改善された抗菌性能を有する表面消毒組成物
本発明は、アルコールベースの揮発性殺生剤と追加の低濃度の非揮発性抗菌剤の組合せから成る消毒組成物または調製物に関する。本発明の１つの実施形態においては、清浄薬調製物は、少なくとも（１）３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、（２）０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である１つもしくはそれ以上の非揮発性抗菌剤とから成る表面消毒組成物または調製物を含んで成る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコールベースの揮発性殺生剤と追加の低濃度、非揮発性抗菌剤の組合せを含んで成る消毒組成物または調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールおよび他の殺生成分を含有する消毒剤は一般的に、細菌、真菌、およびウイルスなど病原性生物因子によるヒト皮膚などの表面の汚染と闘うために使用されている。最近、米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）は、この問題を取り上げるモノグラフ（非特許文献１）を発行したが、本モノグラフは本明細書で参照によってその全体が組込まれている。ＣＤＣモノグラフでは、かかる消毒剤の使用がいかに発展し、かつ用法が増大したか記載されており、石鹸や水による簡単な洗浄では不十分でありうることが明らかとなった。
【０００３】
すなわち、
「数代にわたって、石鹸と水で手を洗うことは個人衛生の手段とみなされている。生体消毒薬で手を洗浄する考え方は、おそらく１９世紀初期に出現した。
「１８４６年、イグナーツ・ゼンメンルワイズ（Ｉｇｎａｚ Ｓｅｍｍｅｌｗｅｉｓ）は、ウィーン総合病院第１クリニックの学生や医師によって赤ん坊が分娩された女性が、第２クリニックの助産婦によって赤ん坊が分娩された女性よりも一貫して高い死亡率を示すことを確認した。彼は、解剖室から産科病棟へ直接向かった医師が、産科クリニックに入る際に石鹸と水による手の洗浄にもかかわらず、彼らの手には不快な臭気があることに気づいた。彼は、きわめて多くの妊産婦に影響を及ぼす産褥熱が、学生や医師の手を介して解剖室から産科病棟へ移された「死体微粒子」によってひき起こされると仮定した。おそらく、塩素化合物の既知の脱臭効果のため、１８４７年５月の時点で、彼は、学生や医師がクリニックの各患者間に塩素溶液で手を消毒することを要求した。第１クリニックの妊婦の死亡率はその後に劇的に低下し、何年間も低いままであった。
【０００４】
「１８４３年、オリバー・ウェンデル・ホームス（Ｏｌｉｖｅｒ Ｗｅｎｄｅｌｌ Ｈｏｍｅｓ）は、産褥熱は医療従事者の手によって広まると自主的に結論づけた。彼は、その広がりを制限するように取られる手段を記載したが、彼の提言は当時は産科の実践に対する影響がほとんどなかった。しかし、ゼンメルワイズとホームスによる生殖研究の結果、手洗いが徐々に医療施設における病原体の伝染を予防するための最も重要な手段の１つとして受入れられるようになった。
【０００５】
「１９６１年、米国公衆衛生局は、医療作業者（ＨＣＷ）による使用に推奨される手洗い法を実例説明する研修用映画を製作した。当時、勧告では、作業者は患者との接触の前後に手を石鹸と水で１乃至２分間洗うことが指図された。生体消毒薬で手を洗浄することは、手洗いよりも有効ではないと考えられており、緊急時または流し台が利用できない区域においてのみ推奨された。
【０００６】
「１９７５年および１９８５年、病院における手洗い実践に関する正式の書面によるガイドラインがＣＤＣによって発行された。これらのガイドラインでは、多数の患者との接触間に非抗菌石鹸による手洗い、および侵襲的処置または高リスクにある患者の看護を実行する前後の抗菌石鹸による洗浄が推奨された。水を必要としない生体消毒薬（例えば、アルコールベースの溶液）の使用は、流し台が利用できない状況下でのみ推奨された。
【０００７】
「１９８８年および１９９５年、手洗いおよび手の消毒のガイドラインが感染管理従事者学会（ＡＰＩＣ）によって発行された。手洗いの推奨指示は、ＣＤＣガイドラインに記載されているものとほぼ同じであった。１９９５年のＡＰＩＣガイドラインには、アルコールベースの手指消毒剤のより詳細な考察が含まれ、初期のガイドラインで推奨されていたよりも臨床的な設定におけるその使用が支持された。１９９５年および１９９６年、医療保健施設感染対策諮問委員会（ＨＩＣＰＡＣ）は、抗菌石鹸または水を必要としない生体消毒薬のいずれかを、多剤耐性病原体（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌［ＶＲＥ］およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））を有する患者の病室を出る際に手を消毒するために使用することを推奨した。これらのガイドラインは、ルーチンの患者看護を含む他の臨床的設定における手洗いおよび手の消毒の勧告も提示した。ＡＰＩＣおよびＨＩＣＰＡＣのガイドラインは大多数の病院によって採用されているが、推奨された手洗い実践のＨＣＷの順守は低いままである。」（非特許文献１、ｐｐ．１−２）
【０００８】
したがって、１９世紀中期の当初から、病原体に対抗する消毒剤の使用は、医療作業者、消費者、および疾患の感染を憂慮する他の人々によって一般化へと展開された。
抗菌剤の大半は、手の皮膚の消毒において使用するためにデザインされており、したがって、外科および消費者向けに石鹸またはローションとして製剤化されている。他のかかる薬剤が、例えば、口内洗浄剤として口内を含むヒトの体の他の部分での使用のために製剤化されている。
【０００９】
大部分のかかる抗菌剤の主な成分はアルコール（エタノールまたはイソプロパノールなど）であり、これは細胞の物理的崩壊および重要なタンパク質の変性に基づき、強力であるが一時的な抗菌作用を示す。非特許文献１ではこれらの作用が以下のように記載されている。
【００１０】
「大多数のアルコールベースの手の消毒剤は、イソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはこれら製品の２つの組合せを含有する。ｎ−プロパノールは何年もの間、ヨーロッパの一部でアルコールベースの手指消毒剤において使用されているが、米国のＨＣＷの手洗いまたは外科の手洗い消毒調製物用の承認された活性剤としてＴＦＭには記載されていない。アルコールの試験の大多数では、異なる濃度で個別のアルコールが評価された。他の試験では、限られた量のヘキサクロロフェン、四級アンモニウム化合物、ポピドン−ヨウ素、トリクロサン、またはグルコン酸クロルヘキシジンを含有する２つのアルコールまたはアルコール溶液の組合せが焦点となった。
【００１１】
「アルコールの抗菌活性は、タンパク質を変性させる能力に寄与しうる。６０％乃至９５％アルコールを含有するアルコール溶液が最も有効であり、より高い濃度は、タンパク質が水の非存在下に容易に変性されないため強力ではない…
【００１２】
「アルコールは、多剤耐性病原体（例えば、ＭＲＳＡおよびＶＲＥ）、ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、および種々の真菌を含むグラム陽性およびグラム陰性植物性細菌に対して優れたインビトロ殺菌活性を有する。一部のエンベロープ（親油性）ウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、およびワクシニアウイルス）は、インビトロ試験の場合、アルコールの影響を受けやすい。Ｂ型肝炎ウイルスは、わずかに影響されにくいが、６０％乃至７０％アルコールによって殺傷されるエンベロープウイルスであり、Ｃ型肝炎ウイルスもこの割合のアルコールによって殺傷される可能性がある…」（非特許文献１、ｐｐ．８−１０）
【００１３】
アルコールに加えて、他の潜在的な成分としては、主に「静菌」特性を有する一部の薬剤（すなわち、細菌の成長を阻害するトリクロサンおよび塩化ベンザルコニウムなどの薬剤）が挙げられる。かかる潜在的能力におけるトリクロサンの既知の有用性は、非特許文献１で考察されている。
【００１４】
「トリクロサン（化学名：２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）は、１９６０年代に開発された非イオン、無色の物質である。これはＨＣＷおよび一般の人々による使用のための石鹸および他の消費者用製品に組込まれている。０．２％乃至２％の濃度が抗菌活性を有する。トリクロサンは細菌細胞に侵入し、細胞膜に影響を及ぼすほか、ＲＮＡ、脂肪酸、およびタンパク質の合成に影響を及ぼす。最近の研究では、この薬剤の抗菌活性がエノイル−アシル担体タンパク質還元酵素の活性部位への結合に起因することが示されている。
【００１５】
「トリクロサンは広範囲の抗菌活性を有するが、しばしば静菌性である。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．１乃至１０μｇ／ｍＬであるが、最小殺菌濃度は２５乃至５００μｇ／ｍＬである。グラム陽性微生物（ＭＲＳＡを含む）に対するトリクロサンの活性は、グラム陰性桿菌、特に緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対するよりも大きい。この薬剤は、マイコバクテリアおよびカンジダ属に対する適度な活性を有するが、糸状菌に対しては限られた活性を有する。トリクロサン（０．１％）は、１分間の衛生的手洗い後に２．８ｌｏｇ１０で手の細菌数を減少させる。一部の研究においては、クロルヘキシジン、ヨードフォア、またはアルコールベースの製品を適用した場合よりもトリクロサンを使用した後に対数減少が低くなっている。１９９４年、ＦＤＡＴＦＭは、試験的に１．０％以下のトリクロサンをカテゴリーＩＩＩＳＥ活性剤として分類した（すなわち、この薬剤を消毒手洗いとしての使用に安全かつ有効と分類する不十分なデータが存在する）。ＦＤＡによるこの薬剤のさらなる評価は進行中である。クロルヘキシジンと同様、トリクロサンは皮膚上で持続的な活性を有する。ハンドケア製品におけるその活性は、ｐＨ、界面活性剤、皮膚軟化剤、または保湿剤の存在によって、また特定の製剤のイオン性質によって影響される。トリクロサンの活性は実質的に有機物によって影響されないが、一部の製剤に存在する界面活性剤によって形成されるミセル構造物中の薬剤の金属イオン封鎖によって阻害されうる。２％未満のトリクロサンを含有する大多数の製剤は、耐容性が良好であり、めったにアレルギー反応をひき起こすことがない。一部の報告では、病院の作業者にトリクロサン含有調製物を手の消毒用に提供することによりＭＲＳＡ感染を減少させたことが示されている。トリクロサンのグラム陰性桿菌に対する強力な活性の欠如は、結果として、時折生じる汚染報告をもたらした。」（非特許文献１、ｐ．１６）
【００１６】
したがって、清浄薬のアルコールおよび他の殺生成分とは対照的に、トリクロサンのような静菌剤は、細菌の成長を（それらがすぐに殺生特性を示すことが可能である、高い濃度で使用した場合を除き）抑制すると考えられている。技術上、トリクロサンは主に静菌剤として有用である比較的良性の抗菌剤であり、かつ局所適用されたトリクロサンがヒト皮膚への最小限の浸透を示すことも証明されている。
【００１７】
抗菌石鹸およびローションに加えて、追加のクラスの抗菌剤がアルコールベースの清浄薬である。ＭＭＲＷ／ＲＲ−１６では、「これらは通常、手の生微生物の数を削減するための手に適用するためにデザインされたアルコール含有調製物である。米国においては、かかる調製物は一般的に６０％乃至９５％エタノールまたはイソプロパノールを含有する」と言及されている（非特許文献１、ｐ．３）。
【００１８】
本出願の目的で、以下の定義が使用されるが、これらは当分野におけるかかる用語の従来の用法と一致すると考えられる。
抗菌剤は、細菌、真菌、およびウイルスなど微生物の成長を破壊または阻害する能力がある化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。
【００１９】
殺生剤は、多くの異なる微生物に、通常、かかる微生物の物理的崩壊による即時に有害である化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。したがって、殺菌剤は、細菌に即時に有害である殺生剤である。
Ｂｉｏｓｔａｔは、微生物の増殖を、通常、かかる微生物の重要な生理的経路への干渉により阻止し、またはこれを妨げる化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。したがって、静菌剤は細菌の増殖を阻止し、またはこれを妨げるＢｉｏｓｔａｔである。
持続的活性（または残留性活性）は、消毒剤適用後期間に微生物の増殖または生存を阻止または阻害する延長または拡大した抗菌活性と定義される。
