新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
【課題】 アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物を提供する。
【解決手段】 一般式（I）：
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール等であり、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−等である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。
【解決手段】 一般式（I）：
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２は低級アルキル、ハロ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール等であり、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−等である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいは薬理学的に許容される塩。本発明の化合物（Ｉ）は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するので、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、特に運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
【０００３】
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜４参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献５および６、特許文献１参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献７参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献２および３参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献４参照）。
【０００４】
ＷＯ２００１／８３４５６には、フォスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害作用を有し、制癌剤として有用である三環式縮合ヘテロ環誘導体を合成するための製造中間体として、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドが開示されている（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、これらの化合物の生物活性については何ら記載されていない。
【０００５】
ＷＯ２００４／１２６７１は、カンナビノイド−１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、カンナビノイド−１受容体によって媒介される疾患（例えば、記憶障害、認知障害、片頭痛、不安症、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、肥満、喘息、肝硬変など）の治療薬として有用である、下記一般式：
【化２】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；ＲＣはＣ１−１０アルキル、アリール、ＣＮ、−ＣＯＮＲＥＲＦなどであり；ＲＤは水素、ＮＲＧＲＨなどであり；ＲＥおよびＲＦは、それぞれ水素、Ｃ１−１０アルキルなどであり；ＲＧおよびＲＨは、それぞれ水素、−Ｃ（Ｏ）ＲＩなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献６参照）。しかしながら、これらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
【０００６】
ＷＯ２００４／６３２０２は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用である下記一般式：
【化３】
（式中、Ａｒ３は置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；ＲＪは水素またはアルキルであり；ＲＫは置換されてもよいアミノ、置換されてもよいシクロアルキルなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献７参照）。しかしながらこれらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
【０００７】
ＷＯ２００４／８９９３９には、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、フロピリジン骨格を有する下記一般式：
【化４】
で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献８参照）。しかしながら、これらの化合物と本発明の化合物とはフラン環上の２つの置換基が明らかに異なるものである。
【非特許文献１】Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241
【非特許文献２】Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164
【非特許文献３】Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141
【非特許文献４】Varani K.ら, 「The FASEB Journal」, 2003年, 17巻, p.2148-2150
【非特許文献５】EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77
【非特許文献６】Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209
【非特許文献７】Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84
【特許文献１】国際公開第２００４/１０８１３７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４/０１９９４９号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１３８２３５号明細書
【特許文献４】国際公開第９９/３０７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１/８３４５６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４/１２６７１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４/６３２０２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４/８９９３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそれらの用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一般式（I）で表されるフロピリジン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化５】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｍ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｏ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｐ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｑ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｒ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２は、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、ハロ低級アシル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）オキソ基、および
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｒ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２５およびＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｙ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ｙ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｌ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）シアノ基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
ｋ）ニトロ基を表す；
但し、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００１３】
さらに本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子または塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子であり；Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適には塩素原子であり；Ｒ３０においては、フッ素原子が好適であり；Ｒ３１においては、塩素原子またはフッ素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり；Ｒ３２およびＲ３３においては、塩素原子またはフッ素原子が好適である。
【００１６】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３においては、Ｃ１−４低級アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。Ｒ２においては、Ｃ２−４低級アルキル基が好適であり、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基がさらに好適である。
【００１７】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３においては、トリフルオロメチル基が好適であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、クロロメチル基またはトリフルオロメチル基が好適である。
【００１８】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００１９】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。Ｒ２においては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好適であり、シクロプロピル基がさらに好適である。
【００２０】
「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキルオキシ基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
「アリールシクロアルキル基」とは、アリール基で置換されたシクロアルキル基を意味し、例えば、２−フェニルシクロプロピル基、２−フェニルシクロペンチル基、３−フェニルシクロペンチル基などが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。また当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基またはアラルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、ピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル基」とは、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルメチル基などが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられる。
