改良されたカンデサルタンの製剤
本発明は、カンデサルタンを含んでなる医薬組成物及びその調製方法を包含する。特に、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタンを含んでなる医薬組成物及びその調製方法を包含する。特に前記医薬組成物は、カンデサルタン・シレキセチルを含んでなる。
【背景技術】
【０００２】
製剤（即時放出、使用される賦形剤、製造方法、調節放出 − 遅延放出、持続放出、徐放等）は、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす場合がある。特に、薬物の生物学的利用能は、非静脈内投与後の薬物の溶解不良によって制限される場合がある。
【０００３】
水溶性の低い薬物は、溶解速度が低い場合が多い。水溶性の低い薬物の例としては、これらに限定されるものではないが、アルブテロール、酒石酸ゾルピデム、オメプラゾール、パクリタキセル、フマル酸クエチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、リスペリドン、カルベジロール、セレコキシブ、シプロフロキサシン、アルプラゾラムが挙げられる。これらの低水溶性の薬物の処方は、多くの場合、薬物の溶解度を向上させ、生物学的利用能を改善するように行う必要がある。
【０００４】
カンデサルタン（ＣＮＳ）は、強力な長時間作用型の選択的ＡＴ1サブタイプ・アンジオテンシンIIレセプター拮抗薬である。カンデサルタンは、特に循環器系疾患、例えば高血圧性疾患、心臓病（例えば心肥大、心不全、心筋梗塞症等）、発作、脳卒中、腎臓炎等の治療に有用な治療薬である。カンデサルタンは高効力の要請を満たすが、経口投与すると吸収され難い。そのため、プロドラッグであるカンデサルタン・シレキセチルが開発された。胃腸管吸収時に、カンデサルタン・シレキセチルは急速、且つ完全にカンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンの化学名は２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタン・シレキセチルの化学名は（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートである。
【０００５】
カンデサルタン・シレキセチルは、白色ないし淡灰色の粉末であり、水及びメタノールに難溶性である。カンデサルタン・シレキセチルは分子のエステル部分に不斉中心を有するが、ラセミ混合物として販売されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
アンギオテンシンIIは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ、キニナーゼII）が触媒する反応により、アンジオテンシンＩから形成される。アンギオテンシンIIはレニン−アンギオテンシン系の主要な昇圧薬であり、血管収縮、アルドステロンの合成及び放出の刺激、心臓刺激、及びナトリウムの腎臓再吸収等の効果を有する。アンジオテンシンIIは、ヒトの水分補給、ナトリウム摂取、及びその他の生理的な可変要素が変動する中で、血圧を一定に維持するのを補助している。また、アンギオテンシンIIは、腎臓によるナトリウムの排泄を阻害し、ノルエフェドリンの再取り込みを阻害し、また、アルドステロン生合成を刺激する調節機能も有する。カンデサルタンは、血管平滑筋や副腎等の多くの組織において、ＡＴ1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を選択的に阻害することにより、アンギオテンシンIIによる血管収縮因子及びアルドステロンの分泌効果を阻害する。ＡＴ1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を阻害することにより、カンデサルタンは、ＡＴ1受容体によって媒介される血管収縮を妨げる。アンギオテンシンIIによる血管収縮阻害は、高血圧症患者に有益であることが判明した。米国食品医薬品局はカンデサルタンを単独で、或いは他の降圧薬との併用で、高血圧症治療に関して承認した。カンデサルタン・シレキセチルは商品名Atacand（登録商標）として、米国で販売されている。Atacand（登録商標）錠剤は、カンデサルタン・シレキセチルと、賦形剤として、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムとを含んでいる。
【０００８】
欧州特許出願番号ＥＰ０４５９１３６Ａは、カンデサルタン・シレキセチル、その調製方法、及びそれを含んでなるカプセル剤／錠剤を開示する。
【０００９】
欧州特許出願番号ＥＰ０５４６３５８Ａには、カンデサルタン・シレキセチルと、融点２０〜９０℃の油性物質を含んでなる医薬組成物を開示する。
【００１０】
薬物の溶解速度を改善する試みが多数なされてきた。例として、難溶性の薬物粉末を水溶性ゼラチンと混合することによる、薬物の溶解速度の改善が挙げられる（Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42:615-19 (1990)）。水溶性ゼラチンは前記薬物の表面を親水性にすると推測される。
【００１１】
米国特許番号第６９３２９８３号は、水性媒質への薬物の溶解を促進する多孔質薬物マトリックス、及びその製造方法に関する。
【００１２】
また、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキセチル組成物の生物学的利用能を改善する試みもなされてきた。
【００１３】
米国２００８／００５８３９９は、生物学的利用能を改善することを目的とした可溶化剤の使用に関する。しかし、商業的・工業的に採用し得ない製造パラメータ、例えば微粒子化、固溶体形成、高温の使用、大量の可溶化剤の使用等が含まれている。更に、高温を採用することにより、生成物が安定性を喪失する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以上に鑑みて、生物学的利用能が改善された組成物の開発が必要とされている。更には、組成物の安定性を損なうことなく、生物学的利用能が改善された組成物の開発も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００１６】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体は、好ましくは、カンデサルタン・シレキセチルである。
【００１７】
前記医薬組成物は更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。
【００１８】
他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを造粒する工程を含んでなる方法を包含する。前記顆粒は、湿式造粒により得ることが好ましい。
【００１９】
更に他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物であって、先に規定した方法によって取得可能な医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる顆粒であって、更に、前記顆粒の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる顆粒を提供する。前記顆粒は、湿式造粒により得ることが好ましい。
【００２１】
他の態様によれば、本発明は、先に規定した顆粒を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００２２】
更に他の態様によれば、本発明は、医薬組成物の調製における先に規定した顆粒の使用を提供する。好ましくは、その医薬組成物は、錠剤の形態である。
【００２３】
更なる態様によれば、本発明は、疾患に罹患している患者を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に、投与すること含んでなる方法を包含する。前記疾患は、高血圧症等の循環器系疾患であることが好ましい。
【００２４】
更なる態様によれば、本発明は、医薬品として使用される、好ましくは高血圧症等の循環器系疾患の治療及び／又は予防に使用される、本発明の医薬組成物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を包含する。本発明の医薬組成物は、顆粒を含んでなることが好ましく、圧縮顆粒であることが好ましい。前記顆粒は、カンデサルタンを含んでなることが好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、湿式又は乾式造粒法により調製されても、直接圧縮法により調製されてもよい。中でも、前記医薬組成物は湿式又は乾式造粒法、好ましくは湿式造粒法によって調製されることが好ましい。前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体、又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルであることが好ましい。