【００２０】
表面消毒組成物は、液体、エアロゾル噴霧、または多量のゲル（ヒドロゲルなど）、またはローションを含んで成る組成物など、消毒される表面に送達される組成物と定義されるが、かかる組成物の少なくとも薄膜でかかる表面を実質的に覆うために十分な量である。かかる組成物で消毒されうる実例としての表面としては、ヒト皮膚など軟い表面とともに、調理台やテーブルの天板、電話送受器、および浴室の設備など硬い表面が挙げられる。したがって、かかる組成物は、かかる表面と適合可能であるように製剤化されなければならない。
【００２１】
揮発性は、室温またはヒトの体温など比較的低い温度で容易に蒸発可能である物質と定義される。非揮発性は、揮発性ではない（すなわち、比較的低い温度で容易に蒸発しない）物質と定義される。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、硬い表面、軟い表面、およびヒト皮膚を含む表面の抗菌消毒のための新しい組成物、方法、および調製物を提供することである。
【非特許文献１】「医療機関における手の衛生のためのガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｈａｎｄ Ｈｙｇｉｎｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ−ＣａｒｅＳｅｔｔｉｎｇｓ）」、Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐｏｒｔ、２００２年１０月２５日付、第５１９巻、ＲＲ−１６（以降、「ＭＭＷＲ／ＲＲ−１６」と記載）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の１つの実施形態においては、消毒組成物または調製物は、（１）３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、（２）０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である少なくとも１つの非揮発性抗菌剤とを含んで成る。
【００２４】
本発明の別の実施形態においては、殺生剤は、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成る。
本発明のさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成る。
【００２５】
本発明のさらに代わりの別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、以下、すなわち塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンの１つもしくはそれ以上から実質的に成る。
【００２６】
本発明の別の実施形態においては、表面消毒組成物はエアロゾルとして製剤化される。
本発明の代わりの別の実施形態においては、表面消毒組成物はヒドロゲルとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、表面消毒組成物はローションとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、表面消毒組成物は液体として製剤化される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、アルコールベースの揮発性殺生剤と低濃度の非揮発性抗菌剤の組合せから成る消毒組成物または調製物に関する。好ましくは、この組合せは、処理表面に対する強力な相乗的抗菌作用をもたらすことができる。この相乗効果にはいくつかの重要な側面がある。第一に、揮発性殺生剤は、その蒸発前に即時殺傷をもたらし、低濃度の抗菌剤を均一に送達するための適切な賦形剤として役立つ。第二に、殺生剤と抗菌剤の組合せは、細菌の（いずれかの成分単独の効果よりも優れた）顕著に増強された殺傷をもたらす。さらに第三に、揮発性殺生剤の蒸発後に表面上に残る余剰の非揮発性抗菌剤は、かかる表面の微生物の再汚染に対する持続的な活性を提供する。
【００２８】
この組合せおよびこれらの相乗効果は未知であり、特に、追加の低濃度、非揮発性抗菌剤（トリクロサンなど）とともにアルコールベースの揮発性殺生剤（エタノールまたはイソプロパノールなど）から成る、かかる２成分の清浄薬調製物の増強された殺生活性の証拠を示すことができなかった従来の開示によって予測されえなかった。これら新規な特性は、従来の清浄薬調製物を本発明の新しい２成分清浄薬調製物と比較する以下の実験データによって明らかに示されている。
【実施例１】
【００２９】
グラム陽性細菌に対する清浄薬調製物の試験
種々の清浄薬調製物をメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して試験し、グラム陽性細菌に対する静菌および殺菌性能を評価した。
【００３０】
被験生物 黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）をコロンバス・ジョージア・メディカル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｇｅｏｒｇｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ）センターにおける患者の咽頭鼻部から最初に単離された保存コレクションから増殖させた。この生物は、１ｘ１０３ブドウ球菌未満の皮下用量で実験用マウスを殺傷しうるきわめて毒性の病原体である。これは広範囲の抗生物質に対してもきわめて耐性である。−８０℃下に１０％（ｖ／ｖ）グリセロールで凍結培養として黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を維持し、解凍して室温（Ｒ．Ｔ．）下にトリプチケースソイ寒天培地（ＴＢＳ）または寒天プレート上で増殖させ、所定のサンプル中の最確数（ＭＰＮ）の測定を３７℃下、標準のアッセイ法を用いて行った。
【００３１】
試験調製物 試験調製物は、２つのメーカーからの市販のゲル製品（すなわち、「ブランドＡ」および「ブランドＢ」）であったが、これらのゲルは実質的にエタノール（６０乃至７０％ｗ／ｗ）から成った。独自の液体調製物も、イソプロピルアルコール（イソプロパノール）、エチルアルコール（エタノール、またはＥｔＯＨ）、トリクロサン、およびその一部の組合せを含む標準の実験用化学試薬を用いて製造した。追加の試作液体調製物（「ブランドＣ１」および「ブランドＣ２」）は実質的にトリクロサン（約０．０４％ｗ／ｗ）と組合わせたアルコール（６０乃至７０％エタノールまたはイソプロパノール、ｗ／ｗ）の混合物から成った。最後に、一部の市販の製品（ブランドＢ）にトリクロサンを添加し、約０．０４％ｗ／ｗのレベルでトリクロサンを含有する改良製品（「ブランドＢ１」）を得た。
【００３２】
静菌性アッセイ 各試験調製物のサンプルをコースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴平底組織培養プレート上で滅菌ＴＳＢ（１：２または１：１０ｖ／ｖ連続希釈）へ希釈した。次いで、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）接種材料の１０μＬアリコート（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、ＭＰＮ、コロニー形成アッセイ、ＣＦＵによって確認）を各ウェルに添加した。プレートを一夜（約１８時間）３７℃下にインキュベートした。濁度を視覚的に観察することによって各ウェル中の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を測定し、６３０ｎｍでダイナテック マイクロタイター（Ｄｙｎａｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートリーダーを用いて確認したが、これにより各調製物の静菌レベル（すなわち、最小阻止濃度、ＭＩＣ）が、プラス成長をもたらすのに必要な希釈ステップの数に基づき容易に評価された。
【００３３】
殺菌アッセイ 各希釈での細菌の殺傷（すなわち、最小殺菌濃度、ＭＢＣ）を５μＬアリコートを除去し、これらをＴＳＢ寒天プレート上で継代培養することによって測定した。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、成長を観察した。チャレンジ細菌を添加後３０秒、５、１０、および３０分、かつ１、２、４、および８時間の時点で試験を行った。
【００３４】
相乗効果アッセイ モデル系（すなわち、アルコール＋トリクロサン調製物）の相乗効果を検証するために、別個の一連の試験を行った。イソプロパノールまたはエタノールのいずれか１０ｍＬにトリクロサンを３７℃下に添加することによってトリクロサン保存溶液を作製し、添加したトリクロサンの量を滅菌蒸留水（ｐＨ８．０、４５℃、１０％ｖ／ｖの最終アルコール濃度を得る）で保存溶液希釈後０．０１％（ｗ／ｗ）の最終濃度を得るために測定した。混合液の温度をその後の室温ＴＳＢへの（上記のマイクロウェルプレートを使用）連続希釈中４０℃下に維持した。１：２および１：１０（ｖ／ｖ）の連続希釈を行って１：１０１０の最終希釈を得た。エタノールおよびイソプロピルアルコール（水中６０％ｖ／ｖ）を単独またはトリクロサンと組合わせて同様に連続希釈した。結果として得られた希釈液を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）１０μＬ（１ｘ１０５乃至１ｘ１０６細菌／ｍＬ）の添加によってチャレンジした。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、細菌の成長をウェル中の濁度によって確認した。ウェルをＴＢＳプレート上で継代培養し（上記の通り）殺菌活性を測定した。
【００３５】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表１にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。種々のアルコール（すなわち、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、およびＥｔＯＨベースゲル）は、標準の１成分調製物中の単独で、きわめて限られた静菌性能を示す。反対に、トリクロサン単独では、高度に希釈された場合でも顕著な静菌性能を示す。２成分調製物を含んで成る、アルコールへのトリクロサンの添加により、トリクロサン単独と同等である静菌性能が得られる。かかる付加的反応は、アルコールが希釈時に限られた静菌特性を有すると同時にトリクロサンは広範囲の静菌活性を有することが知られているため、予想される。したがって、かかる調製物における各成分の静菌効果は付加的である。これらの結果と対照的に、かかる２成分調製物で知られる相乗的殺菌反応は完全に前例がない。例えば、トリクロサンもいずれかの１成分アルコール調製物も因数１０以上（すなわち、１：１０１）希釈した場合に殺菌活性を示さず、１成分調製物中のトリクロサンとこれらアルコールのいずれかの組合せは、希釈の効果に対するこれら調製物の顕著に増強した耐性によって明らかなように、大きく増強した殺菌活性を示した。具体的には、トリクロサンまたはアルコールの１０倍以上の希釈液は１ｘ１０４ＭＲＳＡでのチャレンジ時に殺菌性ではなかったが、２成分調製物は１０００倍に希釈された場合でも相乗的殺菌活性を示した。
【００３６】
追加の所見 種々の調製物へのＭＳＲＡの短い曝露は、３０秒以内（すなわち、試験した最小接触時間）で殺菌作用が生じ、８時間までの曝露では追加の作用が認められなかった。
【００３７】
【表１】
【００３８】
表面試験 表面上のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する種々の清浄薬調製物の残効性を評価するために、各調製物を滅菌表面に塗布し、清消毒表面を乾燥させ、乾燥表面を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）で汚染し、次いで結果として得られる汚染表面を数時間にわたってサンプリングし、静菌および殺菌性能を評価した。
１００μＬの所定の被験調製物をＬａｂ−ＴｅｋＩＩチャンバースライド（４穴）の滅菌ウェル（１．２ｃｍ）に添加し、材料を表面上に均等に分布させ、３０秒間乾燥させた。滅菌綿棒による静かなワイピングにより残留物を除去した。エタノールおよびトリクロサン調製物で処理した１つのウェルをその後に５回、それぞれの２ｍＬの滅菌蒸留水で（水曝露に対する処理表面の耐性を評価するために）洗浄した。別の１つのウェルは未処理のまま対照として使用した。次いで、２００μＬの黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、または２ｘ１０６細菌）を各ウェルに添加した。この汚染後の種々の時間で、この培養培地の１０μＬアリコートを除去し、連続希釈して生存細菌のＭＰＮを測定した。これらの希釈液の継代培養を作製し、殺菌活性を測定した。
