性スクリーニング
臨床的に関連する細菌（Staphylococcus aureus ATCC13709、Streptococcus pneumoniae ATCC49619、Streptococcus pyogenes ATCC700294、Moraxella catarrhalis ATCC23246、Haemophilus influenzae ATCC49247およびEscherichia coli ATCC25922）に対する化合物の全細胞抗菌活性を、臨床検査標準（ＣＬＳＩ）推奨手順（Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７〜Ａ６Ａ７、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）を使用する微量液体希釈法によって測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解し、５０ｍＭストック溶液を作成する。ストック溶液を適当な培養液（Haemophilus influenzaeにはヘモフィリステスト培地、Staphylococcus aureus、Moraxella catarrhalisおよびEscherichia coliにはミューラーヒントン培地、ならびにStreptococcus pyogenesおよびStreptococcus pneumoniaeには５％ウマ血清を補充したミューラーヒントン培地）中１２８μｇ／ｍＬの濃度に希釈して使用溶液を作成する。Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ１５０Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．社製 Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ、スイス）を使用して、Ｕ字型底９６ウェルマイクロタイタープレート中に、使用溶液の２倍希釈系列（５０μＬアリコート）を調製する。化合物を希釈した後、５０μＬアリコートの試験単離物（約１×１０６ｃｆｕ／ｍｌ）を、マイクロタイタープレートの各々のウェルに添加する。最終的な試験濃度は、０．１２５〜６４μｇ／ｍＬに及ぶ。接種されたプレートを周囲空気中、３５℃で１８〜２４時間インキュベートする。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える発育を阻害した最も低い化合物の濃度として決定する。
【０１４１】
本発明の化合物は、同じ細菌の異なる菌株に対して異なるレベルの活性を有し得ることが当業者によって認識されよう。
【０１４２】
ＴＨＰ−１およびＨｅｐＧ２細胞系における細胞傷害性アッセイ
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；ＢｉｏＷｅｓｔ社製）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢ（ファンギゾン）（全てギブコ社製）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ製、Ｚａｇｒｅｂ）中でＴＨＰ−１細胞を培養する。
ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢ（ファンギゾン）（全てギブコ社製）を含むイーグル最小必須培地（ＭＥＭ；ギブコ社製）中で維持する。
【０１４３】
試験化合物の抗炎症活性が、観察されるサイトカイン産生の阻害のためであって、細胞傷害性の結果ではないかどうかを決定するために、生細胞中のコハク酸脱水素酵素活性の測定を行う。１００、５０、２５、１２．５．６．２５．３．１３．１．５６、０．７８μＭの濃度の試験化合物の存在下、適当な組織培養培地中で２４時間細胞を培養する。次いで、検出試薬であるＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物］（プロメガ社製、米国）を添加し、培養物を０．５〜２時間インキュベートする。４９２ｎｍで分光光度計を使用して、産生されたＭＴＴ−ホルマザンの量を決定する（Ｍｏｓｍａｎｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、（１９８３）６５：５５〜６３）。
【０１４４】
細胞発育の阻害の割合を、以下の式：
細胞発育の阻害％＝ＯＤ４９２処理細胞／ＯＤ４９２未処理細胞×１００
を使用して計算する。
【０１４５】
本文中では以下の略語が使用される：酢酸エチルはＥｔＯＡｃ、ジクロロメタンはＤＣＭ、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩はＥＤＣ×ＨＣｌ、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンはＤＭＡＰ、エタノールはＥｔＯＨ、酢酸エチルはＥｔＯＡｃ、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ、メタノールはＭｅＯＨ、トリエチルアミンはＴＥＡ、ジエチルアミンはＤＥＡ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルはＭＴＢＥ、イソプロパノールはｉ−ＰｒＯＨおよびイソプロピル酢酸はｉＰｒＯＡｃ。
【０１４６】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してよりよく理解されるだろうが、これらの実施例は単なる例として意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示の実施形態についての種々の変更および修正が当業者には明らかであろう、そして本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むがそれらに限定されないこのような変形および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０１４７】
以下の手順において、番号による中間体または実施例の産物の参照が典型的に与えられる。これは単に、使用する出発物質を同定するための当業者に対する補助のために提供されるものである。出発物質は、必ずしも言及されているバッチから調製されるわけではない。
【０１４８】
６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、ＷＯ９９／５１６１６、実施例２、１５ページの手順に従って調製することができる。
【０１４９】
式（Ｉ）によって表される化合物の多形体形態は、それだけに限定されないが、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を使用して、特徴づけられ、区別され得る。これらの技術は、試料を特徴づけ、式（Ｉ）によって表される化合物の一形態を他の形態と区別するために、単独でまたは他の技術と組み合わせて使用され得る。
【０１５０】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折装置、モデルＰＷ３０４０／６０で得た。収集条件は以下の通りであった。
ａ）放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４５ｋＶ、発生装置電流：４０ｍＡ、開始角度：３．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：１０４．７秒；または
ｂ）放射線：Ｃｕ Ｋα、発生装置電圧：４０ｋＶ、発生装置電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒。
数ミリグラムの試料をＳｉウエハー（ゼロバックグラウンド）プレート上に載せ、分析のために粉末の薄層にすることによって、試料を調製した。
各々の２シータ角度割当ておよびｄ−格子面間隔にはいくらかの許容誤差が存在する。許容誤差は、値が測定される正確な温度を含むいくつかの因子に依存するだろう。前述の２シータ角度における許容誤差は、各々の前述のピーク割当てにつき約±０．２度である。２シータ角度割当ておよびｄ−格子面間隔においてはいくらかの許容誤差が可能であるので、式（Ｉ）によって表される化合物の試料の特定の形態を同定するためにＸＲＰＤパターンを比較する有用な方法は、式（Ｉ）によって表される化合物のある試料形態のＸＲＰＤパターンを、式（Ｉ）によって表される化合物の他の試料形態のＸＲＰＤパターンの上に重ねることである。
【０１５１】
ラマン分光法
全ラマン分析は、自動ＸＹＺステージを備えるＫａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＨｏｌｏＷｅｌｌ分散型ラマン分光計で行った。７８５ｎｍのダイオードレーザーによって励起をもたらした。約５〜２０ｍｇの試料をホウケイ酸塩フリットプレート上に、またはガラス試料バイアル中に置いた。観察されたラマンピークのわずかな変動は、使用した特定の分光計および分析者の試料調製技術に基づくと考えられる。前述のバンド位置の許容誤差は±２ｃｍ−１である。本明細書で提供されるラマンスペクトルは、ｘ軸にｃｍ−１の波数およびｙ軸に任意の単位の強度を示す。
【０１５２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
冷凍冷却システムを備えるＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２２ｅ熱量計でＤＳＣを行った。試料をピンホールアルミニウム皿中で、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。試料に対して５０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。
観察された吸熱の有意な変動は、式（Ｉ）によって表される化合物の各々の形態のＤＳＣサーモグラムに関しては、使用した特定の装置および皿の配置、分析者の試料調製技術ならびに試料の粒度および重量に基づくと考えられる。吸熱特性においては通常いくらかの許容誤差が存在する。すなわち、許容誤差は約±２．００℃程度である。
【０１５３】
熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅシステムでＴＧＡを行った。試料を予め風袋計量したアルミナるつぼに入れ、１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。試料に対して５０ｍＬ／分の窒素パージを維持した。
【０１５４】
実施例１
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
方法Ａ
【化８】
【０１５５】