【００２７】
カンデサルタン・シレキセチルは、当該技術分野で公知の任意の方法を用いて調製することができる。例えば、ＵＳ公開番号２００５／０２５０８２７によれば、シレキセチル・トリチル・カンデサルタンを用意し、水とメタノールとの混合物中、シレキセチル・トリチル・カンデサルタンを脱保護してカンデサルタン・シレキセチルの残留物を取得し；メタノールとトルエンを使用してカンデサルタン・シレキセチルの残留物を結晶化させ；結晶性カンデサルタン・シレキセチルをメタノール中で再結晶させることにより、実質的に純粋なカンデサルタン・シレキセチルを調製することができる。
【００２８】
通常、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））のブロック共重合体、リシノール酸、オレイン酸及びリノール酸の水素化トリグリセリド・エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の医薬組成物は、１又は２種類の非イオン性界面活性剤を含有することが好ましく、１種類の非イオン性界面活性剤を用いることがより好ましい。前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせであることが好ましい。より好ましくは、前記非イオン性界面活性剤はポロキサマーであり、最も好ましくはポロキサマー４０７又は類似品である。
【００２９】
先に記載したとおり、前記非イオン性界面活性剤成分としてはポロキサマーが好ましい。ポロキサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である。ポロキサマーは、ポリエチレン−プロピレングリコール共重合体、又は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体と呼ばれる場合も多い。入手可能なポロキサマーとしては、Lutrol（登録商標）Ｆ１２７（ポロキサマー４０７、ＢＡＳＦ）が挙げられる。
【００３０】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％である。中でも、医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であることが好ましく、医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であることがより好ましく、約０．０１〜約２．２重量％であることが更に好ましく、約０．０１〜約２．０重量％であることが最も好ましい。
【００３１】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、例えば、約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇである。
【００３２】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤形態の医薬組成物は、例えば２、４、８、１６、３２ｍｇの、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含む。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、更に１種類以上の追加の添加剤を含んでいてもよい。例としては、これらに限定されることはないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、担体、増量剤、結合剤、湿潤剤、着香料等が挙げられる。
【００３４】
好適な充填剤及び希釈剤としては、これらに限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロ細粒セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース塩（カルボキシメチル・セルロース・カルシウム等）、他の置換又は非置換のセルロース等のセルロース誘導体；トウモロコシ・デンプン等のデンプン；α化デンプン；ラクトース、好ましくはラクトース一水和物（例えば、Pharmatose（登録商標））；タルク；ワックス；糖；マンニトールやソルビトール等の糖アルコール；アクリラート重合体及び共重合体；デキストレート（dextrates）；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、及び、医薬品業界で公知のその他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００３５】
最も好ましい充填剤としては、ラクトース一水和物、α化デンプン、マンニトール又はソルビトールが挙げられる。充填剤として糖を使用する場合、医薬組成物中に存在する糖の量は、医薬組成物の約３０重量％〜８０重量％、そして好ましくは約４０重量％〜６０重量％である。充填剤としてデンプンを使用する場合、医薬組成物中に存在するデンプンの量は、医薬組成物の約５重量％〜５０重量％、好ましくは約８重量％〜１５重量％である。
【００３６】
好適な崩壊剤としては、クロスカルメロース・ナトリウム（例えば、Ac Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリン・カリウム（polacrilin potassium）、粉末セルロース、α化デンプン、デンプン・グリコレール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））、及びデンプンが挙げられる。
【００３７】
圧縮前に固体組成物の流動性を改善するために、特に圧縮及びカプセル充填時に投薬量の精度を改善するために、流動促進剤を加えてもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、及びタルクが挙げられる。
【００３８】
接着を低減するべく、及び／又は、金型（die）等からの製品の取り外しを容易にするべく、本発明の医薬組成物に滑沢剤を加えてもよい。好適な滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムが最も好まれる。
【００３９】
担体としては、これらに限定されるものではないが、ラクトース、グラニュー糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられる。
【００４０】
結合剤としては、これらに限定されるものではないが、カルボキシメチル・セルロース、シェラック、メチル・セルロース、リン酸カリウム、及びポリビニールピロリドンが挙げられる。その他の好適な結合剤としては、これらに限定されるものではないが、アカシアゴム、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式造粒法、及び直接圧縮打錠法で使用されるその他の結合剤が挙げられる。
【００４１】
着香料及び調味料（flavor enhancer）は、剤形を患者にとってより口当たりのよいものにする。本発明の組成物中に含まれ得る医薬製品用の一般的な着香料及び調味料としては、これらに限定されるものではないが、マルトール、バニリン、エチル・バニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチル・マルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００４２】
前記製剤に導入してもよいその他の賦形剤としては、保存料、界面活性剤、抗酸化剤、着色料（例えば、弁柄（iron oxide red））、又は医薬品業界で一般に使用される他の賦形剤が挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、クロスカルメロース・ナトリウム、弁柄、スプレードライ・ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピル・セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウム等の追加の賦形剤を含んでいてもよい。
【００４３】
医薬組成物は如何なる形態であってもよいが、好ましくは固体組成物である。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、圧縮された固体組成物である。好適な固体剤形としては、これらに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、粉末、又はサシェ剤が挙げられる。