【００３９】
表面の結果 表２の結果は、アルコール単独（すなわち、ブランドＡおよびブランドＢゲル）が表面に対する残留静菌または殺菌作用を示さないことを実証している。いったん蒸発すると、これはＭＲＳＡによる汚染およびＭＲＳＡの成長を阻害することはない。その一方、アルコールとトリクロサンから成る２成分調製物で処理した表面は、サンプリングしたすべての時点（８時間まで）で耐汚染性であった。この持続性の活性は水による処理表面の複数の洗浄によって影響されることはなく、効果がきわめて強いことを示した。市販のゲル清浄薬（すなわち、ブランドＢ１）へのトリクロサンの添加は、表面汚染に対する同等の保護を提供した。短期効果がさらに表３のデータによって実証されているが、これはすべての細菌が２成分のアルコールとトリクロサン調製物で処理した表面上で３０分以内に殺傷されることを示す。総合すれば、表２および３のデータは、２成分のアルコールとトリクロサンの静菌および殺菌作用が両方とも迅速かつ持続的であり、１成分調製物（アルコール単独など）よりも顕著に優れていることを示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【実施例２】
【００４２】
グラム陰性細菌に対する清浄薬調製物の試験
種々の清浄薬調製物を抗生物質耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ））に対して試験し、グラム陰性細菌に対する静菌および殺菌性能を評価した。
【００４３】
被験生物 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｐ＋）をコロンバス・ジョージア・メディカル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｇｅｏｒｇｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ）センターにおける患者の尿培養から最初に単離された保存コレクションから増殖させた。−８０℃下に１０％（ｖ／ｖ）グリセロールで凍結培養として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を維持し、解凍して室温下にＴＢＳまたは寒天プレート上で増殖させ、所定のサンプル中の最確数（ＭＰＮ）の測定を９６穴マイクロタイタープレート中で１：１０（ｖ／ｖ）の連続希釈を行った後、３７℃下に一夜インキュベーションすることによって測定した。
【００４４】
試験調製物 試験調製物をグラム陽性アッセイについて上述されている通りであった。
【００４５】
静菌性アッセイ 各試験調製物のサンプルを、グラム陽性細菌を用いる同様の試験について上述されている通り、コースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴平底組織培養プレート上で滅菌ＴＳＢ（１：２または１：１０ｖ／ｖ連続希釈）へ希釈した。次いで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）接種材料の１０μＬアリコート（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、ＭＰＮ）を各ウェルに添加した。プレートを一夜（約１８時間）３７℃下にインキュベートした。濁度を視覚的に観察することによって各ウェル中の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の成長を測定し、６３０ｎｍでダイナテック マイクロタイター（Ｄｙｎａｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートリーダーを用いて確認したが、これにより各調製物の静菌レベルが、プラス成長をもたらすのに必要な希釈ステップの数に基づき容易に評価された。
【００４６】
殺菌アッセイ 各希釈での細菌の殺傷（殺菌レベル）を、グラム陽性細菌を用いる同様の試験について上述されている通り、５μＬアリコートを除去し、これらをＴＳＢ寒天プレート上で継代培養することによって測定した。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、成長を観察した。チャレンジ細菌を添加後３０秒、５、１０、および３０分、かつ１、２、４、および８時間の時点で試験を行った。
【００４７】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表４にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。アルコール単独（すなわち、ＥｔＯＨベースゲル）は、グラム陰性細菌に対するきわめて限られた静菌性能を示した。２成分調製物（すなわち、ブランドＢ１およびブランドＣ１）を含んで成る、アルコールへのトリクロサンの添加により強力な殺菌性能が得られた。これらの結果の両方は、グラム陽性細菌に対する上記のものと同等であり、単独で使用した場合のかかる薬剤の既知の特性と一致する。これらＭＩＣの結果とは対照的に、２成分調製物について実証されている相乗的殺菌反応は、グラム陽性細菌の場合のように、完全に前例がない。例えば、トリクロサンは、このアッセイで用いられた低い濃度で顕著な殺菌特性を有することが意図されていない。それにもかかわらず、２成分調製物におけるトリクロサンとアルコールの組合せは、希釈の効果に対する２成分調製物の顕著に増強された耐性によって明らかであるように、アルコール単独に対して大きく増強された殺菌活性を示した。かかる相乗反応は、グラム陽性細菌に対して上記で明らかにされたものと同等である。
【００４８】
追加の所見 種々の調製物へのグラム陰性細菌の短い曝露は、３０秒以内（すなわち、試験した最小接触時間）で殺菌作用が生じ、８時間までの曝露では追加の作用が認められなかった。かかる反応は、グラム陽性細菌に対して上記で明らかにされたものと同等である。
【００４９】
【表４】
【００５０】
表面試験 活性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（１ｘ１０７細菌／ｍＬ）２５マイクロリットル（２５μＬ）をヒト皮膚（前腕上）の直径１ｃｍの円形パッチ上に均等に広げ、短時間乾燥させた。次いで、清浄薬２５マイクロリットル（２５μＬ）を各区域上に広げた。細菌で処理した１つの円を対照として未処理のまま放置した。清浄薬塗布後１分にＴＳＢ ３ｍＬを含有する滅菌チューブを円上に配置し、３回反転させ、試験部位から細菌を洗浄した。各洗浄液中の細菌を真空ろ過によって滅菌０．２２ミクロンフィルター（ナルゲン・アナリュティック（Ｎａｌｇｅｎｅ Ａｎａｌｙｔｉｃ）１５０ｍＬフィルターユニット）の表面上へ収集した。フィルターを無菌で除去し、マックコンキー（ＭａｃＣｏｎｋｙ）寒天プレート上に配置し、次いで一夜、３７℃下にインキュベートした。このサンプリング手順を各試験部位で種々の経過時間（消毒後６時間まで）反復した。結果として得られるインキュベートされたプレートを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）コロニー（ＣＦＵ）の形成について観察した。
【００５１】
表面の結果 表５の結果は、アルコール単独（すなわち、ブランドＡおよびブランドＢゲル）がヒト皮膚のグラム陰性細菌汚染に対する一時的な殺菌作用を示すが、この作用が非持続性（すなわち、残留大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）レベルが時間経過とともに増加してから殺菌作用は確認されない）ことを示す。これは、これらの調製物のアルコールが蒸発すると阻害されなかったグラム陽性細菌で確認された同様の表面作用と同等である。その一方、アルコールとトリクロサンから成る２成分調製物で処理した表面は、即時殺菌作用を示しただけではなく、これらの調製物はサンプリングしたすべての時点（６時間まで）で持続的な殺菌活性も示した。この持続性の活性は、処理部位消毒後のさらなる細菌汚染を防ぐために異例のステップがとられなかったため特に注目すべきである。したがって、グラム陽性細菌について明らかにされているように、これらのデータは、グラム陰性細菌に対する２成分のアルコールとトリクロサンの静菌および殺菌作用が両方とも迅速かつ持続的であり、１成分調製物（アルコール単独など）よりも顕著に優れていることを示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
細菌による実験データの関連性
上記の通り、トリクロサンを含有する清浄薬調製物は、静菌特性を有することが知られている。例えば、トリクロサンのＭＩＣは、０．１乃至１０μｇ／ｍＬであることが知られている（すなわち、ＭＭＷＲ／ＲＲ−１６、ｐ．１６を参照）。その一方、揮発性脂肪族アルコール（エタノールまたはイソプロパノールなど）と低濃度、低揮発性抗菌剤（すなわち、トリクロサンなどの静菌剤）から成る本発明の２成分清浄薬調製物の相乗的殺菌特性は未知である。例えば、濃度０．２５％以上で６０乃至７０％アルコール＋トリクロサンを含有する１つもしくはそれ以上を含む多くの２成分調製物の抗菌活性については言及されている（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら「トリクロサン：医療現場における有効性および安全性の検討（Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇｓ）、Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ、２０００年、第２８巻、ｐ．１９１を参照）が、従来の開示では、特に低いトリクロサン濃度でのかかる成分の潜在的な相乗効果についての言及がない。さらに、他の文献（ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら「常在および一過性の手の細菌のパラクロロ−メタ−キシレノールおよびトリクロサンに対する比較感受性（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｏ ｐａｒａｃｈｌｏｒｏ−ｍｅｔａ−ｘｙｌｅｎｏｌ ａｎｄ Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、第９３巻、ｐ．３３９を参照）では、トリクロサンの比較的高いＭＢＣ値、すなわち、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して７．５ｍｇ／Ｌ、および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して１．３ｍｇ／Ｌが報告されている。
【００５４】
この文献とは対照的に、本出願の表１および４の表におけるデータは、本発明のアルコールとトリクロサンから成る２成分調製物のＭＢＣレベルが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）と大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して０．４ｍｇ／Ｌと同等またはそれ以下であることを示す（すなわち、１：１０３に希釈された場合、６０乃至７０％アルコール中の０．０４％トリクロサンは、１ｘ１０４ＭＲＳＡおよび１ｘ１０５大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のチャレンジ用量に対して殺菌性である）。この相乗効果の関連性はさらに、本実験において使用された細菌の特定の株に対する２成分調製物の性能と１成分調製物の性能を比較することによって確認される。例えば、表１のデータは、２成分調製物が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して、個別の抗菌剤の付加的作用に基づき予測されるよりも約１００倍殺菌性であることを示す。同様に、表４のデータは、かかる付加的作用に基づき予測されるものに対して大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の殺菌活性における１００倍以上の増大を示す。したがって、実質的にアルコールとトリクロサンなど低濃度、非揮発性抗菌剤からなる本発明の２成分清浄薬調製物は、予期せぬ殺菌相乗効果を示す。
【００５５】
本発明によって実証された相乗効果は、清浄薬調製物が改善された殺菌活性を示すことを可能にするだけではなく、従来の開示に基づき予測されるものを十分に下回る静菌成分濃度を用いる有効な調製物の新規の形成を可能にする。さらに具体的には、本出願において示されたデータにより、かかる調製物は、殺菌剤濃度が０．１％以下のレベルであっても有効な表面清浄薬となることが明らかである。かかる濃度でも、顕著な相乗効果は、かかる調製物の希釈に対する回復力を増大させる（すなわち、その固有の広範な有効性範囲により）。さらに、かかる低いレベルの使用は、皮膚の刺激または消毒表面への他の損傷を最小限に抑え、かつ製造コストを削減する。