【００２７】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２８】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。
【００２９】
「アリールアルケニル基」とは、アリール基で置換されたアルケニル基を意味し、例えば、スチリル基、シンナミル基などが挙げられる。
【００３０】
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基である。
【００３１】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
【００３２】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはフェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基または３−フェノキシプロピル基である。
【００３４】
「アラルキルオキシ低級アルキル基」とは、アラルキルオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルメチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシメチル基である。
【００３５】
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基などが挙げられる。
【００３６】
「アリールスルファニル基」とは、（アリール）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニル基である。
【００３７】
「アリールスルファニル低級アルキル基」とは、アリールスルファニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェニルスルファニルメチル基、１−フェニルスルファニルエチル基、２−フェニルスルファニルエチル基、１−メチル−１−フェニルスルファニルエチル基、３−フェニルスルファニルプロピル基、ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニルメチル基である。
【００３８】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、Ｃ１−３アルコキシ基が好適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、Ｃ１−４アルコキシ基が好適であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロピル基がさらに好適である。
【００３９】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００４０】
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基である。
【００４１】
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、４−メトキシブトキシ基などが挙げられる。
【００４２】
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
【００４３】
「ハロ低級アシル基」とは、（ハロ低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。
【００４４】
「低級アシルオキシ基」とは、（低級アシル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが挙げられ、好適にはアセチルオキシ基である。
【００４５】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４７】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられ、好適にはジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。
【００４８】
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、２−ジエチルアミノエチル基などが挙げられ、好適には２−ジメチルアミノエチル基である。
【００４９】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子または１つの二重結合を含んでもよい、４〜８員の環状アミンを意味する。環状アミンの具体例としては、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基、２，５−ジヒドロピロール−1−イル基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、アゼパン−１−イル基または２，５−ジヒドロピロール−1−イル基である。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮合されてもよく、このような縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソインドール−２−イル基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル基などが挙げられる。
【００５０】
「環状アミノカルボニル基」とは、（環状アミノ）-ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはフリル、チエニル、イソキサゾリルまたはピリジルであり、さらに好適にはフリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾフラニルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、（ヘテロアリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ピリジルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ベンゾフラニルオキシ基などが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール低級アルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、３−ベンゾフリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基などが挙げられる。
【００５４】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、好適には−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５５】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、炭素数１〜３の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ１−３アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、さらに好適には−ＣＨ２−である。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５８】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００５９】
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アルカノイルオキシメチル、１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、１−メチル−１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、あるいはピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ低級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、好ましくは、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなるからなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基；
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ハロ低級アルコキシ基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｈ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｉ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基であるか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、好ましくは−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、好ましくは以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基である。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素原子である。
【００６２】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６３】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなるからなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６４】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６５】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である。
【００６６】
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−フルオロフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１、５、６、７および８に示す方法に従って製造することができる。
【００６８】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義である。）
【００６９】
工程１−１
カルボン酸（XI）を、常法に従って、その反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物（X）と縮合させることにより、化合物（I）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、化合物（I）は、化合物（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にカルボン酸（XI）と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００７０】
スキーム１で用いられる出発原料（X）は、スキーム２、３または４に示す方法に従って合成することができる。
【００７１】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｌ２は塩素原子、フッ素原子などの脱離基を表す。）
【００７２】
工程２−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XII）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XIII）と縮合させることにより、化合物（XIV）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７３】
工程２−２
また、この化合物（XIV）は、化合物（XV）とヒドロキシアセトアミド誘導体（XVI）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７４】