【００４４】
現在は錠剤の多くが、圧縮後に被覆される。被覆の目的としては、錠剤成分の味の隠蔽、錠剤の潤滑性及び嚥下容易性の改善、環境耐久性の向上、貯蔵期限の延長が挙げられる。錠剤は公知の様々な被覆材で被覆可能である。例えば、錠剤は糖、ゼラチン膜又は腸溶被膜で被覆可能である。二層錠剤や多層錠剤も存在する。
【００４５】
錠剤及び粉末を腸溶被膜で被覆する場合、腸溶被覆粉末の有する被膜は、これらに限定されるものではないが、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・フタラート、ポリビニール・アルコール・フタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸との共重合体、メタクリル酸とメチル・メタクリレートとの共重合体等が挙げられる。これらは所望により、好適な可塑剤及び／又は増量剤と共に利用してもよい。
【００４６】
前記医薬組成物がカプセル剤である場合、カプセル剤が含有する本発明の医薬組成物としては、非圧縮又は圧縮の顆粒又は粉末混合物等の形態が挙げられる。カプセル剤を硬式シェル又は軟式シェルで被覆してもよい。前記シェルとしては、これに限定されるものではないが、ゼラチン製のものが挙げられる。また、グリセリンやソルビトール等の可塑剤、乳白剤又は着色料を含んでいてもよい。
【００４７】
循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物の投与方法は制限されず、患者の年齢、性別及び症状に応じて様々な調製物の形態で投与することができる。医薬組成物の好適な投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口、口腔内及び直腸投与が挙げられる。所与の場合における最も好適な投与は、治療される病状の性質及び重症度に応じて異なるが、本発明の最も好ましい投与経路は経口投与である。
【００４８】
循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物が含有するカンデサルタン・シレキセチルの量は制限されないが、上記循環器系疾患に関連する症状を治療、改善又は軽減するのに十分な量とすべきである。循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物の投薬量は、利用方法、患者の年齢、性別及び病状に応じて異なるが、剤形単位当たり約２ｍｇ〜３２ｍｇのカンデサルタン・シレキセチルを含有することが好ましい。
【００４９】
一態様によれば、本発明は、前述の医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法を包含する。
【００５０】
好ましくは、前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルである。
【００５１】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％であり、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であり、より好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であり、更に好ましくは約０．３〜約２．２重量％、最も好ましくは約０．５〜約２．０重量％で存在する。
【００５２】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇであってもよい。
【００５３】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤の形態の医薬組成物は、例えば、２、４、８、１６、３２ｍｇのカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる。
【００５４】
他の態様によれば、本発明は、前述した、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法を含有する。前記造粒ステップは、湿式造粒法であっても乾式造粒法であってもよい。前記顆粒は湿式造粒されることが好ましい。
【００５５】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体、又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルであることが好ましい。
【００５６】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％であり、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であり、より好ましくはその医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であり、更に好ましくは約０．３〜約２．２重量％であり、最も好ましくは約０．５〜約２．０重量％の量で存在する。
【００５７】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、例えば約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇである。
【００５８】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤の形態の医薬組成物は、例えば、２、４、８、１６、３２ｍｇのカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでいてもよい。
【００５９】
先に記載したもの等の追加の賦形剤を、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体、及び、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と組み合わせてもよい。前記賦形剤は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と非イオン性界面活性剤とを混合するのと同時に加えてもよい。任意により、追加の賦形剤を、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と非イオン性界面活性剤との混合後に加えてもよい。
【００６０】
本発明の方法は、少なくとも１の圧縮工程を含んでもよい。前記圧縮工程としては、直接打錠法が好ましい。直接打錠法の場合、本発明の方法は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程と、得られた組み合わせを固形の医薬組成物、好ましくは錠剤に圧縮する工程とを含んでなる。
【００６１】
更なる態様によれば、前記圧縮工程は、乾式造粒法又は直接打錠法によって得られる混合物を含んでなる。
【００６２】
一態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ、その類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％で存在する上述の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物中の、カンデサルタン又はそのプロドラッグ、その誘導体又はその類似体の生物学的利用能を増強するための、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤の使用を包含する。
【００６３】
特定の好ましい態様に即して本発明を説明したが、その他の態様は本明細書を参照すれば当業者には明らかであろう。本発明の医薬組成物、及び医薬組成物の調製方法を詳細に説明する以下の実施例を参照しながら、本発明を更に規定される。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法の双方に種々の変更を加えることができる。
【実施例】
【００６４】
実施例１
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
何れの生物実験についても、先発品の錠剤を対照として一緒に実施した。
表中の全ての値は、特に明記しない限り、ｍｇ／錠である。
製剤Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮは、比較例である。
【００６８】
方法：湿式造粒法（製剤Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、及びＨ）：
第Ｉ部：