【実施例３】
【００５６】
ウイルスに対する清浄薬調製物の試験
抗ウイルス性能を評価するために、ネコ腸コロナウイルス（ＦＥＣＶ、ＳＡＲＳをひき起こすコロナウイルスと同じウイルスクラス）に対する種々の清浄薬調製物を試験した。
被験生物 ＦＥＣＶをアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。保存ウイルスのためのウイルスを増殖させ、ウイルスを滴定するＣＲＦＫ細胞もＡＴＣＣから得た。Ｆ−１２ハム（Ｈａｍ’ｓ）普通培地（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含むダルベッコ改変イーグルズ（Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ）培地（ＤＭＥＭ）を用いてＣＲＦＫ細胞を増殖させ、ＤＭＥＭにはアンピシリン、ゲンタマイシン、７％ウシ胎仔血清、Ｈｅｐｅｓ、重炭酸ナトリウム、およびグルタミン酸塩を補充した。ＣＲＦＫ細胞を３７℃下、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下に維持した。ＣＲＦＫ細胞でのウイルス滴定を同じ条件下に行った。細胞を２５ｃｍ２または１５０ｃｍ２コーニング・ティッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ）培養フラスコ中で増殖させた。ウイルス滴定をコースター（Ｃｏｓｔｅｒ）９６穴細胞培養クラスターを用いて行った。
【００５７】
試験調製物 試験清浄薬は、実質的にエタノール（約６０％ｗ／ｗ）から成る市販のゲル製品（すなわち、「ブランドＤ」）から成った。独自の液体調製物（すなわち、「ＥｔＯＨ＋トリクロサン」）を、エチルアルコール（６０％ｗ／ｗ）およびトリクロサン（０．０４％ｗ／ｗ）を含む標準の化学試薬を用いて製造した。
【００５８】
有効性試験 滅菌Ｌａｂ−ＴｅｋＩＩチャンバースライド（１穴）を用いて、表面上のウイルス殺傷の有効性を明らかにした。
【００５９】
即時有効性 ＦＥＣＶ（１０５ＴＣＩＤ、組織培養感染量）を直径約１ｃｍの円でガラスチャンバースライドの表面上に広げ、乾燥（約５乃至７分）させた。次いで、被験調製物の１つの約１００μＬをＦＥＣＶを含有する区域上に広げた。約３０秒後、２００μＬのＤＭＥＭを処理区域に添加した。培地を吸引し、ＣＲＦＫの融合単層とともに９６穴マイクロタイター組織培養プレートのウェルに移した。マイクロタイタープレート中のＣＲＦＫ細胞を７２時間インキュベートし、観察した。このインキュベーション時間内のＣＲＦＫ細胞の死滅は、生ウイルスの存在を示した。
【００６０】
残効性 約１００μＬの被験調製物をＬａｂ−Ｔｅｋスライド上の直径１ｃｍの表面上に均等に分布させ、乾燥するまで表面上に放置させた（すなわち、約５分間）。処理スライド５回、２ｍＬの滅菌蒸留水で洗浄した。次いで、スライドを室温下に８時間インキュベートした。８時間のインキュベーション後、ＦＥＣＶの１０５ＴＣＩＤを１ｃｍ区域に添加し、乾燥（約５乃至８分間）させた。乾燥後、ウイルス感染性が回復し、即時有効性試験について記載されているように滴定された。
【００６１】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表６にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。アルコールベースの調製物（すなわち、ブランドＤおよびＥｔＯＨ＋トリクロサン）は、コロナウイルスに対して同等の抗ウイルス性能を示し、試験表面上のウイルスの９９．９％以上を殺傷した。しかし、２成分調製物（すなわち、ＥｔＯＨ＋トリクロサン）のみが、残効性をもたらした。この残効性は、処理とウイルスチャレンジとの間で表面を水で５回洗浄した場合には一層顕著である。したがって、抗菌特性の場合におけるように、２成分調製物は、特にアルコール成分の蒸発後に優れた保護をもたらす。
【００６２】
【表６】
【００６３】
高性能表面消毒調製物。
本発明の新規な清浄薬調製物は、好ましくは、揮発性脂肪族アルコール（約３０％乃至７０％の濃度でエタノールまたはイソプロパノールなど）、および低濃度の非揮発性抗菌剤（すなわち、トリクロサンなどの静菌剤）から実質的に成る２成分の清浄薬調製物そのものを含んで成る。以下に説明されるように、本発明は、抗菌成分の選択に関係のある以下のパラメーターのすべてに合致する。すなわち、
−実質的にヒト皮膚によって吸収されず、
−ヒトに対する低い毒性および既知の安全性プロフィールを有し、
−低濃度で既知の静菌特性を示し、
−アルコールとともに使用されると相乗的殺生特性を提供し、
−水中で非溶性であり、したがって持続的活性を促進し、
−適度の、乃至低いコストであり、かつ
−化学的および物理的に安定である。
これらの基準に適合する抗菌剤により、本明細書で開示されているように、安全で効果的、持続性の、安定した低コストの清浄薬が得られることになる。
【００６４】
皮膚吸収 局所適用されたトリクロサンは、ヒト皮膚への最小限の浸透を示すことが証明されている。したがって、トリクロサンはこの基準に適合する。
【００６５】
毒性と安全性 トリクロサンの低毒性と安全性は定評がある。
【００６６】
静菌特性 トリクロサンの静菌特性も定評がある。
【００６７】
相乗特性 以前には不明であったが、アルコールとともに使用されると、トリクロサンの相乗的殺生特性が本明細書で明らかにされている。
【００６８】
水溶性 抗菌剤は実質的に水中で不溶性であることが好ましい。この特性は、かかる薬剤の残留物が、表面のすすぎなど偶発的な水の接触による不用意な除去に耐性となり、それによって調製物の持続的な活性を増大させることを確実にする。トリクロサンは、詳細に上記された実例としての抗菌剤であるが、これは実質的に水中で不溶性であり、この基準に理想的に合致する。
【００６９】
コストと安定性 トリクロサンは、適度のコストと高い安定性が知られている。
トリクロサンの特性の特殊な組合せにより、０．１％以下の濃度での使用が可能となる。かかる低レベルは可視フィルムまたは他の明らかな残留物を残すことがなく、清浄薬調製物の特性をさらに強化する。さらに、いくつかの他の抗菌剤はかかるレベルで顕著な皮膚刺激性を示す。
【００７０】
実質的にアルコールおよび抗菌剤から成る本発明の好ましい消毒組成物または調製物は、液体、ゲル、ヒドロゲル、またはローションなどの半固体、およびエアロゾルとしてを含めて、多くの物理的形態のいずれかで製剤化されうる。
これらの消毒組成物または調製物は、アルコールベースの揮発性殺生と追加の低濃度、低揮発性抗菌剤の組合せを含んで成る。
【００７１】
本発明の１つの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物は、（１）３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、（２）０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である１つもしくはそれ以上の非揮発性抗菌剤とを含んで成る。
【００７２】
本発明の別の実施形態においては、殺生剤は実質的に１つもしくはそれ以上のエタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールから成る。
本発明のさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、実質的にトリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から成る。
【００７３】
本発明の代わりのさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、以下、すなわち塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンの１つもしくはそれ以上から実質的に成る。
【００７４】
本発明の別の実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はエアロゾルとして製剤化される。
本発明の代わりの別の実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はヒドロゲルとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はローションとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物は液体として製剤化される。
この説明は例示目的のみに提示されており、本出願の発明を限定することは意図されていない。
特許証によって請求され、保護されるべきものは、添付の請求の範囲に記載されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコールベースの揮発性殺生剤と追加の低濃度、非揮発性抗菌剤の組合せを含んで成る消毒組成物または調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコールおよび他の殺生成分を含有する消毒剤は一般的に、細菌、真菌、およびウイルスなど病原性生物因子によるヒト皮膚などの表面の汚染と闘うために使用されている。最近、米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）は、この問題を取り上げるモノグラフ（非特許文献１）を発行したが、本モノグラフは本明細書で参照によってその全体が組込まれている。ＣＤＣモノグラフでは、かかる消毒剤の使用がいかに発展し、かつ用法が増大したか記載されており、石鹸や水による簡単な洗浄では不十分でありうることが明らかとなった。
【０００３】
すなわち、
「数代にわたって、石鹸と水で手を洗うことは個人衛生の手段とみなされている。生体消毒薬で手を洗浄する考え方は、おそらく１９世紀初期に出現した。
「１８４６年、イグナーツ・ゼンメンルワイズ（Ｉｇｎａｚ Ｓｅｍｍｅｌｗｅｉｓ）は、ウィーン総合病院第１クリニックの学生や医師によって赤ん坊が分娩された女性が、第２クリニックの助産婦によって赤ん坊が分娩された女性よりも一貫して高い死亡率を示すことを確認した。彼は、解剖室から産科病棟へ直接向かった医師が、産科クリニックに入る際に石鹸と水による手の洗浄にもかかわらず、彼らの手には不快な臭気があることに気づいた。彼は、きわめて多くの妊産婦に影響を及ぼす産褥熱が、学生や医師の手を介して解剖室から産科病棟へ移された「死体微粒子」によってひき起こされると仮定した。おそらく、塩素化合物の既知の脱臭効果のため、１８４７年５月の時点で、彼は、学生や医師がクリニックの各患者間に塩素溶液で手を消毒することを要求した。第１クリニックの妊婦の死亡率はその後に劇的に低下し、何年間も低いままであった。
【０００４】
「１８４３年、オリバー・ウェンデル・ホームス（Ｏｌｉｖｅｒ Ｗｅｎｄｅｌｌ Ｈｏｍｅｓ）は、産褥熱は医療従事者の手によって広まると自主的に結論づけた。彼は、その広がりを制限するように取られる手段を記載したが、彼の提言は当時は産科の実践に対する影響がほとんどなかった。しかし、ゼンメルワイズとホームスによる生殖研究の結果、手洗いが徐々に医療施設における病原体の伝染を予防するための最も重要な手段の１つとして受入れられるようになった。
【０００５】
「１９６１年、米国公衆衛生局は、医療作業者（ＨＣＷ）による使用に推奨される手洗い法を実例説明する研修用映画を製作した。当時、勧告では、作業者は患者との接触の前後に手を石鹸と水で１乃至２分間洗うことが指図された。生体消毒薬で手を洗浄することは、手洗いよりも有効ではないと考えられており、緊急時または流し台が利用できない区域においてのみ推奨された。
【０００６】
「１９７５年および１９８５年、病院における手洗い実践に関する正式の書面によるガイドラインがＣＤＣによって発行された。これらのガイドラインでは、多数の患者との接触間に非抗菌石鹸による手洗い、および侵襲的処置または高リスクにある患者の看護を実行する前後の抗菌石鹸による洗浄が推奨された。水を必要としない生体消毒薬（例えば、アルコールベースの溶液）の使用は、流し台が利用できない状況下でのみ推奨された。
【０００７】