工程２−３
続いて化合物（XIV）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（X）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（X）は、工程２−１または２−２で得られる化合物（XIV）を単離することなく、工程２−３を行うことによっても製造することが出来る。
【００７５】
【化８】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義である。）
【００７６】
工程３−１
２−ヒドロキシニトリル誘導体(XII)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XVII)と縮合させることにより、化合物（XVIII）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７７】
工程３−２
続いて化合物（XVIII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XIX）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７８】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は上記と同義であり、Ｒ４０は、低級アルキル基を表す。）
【００７９】
工程４−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XII）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XX）と縮合させることにより、化合物（XXI）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８０】
工程４−２
また、この化合物（XXI）は、化合物（XV）とヒドロキシ酢酸エステル誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８１】
工程４−３
続いて化合物（XXI）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XXIII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（XXIII）は、工程４−１または４−２で得られる化合物（XXI）を単離することなく、工程４−３を行うことによっても製造することが出来る。
【００８２】
工程４−４
化合物（XXIII）は、不活性溶媒中、オートクレーブなどの耐圧反応容器を用いてアミン（XXIV）と反応させることにより、化合物（X）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常室温〜２００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８３】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ib）で表される化合物は、一般式（Ia）で表される化合物からスキーム５に示す方法に従って製造することができる。
【００８４】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり、−Ａ１１＝Ａ１２−Ａ１３＝Ａ１４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、−Ａ２１＝Ａ２２−Ａ２３＝Ａ２４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は上記と同義である。）
【００８５】
工程５−１
化合物（Ia）を、適切な溶媒中、酸化剤により酸化することにより、化合物（Ib）が得られる。この酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、水、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ジメチルジオキシラン、オキソン、酸素／イソブチルアルデヒドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜９６時間である。
【００８６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ic)および（Id）で表される化合物は、スキーム６に示す方法に従って製造することができる。
【００８７】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義であり、Ａ１０はＣ１−３アルキレン基を表し、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｙ１０は−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｓ−であり、Ｙ１０が−Ｎ（Ｒ２５）−である場合、Ｒ４１はＲ２６と同義であり、Ｙ１０が−Ｓ−である場合、Ｒ４１はＲ２７と同義である。）
【００８８】
工程６−１
化合物（X）と化合物（XXV）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ic）が得られる。
【００８９】
工程６−２
続いて、化合物（Ic）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に化合物（XXVI）と反応させることにより、化合物（Id）が得られる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００９０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ie)および（If）で表される化合物は、スキーム７に示す方法に従って製造することができる。
【００９１】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義であり、Ａ２０はＣ１−６アルキレン基を表し、Ｙ１１は−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｙ１１が−Ｎ(Ｒ１０)−である場合、Ｒ４２はＲ１１と同義であり、Ｙ１１が−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｒ４２は非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は上記と同義である。）
【００９２】
工程７−１
化合物（X）と化合物（XXVII）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ie）が得られる。
【００９３】
工程７−２
続いて、化合物（Ie）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XXVIII）と反応させることにより、化合物（If）が得られる。また、本反応は、必要に応じて耐圧反応容器を用いて行ってもよい。これらの反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００９４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ig)および（Ih）で表される化合物は、スキーム８に示す方法に従って製造することができる。
【００９５】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同義である。）
【００９６】
工程８−１
化合物（X）と化合物（XXIX）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ig）が得られる。
【００９７】
工程８−２
続いて、化合物（Ig）を、溶媒中、塩基の存在下または非存在下に化合物（XXX）と反応させることにより、化合物（Ih）が得られる。また、本反応は、必要に応じて耐圧反応容器を用いて行ってもよい。これらの反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００９８】
上記に示したスキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００９９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【０１００】
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）、レストレスレッグス症候群などの治療または予防薬として有用である。
【０１０１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyltransferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸デシプラミンなど）、四環系抗うつ薬（塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、メシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプロピオンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ミルナシプラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンオキダーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミド、モクロべミドなど）、５−ＨＴ２拮抗剤（例えば、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例えば、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、フルジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパムなど）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、塩酸ブスピロンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチンなど）、ＣＲＦ（corticotropin releasing factor）受容体拮抗剤（TS-041、DPC-368など）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１０３】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
【０１０４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【０１０６】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【０１０７】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な阻害作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【０１０９】
参考例１−１
３−アミノフロ[2,3-c]ピリジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシイソニコチノニトリル(0.4g)のエタノール(40mL)溶液に、２−クロロアセトアミド(0.374g)、炭酸カリウム(0.692g)およびヨウ化カリウム(0.11g)を室温にて加え、アルゴン下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム(0.374g)を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(28.8mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.11 (2H, brs), 7.00-8.00 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=5.5Hz), 8.82 (1H, s)
【０１１０】