１）篩＃８０メッシュを通してカルボキシメチルセルロース・カルシウム（Carboxym Calcium）及び顔料弁柄（Col. Ferric Oxide Red）を篩にかける。
２）第Ｉ部の全成分を高速剪断ミキサー内に添加し、そして混合する。
【００６９】
顆粒溶液：
３）溶液が透明になるまでスターラーで混合することにより、アルコール９５％にLutrol（登録商標）Ｆ１２７を溶解させる。
４）ステップ３の溶液を、ステップ２の高速剪断ミキサーに加えて混合する。
５）ステップ４の湿式顆粒を、流動床乾燥機で乾燥する。
６）Quadro Comilを通して、ステップ５の乾燥顆粒を製粉する。
７）ステップ６の製粉顆粒を、Y-Cone又はFlow-Binに移す。
【００７０】
第II部：
８）ステップ７からのY-Cone又はFlow-BinにStarlacを加え、そして混合する。
第III部：
９）＃５０メッシュの篩を通して、ステアリン酸Ｍｇを篩分けする。
１０）ステップ９のステアリン酸Ｍｇを、ステップ８のY-Cone又はFlow-Binに加えて混合する。
１１）ステップ１０からの最終的な混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
【００７１】
方法：直接打錠法（製剤Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮ）：
第Ｉ部：
１）第Ｉ部の全成分を高速剪断ミキサーに加えて混合する。
顆粒溶液：
２）溶液が透明になるまでスターラーで混合することにより、アルコール９５％にLutrol（登録商標）Ｆ１２７を溶解させる。
３）ステップ２の溶液を、ステップ１の高速剪断ミキサーに加えて混合する。
４）ステップ３の湿式顆粒を、流動床乾燥機で乾燥する。
５）Quadro Comilを通して、ステップ４の乾燥顆粒を製粉する。
【００７２】
第II部：
６）第II部の全成分を、Y-Cone又はFlow-Binに加え、混合する。
７）Quadro Comilを通して、ステップ６の混合物を篩にかける。
８）ステップ７の篩物を、Y-Cone又はFlow-Binに移し、そして混合する。
【００７３】
第III部：
９）＃５０メッシュの篩を通して、ステアリン酸Ｍｇを篩分けする。
１０）ステップ９のステアリン酸Ｍｇを、ステップ８のY-Cone又はFlow-Binに加え、そして混合する。
１１）ステップ１０の最終的な混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
【００７４】
第Ｉ部、第II部、又は第III部の何れかが存在しない場合には、その部分に関連する工程は実施されない、例えば、第Ｉ部の構成成分が存在しない場合には、第II部と第III部とを一緒に混合される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタンを含んでなる医薬組成物及びその調製方法を包含する。特に前記医薬組成物は、カンデサルタン・シレキセチルを含んでなる。
【背景技術】
【０００２】
製剤（即時放出、使用される賦形剤、製造方法、調節放出 − 遅延放出、持続放出、徐放等）は、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼす場合がある。特に、薬物の生物学的利用能は、非静脈内投与後の薬物の溶解不良によって制限される場合がある。
【０００３】
水溶性の低い薬物は、溶解速度が低い場合が多い。水溶性の低い薬物の例としては、これらに限定されるものではないが、アルブテロール、酒石酸ゾルピデム、オメプラゾール、パクリタキセル、フマル酸クエチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、リスペリドン、カルベジロール、セレコキシブ、シプロフロキサシン、アルプラゾラムが挙げられる。これらの低水溶性の薬物の処方は、多くの場合、薬物の溶解度を向上させ、生物学的利用能を改善するように行う必要がある。
【０００４】
カンデサルタン（ＣＮＳ）は、強力な長時間作用型の選択的ＡＴ1サブタイプ・アンジオテンシンIIレセプター拮抗薬である。カンデサルタンは、特に循環器系疾患、例えば高血圧性疾患、心臓病（例えば心肥大、心不全、心筋梗塞症等）、発作、脳卒中、腎臓炎等の治療に有用な治療薬である。カンデサルタンは高効力の要請を満たすが、経口投与すると吸収され難い。そのため、プロドラッグであるカンデサルタン・シレキセチルが開発された。胃腸管吸収時に、カンデサルタン・シレキセチルは急速、且つ完全にカンデサルタンに加水分解される。カンデサルタンの化学名は２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。カンデサルタン・シレキセチルの化学名は（±）−１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートである。
【０００５】
カンデサルタン・シレキセチルは、白色ないし淡灰色の粉末であり、水及びメタノールに難溶性である。カンデサルタン・シレキセチルは分子のエステル部分に不斉中心を有するが、ラセミ混合物として販売されている。
【０００６】
【化１】
【０００７】
アンギオテンシンIIは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ、キニナーゼII）が触媒する反応により、アンジオテンシンＩから形成される。アンギオテンシンIIはレニン−アンギオテンシン系の主要な昇圧薬であり、血管収縮、アルドステロンの合成及び放出の刺激、心臓刺激、及びナトリウムの腎臓再吸収等の効果を有する。アンジオテンシンIIは、ヒトの水分補給、ナトリウム摂取、及びその他の生理的な可変要素が変動する中で、血圧を一定に維持するのを補助している。また、アンギオテンシンIIは、腎臓によるナトリウムの排泄を阻害し、ノルエフェドリンの再取り込みを阻害し、また、アルドステロン生合成を刺激する調節機能も有する。カンデサルタンは、血管平滑筋や副腎等の多くの組織において、ＡＴ1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を選択的に阻害することにより、アンギオテンシンIIによる血管収縮因子及びアルドステロンの分泌効果を阻害する。ＡＴ1受容体へのアンギオテンシンIIの結合を阻害することにより、カンデサルタンは、ＡＴ1受容体によって媒介される血管収縮を妨げる。アンギオテンシンIIによる血管収縮阻害は、高血圧症患者に有益であることが判明した。米国食品医薬品局はカンデサルタンを単独で、或いは他の降圧薬との併用で、高血圧症治療に関して承認した。カンデサルタン・シレキセチルは商品名Atacand（登録商標）として、米国で販売されている。Atacand（登録商標）錠剤は、カンデサルタン・シレキセチルと、賦形剤として、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、及びステアリン酸マグネシウムとを含んでいる。
【０００８】
欧州特許出願番号ＥＰ０４５９１３６Ａは、カンデサルタン・シレキセチル、その調製方法、及びそれを含んでなるカプセル剤／錠剤を開示する。
【０００９】
欧州特許出願番号ＥＰ０５４６３５８Ａには、カンデサルタン・シレキセチルと、融点２０〜９０℃の油性物質を含んでなる医薬組成物を開示する。
【００１０】
薬物の溶解速度を改善する試みが多数なされてきた。例として、難溶性の薬物粉末を水溶性ゼラチンと混合することによる、薬物の溶解速度の改善が挙げられる（Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42:615-19 (1990)）。水溶性ゼラチンは前記薬物の表面を親水性にすると推測される。
【００１１】
米国特許番号第６９３２９８３号は、水性媒質への薬物の溶解を促進する多孔質薬物マトリックス、及びその製造方法に関する。
【００１２】
また、カンデサルタン及びカンデサルタン・シレキセチル組成物の生物学的利用能を改善する試みもなされてきた。
【００１３】
米国２００８／００５８３９９は、生物学的利用能を改善することを目的とした可溶化剤の使用に関する。しかし、商業的・工業的に採用し得ない製造パラメータ、例えば微粒子化、固溶体形成、高温の使用、大量の可溶化剤の使用等が含まれている。更に、高温を採用することにより、生成物が安定性を喪失する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以上に鑑みて、生物学的利用能が改善された組成物の開発が必要とされている。更には、組成物の安定性を損なうことなく、生物学的利用能が改善された組成物の開発も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００１６】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体は、好ましくは、カンデサルタン・シレキセチルである。