「１９８８年および１９９５年、手洗いおよび手の消毒のガイドラインが感染管理従事者学会（ＡＰＩＣ）によって発行された。手洗いの推奨指示は、ＣＤＣガイドラインに記載されているものとほぼ同じであった。１９９５年のＡＰＩＣガイドラインには、アルコールベースの手指消毒剤のより詳細な考察が含まれ、初期のガイドラインで推奨されていたよりも臨床的な設定におけるその使用が支持された。１９９５年および１９９６年、医療保健施設感染対策諮問委員会（ＨＩＣＰＡＣ）は、抗菌石鹸または水を必要としない生体消毒薬のいずれかを、多剤耐性病原体（例えば、バンコマイシン耐性腸球菌［ＶＲＥ］およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ））を有する患者の病室を出る際に手を消毒するために使用することを推奨した。これらのガイドラインは、ルーチンの患者看護を含む他の臨床的設定における手洗いおよび手の消毒の勧告も提示した。ＡＰＩＣおよびＨＩＣＰＡＣのガイドラインは大多数の病院によって採用されているが、推奨された手洗い実践のＨＣＷの順守は低いままである。」（非特許文献１、ｐｐ．１−２）
【０００８】
したがって、１９世紀中期の当初から、病原体に対抗する消毒剤の使用は、医療作業者、消費者、および疾患の感染を憂慮する他の人々によって一般化へと展開された。
抗菌剤の大半は、手の皮膚の消毒において使用するためにデザインされており、したがって、外科および消費者向けに石鹸またはローションとして製剤化されている。他のかかる薬剤が、例えば、口内洗浄剤として口内を含むヒトの体の他の部分での使用のために製剤化されている。
【０００９】
大部分のかかる抗菌剤の主な成分はアルコール（エタノールまたはイソプロパノールなど）であり、これは細胞の物理的崩壊および重要なタンパク質の変性に基づき、強力であるが一時的な抗菌作用を示す。非特許文献１ではこれらの作用が以下のように記載されている。
【００１０】
「大多数のアルコールベースの手の消毒剤は、イソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはこれら製品の２つの組合せを含有する。ｎ−プロパノールは何年もの間、ヨーロッパの一部でアルコールベースの手指消毒剤において使用されているが、米国のＨＣＷの手洗いまたは外科の手洗い消毒調製物用の承認された活性剤としてＴＦＭには記載されていない。アルコールの試験の大多数では、異なる濃度で個別のアルコールが評価された。他の試験では、限られた量のヘキサクロロフェン、四級アンモニウム化合物、ポピドン−ヨウ素、トリクロサン、またはグルコン酸クロルヘキシジンを含有する２つのアルコールまたはアルコール溶液の組合せが焦点となった。
【００１１】
「アルコールの抗菌活性は、タンパク質を変性させる能力に寄与しうる。６０％乃至９５％アルコールを含有するアルコール溶液が最も有効であり、より高い濃度は、タンパク質が水の非存在下に容易に変性されないため強力ではない…
【００１２】
「アルコールは、多剤耐性病原体（例えば、ＭＲＳＡおよびＶＲＥ）、ヒト結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、および種々の真菌を含むグラム陽性およびグラム陰性植物性細菌に対して優れたインビトロ殺菌活性を有する。一部のエンベロープ（親油性）ウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、およびワクシニアウイルス）は、インビトロ試験の場合、アルコールの影響を受けやすい。Ｂ型肝炎ウイルスは、わずかに影響されにくいが、６０％乃至７０％アルコールによって殺傷されるエンベロープウイルスであり、Ｃ型肝炎ウイルスもこの割合のアルコールによって殺傷される可能性がある…」（非特許文献１、ｐｐ．８−１０）
【００１３】
アルコールに加えて、他の潜在的な成分としては、主に「静菌」特性を有する一部の薬剤（すなわち、細菌の成長を阻害するトリクロサンおよび塩化ベンザルコニウムなどの薬剤）が挙げられる。かかる潜在的能力におけるトリクロサンの既知の有用性は、非特許文献１で考察されている。
【００１４】
「トリクロサン（化学名：２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）は、１９６０年代に開発された非イオン、無色の物質である。これはＨＣＷおよび一般の人々による使用のための石鹸および他の消費者用製品に組込まれている。０．２％乃至２％の濃度が抗菌活性を有する。トリクロサンは細菌細胞に侵入し、細胞膜に影響を及ぼすほか、ＲＮＡ、脂肪酸、およびタンパク質の合成に影響を及ぼす。最近の研究では、この薬剤の抗菌活性がエノイル−アシル担体タンパク質還元酵素の活性部位への結合に起因することが示されている。
【００１５】
「トリクロサンは広範囲の抗菌活性を有するが、しばしば静菌性である。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．１乃至１０μｇ／ｍＬであるが、最小殺菌濃度は２５乃至５００μｇ／ｍＬである。グラム陽性微生物（ＭＲＳＡを含む）に対するトリクロサンの活性は、グラム陰性桿菌、特に緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対するよりも大きい。この薬剤は、マイコバクテリアおよびカンジダ属に対する適度な活性を有するが、糸状菌に対しては限られた活性を有する。トリクロサン（０．１％）は、１分間の衛生的手洗い後に２．８ｌｏｇ１０で手の細菌数を減少させる。一部の研究においては、クロルヘキシジン、ヨードフォア、またはアルコールベースの製品を適用した場合よりもトリクロサンを使用した後に対数減少が低くなっている。１９９４年、ＦＤＡＴＦＭは、試験的に１．０％以下のトリクロサンをカテゴリーＩＩＩＳＥ活性剤として分類した（すなわち、この薬剤を消毒手洗いとしての使用に安全かつ有効と分類する不十分なデータが存在する）。ＦＤＡによるこの薬剤のさらなる評価は進行中である。クロルヘキシジンと同様、トリクロサンは皮膚上で持続的な活性を有する。ハンドケア製品におけるその活性は、ｐＨ、界面活性剤、皮膚軟化剤、または保湿剤の存在によって、また特定の製剤のイオン性質によって影響される。トリクロサンの活性は実質的に有機物によって影響されないが、一部の製剤に存在する界面活性剤によって形成されるミセル構造物中の薬剤の金属イオン封鎖によって阻害されうる。２％未満のトリクロサンを含有する大多数の製剤は、耐容性が良好であり、めったにアレルギー反応をひき起こすことがない。一部の報告では、病院の作業者にトリクロサン含有調製物を手の消毒用に提供することによりＭＲＳＡ感染を減少させたことが示されている。トリクロサンのグラム陰性桿菌に対する強力な活性の欠如は、結果として、時折生じる汚染報告をもたらした。」（非特許文献１、ｐ．１６）
【００１６】
したがって、清浄薬のアルコールおよび他の殺生成分とは対照的に、トリクロサンのような静菌剤は、細菌の成長を（それらがすぐに殺生特性を示すことが可能である、高い濃度で使用した場合を除き）抑制すると考えられている。技術上、トリクロサンは主に静菌剤として有用である比較的良性の抗菌剤であり、かつ局所適用されたトリクロサンがヒト皮膚への最小限の浸透を示すことも証明されている。
【００１７】
抗菌石鹸およびローションに加えて、追加のクラスの抗菌剤がアルコールベースの清浄薬である。ＭＭＲＷ／ＲＲ−１６では、「これらは通常、手の生微生物の数を削減するための手に適用するためにデザインされたアルコール含有調製物である。米国においては、かかる調製物は一般的に６０％乃至９５％エタノールまたはイソプロパノールを含有する」と言及されている（非特許文献１、ｐ．３）。
【００１８】
本出願の目的で、以下の定義が使用されるが、これらは当分野におけるかかる用語の従来の用法と一致すると考えられる。
抗菌剤は、細菌、真菌、およびウイルスなど微生物の成長を破壊または阻害する能力がある化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。
【００１９】
殺生剤は、多くの異なる微生物に、通常、かかる微生物の物理的崩壊による即時に有害である化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。したがって、殺菌剤は、細菌に即時に有害である殺生剤である。
Ｂｉｏｓｔａｔは、微生物の増殖を、通常、かかる微生物の重要な生理的経路への干渉により阻止し、またはこれを妨げる化学化合物（または２つもしくはそれ以上の化学化合物の混合物から成る調製物）と定義される。したがって、静菌剤は細菌の増殖を阻止し、またはこれを妨げるＢｉｏｓｔａｔである。
持続的活性（または残留性活性）は、消毒剤適用後期間に微生物の増殖または生存を阻止または阻害する延長または拡大した抗菌活性と定義される。
【００２０】
表面消毒組成物は、液体、エアロゾル噴霧、または多量のゲル（ヒドロゲルなど）、またはローションを含んで成る組成物など、消毒される表面に送達される組成物と定義されるが、かかる組成物の少なくとも薄膜でかかる表面を実質的に覆うために十分な量である。かかる組成物で消毒されうる実例としての表面としては、ヒト皮膚など軟い表面とともに、調理台やテーブルの天板、電話送受器、および浴室の設備など硬い表面が挙げられる。したがって、かかる組成物は、かかる表面と適合可能であるように製剤化されなければならない。
【００２１】
揮発性は、室温またはヒトの体温など比較的低い温度で容易に蒸発可能である物質と定義される。非揮発性は、揮発性ではない（すなわち、比較的低い温度で容易に蒸発しない）物質と定義される。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、硬い表面、軟い表面、およびヒト皮膚を含む表面の抗菌消毒のための新しい組成物、方法、および調製物を提供することである。
【非特許文献１】「医療機関における手の衛生のためのガイドライン（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｈａｎｄ Ｈｙｇｉｎｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ−ＣａｒｅＳｅｔｔｉｎｇｓ）」、Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｗｅｅｋｌｙ Ｒｅｐｏｒｔ、２００２年１０月２５日付、第５１９巻、ＲＲ−１６（以降、「ＭＭＷＲ／ＲＲ−１６」と記載）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の１つの実施形態においては、消毒組成物または調製物は、（１）３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、（２）０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である少なくとも１つの非揮発性抗菌剤とを含んで成る。
【００２４】
本発明の別の実施形態においては、殺生剤は、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成る。
本発明のさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成る。
【００２５】
本発明のさらに代わりの別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、以下、すなわち塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンの１つもしくはそれ以上から実質的に成る。
【００２６】
本発明の別の実施形態においては、表面消毒組成物はエアロゾルとして製剤化される。
本発明の代わりの別の実施形態においては、表面消毒組成物はヒドロゲルとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、表面消毒組成物はローションとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、表面消毒組成物は液体として製剤化される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、アルコールベースの揮発性殺生剤と低濃度の非揮発性抗菌剤の組合せから成る消毒組成物または調製物に関する。好ましくは、この組合せは、処理表面に対する強力な相乗的抗菌作用をもたらすことができる。この相乗効果にはいくつかの重要な側面がある。第一に、揮発性殺生剤は、その蒸発前に即時殺傷をもたらし、低濃度の抗菌剤を均一に送達するための適切な賦形剤として役立つ。第二に、殺生剤と抗菌剤の組合せは、細菌の（いずれかの成分単独の効果よりも優れた）顕著に増強された殺傷をもたらす。さらに第三に、揮発性殺生剤の蒸発後に表面上に残る余剰の非揮発性抗菌剤は、かかる表面の微生物の再汚染に対する持続的な活性を提供する。
【００２８】
この組合せおよびこれらの相乗効果は未知であり、特に、追加の低濃度、非揮発性抗菌剤（トリクロサンなど）とともにアルコールベースの揮発性殺生剤（エタノールまたはイソプロパノールなど）から成る、かかる２成分の清浄薬調製物の増強された殺生活性の証拠を示すことができなかった従来の開示によって予測されえなかった。これら新規な特性は、従来の清浄薬調製物を本発明の新しい２成分清浄薬調製物と比較する以下の実験データによって明らかに示されている。