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
クロロギ酸ベンジル（３０ｍＬ、２０９．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）の加熱した（６０℃）懸濁液に、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を２時間で徐々に添加した。反応混合物を６０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を添加して、得られた粘着性沈殿を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解して、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機層を蒸発させ、残渣にジエチルエーテル（８０ｍＬ）を添加し、氷冷下でヘキサン（２００ｍＬ）を添加することによって生成物を沈殿させた。得られた沈殿を濾過し、冷ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して標記中間体１（１２．７ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１０３９．２８［ＭＨ＋Ｎａ］＋を得た。
【０１５６】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（２３０ｍＬ、２．２ｍｏｌ）中のクロロ酢酸（３０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。得られた白色沈殿を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固し、黄色油を得て、それにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。得られた沈殿を再度濾過によって除去した。濾液を蒸発させて黄色固体残渣（４４ｇ）を得、それをヘキサン（２×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および再度ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて標記中間体２（３８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ８．８５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、３．２９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３６（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１５７】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の中間体１（１２．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ×ＨＣｌ（１４．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．１５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）および中間体２（ジエチルアミノ酢酸）（９．８３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１７時間）攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１７０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×１７０ｍＬ）および食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、２時間攪拌し、濾過し、石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄して標記中間体３（１２．２ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１１３０．３９［ＭＨ］＋を得た。
【０１５８】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
方法１．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体３（１２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２２ｇ）を添加し、反応混合物を５バールで一晩（約１７時間）水素化（hydrogenolize）した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣にＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加し、ｐＨを４．７に調整した（１Ｎ ＨＣｌ）。層を分離し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）でｐＨ４．７での抽出を繰り返した。水層に新しいＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを５．７に調整した（１Ｎ ＮａＯＨ）。層を分離し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ、７×１５０ｍＬ）でｐＨ５．７での抽出を繰り返した。ｐＨ５．７の合わせた有機層を１５０ｍＬの容積に濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加し、ｐＨを９．５に調整した（水／ＮＨ４ＯＨ＝１／１）。有機層を分離し、蒸発させて標記生成物実施例１（７．２５ｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．３４［ＭＨ］＋）を得た。
【０１５９】
方法２．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体３（１１．５２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１５ｇ）を添加し、反応混合物を５バールで一晩（約１７時間）水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。残渣をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（２５０ｍＬ）の添加によって生成物を沈殿させ、標記生成物（６．９ｇ）を得、それをアセトニトリルからさらに再結晶して、標記生成物（４．３６ｇ）を得た。母液の蒸発および再沈殿により、追加量の標記生成物実施例１（２．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．１１［ＭＨ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．７、１．５Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｍ）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、３．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、２．６９（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．８、４．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝７．３、７．１Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、８．２Ｈｚ）、１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０、４．９Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１６（１２Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１６０】
方法Ｂ
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａ）６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシム（２．０ｋｇ）を５０Ｌガラスライニング反応器に装入し、引き続いてアセトン（２０Ｌ）を装入した。混合物を−１０℃に冷却し、アセトン（５．５Ｌ）中のトルエン−２−スルホニルクロリド（７７５ｇ、１．５５ｅｑ）を２０分間添加した。添加中、温度は−８℃に上がった。次いで、内部温度を０℃未満に維持しながら、水（２５Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（４６０ｇ）を１時間４０分間滴加した。混合物を２０℃に加温し、２時間攪拌して、次いで１Ｍ ＫＯＨ（６Ｌ）を添加した。加熱マントルを７０℃に設定し、反応物容積を真空中で約１８Ｌに減少させた。混合物を１０℃に冷却し、ヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、濾過ケークを水（８Ｌ）で洗浄した。重い灰白色沈殿をフィルター上で一晩、次いで真空中３２℃で風乾して標記生成物（１６７０ｇ、Ｙ＝８３．５％、ＬＣ−ＭＳ純度は参照に一致する）を得た。
【０１６１】
工程ｂ）３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
バッチＡ） ６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．０１ｋｇ）を２０Ｌ反応器に装入し、引き続いてジオキサン（４Ｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．４９ｋｇ）を装入した。加熱マントル温度を９０℃に設定した。内部温度が７２℃に達したら、クロロギ酸ベンジル（８００ｍＬ、４．４ｅｑｕｉｖ．カルボベンゾキシクロリドまたはフェニルメチルクロロホルマートとしても知られている）の添加を開始し、４時間１０分間続けた。３０分後、余分のクロロギ酸ベンジル（３０ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって完全な転換が確認されたので、混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（６Ｌ）で希釈し、０．０１Ｍ ＫＯＨ（５Ｌ）でクエンチして、一晩攪拌した。水層を除去し、有機層を水（２×５Ｌ）および食塩水（２Ｌ）で洗浄した。有機層の容積は約７Ｌであり、この溶液を追加の漏斗に移した。ヘプタン（１４Ｌ）を反応器に装入し、１０℃に冷却した。次いで、追加の漏斗からのＭＴＢＥ溶液を、攪拌ヘプタンに慎重に添加した。溶液の約２／３を添加した後に、懸濁粒子が凝塊を形成し始め、反応器の底に粘着性油が得られた。ほぼ全てのヘプタンを除去した後、全てが溶解するまでＭＴＢＥ（１Ｌ）およびＤＣＭ（５Ｌ）を添加した。