【００１７】
前記医薬組成物は更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでいてもよい。
【００１８】
他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを造粒する工程を含んでなる方法を包含する。前記顆粒は、湿式造粒により得ることが好ましい。
【００１９】
更に他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物であって、先に規定した方法によって取得可能な医薬組成物を提供する。
【００２０】
他の態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる顆粒であって、更に、前記顆粒の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤とを含んでなる顆粒を提供する。前記顆粒は、湿式造粒により得ることが好ましい。
【００２１】
他の態様によれば、本発明は、先に規定した顆粒を含んでなる医薬組成物を包含する。
【００２２】
更に他の態様によれば、本発明は、医薬組成物の調製における先に規定した顆粒の使用を提供する。好ましくは、その医薬組成物は、錠剤の形態である。
【００２３】
更なる態様によれば、本発明は、疾患に罹患している患者を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に、投与すること含んでなる方法を包含する。前記疾患は、高血圧症等の循環器系疾患であることが好ましい。
【００２４】
更なる態様によれば、本発明は、医薬品として使用される、好ましくは高血圧症等の循環器系疾患の治療及び／又は予防に使用される、本発明の医薬組成物を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を包含する。本発明の医薬組成物は、顆粒を含んでなることが好ましく、圧縮顆粒であることが好ましい。前記顆粒は、カンデサルタンを含んでなることが好ましい。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、湿式又は乾式造粒法により調製されても、直接圧縮法により調製されてもよい。中でも、前記医薬組成物は湿式又は乾式造粒法、好ましくは湿式造粒法によって調製されることが好ましい。前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体、又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルであることが好ましい。
【００２７】
カンデサルタン・シレキセチルは、当該技術分野で公知の任意の方法を用いて調製することができる。例えば、ＵＳ公開番号２００５／０２５０８２７によれば、シレキセチル・トリチル・カンデサルタンを用意し、水とメタノールとの混合物中、シレキセチル・トリチル・カンデサルタンを脱保護してカンデサルタン・シレキセチルの残留物を取得し；メタノールとトルエンを使用してカンデサルタン・シレキセチルの残留物を結晶化させ；結晶性カンデサルタン・シレキセチルをメタノール中で再結晶させることにより、実質的に純粋なカンデサルタン・シレキセチルを調製することができる。
【００２８】
通常、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））のブロック共重合体、リシノール酸、オレイン酸及びリノール酸の水素化トリグリセリド・エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の医薬組成物は、１又は２種類の非イオン性界面活性剤を含有することが好ましく、１種類の非イオン性界面活性剤を用いることがより好ましい。前記非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせであることが好ましい。より好ましくは、前記非イオン性界面活性剤はポロキサマーであり、最も好ましくはポロキサマー４０７又は類似品である。
【００２９】
先に記載したとおり、前記非イオン性界面活性剤成分としてはポロキサマーが好ましい。ポロキサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である。ポロキサマーは、ポリエチレン−プロピレングリコール共重合体、又は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体と呼ばれる場合も多い。入手可能なポロキサマーとしては、Lutrol（登録商標）Ｆ１２７（ポロキサマー４０７、ＢＡＳＦ）が挙げられる。
【００３０】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％である。中でも、医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であることが好ましく、医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であることがより好ましく、約０．０１〜約２．２重量％であることが更に好ましく、約０．０１〜約２．０重量％であることが最も好ましい。
【００３１】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、例えば、約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇである。
【００３２】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤形態の医薬組成物は、例えば２、４、８、１６、３２ｍｇの、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含む。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、更に１種類以上の追加の添加剤を含んでいてもよい。例としては、これらに限定されることはないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、担体、増量剤、結合剤、湿潤剤、着香料等が挙げられる。
【００３４】
好適な充填剤及び希釈剤としては、これらに限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロ細粒セルロース、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、カルボキシメチル・セルロース塩（カルボキシメチル・セルロース・カルシウム等）、他の置換又は非置換のセルロース等のセルロース誘導体；トウモロコシ・デンプン等のデンプン；α化デンプン；ラクトース、好ましくはラクトース一水和物（例えば、Pharmatose（登録商標））；タルク；ワックス；糖；マンニトールやソルビトール等の糖アルコール；アクリラート重合体及び共重合体；デキストレート（dextrates）；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、及び、医薬品業界で公知のその他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００３５】
最も好ましい充填剤としては、ラクトース一水和物、α化デンプン、マンニトール又はソルビトールが挙げられる。充填剤として糖を使用する場合、医薬組成物中に存在する糖の量は、医薬組成物の約３０重量％〜８０重量％、そして好ましくは約４０重量％〜６０重量％である。充填剤としてデンプンを使用する場合、医薬組成物中に存在するデンプンの量は、医薬組成物の約５重量％〜５０重量％、好ましくは約８重量％〜１５重量％である。
【００３６】
好適な崩壊剤としては、クロスカルメロース・ナトリウム（例えば、Ac Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリン・カリウム（polacrilin potassium）、粉末セルロース、α化デンプン、デンプン・グリコレール酸ナトリウム（例えば、Explotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））、及びデンプンが挙げられる。
【００３７】
圧縮前に固体組成物の流動性を改善するために、特に圧縮及びカプセル充填時に投薬量の精度を改善するために、流動促進剤を加えてもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、及びタルクが挙げられる。
【００３８】