【実施例１】
【００２９】
グラム陽性細菌に対する清浄薬調製物の試験
種々の清浄薬調製物をメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して試験し、グラム陽性細菌に対する静菌および殺菌性能を評価した。
【００３０】
被験生物 黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）をコロンバス・ジョージア・メディカル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｇｅｏｒｇｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ）センターにおける患者の咽頭鼻部から最初に単離された保存コレクションから増殖させた。この生物は、１ｘ１０３ブドウ球菌未満の皮下用量で実験用マウスを殺傷しうるきわめて毒性の病原体である。これは広範囲の抗生物質に対してもきわめて耐性である。−８０℃下に１０％（ｖ／ｖ）グリセロールで凍結培養として黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を維持し、解凍して室温（Ｒ．Ｔ．）下にトリプチケースソイ寒天培地（ＴＢＳ）または寒天プレート上で増殖させ、所定のサンプル中の最確数（ＭＰＮ）の測定を３７℃下、標準のアッセイ法を用いて行った。
【００３１】
試験調製物 試験調製物は、２つのメーカーからの市販のゲル製品（すなわち、「ブランドＡ」および「ブランドＢ」）であったが、これらのゲルは実質的にエタノール（６０乃至７０％ｗ／ｗ）から成った。独自の液体調製物も、イソプロピルアルコール（イソプロパノール）、エチルアルコール（エタノール、またはＥｔＯＨ）、トリクロサン、およびその一部の組合せを含む標準の実験用化学試薬を用いて製造した。追加の試作液体調製物（「ブランドＣ１」および「ブランドＣ２」）は実質的にトリクロサン（約０．０４％ｗ／ｗ）と組合わせたアルコール（６０乃至７０％エタノールまたはイソプロパノール、ｗ／ｗ）の混合物から成った。最後に、一部の市販の製品（ブランドＢ）にトリクロサンを添加し、約０．０４％ｗ／ｗのレベルでトリクロサンを含有する改良製品（「ブランドＢ１」）を得た。
【００３２】
静菌性アッセイ 各試験調製物のサンプルをコースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴平底組織培養プレート上で滅菌ＴＳＢ（１：２または１：１０ｖ／ｖ連続希釈）へ希釈した。次いで、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）接種材料の１０μＬアリコート（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、ＭＰＮ、コロニー形成アッセイ、ＣＦＵによって確認）を各ウェルに添加した。プレートを一夜（約１８時間）３７℃下にインキュベートした。濁度を視覚的に観察することによって各ウェル中の黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を測定し、６３０ｎｍでダイナテック マイクロタイター（Ｄｙｎａｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートリーダーを用いて確認したが、これにより各調製物の静菌レベル（すなわち、最小阻止濃度、ＭＩＣ）が、プラス成長をもたらすのに必要な希釈ステップの数に基づき容易に評価された。
【００３３】
殺菌アッセイ 各希釈での細菌の殺傷（すなわち、最小殺菌濃度、ＭＢＣ）を５μＬアリコートを除去し、これらをＴＳＢ寒天プレート上で継代培養することによって測定した。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、成長を観察した。チャレンジ細菌を添加後３０秒、５、１０、および３０分、かつ１、２、４、および８時間の時点で試験を行った。
【００３４】
相乗効果アッセイ モデル系（すなわち、アルコール＋トリクロサン調製物）の相乗効果を検証するために、別個の一連の試験を行った。イソプロパノールまたはエタノールのいずれか１０ｍＬにトリクロサンを３７℃下に添加することによってトリクロサン保存溶液を作製し、添加したトリクロサンの量を滅菌蒸留水（ｐＨ８．０、４５℃、１０％ｖ／ｖの最終アルコール濃度を得る）で保存溶液希釈後０．０１％（ｗ／ｗ）の最終濃度を得るために測定した。混合液の温度をその後の室温ＴＳＢへの（上記のマイクロウェルプレートを使用）連続希釈中４０℃下に維持した。１：２および１：１０（ｖ／ｖ）の連続希釈を行って１：１０１０の最終希釈を得た。エタノールおよびイソプロピルアルコール（水中６０％ｖ／ｖ）を単独またはトリクロサンと組合わせて同様に連続希釈した。結果として得られた希釈液を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）１０μＬ（１ｘ１０５乃至１ｘ１０６細菌／ｍＬ）の添加によってチャレンジした。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、細菌の成長をウェル中の濁度によって確認した。ウェルをＴＢＳプレート上で継代培養し（上記の通り）殺菌活性を測定した。
【００３５】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表１にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。種々のアルコール（すなわち、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、およびＥｔＯＨベースゲル）は、標準の１成分調製物中の単独で、きわめて限られた静菌性能を示す。反対に、トリクロサン単独では、高度に希釈された場合でも顕著な静菌性能を示す。２成分調製物を含んで成る、アルコールへのトリクロサンの添加により、トリクロサン単独と同等である静菌性能が得られる。かかる付加的反応は、アルコールが希釈時に限られた静菌特性を有すると同時にトリクロサンは広範囲の静菌活性を有することが知られているため、予想される。したがって、かかる調製物における各成分の静菌効果は付加的である。これらの結果と対照的に、かかる２成分調製物で知られる相乗的殺菌反応は完全に前例がない。例えば、トリクロサンもいずれかの１成分アルコール調製物も因数１０以上（すなわち、１：１０１）希釈した場合に殺菌活性を示さず、１成分調製物中のトリクロサンとこれらアルコールのいずれかの組合せは、希釈の効果に対するこれら調製物の顕著に増強した耐性によって明らかなように、大きく増強した殺菌活性を示した。具体的には、トリクロサンまたはアルコールの１０倍以上の希釈液は１ｘ１０４ＭＲＳＡでのチャレンジ時に殺菌性ではなかったが、２成分調製物は１０００倍に希釈された場合でも相乗的殺菌活性を示した。
【００３６】
追加の所見 種々の調製物へのＭＳＲＡの短い曝露は、３０秒以内（すなわち、試験した最小接触時間）で殺菌作用が生じ、８時間までの曝露では追加の作用が認められなかった。
【００３７】
【表１】
【００３８】
表面試験 表面上のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する種々の清浄薬調製物の残効性を評価するために、各調製物を滅菌表面に塗布し、清消毒表面を乾燥させ、乾燥表面を黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）で汚染し、次いで結果として得られる汚染表面を数時間にわたってサンプリングし、静菌および殺菌性能を評価した。
１００μＬの所定の被験調製物をＬａｂ−ＴｅｋＩＩチャンバースライド（４穴）の滅菌ウェル（１．２ｃｍ）に添加し、材料を表面上に均等に分布させ、３０秒間乾燥させた。滅菌綿棒による静かなワイピングにより残留物を除去した。エタノールおよびトリクロサン調製物で処理した１つのウェルをその後に５回、それぞれの２ｍＬの滅菌蒸留水で（水曝露に対する処理表面の耐性を評価するために）洗浄した。別の１つのウェルは未処理のまま対照として使用した。次いで、２００μＬの黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、または２ｘ１０６細菌）を各ウェルに添加した。この汚染後の種々の時間で、この培養培地の１０μＬアリコートを除去し、連続希釈して生存細菌のＭＰＮを測定した。これらの希釈液の継代培養を作製し、殺菌活性を測定した。
【００３９】
表面の結果 表２の結果は、アルコール単独（すなわち、ブランドＡおよびブランドＢゲル）が表面に対する残留静菌または殺菌作用を示さないことを実証している。いったん蒸発すると、これはＭＲＳＡによる汚染およびＭＲＳＡの成長を阻害することはない。その一方、アルコールとトリクロサンから成る２成分調製物で処理した表面は、サンプリングしたすべての時点（８時間まで）で耐汚染性であった。この持続性の活性は水による処理表面の複数の洗浄によって影響されることはなく、効果がきわめて強いことを示した。市販のゲル清浄薬（すなわち、ブランドＢ１）へのトリクロサンの添加は、表面汚染に対する同等の保護を提供した。短期効果がさらに表３のデータによって実証されているが、これはすべての細菌が２成分のアルコールとトリクロサン調製物で処理した表面上で３０分以内に殺傷されることを示す。総合すれば、表２および３のデータは、２成分のアルコールとトリクロサンの静菌および殺菌作用が両方とも迅速かつ持続的であり、１成分調製物（アルコール単独など）よりも顕著に優れていることを示す。
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【実施例２】
【００４２】
グラム陰性細菌に対する清浄薬調製物の試験
種々の清浄薬調製物を抗生物質耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ））に対して試験し、グラム陰性細菌に対する静菌および殺菌性能を評価した。
【００４３】
被験生物 大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（Ｐ＋）をコロンバス・ジョージア・メディカル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｇｅｏｒｇｉａ Ｍｅｄｉｃａｌ）センターにおける患者の尿培養から最初に単離された保存コレクションから増殖させた。−８０℃下に１０％（ｖ／ｖ）グリセロールで凍結培養として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を維持し、解凍して室温下にＴＢＳまたは寒天プレート上で増殖させ、所定のサンプル中の最確数（ＭＰＮ）の測定を９６穴マイクロタイタープレート中で１：１０（ｖ／ｖ）の連続希釈を行った後、３７℃下に一夜インキュベーションすることによって測定した。
【００４４】
試験調製物 試験調製物をグラム陽性アッセイについて上述されている通りであった。
【００４５】
静菌性アッセイ 各試験調製物のサンプルを、グラム陽性細菌を用いる同様の試験について上述されている通り、コースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴平底組織培養プレート上で滅菌ＴＳＢ（１：２または１：１０ｖ／ｖ連続希釈）へ希釈した。次いで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）接種材料の１０μＬアリコート（力価１ｘ１０７細菌／ｍＬ、ＭＰＮ）を各ウェルに添加した。プレートを一夜（約１８時間）３７℃下にインキュベートした。濁度を視覚的に観察することによって各ウェル中の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の成長を測定し、６３０ｎｍでダイナテック マイクロタイター（Ｄｙｎａｔｅｋ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）プレートリーダーを用いて確認したが、これにより各調製物の静菌レベルが、プラス成長をもたらすのに必要な希釈ステップの数に基づき容易に評価された。
【００４６】
殺菌アッセイ 各希釈での細菌の殺傷（殺菌レベル）を、グラム陽性細菌を用いる同様の試験について上述されている通り、５μＬアリコートを除去し、これらをＴＳＢ寒天プレート上で継代培養することによって測定した。プレートを一夜、３７℃下にインキュベートし、成長を観察した。チャレンジ細菌を添加後３０秒、５、１０、および３０分、かつ１、２、４、および８時間の時点で試験を行った。