得られた溶液をバッチＢに添加した。
【０１６２】
バッチＢ）：ジオキサン（１１Ｌ）を５０Ｌ反応器に装入し、引き続いて６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．７ｋｇ）およびＮａＨＣＯ３（４．０ｋｇ）を装入した。加熱マントルを８５℃に設定し、内部温度が７０℃に達したら、クロロギ酸ベンジル（２．２５Ｌ、４．５ｅｑｕｉｖ．カルボベンゾキシクロリドまたはフェニルメチルクロロホルマートとしても知られている）の添加を開始し、８時間にわたって続けた。次いで、余分のクロロギ酸ベンジル（５０ｍＬ）を添加した。ＬＣ−ＭＳによって完全な転換が確認されたので、混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１５Ｌ）で希釈し、０．０１Ｍ ＫＯＨ（１５Ｌ）でクエンチして、週末にわたって放置した。水層を除去し、有機層を水（２×１５Ｌ）および食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、バッチＡからの溶液と合わせた。容積を真空中で約１０Ｌに減少させ、この溶液を追加の漏斗に移した。ヘプタン（４５Ｌ）を反応器に装入し、１０℃に冷却した。次いで、１０分間、ＭＴＢＥ溶液をよく攪拌したヘプタンに慎重に添加した。得られた白色非晶質沈殿をヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、ヘプタン（２×５Ｌ）で洗浄し、４８時間フィルター上で風乾して標記生成物（５．８ｋｇ、ＬＣ−ＭＳ純度は参照に一致する）を得た。湿潤物質は、さらなる後処理なしで次の反応工程に使用した。
【０１６３】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（９．５Ｌ）を、２０Ｌガラスライニング反応器に装入し、３℃に冷却した。ＭＴＢＥ（１．８Ｌ）中のクロロ酢酸（１．２１ｋｇ）を冷却しながら１時間にわたって添加した−添加中、温度は１６℃に上がった。混合物を２０℃に加温し、一晩攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油を得た。この油をｉＰｒＯＡｃとともに再濃縮し、ｉＰｒＯＡｃ（４．５Ｌ）と混合し、一晩攪拌した。灰白色吸湿性沈殿を濾過し、ｉＰｒＯＡｃ（１．５Ｌ）で洗浄し、直ちに乾燥キャビネットに入れて潮解を避けた。乾燥後、標記生成物が得られた（８２０ｇ、Ｙ＝４９％）。
【０１６４】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（１０Ｌ）を５０Ｌガラスライニング反応器に装入し、内部温度を＋５℃に調整した。次いで、全試薬を一度に以下の順で装入した：３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２８００ｇ、湿潤物質）、ジエチルアミノ酢酸（８００ｇ、２．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（７４５ｇ、２．２ｅｑ）およびＥＤＣ×ＨＣｌ（１１７０ｇ、２．２ｅｑ）。これは＋２℃への吸熱温度減少をもたらした。混合物を＋２０℃で一晩攪拌し、＋１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０Ｌ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し（２５Ｌ）、水層を分離し捨てて、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１２Ｌ）および食塩水（１０Ｌ）で洗浄した。容積を真空中で約８Ｌに減少させた。ヘプタン（４５Ｌ）を第２反応器に装入し、８〜１０℃に冷却した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ濃縮溶液を、よく攪拌しながら２０分間にわたって、冷却したヘプタンに慎重に添加した。得られた白色非晶質沈殿をヌッチェ（ザイツＫ２００フィルター）で濾過し、ヘプタン（８Ｌ）で洗浄し、一晩フィルター上で風乾して粗製標記生成物（２．５ｋｇ、Ｙ＝７９％、ＬＣ−ＭＳプロファイルは参照に一致する）を得た。
粗製固体（２．３８ｋｇ）を５０℃で還流ＭＴＢＥ（１８．３Ｌ）に溶解し、内部温度を約５０℃に維持しながら、ヘプタン（１５Ｌ）を２０分間にわたってゆっくり添加した。混合物を接種し、２０℃に冷却させ、一晩攪拌した。白色沈殿を濾過し、ＭＴＢＥ／ヘプタン１：１（５Ｌ）、次いで純ヘプタン（３Ｌ）で洗浄し、２４時間風乾して、標記生成物（１．９ｋｇ、Ｙ＝６３％、ＬＣ−ＭＳプロファイルは参照に一致する、ＬＣ純度９８．５％）を得た。
【０１６５】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．９ｋｇ）をＭｅＯＨ（１６Ｌ）に溶解し、得られた溶液を２０Ｌオートクレーブに装入し、引き続いてＭｅＯＨ（０．５Ｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｇ、湿気６０％Ｈ２Ｏ）を添加した。オートクレーブを排気し、水素を充満させた（全ての残存酸素を除去するために２度繰り返した）。オートクレーブを水素で再充満した後、混合物を１．５〜３バールで１０時間水素化した。セライトを通してＰｄ／Ｃを濾過し、ケークをＭｅＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。得られた溶液を５０Ｌ反応器に装入し、Ｐｄスカベンジャー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＭＰ−ＴＭＴ、５０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濾過し、プラスチック容器に移して−１０℃で保管した。その後、ＭｅＯＨ混合物を反応器に移し、ほぼ乾燥するまで濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃを装入し（１２．５Ｌ）、引き続いて水（１０Ｌ）および１Ｍ ＨＣｌ溶液（３Ｌ）を装入した。有機相を分離し捨てた。水相に、固体ＮａＨＣＯ３（２８０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）を添加し、食塩水（１Ｌ）を添加して分離を達成した。層を分離した後、生成物をＥｔＯＡｃ（２×７Ｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空中でほぼ乾燥するまで濃縮し、ヘプタン（２Ｌ）で希釈して、再度濃縮した。次いで、ジエチルエーテル（７Ｌ）を添加し、混合物を３．５時間攪拌し、白色沈殿を濾過し、約２Ｌのジエチルエーテルで洗浄し、一晩風乾して標記生成物実施例１（９４６ｇ、Ｙ＝６５％、１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する、Ｃ／３’−ＮＨＣＨ３のまわりに位置するいくつかのプロトンのケミカルシフトにおいて差異が存在し、これは部分的なＨＣｌ塩形成を示唆している、ＨＰＬＣ純度９７．８％）を得た。
相当量の沈殿が反応器中に残った。これをＭｅＯＨに溶解し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状残渣をジエチルエーテル（２Ｌ）中にスラリーにし、３時間攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、一晩風乾して追加量の粗製標記生成物（２５０ｇ、Ｙ＝１７％）を得た。
アンモニア水または飽和ＮａＨＣＯ３溶液のいずれかを使用して、遊離塩基化（ｆｒｅｅｂａｓｉｎｇ）を達成した：
生成物（２０ｇ、１０ｇの部分的ＨＣｌ塩＋１０ｇの粗製物）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（１２．５％、１００ｍＬ）または飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）のいずれかと混合し、１．５時間攪拌した。層を分離し、水層を追加のＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をほぼ乾燥するまで濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中にスラリーにし、容積をわずかに減少させ（約９０ｍＬまで）、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（ＸＲＰＤパターンは、実施例１１、形態１のＸＲＰＤパターンに一致した）のゆっくりした沈殿を得た。
【０１６６】
方法Ｃ
中間体１：
３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａ）６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２．５±２．５℃に冷却したアセトン（７２．０Ｌ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９（Ｅ）−オキシム（１２．００ｋｇ）の溶液に、水（１２０．０Ｌ）中のＮａＨＣＯ３（３．３ｋｇ）の溶液を２時間添加し、温度を２．５±２．５℃に維持した。アセトン（１２．０Ｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．７９ｋｇ）の溶液を、冷却下１５分以内でこの混合物に添加し、次いで、周囲温度に加温し（１時間１５分）、２時間攪拌した。反応混合物を２等分し（約１０２．０Ｌ）、その各々を新しい反応器に移し、各々半分に水（９６．０Ｌ）を添加し、反応混合物を約１．５時間で７．５±２．５℃に冷却した。次いで、各々半分を、１０．０Ｌの予め調製したＮａＯＨ（３６．０Ｌの水中の１．８０ｋｇ）水溶液を約１時間添加することによって、ｐＨをｐＨ９．０〜１１．５に調整した。得られた懸濁液を７．５±２．５℃で２時間熟成させ、遠心濾過によって単離し、水で３度洗浄して（２４．０Ｌ、４８．０Ｌおよび２４．０Ｌ）、湿潤生成物（１３．５０ｋｇ）を得た。湿潤生成物を真空下４０±５℃で１０時間乾燥させて、標記生成物（１０．８２ｋｇ、１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する）を得た。
【０１６７】