接着を低減するべく、及び／又は、金型（die）等からの製品の取り外しを容易にするべく、本発明の医薬組成物に滑沢剤を加えてもよい。好適な滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムが最も好まれる。
【００３９】
担体としては、これらに限定されるものではないが、ラクトース、グラニュー糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、及びケイ酸が挙げられる。
【００４０】
結合剤としては、これらに限定されるものではないが、カルボキシメチル・セルロース、シェラック、メチル・セルロース、リン酸カリウム、及びポリビニールピロリドンが挙げられる。その他の好適な結合剤としては、これらに限定されるものではないが、アカシアゴム、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、並びに湿式及び乾式造粒法、及び直接圧縮打錠法で使用されるその他の結合剤が挙げられる。
【００４１】
着香料及び調味料（flavor enhancer）は、剤形を患者にとってより口当たりのよいものにする。本発明の組成物中に含まれ得る医薬製品用の一般的な着香料及び調味料としては、これらに限定されるものではないが、マルトール、バニリン、エチル・バニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチル・マルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００４２】
前記製剤に導入してもよいその他の賦形剤としては、保存料、界面活性剤、抗酸化剤、着色料（例えば、弁柄（iron oxide red））、又は医薬品業界で一般に使用される他の賦形剤が挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、クロスカルメロース・ナトリウム、弁柄、スプレードライ・ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピル・セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウム等の追加の賦形剤を含んでいてもよい。
【００４３】
医薬組成物は如何なる形態であってもよいが、好ましくは固体組成物である。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、圧縮された固体組成物である。好適な固体剤形としては、これらに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、粉末、又はサシェ剤が挙げられる。
【００４４】
現在は錠剤の多くが、圧縮後に被覆される。被覆の目的としては、錠剤成分の味の隠蔽、錠剤の潤滑性及び嚥下容易性の改善、環境耐久性の向上、貯蔵期限の延長が挙げられる。錠剤は公知の様々な被覆材で被覆可能である。例えば、錠剤は糖、ゼラチン膜又は腸溶被膜で被覆可能である。二層錠剤や多層錠剤も存在する。
【００４５】
錠剤及び粉末を腸溶被膜で被覆する場合、腸溶被覆粉末の有する被膜は、これらに限定されるものではないが、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース・フタラート、ポリビニール・アルコール・フタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸との共重合体、メタクリル酸とメチル・メタクリレートとの共重合体等が挙げられる。これらは所望により、好適な可塑剤及び／又は増量剤と共に利用してもよい。
【００４６】
前記医薬組成物がカプセル剤である場合、カプセル剤が含有する本発明の医薬組成物としては、非圧縮又は圧縮の顆粒又は粉末混合物等の形態が挙げられる。カプセル剤を硬式シェル又は軟式シェルで被覆してもよい。前記シェルとしては、これに限定されるものではないが、ゼラチン製のものが挙げられる。また、グリセリンやソルビトール等の可塑剤、乳白剤又は着色料を含んでいてもよい。
【００４７】
循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物の投与方法は制限されず、患者の年齢、性別及び症状に応じて様々な調製物の形態で投与することができる。医薬組成物の好適な投与経路としては、これらに限定されるものではないが、経口、口腔内及び直腸投与が挙げられる。所与の場合における最も好適な投与は、治療される病状の性質及び重症度に応じて異なるが、本発明の最も好ましい投与経路は経口投与である。
【００４８】
循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物が含有するカンデサルタン・シレキセチルの量は制限されないが、上記循環器系疾患に関連する症状を治療、改善又は軽減するのに十分な量とすべきである。循環器系疾患の治療のための本発明の医薬組成物の投薬量は、利用方法、患者の年齢、性別及び病状に応じて異なるが、剤形単位当たり約２ｍｇ〜３２ｍｇのカンデサルタン・シレキセチルを含有することが好ましい。
【００４９】
一態様によれば、本発明は、前述の医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法を包含する。
【００５０】
好ましくは、前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルである。
【００５１】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％であり、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であり、より好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であり、更に好ましくは約０．３〜約２．２重量％、最も好ましくは約０．５〜約２．０重量％で存在する。
【００５２】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇであってもよい。
【００５３】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤の形態の医薬組成物は、例えば、２、４、８、１６、３２ｍｇのカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる。
【００５４】
他の態様によれば、本発明は、前述した、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を調製する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法を含有する。前記造粒ステップは、湿式造粒法であっても乾式造粒法であってもよい。前記顆粒は湿式造粒されることが好ましい。
【００５５】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体、又は誘導体は、カンデサルタン・シレキセチルであることが好ましい。
【００５６】
医薬組成物中に存在する非イオン性界面活性剤の量は、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％であり、好ましくは医薬組成物の約０．０１〜約８重量％であり、より好ましくはその医薬組成物の約０．０１〜約５重量％であり、更に好ましくは約０．３〜約２．２重量％であり、最も好ましくは約０．５〜約２．０重量％の量で存在する。
【００５７】
１剤形単位あたり存在する非イオン性界面活性剤の量は、例えば約０．５〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．５〜約１５ｍｇ、例えば約０．５〜約８ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇ、例えば約２〜約６ｍｇ又は約２．５〜約５．５ｍｇ、更に好ましくは約５〜約８ｍｇである。
【００５８】
１剤形単位あたり存在するカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の量は、例えば、約２ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３５ｍｇである。錠剤の形態の医薬組成物は、例えば、２、４、８、１６、３２ｍｇのカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでいてもよい。
【００５９】