【００４７】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表４にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。アルコール単独（すなわち、ＥｔＯＨベースゲル）は、グラム陰性細菌に対するきわめて限られた静菌性能を示した。２成分調製物（すなわち、ブランドＢ１およびブランドＣ１）を含んで成る、アルコールへのトリクロサンの添加により強力な殺菌性能が得られた。これらの結果の両方は、グラム陽性細菌に対する上記のものと同等であり、単独で使用した場合のかかる薬剤の既知の特性と一致する。これらＭＩＣの結果とは対照的に、２成分調製物について実証されている相乗的殺菌反応は、グラム陽性細菌の場合のように、完全に前例がない。例えば、トリクロサンは、このアッセイで用いられた低い濃度で顕著な殺菌特性を有することが意図されていない。それにもかかわらず、２成分調製物におけるトリクロサンとアルコールの組合せは、希釈の効果に対する２成分調製物の顕著に増強された耐性によって明らかであるように、アルコール単独に対して大きく増強された殺菌活性を示した。かかる相乗反応は、グラム陽性細菌に対して上記で明らかにされたものと同等である。
【００４８】
追加の所見 種々の調製物へのグラム陰性細菌の短い曝露は、３０秒以内（すなわち、試験した最小接触時間）で殺菌作用が生じ、８時間までの曝露では追加の作用が認められなかった。かかる反応は、グラム陽性細菌に対して上記で明らかにされたものと同等である。
【００４９】
【表４】
【００５０】
表面試験 活性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（１ｘ１０７細菌／ｍＬ）２５マイクロリットル（２５μＬ）をヒト皮膚（前腕上）の直径１ｃｍの円形パッチ上に均等に広げ、短時間乾燥させた。次いで、清浄薬２５マイクロリットル（２５μＬ）を各区域上に広げた。細菌で処理した１つの円を対照として未処理のまま放置した。清浄薬塗布後１分にＴＳＢ ３ｍＬを含有する滅菌チューブを円上に配置し、３回反転させ、試験部位から細菌を洗浄した。各洗浄液中の細菌を真空ろ過によって滅菌０．２２ミクロンフィルター（ナルゲン・アナリュティック（Ｎａｌｇｅｎｅ Ａｎａｌｙｔｉｃ）１５０ｍＬフィルターユニット）の表面上へ収集した。フィルターを無菌で除去し、マックコンキー（ＭａｃＣｏｎｋｙ）寒天プレート上に配置し、次いで一夜、３７℃下にインキュベートした。このサンプリング手順を各試験部位で種々の経過時間（消毒後６時間まで）反復した。結果として得られるインキュベートされたプレートを大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）コロニー（ＣＦＵ）の形成について観察した。
【００５１】
表面の結果 表５の結果は、アルコール単独（すなわち、ブランドＡおよびブランドＢゲル）がヒト皮膚のグラム陰性細菌汚染に対する一時的な殺菌作用を示すが、この作用が非持続性（すなわち、残留大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）レベルが時間経過とともに増加してから殺菌作用は確認されない）ことを示す。これは、これらの調製物のアルコールが蒸発すると阻害されなかったグラム陽性細菌で確認された同様の表面作用と同等である。その一方、アルコールとトリクロサンから成る２成分調製物で処理した表面は、即時殺菌作用を示しただけではなく、これらの調製物はサンプリングしたすべての時点（６時間まで）で持続的な殺菌活性も示した。この持続性の活性は、処理部位消毒後のさらなる細菌汚染を防ぐために異例のステップがとられなかったため特に注目すべきである。したがって、グラム陽性細菌について明らかにされているように、これらのデータは、グラム陰性細菌に対する２成分のアルコールとトリクロサンの静菌および殺菌作用が両方とも迅速かつ持続的であり、１成分調製物（アルコール単独など）よりも顕著に優れていることを示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
細菌による実験データの関連性
上記の通り、トリクロサンを含有する清浄薬調製物は、静菌特性を有することが知られている。例えば、トリクロサンのＭＩＣは、０．１乃至１０μｇ／ｍＬであることが知られている（すなわち、ＭＭＷＲ／ＲＲ−１６、ｐ．１６を参照）。その一方、揮発性脂肪族アルコール（エタノールまたはイソプロパノールなど）と低濃度、低揮発性抗菌剤（すなわち、トリクロサンなどの静菌剤）から成る本発明の２成分清浄薬調製物の相乗的殺菌特性は未知である。例えば、濃度０．２５％以上で６０乃至７０％アルコール＋トリクロサンを含有する１つもしくはそれ以上を含む多くの２成分調製物の抗菌活性については言及されている（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら「トリクロサン：医療現場における有効性および安全性の検討（Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇｓ）、Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ、２０００年、第２８巻、ｐ．１９１を参照）が、従来の開示では、特に低いトリクロサン濃度でのかかる成分の潜在的な相乗効果についての言及がない。さらに、他の文献（ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら「常在および一過性の手の細菌のパラクロロ−メタ−キシレノールおよびトリクロサンに対する比較感受性（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｈａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｏ ｐａｒａｃｈｌｏｒｏ−ｍｅｔａ−ｘｙｌｅｎｏｌ ａｎｄ Ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、第９３巻、ｐ．３３９を参照）では、トリクロサンの比較的高いＭＢＣ値、すなわち、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して７．５ｍｇ／Ｌ、および大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して１．３ｍｇ／Ｌが報告されている。
【００５４】
この文献とは対照的に、本出願の表１および４の表におけるデータは、本発明のアルコールとトリクロサンから成る２成分調製物のＭＢＣレベルが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）と大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の両方に対して０．４ｍｇ／Ｌと同等またはそれ以下であることを示す（すなわち、１：１０３に希釈された場合、６０乃至７０％アルコール中の０．０４％トリクロサンは、１ｘ１０４ＭＲＳＡおよび１ｘ１０５大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のチャレンジ用量に対して殺菌性である）。この相乗効果の関連性はさらに、本実験において使用された細菌の特定の株に対する２成分調製物の性能と１成分調製物の性能を比較することによって確認される。例えば、表１のデータは、２成分調製物が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して、個別の抗菌剤の付加的作用に基づき予測されるよりも約１００倍殺菌性であることを示す。同様に、表４のデータは、かかる付加的作用に基づき予測されるものに対して大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の殺菌活性における１００倍以上の増大を示す。したがって、実質的にアルコールとトリクロサンなど低濃度、非揮発性抗菌剤からなる本発明の２成分清浄薬調製物は、予期せぬ殺菌相乗効果を示す。
【００５５】
本発明によって実証された相乗効果は、清浄薬調製物が改善された殺菌活性を示すことを可能にするだけではなく、従来の開示に基づき予測されるものを十分に下回る静菌成分濃度を用いる有効な調製物の新規の形成を可能にする。さらに具体的には、本出願において示されたデータにより、かかる調製物は、殺菌剤濃度が０．１％以下のレベルであっても有効な表面清浄薬となることが明らかである。かかる濃度でも、顕著な相乗効果は、かかる調製物の希釈に対する回復力を増大させる（すなわち、その固有の広範な有効性範囲により）。さらに、かかる低いレベルの使用は、皮膚の刺激または消毒表面への他の損傷を最小限に抑え、かつ製造コストを削減する。
【実施例３】
【００５６】
ウイルスに対する清浄薬調製物の試験
抗ウイルス性能を評価するために、ネコ腸コロナウイルス（ＦＥＣＶ、ＳＡＲＳをひき起こすコロナウイルスと同じウイルスクラス）に対する種々の清浄薬調製物を試験した。
被験生物 ＦＥＣＶをアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。保存ウイルスのためのウイルスを増殖させ、ウイルスを滴定するＣＲＦＫ細胞もＡＴＣＣから得た。Ｆ−１２ハム（Ｈａｍ’ｓ）普通培地（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含むダルベッコ改変イーグルズ（Ｄｕｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ）培地（ＤＭＥＭ）を用いてＣＲＦＫ細胞を増殖させ、ＤＭＥＭにはアンピシリン、ゲンタマイシン、７％ウシ胎仔血清、Ｈｅｐｅｓ、重炭酸ナトリウム、およびグルタミン酸塩を補充した。ＣＲＦＫ細胞を３７℃下、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下に維持した。ＣＲＦＫ細胞でのウイルス滴定を同じ条件下に行った。細胞を２５ｃｍ２または１５０ｃｍ２コーニング・ティッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ）培養フラスコ中で増殖させた。ウイルス滴定をコースター（Ｃｏｓｔｅｒ）９６穴細胞培養クラスターを用いて行った。
【００５７】
試験調製物 試験清浄薬は、実質的にエタノール（約６０％ｗ／ｗ）から成る市販のゲル製品（すなわち、「ブランドＤ」）から成った。独自の液体調製物（すなわち、「ＥｔＯＨ＋トリクロサン」）を、エチルアルコール（６０％ｗ／ｗ）およびトリクロサン（０．０４％ｗ／ｗ）を含む標準の化学試薬を用いて製造した。
【００５８】
有効性試験 滅菌Ｌａｂ−ＴｅｋＩＩチャンバースライド（１穴）を用いて、表面上のウイルス殺傷の有効性を明らかにした。
【００５９】
即時有効性 ＦＥＣＶ（１０５ＴＣＩＤ、組織培養感染量）を直径約１ｃｍの円でガラスチャンバースライドの表面上に広げ、乾燥（約５乃至７分）させた。次いで、被験調製物の１つの約１００μＬをＦＥＣＶを含有する区域上に広げた。約３０秒後、２００μＬのＤＭＥＭを処理区域に添加した。培地を吸引し、ＣＲＦＫの融合単層とともに９６穴マイクロタイター組織培養プレートのウェルに移した。マイクロタイタープレート中のＣＲＦＫ細胞を７２時間インキュベートし、観察した。このインキュベーション時間内のＣＲＦＫ細胞の死滅は、生ウイルスの存在を示した。
【００６０】
残効性 約１００μＬの被験調製物をＬａｂ−Ｔｅｋスライド上の直径１ｃｍの表面上に均等に分布させ、乾燥するまで表面上に放置させた（すなわち、約５分間）。処理スライド５回、２ｍＬの滅菌蒸留水で洗浄した。次いで、スライドを室温下に８時間インキュベートした。８時間のインキュベーション後、ＦＥＣＶの１０５ＴＣＩＤを１ｃｍ区域に添加し、乾燥（約５乃至８分間）させた。乾燥後、ウイルス感染性が回復し、即時有効性試験について記載されているように滴定された。
【００６１】
アッセイ結果 これらのアッセイの結果が表６にまとめて示されているが、これは多くの重要な所見を示す。アルコールベースの調製物（すなわち、ブランドＤおよびＥｔＯＨ＋トリクロサン）は、コロナウイルスに対して同等の抗ウイルス性能を示し、試験表面上のウイルスの９９．９％以上を殺傷した。しかし、２成分調製物（すなわち、ＥｔＯＨ＋トリクロサン）のみが、残効性をもたらした。この残効性は、処理とウイルスチャレンジとの間で表面を水で５回洗浄した場合には一層顕著である。したがって、抗菌特性の場合におけるように、２成分調製物は、特にアルコール成分の蒸発後に優れた保護をもたらす。
【００６２】
【表６】
【００６３】
高性能表面消毒調製物。
本発明の新規な清浄薬調製物は、好ましくは、揮発性脂肪族アルコール（約３０％乃至７０％の濃度でエタノールまたはイソプロパノールなど）、および低濃度の非揮発性抗菌剤（すなわち、トリクロサンなどの静菌剤）から実質的に成る２成分の清浄薬調製物そのものを含んで成る。以下に説明されるように、本発明は、抗菌成分の選択に関係のある以下のパラメーターのすべてに合致する。すなわち、
−実質的にヒト皮膚によって吸収されず、