工程ｂ）３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
バッチＡ） ジオキサン（４０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に設定し、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．００ｋｇ）、引き続いてＮａＨＣＯ３（１０．５６ｋｇ）を添加した。３０±５℃で３０分間、この混合物に、クロロギ酸ベンジル（９．００ｋｇ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を６０±５℃に加熱し、２．５時間維持した。反応混合物を新しい反応器に移し、７．５±７．５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８０．０Ｌ）で希釈し、次いで７．５±７．５℃で、トリエチルアミン（８．０Ｌ）でゆっくり処理した。予め冷却した０．０１Ｎ水酸化カリウム溶液（６０．０Ｌの水中の４．０３５ｋｇ）を、７．５±７．５℃の上記反応混合物に添加し、１２．５±２．５℃で１０分間攪拌した。層を分離し、温度を１２．５±５℃に維持しながら、上層の有機層を水で２度（２×４０．０Ｌ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌ中８．００ｋｇ）で洗浄した。
有機層を、留出物が観察されなくなるまで、高真空（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）下６０℃未満で濃縮した。ＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）を残渣に添加し、３２．５±７．５℃で攪拌して、溶液を得た。得られた溶液を追加の容器に移し、３０±５℃で１時間にわたってヘキサン（１６０．０Ｌ）にゆっくり添加し、ＭＴＢＥ（４．０Ｌ）で追加の容器をすすいだ。混合物を３０±５℃で４５分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、９０分間熟成させ、遠心濾過によって単離した。ケークをヘキサン（１６．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で５時間乾燥させて粗製固体生成物を得た。
粗製固体を、ＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）およびトリエチルアミン（８．０Ｌ）の混合物中に懸濁し、６５±１０℃で１２時間加熱した後、周囲温度に冷却し、さらなるＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）で希釈した。スラリーを周囲温度でさらに１２時間熟成させた後、遠心濾過によって単離した。ケークをＭＴＢＥ（１６．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で１０時間乾燥させて、標記生成物（６．９５ｋｇ）を得た。
【０１６８】
バッチＢ） ジオキサン（５０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に設定し、６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０．００ｋｇ）、引き続いてＮａＨＣＯ３（１３．２１ｋｇ）を添加した。３０±５℃で３０分間、この混合物に、クロロギ酸ベンジル（１１．２５ｋｇ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を６０±５℃に加熱し、数時間（４時間）維持した。反応混合物を新しい反応器に移し、７．５±７．５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１００．０Ｌ）で希釈し、次いで７．５±７．５℃で、トリエチルアミン（１０．０Ｌ）でゆっくり処理した。予め冷却した０．０１Ｎ水酸化カリウム溶液（７５．０Ｌの水中の０．０４４ｋｇ）を、７．５±７．５℃の上記反応混合物に添加し、１２．５±２．５℃で１５分間攪拌した。層を分離し、温度を１２．５±２．５℃に維持しながら、上層の有機層を水で２度（２×５０．０Ｌ）、次いで塩化ナトリウム水溶液（５０．０Ｌの水中１０．００ｋｇ）で洗浄した。
有機層を、留出物が観察されなくなるまで、高真空（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）下６０℃未満で濃縮した。ＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）を残渣に添加し、３２．５±７．５℃で攪拌して、溶液を得た。得られた溶液を追加の容器に移し、３０±５℃で１時間２０分間にわたってヘキサン（２００．０Ｌ）にゆっくり添加し、ＭＴＢＥ（５．０Ｌ）で追加の容器をすすいだ。混合物を３０±５℃で３０分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、９０分間熟成させ、遠心濾過によって単離した。ケークをヘキサン（２０．０Ｌ）で洗浄し、真空下３０±５℃で５時間乾燥させて粗製固体生成物を得た。
粗製固体を、ＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）およびトリエチルアミン（１０．０Ｌ）の混合物中に懸濁し、６５±１０℃で９時間加熱した後、周囲温度に冷却し、さらなるＭＴＢＥ（２０．０Ｌ）で希釈した。スラリーを周囲温度でさらに１０時間熟成させた後、遠心濾過によって単離した。ケークをＭＴＢＥ（１５．０Ｌ）で洗浄し、真空下６５±１０℃で８時間乾燥させて、標記生成物（８．７５ｋｇ）を得た。
【０１６９】
中間体２：
ジエチルアミノ酢酸
ジエチルアミン（１１２．０Ｌ）を反応器に装入し、２．５±２．５℃に冷却した。温度を５±５℃に維持しながら、クロロ酢酸（１４．００ｋｇ）を３０分間少しずつ添加した。混合物を１時間、３０±５℃に加温し、次いで、同温度で一晩（約１７時間）攪拌した。反応混合物を、ヌッチェフィルターを通して濾過し、濾液を乾燥容器に回収した。ケークを酢酸エチル（２８．０Ｌ）で洗浄し、濾液を乾燥容器に回収した。
酢酸エチル（７０．０Ｌ）を反応器に装入し、湿潤ケークを添加し、３０±５℃で２０分間スラリー化した。ヌッチェフィルターを通してスラリーを濾過し、濾液を乾燥容器に回収した。ケークを酢酸エチル（２８．０Ｌ）で洗浄し、濾液を乾燥容器に回収した。
合わせた回収濾液を新しい反応器に装入し、留出物が観察されなくなるまで、真空下６０℃未満で溶媒を蒸留して取り除いた。残渣を３０±５℃に冷却し、アセトニトリル（１４．０Ｌ）およびアセトン（２８．０Ｌ）の混合物を添加し、２５±２℃で１１時間攪拌した。得られた吸湿性沈殿を窒素フロー下で濾過した。湿潤ケークをアセトン（２０．０Ｌ）で洗浄し、真空下（６５０ｍｍＨｇ）４５±５℃で約１．５日間乾燥させて標記生成物（４．３２ｋｇ）を得た。
【０１７０】
中間体３：
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＤＣＭ（４０．０Ｌ）を反応器に装入し、温度を３０±５℃に調整し、３’−Ｎ−デメチル−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（８．０ｋｇ）を添加して、透明な溶液が観察されるまで攪拌した。次いで、攪拌し、温度を３０±５℃に維持している状態で、ジエチルアミノ酢酸（１．５５ｋｇ）、引き続いてＤＭＡＰ（０．９６ｋｇ）を添加した。反応混合物を２．５±２．５℃に冷却した。ＥＤＣ×ＨＣｌ（１．５０ｋｇ）をこの温度で添加して透明な溶液を得た。反応混合物を２５±５℃にゆっくり加温し、２５±５℃で５時間攪拌した。さらなるＤＭＡＰ（１．２０ｋｇ）を添加し、反応物を再度２．５±２．５℃に冷却した。さらなるＥＤＣ×ＨＣｌ（１．８８ｋｇ）をこの温度で添加して透明な溶液を得た。反応混合物を２５±５℃にゆっくり加温し、２５±５℃で１１時間攪拌した。
次いで、留出物が観察されなくなるまで、混合物を真空下３０℃未満で濃縮し、残渣をトルエン（８０．０Ｌ）に溶解し、混合物を１５±５℃に冷却した。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の４．００ｋｇ）で２度洗浄し、各々の抽出後の水層を１５±５℃に維持した。上層の有機層を塩化アンモニウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で２度洗浄し、各々の抽出後の水層を１０〜１５℃に維持した。合わせた水性洗浄液（炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウム）をトルエン（４０．０Ｌ）で逆抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の４．００ｋｇ）および塩化アンモニウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で連続的に洗浄した。
合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液（４０．０Ｌの水中の１２．００ｋｇ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヌッチェフィルターを通して濾過し、トルエン（１６．０Ｌ）で洗浄した。約５．０〜５．５容積が反応器内部に残るまで、合わせた濾液および洗浄液を真空下５０℃未満で濃縮した。ヘプタン（８０．０Ｌ）を３５±５℃で３０分間にわたってゆっくり添加し、得られた懸濁液を３０±５℃で１３時間攪拌した。遠心濾過によって生成物を単離し、ヘプタン（１６．０Ｌ）で洗浄した。生成物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）４０±５℃で１１時間乾燥させて標記生成物（７．３０ｋｇ）を得た。
【０１７１】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
反応器を排気し、窒素で洗浄し（２度繰り返した）、窒素フロー下でｉ−ＰｒＯＨ（３６．０Ｌ）および３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジ｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．５ｋｇ）を添加し、溶液を１０分間攪拌した。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２２５ｋｇ）、引き続いてトリエチルアミン（１．８０Ｌ）を添加し、窒素フローを止め、反応器を排気し、２０ｐｓｉ圧力が得られるまで水素を充満させた（２度繰り返した）。反応器を水素で再充満した後、混合物を２０ｐｓｉ、３０±５℃で２時間水素化した。ヌッチェフィルターのＨｙｆｌｏｗベッドを使用してパラジウム炭素を除去し、ｉ−ＰｒＯＨ（１８．０Ｌ）で洗浄し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、合わせた濾液を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。新しいｉ−ＰｒＯＨ（９．０Ｌ）を残渣に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、混合物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。