先に記載したもの等の追加の賦形剤を、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体、及び、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と組み合わせてもよい。前記賦形剤は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と非イオン性界面活性剤とを混合するのと同時に加えてもよい。任意により、追加の賦形剤を、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と非イオン性界面活性剤との混合後に加えてもよい。
【００６０】
本発明の方法は、少なくとも１の圧縮工程を含んでもよい。前記圧縮工程としては、直接打錠法が好ましい。直接打錠法の場合、本発明の方法は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、医薬組成物の約０．０１〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤と、任意により１種類以上の追加の医薬的に許容し得る賦形剤とを組み合わせる工程と、得られた組み合わせを固形の医薬組成物、好ましくは錠剤に圧縮する工程とを含んでなる。
【００６１】
更なる態様によれば、前記圧縮工程は、乾式造粒法又は直接打錠法によって得られる混合物を含んでなる。
【００６２】
一態様によれば、本発明は、カンデサルタン又はそのプロドラッグ、その類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％で存在する上述の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物中の、カンデサルタン又はそのプロドラッグ、その誘導体又はその類似体の生物学的利用能を増強するための、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤の使用を包含する。
【００６３】
特定の好ましい態様に即して本発明を説明したが、その他の態様は本明細書を参照すれば当業者には明らかであろう。本発明の医薬組成物、及び医薬組成物の調製方法を詳細に説明する以下の実施例を参照しながら、本発明を更に規定される。当業者には明らかなように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法の双方に種々の変更を加えることができる。
【実施例】
【００６４】
実施例１
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
何れの生物実験についても、先発品の錠剤を対照として一緒に実施した。
表中の全ての値は、特に明記しない限り、ｍｇ／錠である。
製剤Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮは、比較例である。
【００６８】
方法：湿式造粒法（製剤Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、及びＨ）：
第Ｉ部：
１）篩＃８０メッシュを通してカルボキシメチルセルロース・カルシウム（Carboxym Calcium）及び顔料弁柄（Col. Ferric Oxide Red）を篩にかける。
２）第Ｉ部の全成分を高速剪断ミキサー内に添加し、そして混合する。
【００６９】
顆粒溶液：
３）溶液が透明になるまでスターラーで混合することにより、アルコール９５％にLutrol（登録商標）Ｆ１２７を溶解させる。
４）ステップ３の溶液を、ステップ２の高速剪断ミキサーに加えて混合する。
５）ステップ４の湿式顆粒を、流動床乾燥機で乾燥する。
６）Quadro Comilを通して、ステップ５の乾燥顆粒を製粉する。
７）ステップ６の製粉顆粒を、Y-Cone又はFlow-Binに移す。
【００７０】
第II部：
８）ステップ７からのY-Cone又はFlow-BinにStarlacを加え、そして混合する。
第III部：
９）＃５０メッシュの篩を通して、ステアリン酸Ｍｇを篩分けする。
１０）ステップ９のステアリン酸Ｍｇを、ステップ８のY-Cone又はFlow-Binに加えて混合する。
１１）ステップ１０からの最終的な混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
【００７１】
方法：直接打錠法（製剤Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、及びＮ）：
第Ｉ部：
１）第Ｉ部の全成分を高速剪断ミキサーに加えて混合する。
顆粒溶液：
２）溶液が透明になるまでスターラーで混合することにより、アルコール９５％にLutrol（登録商標）Ｆ１２７を溶解させる。
３）ステップ２の溶液を、ステップ１の高速剪断ミキサーに加えて混合する。
４）ステップ３の湿式顆粒を、流動床乾燥機で乾燥する。
５）Quadro Comilを通して、ステップ４の乾燥顆粒を製粉する。
【００７２】
第II部：
６）第II部の全成分を、Y-Cone又はFlow-Binに加え、混合する。
７）Quadro Comilを通して、ステップ６の混合物を篩にかける。
８）ステップ７の篩物を、Y-Cone又はFlow-Binに移し、そして混合する。
【００７３】
第III部：
９）＃５０メッシュの篩を通して、ステアリン酸Ｍｇを篩分けする。
１０）ステップ９のステアリン酸Ｍｇを、ステップ８のY-Cone又はFlow-Binに加え、そして混合する。
１１）ステップ１０の最終的な混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
【００７４】
第Ｉ部、第II部、又は第III部の何れかが存在しない場合には、その部分に関連する工程は実施されない、例えば、第Ｉ部の構成成分が存在しない場合には、第II部と第III部とを一緒に混合される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））のブロック共重合体、リシノール酸、オレイン酸及びリノール酸の水素化トリグリセリド・エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせである、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー４０７である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を更に含んでなる、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物を製造する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法。
【請求項１０】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体、及び、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を、湿式又は乾式造粒する工程を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記造粒工程が湿式造粒工程である、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項９〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項９〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が更に、前記医薬組成物を固体剤形に圧縮する工程を含んでなる、請求項９〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記固体剤形が錠剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる顆粒であって、更に、前記顆粒の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる顆粒。
【請求項１９】
前記顆粒が湿式造粒されている、請求項１８に記載の顆粒。
【請求項２０】
前記顆粒が更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる、請求項１８又は請求項１９に記載の顆粒。
【請求項２１】
前記顆粒が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２２】
前記顆粒が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２１に記載の顆粒。
【請求項２３】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項１８〜２２の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２４】