−ヒトに対する低い毒性および既知の安全性プロフィールを有し、
−低濃度で既知の静菌特性を示し、
−アルコールとともに使用されると相乗的殺生特性を提供し、
−水中で非溶性であり、したがって持続的活性を促進し、
−適度の、乃至低いコストであり、かつ
−化学的および物理的に安定である。
これらの基準に適合する抗菌剤により、本明細書で開示されているように、安全で効果的、持続性の、安定した低コストの清浄薬が得られることになる。
【００６４】
皮膚吸収 局所適用されたトリクロサンは、ヒト皮膚への最小限の浸透を示すことが証明されている。したがって、トリクロサンはこの基準に適合する。
【００６５】
毒性と安全性 トリクロサンの低毒性と安全性は定評がある。
【００６６】
静菌特性 トリクロサンの静菌特性も定評がある。
【００６７】
相乗特性 以前には不明であったが、アルコールとともに使用されると、トリクロサンの相乗的殺生特性が本明細書で明らかにされている。
【００６８】
水溶性 抗菌剤は実質的に水中で不溶性であることが好ましい。この特性は、かかる薬剤の残留物が、表面のすすぎなど偶発的な水の接触による不用意な除去に耐性となり、それによって調製物の持続的な活性を増大させることを確実にする。トリクロサンは、詳細に上記された実例としての抗菌剤であるが、これは実質的に水中で不溶性であり、この基準に理想的に合致する。
【００６９】
コストと安定性 トリクロサンは、適度のコストと高い安定性が知られている。
トリクロサンの特性の特殊な組合せにより、０．１％以下の濃度での使用が可能となる。かかる低レベルは可視フィルムまたは他の明らかな残留物を残すことがなく、清浄薬調製物の特性をさらに強化する。さらに、いくつかの他の抗菌剤はかかるレベルで顕著な皮膚刺激性を示す。
【００７０】
実質的にアルコールおよび抗菌剤から成る本発明の好ましい消毒組成物または調製物は、液体、ゲル、ヒドロゲル、またはローションなどの半固体、およびエアロゾルとしてを含めて、多くの物理的形態のいずれかで製剤化されうる。
これらの消毒組成物または調製物は、アルコールベースの揮発性殺生と追加の低濃度、低揮発性抗菌剤の組合せを含んで成る。
【００７１】
本発明の１つの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物は、（１）３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、（２）０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である１つもしくはそれ以上の非揮発性抗菌剤とを含んで成る。
【００７２】
本発明の別の実施形態においては、殺生剤は実質的に１つもしくはそれ以上のエタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールから成る。
本発明のさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、実質的にトリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から成る。
【００７３】
本発明の代わりのさらに別の実施形態においては、１つもしくはそれ以上の抗菌剤は、以下、すなわち塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンの１つもしくはそれ以上から実質的に成る。
【００７４】
本発明の別の実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はエアロゾルとして製剤化される。
本発明の代わりの別の実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はヒドロゲルとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物はローションとして製剤化される。
本発明の別の代わりの実施形態においては、これらの消毒組成物または調製物は液体として製剤化される。
この説明は例示目的のみに提示されており、本出願の発明を限定することは意図されていない。
特許証によって請求され、保護されるべきものは、添付の請求の範囲に記載されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールベースの揮発性殺生剤と、
低濃度、非揮発性抗菌剤と、
を含んで成ることを特徴とする消毒組成物。
【請求項２】
前記殺生剤が、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項３】
前記抗菌剤が、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項４】
前記抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンより成る群から選択される少なくとも１つの薬剤から実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項５】
前記消毒組成物がエアロゾルとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項６】
前記消毒組成物がヒドロゲルとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項７】
前記消毒組成物がローションとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項８】
前記消毒組成物が液体として製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項９】
３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、
０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である少なくとも１つの非揮発性抗菌剤と、
を含んで成ることを特徴とする消毒組成物。
【請求項１０】
前記殺生剤が、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１１】
前記抗菌剤が、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１２】
前記抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンより成る群から選択される少なくとも１つの薬剤から実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１３】
前記消毒組成物がエアロゾルとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１４】
前記消毒組成物がヒドロゲルとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１５】
前記消毒組成物がローションとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１６】
前記消毒組成物が液体として製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１７】
消費者および外科用の消毒組成物の調製におけるアルコールベースの揮発性殺生剤および少なくとも１つの低濃度、非侵害性（ｖｉｏｌａｔｅ）細菌剤の使用。
【請求項１】
アルコールベースの揮発性殺生剤と、
低濃度、非揮発性抗菌剤と、
を含んで成ることを特徴とする消毒組成物。
【請求項２】
前記殺生剤が、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項３】
前記抗菌剤が、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項４】
前記抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンより成る群から選択される少なくとも１つの薬剤から実質的に成ることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項５】
前記消毒組成物がエアロゾルとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項６】
前記消毒組成物がヒドロゲルとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項７】
前記消毒組成物がローションとして製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項８】
前記消毒組成物が液体として製剤化されることを特徴とする、請求項１に記載の消毒組成物。
【請求項９】
３０％ｗ／ｗ以上乃至７０％ｗ／ｗ以下の濃度で揮発性アルコールを含んで成る殺生剤と、
０．００１％ｗ／ｗ以上乃至０．１％ｗ／ｗ以下の濃度で前記アルコール中で可溶性である少なくとも１つの非揮発性抗菌剤と、
を含んで成ることを特徴とする消毒組成物。
【請求項１０】
前記殺生剤が、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−プロパノールより成る群から選択される少なくとも１つのアルコールから実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１１】
前記抗菌剤が、トリクロサン（すなわち、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル）から実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１２】
前記抗菌剤が、塩化ベンザルコニウム、ＢＰ１、セフタジジム、セルレニン、セトリミド、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、シプロフロキサシン、シス−３−デシノイル−ＮＡＣ、ＣＰＣ、ＤＢＣ、ジフルフェニカン、エチオナミド、ヘキサクロロフェン、イミペネム、イソニアジド、イソキシル、Ｌ−１６ａ，２４０、フェネチルアルコール、ポリミキシンＢ、ポビドン−ヨウ素、チオエノジアザボリン、チオラクトマイシン、チモール、およびトブラマイシンより成る群から選択される少なくとも１つの薬剤から実質的に成ることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１３】
前記消毒組成物がエアロゾルとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１４】
前記消毒組成物がヒドロゲルとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１５】
前記消毒組成物がローションとして製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１６】
前記消毒組成物が液体として製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の消毒組成物。
【請求項１７】
消費者および外科用の消毒組成物の調製におけるアルコールベースの揮発性殺生剤および少なくとも１つの低濃度、非侵害性（ｖｉｏｌａｔｅ）細菌剤の使用。
【公表番号】特表２００６−５１９８４１（Ｐ２００６−５１９８４１Ａ）
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０６９４７（Ｐ２００６−５０６９４７）
【出願日】平成１６年３月９日（２００４．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７０２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０１７９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０５２０５４１０）ザンテック ファーマスーティカルズ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月９日（２００４．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７０２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０１７９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【出願人】（５０５２０５４１０）ザンテック ファーマスーティカルズ，インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
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