濃縮物質をＩＰＡ（４５．０Ｌ）に溶解し、きれいな反応器に移し、７．５±２．５℃に冷却し、チオシリカ（０．１８ｋｇ）で処理し、７．５±２．５℃で３時間攪拌した。ヌッチェフィルターのＨｙｆｌｏｗベッドを通した濾過によってチオシリカを除去し、ｉ−ＰｒＯＨ（１８．０Ｌ）で洗浄し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、合わせた濾液を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。
ヘプタン（１３．５Ｌ）を上記混合物に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで、高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。さらなるヘプタン（１３．５Ｌ）を上記混合物に添加し、５０℃未満で留出物がなくなるまで高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）で濃縮した。ヘプタン（２２．５Ｌ）を上記混合物に添加し、得られた懸濁液を２０±５℃で９０分間攪拌した。生成物を遠心濾過によって単離し、ヘプタン（９．０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）３０±５℃で１０時間乾燥させて粗製標記生成物（２．９ｋｇ）を得た。
【０１７２】
再結晶
２７．５±２．５℃の酢酸イソプロピル（３３．６Ｌ）中の粗製３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．２ｋｇ）の溶液を１０分間攪拌し、次いで、透明な溶液が観察されるまで、追加量の酢酸イソプロピル（１２．６Ｌ）を添加した。Ｍｉｃｒｏｎフィルターを通して溶液を濾過し、酢酸イソプロピル（２．１Ｌ）で洗浄し、透明な反応器に移して、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（０．０１ｋｇ）を接種した。得られた混合物を２７．５±２．５℃で３０分間攪拌し、次いで、ヘプタン（９６．６Ｌ）を２７．５±２．５℃で２時間ゆっくり添加した。懸濁液を２７．５±２．５℃で１２時間１０分間攪拌し、２．５±２．５℃に冷却し、この温度で２．５時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、冷ヘプタン：酢酸イソプロピル混合物（２：１ ５．６５Ｌ／２．７４Ｌ）および最終的にヘプタン（８．４Ｌ）で洗浄した。生成物を高真空下（ＮＬＴ６５０ｍｍ／Ｈｇ）４０±５℃で一定重量まで乾燥させて、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（３．４６ｋｇ）（１Ｈ ＮＭＲプロファイルは参照に一致する、ＨＰＬＣ純度９８．０％）を得た。
【０１７３】
比較実施例２
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（３−ジエチルアミノプロピオニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化９】
国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４の実施例５４の手順を使用して、標記化合物を得た。
ＭＳデータ（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７６．７［ＭＨ］＋）はＷＯ２００６／０８７６４４中に述べられているものに一致する。
【０１７４】
比較実施例３
４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１０】
国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４の実施例５６の手順を使用して、標記化合物を得た。
ＭＳデータ（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７７．０９［ＭＨ］＋）はＷＯ２００６／０８７６４４中に述べられているものに一致する。
【０１７５】
実施例４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ酢酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（０．７ｍＬ）に溶解し、酢酸（１３．９μＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で冷却し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ）を滴加した。次いで、溶媒を蒸発させ、乾燥後に標記化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．８（９５．３％）
【０１７６】
実施例５
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡコハク酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、コハク酸（２０ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．６１、６．４６、６．４４、６．１２、６．１０、５．２１、５．０８、５．０６、４．９３、４．９２、４．８９、４．８８、４．７５、４．７２、４．６９、４．６７、４．６０、４．５８、４．５４、４．５３、４．５１、４．４９、４．３７、４．３６、４．３４、４．３３、４．３２、４．２１、４．１９、４．１７、４．１５、４．０８、４．０６、３．８２、３．７７、３．７４、３．７２、３．６５、３．６４、３．６１、３．５５、３．５１、３．４８、３．４４、３．３１、３．３１、３．２８、３．２２、３．０６、３．０５、３．０３、３．０１、２．８５、２．８４、２．８２、２．７３、２．７１、２．６９、２．６７、２．５８、２．５６、２．５４、２．５２、２．４１、２．３７、２．３１、２．２４、２．２２、２．１０、２．０７、２．０４、１．９９、１．９７、１．９２、１．９０、１．８８、１．８６、１．７９、１．６６、１．６４、１．６１、１．５９、１．５７、１．５６、１．５２、１．５１、１．５０、１．４８、１．４７、１．４５、１．４３、１．４２、１．４０、１．３２、１．２９、１．２８、１．２６、１．２３、１．２２、１．１８、１．１７、１．１６、１．１４、１．１３、１．１２、１．１０、１．０８、１．０６、０．９９、０．９７、０．９２、０．９０、０．８８。
【０１７７】
実施例６
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ安息香酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、安息香酸（１０．６ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ８．０８、８．０６、７．５２、７．５１、７．４９、７．４４、７．４２、７．４０、７．２７、６．１１、６．０９、４．８９、４．８８、４．７４、４．７１、４．７０、４．６７、４．６０、４．５８、４．３９、４．３８、４．３７、４．３５、４．３４、４．２１、４．２０、４．１８、４．１６、３．７５、３．７４、３．４９、３．４４、３．４０、３．３８、３．３６、３．３５、３．３２、３．３１、３．２２、２．８５、２．８３、２．８２、２．８０、２．７４、２．７２、２．７０、２．６８、２．５９、２．４０、２．３７、２．２４、２．２２、２．２０、２．０５、２．０５、２．０２、２．０１、１．９９、１．９７、１．８８、１．８６、１．６５、１．６４、１．６１、１．６０、１．５７、１．５５、１．４５、１．４１、１．３８、１．３３、１．３０、１．２５、１．２３、１．２２、１．２０、１．１９、１．１７、１．１５、１．１３、１．１１、１．１０、１．０８、１．０６、０．９９、０．９７、０．９２、０．９０、０．８９。
【０１７８】
実施例７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ Ｌ−酒石酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、Ｌ−酒石酸（１３．５ｍｇ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．１９、７．１７、７．１０、７．０８、６．１４、６．１２、４．８１、４．８０、４．６６、４．６３、４．６１、４．５９、４．４９、４．４８、４．３２、４．３０、４．２９、４．２８、４．２３、４．１２、４．１１、４．０９、４．０７、３．７２、３．７１、３．７０、３．６７、３．６６、３．４２、３．３８、３．２７、３．２４、３．１２、２．７８、２．７６、２．７５、２．６７、２．６５、２．６３、２．６１、２．５１、２．３２、２．２８、２．１７、２．１５、２．１３、１．９５、１．９３、１．９０、１．８９、１．８２、１．８１、１．７９、１．６１、１．５７、１．５６、１．５３、１．５２、１．３７、１．２５、１．２２、１．１８、１．１６、１．１４、１．１２、１．１０、１．０９、１．０７、１．０５、１．０３、１．０１、０．９９、０．９４、０．９２、０．８５、０．８３、０．８１．
【０１７９】
実施例８