循環器系疾患患者を治療する方法であって、治療的に有効な量のカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項２５】
請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１８〜２３の何れか１項に記載の顆粒の、循環器系疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項２６】
循環器系疾患、好ましくは高血圧症の治療に使用される、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１８〜２３の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２７】
前記循環器系疾患が高血圧症である、請求項２４に記載の方法、請求項２５に記載の使用、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物中の、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の生物学的利用能を増強するための、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤の使用。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項２８〜３０の何れか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、及びショ糖エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせである、請求項２８〜３２の何れか１項に記載の使用。
【請求項１】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））及びポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））のブロック共重合体、リシノール酸、オレイン酸及びリノール酸の水素化トリグリセリド・エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせである、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー４０７である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を更に含んでなる、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物を製造する方法であって、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体と、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤とを組み合わせる工程を含んでなる方法。
【請求項１０】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体、及び、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を、湿式又は乾式造粒する工程を含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記造粒工程が湿式造粒工程である、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項９〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項９〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が更に、前記医薬組成物を固体剤形に圧縮する工程を含んでなる、請求項９〜１５の何れか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記固体剤形が錠剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる顆粒であって、更に、前記顆粒の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる顆粒。
【請求項１９】
前記顆粒が湿式造粒されている、請求項１８に記載の顆粒。
【請求項２０】
前記顆粒が更に、１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含んでなる、請求項１８又は請求項１９に記載の顆粒。
【請求項２１】
前記顆粒が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項１８〜２０の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２２】
前記顆粒が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２１に記載の顆粒。
【請求項２３】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項１８〜２２の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２４】
循環器系疾患患者を治療する方法であって、治療的に有効な量のカンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる前記方法。
【請求項２５】
請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１８〜２３の何れか１項に記載の顆粒の、循環器系疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項２６】
循環器系疾患、好ましくは高血圧症の治療に使用される、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１８〜２３の何れか１項に記載の顆粒。
【請求項２７】
前記循環器系疾患が高血圧症である、請求項２４に記載の方法、請求項２５に記載の使用、又は請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体を含んでなる医薬組成物であって、更に、前記医薬組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる医薬組成物中の、カンデサルタン又はそのプロドラッグ又はその類似体又はその誘導体の生物学的利用能を増強するための、少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤の使用。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約８重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、約０．０１重量％〜約５重量％の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤を含んでなる、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記のカンデサルタンのプロドラッグ、類似体又は誘導体が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項２８〜３０の何れか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン・アルキル・エーテル、及びショ糖エステル、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の使用。
【請求項３３】
前記の少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤が、ポロキサマー又は硬化ヒマシ油粉末、又はこれらの組み合わせである、請求項２８〜３２の何れか１項に記載の使用。
【公表番号】特表２０１０−５３５２１２（Ｐ２０１０−５３５２１２Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９９３７（Ｐ２０１０−５１９９３７）
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１７８１２
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１日（２００８．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１７８１２
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]