抗癌剤としてのアポゴシポロン誘導体
本開示は、疾患および障害を処置するためのアポゴシポロン誘導体を使用する化合物および方法を提供する。特に、本開示は、式Ｉの化合物；
【化１】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を提供し、式Ｉの化合物の調製のための方法、および式Ｉの化合物を投与することによって、癌、自己免疫性疾患、および炎症を処置するための方法を提供する。
【化１】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を提供し、式Ｉの化合物の調製のための方法、および式Ｉの化合物を投与することによって、癌、自己免疫性疾患、および炎症を処置するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、およびＲ１はイソプロピルではなく、
Ｒ２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択される、１から３の基で随意に独立して置換され得、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、およびＲ３およびＲ４が、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、 およびＲ４が、
【化２】
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり、およびＲ２が、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｊが０であり、およびＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ５であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ５Ｈ９）または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ１１）であり、ここで、ｑが、０から６までの整数であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換または非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換または非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６Ｈ５）であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化３】
であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、それによって、疾患または障害を処置することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記疾患または前記障害が、癌であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌は、消化管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、（急性骨髄白血病および慢性骨髄白血病を含む）白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置は、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害することを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
抗癌剤と組み合わせて請求項１の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの高められたＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体において癌または自己免疫性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、該被験体に投与する工程を含み、これによって、癌または自己免疫性疾患を処置することを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記被験体が、前記化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する工程をさらに含み、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
被験体が、請求項１に記載の化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する方法であって、該方法は、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記サンプルが、体液または腫瘍サンプルであることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＢＣＬ−２ファミリーポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−Ｗ、ＭＣＬ−１、またはＢＣＬ−Ａ１であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
対照細胞におけるレベルよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、該方法は、請求項１に記載の有効な量の化合物を前記細胞に投与する工程を含み、これによって、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、前記細胞においてアポトーシスを誘発することを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記細胞が癌細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞は、免疫系の細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
被験体における請求項１の化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法であって、該方法は、処置前および処置中の該被験体の細胞におけるＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを該化合物と比較する工程を含み、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、該化合物を利用する治療の有効性を示すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記被験体は、癌を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体は、自己免疫性疾患を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
被験体における炎症を処置する方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の式Ｉの請求項１に記載の化合物：
【化４】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を、該処置を必要とする該被験体に投与する工程を含み、それによって、該炎症を低減することを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記疾患または前記障害は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１５または請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症は、疾病に関係する炎症であって、該疾病は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、およびＲ１はイソプロピルではなく、
Ｒ２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択される、１から３の基で随意に独立して置換され得、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、およびＲ３およびＲ４が、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、 およびＲ４が、
【化２】
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり、およびＲ２が、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｊが０であり、およびＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ５であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ５Ｈ９）または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ１１）であり、ここで、ｑが、０から６までの整数であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換または非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換または非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６Ｈ５）であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化３】
であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、それによって、疾患または障害を処置することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記疾患または前記障害が、癌であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌は、消化管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、（急性骨髄白血病および慢性骨髄白血病を含む）白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置は、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害することを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
抗癌剤と組み合わせて請求項１の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの高められたＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体において癌または自己免疫性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、該被験体に投与する工程を含み、これによって、癌または自己免疫性疾患を処置することを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記被験体が、前記化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する工程をさらに含み、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
被験体が、請求項１に記載の化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する方法であって、該方法は、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記サンプルが、体液または腫瘍サンプルであることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＢＣＬ−２ファミリーポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−Ｗ、ＭＣＬ−１、またはＢＣＬ−Ａ１であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
対照細胞におけるレベルよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、該方法は、請求項１に記載の有効な量の化合物を前記細胞に投与する工程を含み、これによって、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、前記細胞においてアポトーシスを誘発することを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記細胞が癌細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞は、免疫系の細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
被験体における請求項１の化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法であって、該方法は、処置前および処置中の該被験体の細胞におけるＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを該化合物と比較する工程を含み、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、該化合物を利用する治療の有効性を示すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記被験体は、癌を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体は、自己免疫性疾患を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
被験体における炎症を処置する方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の式Ｉの請求項１に記載の化合物：
【化４】
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を、該処置を必要とする該被験体に投与する工程を含み、それによって、該炎症を低減することを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記疾患または前記障害は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１５または請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症は、疾病に関係する炎症であって、該疾病は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【公表番号】特表２０１３−５０７３８０（Ｐ２０１３−５０７３８０Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３３３２１（Ｐ２０１２−５３３３２１）
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１８４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３７５
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５１１１５０９５３）サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１８４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４４３７５
【国際公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【出願人】（５１１１５０９５３）サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート (4)
【Ｆターム（参考）】
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