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ二塩酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ）およびアセトニトリル（２００μＬ）をバイアル中に添加した。得られたスラリーを攪拌し、７０℃に加熱した。追加量のアセトニトリル（３００μＬ）を添加し、引き続いて塩酸（１９μＬ、水中３７％ｗ／ｗ）を添加したところ、固体が形成し、攪拌困難となった。したがって、さらなる量のアセトニトリル（２００μＬ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、その温度で１５時間維持した。スラリーを濾過し、得られた固体を真空下４０℃で２４時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．５７、７．５５、５．１０、５．０９、４．９９、４．９８、４．９６、４．９６、４．９３、４．８７、４．８５、４．８３、４．５３、４．５２、４．４９、４．４８、４．４６、４．４５、４．４４、４．４２、４．１４、４．１２、４．１１、３．８２、３．８１、３．７１、３．６９、３．６３、３．４８、３．４８、３．４７、３．３８、３．３６、３．３４、３．３２、３．３１、３．３１、３．３１、３．３０、３．３０、３．２８、３．２５、３．２１、３．１２、３．１１、３．０９、３．０７、３．０６、２．８１、２．７９、２．７８、２．７７、２．７６、２．７２、２．６９、２．５１、２．４７、２．４０、２．３８、２．３８、２．３６、２．３４、２．２６、２．２３、２．２２、２．２０、２．０３、２．０２、２．００、１．９９、１．８９、１．８８、１．８７、１．８６、１．８５、１．８５、１．８３、１．８３、１．７８、１．７７、１．７５、１．７３、１．５６、１．５５、１．５４、１．５３、１．５２、１．５１、１．５０、１．４８、１．４３、１．４０、１．３７、１．３５、１．３３、１．３１、１．２９、１．２４、１．２３、１．２２、１．２１、１．１９、１．１８、１．１７、１．１５、１．１４、１．１２、１．０６、１．０４、１．０３、１．０１、０．９２、０．９０、０．８８。
【０１８０】
実施例９
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡリン酸塩
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７５ｍｇ）、リン酸（６μＬ、水中８５％ｗ／ｗ）および酢酸ｔ−ブチル（３００μＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で２日間にわたって温度を０〜４０℃でサイクルさせた。スラリーを単離し、得られた固体を真空下４０℃で６０時間乾燥させて標記生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ７．１９、７．１７、７．１０、７．０８、６．０７、４．８１、４．８０、４．６５、４．６２、４．５９、４．４８、４．４６、４．３０、４．１３、４．１１、４．０９、４．０７、３．６５、３．６４、３．５８、３．５４、３．４９、３．２５、３．２３、３．１４、２．７７、２．７５、２．７２、２．７０、２．５１、２．３２、２．２８、２．１６、２．１５、２．１３、１．９６、１．９４、１．９２、１．８９、１．８４、１．８２、１．８０、１．７８、１．７７、１．６１、１．５７、１．５５、１．５３、１．５２、１．４７、１．４５、１．３８、１．３５、１．２５、１．１９、１．１７、１．１６、１．１３、１．１２、１．１０、１．０９、１．０７、１．０５、１．０４、１．０３、１．０２、１．０２、０．９２、０．９０、０．８４、０．８３、０．８１。
【０１８１】
実施例１０
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ非晶質形態
上記実施例１、方法Ａ、方法１と同様の手順に従って得た３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．３３ｇ）をアセトンに溶解し、次いで、石油エーテルの添加によって沈殿させ、標記生成物（１．２ｇ）を、図３のＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる非晶質形態として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８６２．４７［ＭＨ］＋。
【０１８２】
実施例１１
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態１
実施例１０の非晶質３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５００ｍｇ）を、攪拌により室温でアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解した。透明な溶液が得られて１〜２分以内に、物質が沈殿し始めた。懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。白色沈殿を真空下で濾過し、アセトニトリル（３×０．５ｍＬ）で洗浄し、室温で１時間乾燥させて標記生成物（３０７ｍｇ）形態１を得た。単離した固体物質をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１８３】
ＸＲＰＤの収集条件は、ａ）に明記した通りであった。形態１のＸＲＰＤパターンは図４に示す。図５に示す形態１のＤＳＣは、１４８．９７℃で開始する幅広の吸熱および１５６．２１℃でのピークを示している。図６に示す形態１のＴＧＡは、０．２９％の重量損失を示している。
【０１８４】
実施例１２
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態２
実施例１０の非晶質３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ）を脱塩水（１．０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液に、アセトン（１ｍＬ）を添加したところ、ゴム様物質が得られた。追加量のアセトン（０．４ｍＬ）を添加し、わずかに加熱してゴム様物質を溶解した。さらなる脱塩水（０．４ｍＬ）を添加した。約９０％の透明な溶液を新しいバイアルに移し、次いでそれをパラフィルムで被覆し、室温で維持して結晶化させた。１５日後、濾過によって、得られた結晶（単一結晶、小六角形）を単離して標記生成物（２３ｍｇ）形態２を得た。単離した結晶を大気中、周囲温度で２時間維持し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【０１８５】
ＸＲＰＤの収集条件は、ａ）に明記した通りであった。形態２のＸＲＰＤパターンは図７に示す。図８に示す形態２のＤＳＣは、１４４．７９℃で開始する幅広の吸熱および１５１．６５℃でのピークを示している。形態２のＴＧＡは図９に示す。
【０１８６】
実施例１３
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態３
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（７００ｍｇ）を、メタノール：水５０％（３ｍＬ）とともにＳｙｎ１０チューブに入れた。スラリーを攪拌下で４日間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。固体を濾別し、真空下４０℃で一晩乾燥させて標記生成物形態３を得た。単離した固体物質を、１Ｈ ＮＭＲ、ＸＲＰＤおよびラマンによって分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）は、溶媒ピークの存在を示さなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９２〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、１．００〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．０６〜１．１３（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、４Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．３９（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８７】
ＸＲＰＤの収集条件は、ｂ）に明記した通りであった。形態３のＸＲＰＤパターンは図１０に示す。形態３のラマンスペクトルは図１１に示す。
【０１８８】
実施例１４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態４
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（１００ｍｇ）およびＩＰＡ：水＝１：１ ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）をバイアル中に添加し、攪拌下で５日間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。得られた溶液を室温で蒸発させて標記生成物形態４を得た。単離した物質を１Ｈ ＮＭＲおよびラマンによって分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．２７、６．０９、４．８９、４．８８、４．７４、４．７１、４．６９、４．６７、４．５８、４．５６、４．４０、４．２３、４．２１、４．０７、４．０５、４．０４、４．０２、４．００、３．８２、３．８１、３．８０、３．７８、３．７７、３．７５、３．４６、３．４２、３．３４、３．３２、３．３０、３．２５、３．２３、３．２０、３．１７、３．１５、２．８７、２．８６、２．８４、２．８２、２．８０、２．７２、２．７１、２．６９、２．６７、２．６５、２．６２、２．６０、２．５９、２．４６、２．４０、２．３６、２．２６、２．２４、２．２２、２．２０、２．１９、２．０５、２．０３、２．０１、１．９９、１．９５、１．９２、１．９０、１．８８、１．８６、１．８４、１．６５、１．６０、１．３４、１．３２、１．２６、１．２４、１．２３、１．２１、１．１９、１．１７、１．１６、１．１３、１．１２、１．１０、１．０８、１．０６、１．００、０．９８、０．９２、０．９０、０．８９、０．０１。
形態４のラマンスペクトルを図１２に示す。
【０１８９】
実施例１５
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態５
方法Ａ：３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２５ｍｇ）をイソプロピルエーテル（５００μＬ）にスラリー化し、振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、反応混合物を２日間振盪した。固体を濾別し、真空下で１時間乾燥させて標記生成物形態５を得た。単離した固体物質をラマンによって分析した。形態５のラマンスペクトルを図１３に示す。
方法Ｂ：３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２５ｍｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル（５００μＬ）にスラリー化し、振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約２５ｍｇ）をスパチュラで添加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。固体を濾別し、真空下で１時間乾燥させて、標記生成物形態５を得た。これは実施例１５、方法Ａで得られた物質と一致するラマンスペクトルに従っていた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）は、溶媒ピークの存在を示さなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、０．９２〜０．９９（ｍ、９Ｈ）、１．００〜１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．０６〜１．１４（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３１〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｑｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．１５〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２５〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例１６
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態６
酢酸メチル（５００μＬ）中の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（５０ｍｇ）の溶液を振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約５０ｍｇ）をスパチュラで添加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。スラリーを濾別し、３００μＬの飽和濾液を、キャップをして約２℃の冷蔵庫中に１ヶ月間置いて標記生成物形態６を得、これを溶液の慎重なピペット操作によって単離した。ラマンによる分析前に固体を窒素フロー下で短時間乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）は、溶媒の存在を示さなかった。形態６のベースラインを補正したラマンスペクトルを図１４に示す。
【０１９１】
実施例１７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態７
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（７５ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルインサートに入れ、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を含むＨＰＬＣバイアルに入れ、キャップを締め、周囲温度に５日間置いたところ、固体の潮解が引き起こされた。得られた溶液の１／３を新しいＨＰＬＣバイアルインサートに入れ、それをｎ−ヘプタン（１．５ｍＬ）を含むＨＰＬＣバイアルに入れ、周囲温度に２週間にわたって置いて標記生成物形態７を得、これを溶液の慎重なピペット操作によって単離した。ラマンによる分析前に固体を窒素フロー下で短時間乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）は、ＴＨＦ（＜０．２５ｅｑ）の存在を示した。形態７のラマンスペクトルを図１５に示す。
【０１９２】
実施例１８
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ−形態８
メタノール（５００μＬ）中の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（２００ｍｇ）の溶液を振盪下で２４時間にわたって０〜４０℃で温度サイクルさせた。次いで、温度を２０℃に設定し、追加量の３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、形態１（約１７５ｍｇ）をスパーテルで滴加して濃厚なスラリーを得、これを２０℃で２日間振盪した。スラリーを濾別し、２００μＬの濾液をメタノール（２００μＬ）で希釈した。２００μＬのアリコートを蒸発皿に入れ、蒸発乾固させて標記生成物形態６を得た。単離した物質をラマンによって分析した。形態８のラマンスペクトルを図１６に示す。
【０１９３】
結果
安定性
インビトロ血液および血漿安定性
インビトロ血液および血漿安定性プロトコルに記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物のインビトロ安定性を測定した。実施例１および３は、２４時間にわたって全血中および血漿中の両方において安定であることを示した。２４時間後、実施例２は不安定性を示し、約４１％の化合物が全血中に残っており、２％未満が血漿中に残っていた（図１Ａ〜Ｃ参照）。
【０１９４】
緩衝液中および生体関連培養液中の安定性
緩衝液中および生体関連培養液中の安定性プロトコルに記載の方法論を使用して、２５℃、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液中および３７℃の生体関連培養液（ＳＧＦ ｐＨ１．６、空腹時ＳＩＦ ｐＨ６．５および食後ＳＩＦ ｐＨ５．０）中の実施例１〜３の化合物の安定性を２４時間測定した。
【０１９５】
異なる緩衝液中で試験した溶液安定性の結果を表１に示し、生理学的関連培養液中で試験した溶液安定性の結果を表２に示す。
【表２】
【０１９６】
実施例１および３は、ｐＨ２〜８の緩衝液中で安定性を示した。
【０１９７】
実施例２は、ｐＨ７およびｐＨ８の緩衝液中で不安定性を示した。
２５℃、ｐＨ７の緩衝液中で２４時間後、実施例２の７８．４％が残っていた。
２５℃、ｐＨ８の緩衝液中で２４時間後、実施例２の４４．６％が残っていた。
【０１９８】
ＭＳデータによると、ｐＨ７およびｐＨ８での実施例２の主要な分解生成物は、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−アクリロイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである（図２参照）。
【表３】
【０１９９】
実施例１および３は、３つ全ての生体関連培養液中で安定性を示した。
【０２００】
実施例２は、生体関連培養液ｐＨ１．６のＳＧＦおよびｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ中で不安定性を示した。
３７℃、ｐＨ１．６のＳＧＦ中で２４時間後、実施例２の７９．０％が残っていた。
３７℃、ｐＨ６．５の空腹時ＳＩＦ中で２４時間後、実施例２の６３．７％が残っていた。
【０２０１】
インビトロアッセイ
インビトロプロトコルに記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物の抗菌剤としてのインビトロ活性を測定した。実施例１および２は、全６菌株に対して測定可能な活性を有さないことが分かった（各々の場合につきＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。実施例３は、抗菌活性を示すことが分かり、Moraxella catarrhalis ATCC23246およびStreptococcus pneumoniae ATCC49619に対して８μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有するが、他の４菌株に対しては測定可能な活性を示さなかった（各々の場合につきＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。
【０２０２】
インビボアッセイ
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖によって誘発される肺好中球増加症についてのインビボプロトコル（ここおよび前に記載）および／または国際公開ＷＯ２００６／０８７６４４に記載の雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖によって誘発される肺好中球増加症についてのインビボプロトコル中に記載の方法論を使用して、実施例１〜３の化合物の抗炎症剤としてのインビボ活性を測定した。実施例１、２および３は、総細胞数の平均９０％を超える阻害を示した。平均して、実施例１は８９％超、実施例２は７０％超、および実施例３は７９％超の、試験化合物２００ｍｇ／ｋｇの単一用量を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）された処理動物のＢＡＬＦ中の好中球数の阻害を示した。
【０２０３】
全体的特性
実施例１の化合物は、抗炎症性スクリーニングにおいて活性を示し、有意な抗菌活性を有さず、かつ血漿、全血、ｐＨ２〜ｐＨ８の緩衝液および生体関連培養液中で安定であるという点で、有利な特性を有しており、それがこの化合物を抗炎症剤としての開発に非常に適したものとしている。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
によって表される化合物３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化２】
によって表される、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項５】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態１である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ１９．１、１５．９、１１．５、９．２、８．４、８．０、７．７、７．５、７．２、６．３、５．６、４．８、４．７、４．３、４．２および４．０オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、４．６、５．６、７．７、９．６、１０．６、１１．０、１１．６、１１．８、１２．２、１４．１、１５．９、１８．４、１９．０、２０．５、２１．１および２２．０度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項６】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態２である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ９．７、９．５、８．５、８．１、７．７、７．４、６．８、６．６、６．０、５．８、５．６、５．４、５．３、４．７、４．６、４．６、４．５および４．３オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、９．１、９．４、１０．４、１０．９、１１．５、１２．０、１３．０、１３．４、１４．７、１５．４、１５．７、１６．５、１６．８、１８．７、１９．２、１９．５、１９．８および２０．８度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項７】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態３である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ１６．０、１２．１、１１．３、９．７、９．４、８．９、８．４、８．１、７．７、７．４、７．０、６．０、５．７、５．６、５．３、５．２、４．９、４．７および４．６オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、５．５、７．３、７．９、９．１、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．６、１４．８、１５．５、１５．８、１６．６、１６．９、１８．２、１８．９および１９．５度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項８】
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体とを反応させ、引き続いてヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、必要な場合には、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換すること；または
ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（Ｖ）：
ＮＲ３Ｒ４ （Ｖ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるアミンとを反応させ、引き続いてヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、必要な場合には、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換すること
を含んでなる、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項９】
被験体の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と共に、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医学療法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
１つまたは複数のさらなる治療上活性な薬剤を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
によって表される化合物３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化２】
によって表される、３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３’−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−（２−ジエチルアミノエタノイル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの結晶形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）によって表される化合物。
【請求項５】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態１である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ１９．１、１５．９、１１．５、９．２、８．４、８．０、７．７、７．５、７．２、６．３、５．６、４．８、４．７、４．３、４．２および４．０オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、４．６、５．６、７．７、９．６、１０．６、１１．０、１１．６、１１．８、１２．２、１４．１、１５．９、１８．４、１９．０、２０．５、２１．１および２２．０度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項６】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態２である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ９．７、９．５、８．５、８．１、７．７、７．４、６．８、６．６、６．０、５．８、５．６、５．４、５．３、４．７、４．６、４．６、４．５および４．３オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、９．１、９．４、１０．４、１０．９、１１．５、１２．０、１３．０、１３．４、１４．７、１５．４、１５．７、１６．５、１６．８、１８．７、１９．２、１９．５、１９．８および２０．８度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項７】
２シータ角度の点から表現され、かつ、銅Ｋα放射線を使用する回折計によって得られるＸＲＰＤパターンによって特徴づけられる形態３である、請求項４に記載の式（Ｉ）によって表される結晶形態であって、前記ＸＲＰＤパターンは、それぞれ１６．０、１２．１、１１．３、９．７、９．４、８．９、８．４、８．１、７．７、７．４、７．０、６．０、５．７、５．６、５．３、５．２、４．９、４．７および４．６オングストローム（Å）のｄ−格子面間隔に対応する、５．５、７．３、７．９、９．１、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．６、１４．８、１５．５、１５．８、１６．６、１６．９、１８．２、１８．９および１９．５度からなる群から選択される少なくとも５つの位置の２シータ角度（２θ／°）を含んでなる結晶形態。
【請求項８】
ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
（式中、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるカルボン酸またはカルボン酸の適当な活性化誘導体とを反応させ、引き続いてヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、必要な場合には、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換すること；または
ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、Ｌは適当な脱離基であり、Ｒ１はヒドロキシ保護基であり、Ｒ２はアミノ保護基である）によって表される化合物と、式（Ｖ）：
ＮＲ３Ｒ４ （Ｖ）
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々エチルである、またはそれぞれ独立に、エチルに転換できる基である）によって表されるアミンとを反応させ、引き続いてヒドロキシル保護基Ｒ１、アミノ保護基Ｒ２をその後に除去し、必要な場合には、−ＮＲ３Ｒ４基を−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２へ転換すること
を含んでなる、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項９】
被験体の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を、そのような治療を必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と共に、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
医学療法に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性鼻副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再潅流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および脈管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再潅流障害、酒さ、歯周炎、歯肉過形成および前立腺炎症候群から選択される、好中球浸潤から生じる好中球支配性炎症性疾患および／または好中球の異常細胞機能に関する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、びまん性汎細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重症のまたはステロイド抵抗性の喘息、気腫および慢性鼻副鼻腔炎から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
１つまたは複数のさらなる治療上活性な薬剤を含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２０１２−５１６３０４（Ｐ２０１２−５１６３０４Ａ）
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４６８３３（Ｐ２０１１−５４６８３３）
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５０９６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６３４９
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５０９６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８６３４９
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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