３−ヒドロキシイソニコチノニトリルの代わりに３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリルを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２を合成した。これを表１に示した。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
参考例１−２の物性値を以下に示した。
【０１１３】
参考例１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.83 (2H, brs), 7.20-7.65 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
【０１１４】
参考例２−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド
２−クロロニコチノニトリル(0.5g)およびＮ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミド(0.473g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加えた。反応混合物を１４０℃にて３時間撹拌後、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に１mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１mol/L塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.254g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.41 (9H, s), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.25-7.45 (1H, m), 8.20-8.46 (2H, m)
【０１１５】
２−クロロニコチノニトリルの代わりに対応するクロロピリジンカルボニトリルを用い、Ｎ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドの代わりに２−ヒドロキシ酢酸エチルを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜２−５を合成した。これらを表２に示した。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
参考例２−２〜２−５の物性値を以下に示した。
【０１１８】
参考例２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 6.52 (2H, brs), 7.33-7.41 (1H, m), 8.39-8.50 (2H, m)
【０１１９】
参考例２−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.44 (3H, t, J=7.3Hz), 4.44 (2H, q, J=7.3Hz), 4.98 (2H, brs), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
【０１２０】
参考例２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.55 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 6.44 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.27 (1H, d, J=8.0Hz)
【０１２１】
参考例２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3Hz), 6.60 (2H, brs), 7.56 (1H, dd, J=5.7, 0.9Hz), 8.56 (1H, d, J=5.7Hz), 9.22 (1H, d, J=0.9Hz)
【０１２２】
参考例３−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド
（方法１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチル(参考例2-2, 14g)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(15mL)溶液に濃アンモニア水(28%, 45mL)を加え、封管した耐圧反応容器を用いて１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗結晶を得た。粗結晶をジエチルエーテルにて洗浄後，エタノールから再結晶して表題化合物(2.03g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.16 (2H, s), 7.05-7.80 (3H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
【０１２３】
（方法２）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド(参考例2-1, 0.1g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、濃硫酸(98%, 0.5mL)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(0.06g)を得た。
【０１２４】
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチルの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボン酸エチルを用い、参考例３−１（方法１）と同様の方法により、参考例３−２〜３−４を合成した。これらを表３に示した。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
参考例３−２〜３−４の物性値を以下に示した。
【０１２７】
参考例３−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.14 (2H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.62 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
【０１２８】
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.54 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05-7.50 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=7.8Hz)
【０１２９】
参考例３−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.26 (2H, brs), 7.10-7.70 (3H, m), 8.53 (1H, d, J=6.0Hz), 9.13 (1H, d, J=0.9Hz)
【０１３０】
実施例１
３−アセチルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(参考例3-1, 177mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン(0.254mL)を加え、次いでアセチルブロミド(0.148mL)を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸にて中和し、１時間攪拌した。析出物を濾取し、得られた粗結晶をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（59mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 2.19 (3H, s), 7.39-7.46 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.44-8.55 (2H, m), 10.20 (1H, s)
【０１３１】
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボキサミドを用い、アセチルブロミドの代わりに対応する酸ハライドを用い、実施例１と同様の方法により、化合物２〜２７を合成した。これらを表４に示した。
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
化合物２〜２７の物性値を以下に示した。
【０１３４】
化合物２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.35 (2H, s), 7.43-7.49 (1H, m), 8.01 (1H, brs), 8.36 (1H, brs), 8.47-8.54 (2H, m), 10.81 (1H, s)
【０１３５】
化合物３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.82-0.96 (4H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.93 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.43-8.51 (2H, m), 10.48 (1H, s)
【０１３６】
化合物４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-1.00 (4H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=5.8Hz), 7.99 (1H, brs), 8.23 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J=5.8Hz), 9.28 (1H, s), 10.49 (1H, s)
【０１３７】
化合物５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.90 (4H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 7.40-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 7.96 (1H, brs), 8.05-8.20 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 10.12 (1H, brs)
【０１３８】
化合物６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.85-0.95 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 7.99 (1H, brs), 8.20-8.35 (2H, m), 8.45-8.55(1H, m), 10.48 (1H, brs)
【０１３９】
化合物７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.82-0.96 (4H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.57 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.87 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J=8.1Hz), 10.47 (1H, s)
【０１４０】
化合物８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.13 (1H, brs), 8.49 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 11.66 (1H, brs)
【０１４１】
化合物９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.60 (2H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.22 (1H, s)
【０１４２】
化合物１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.57 (3H, m), 8.03-8.16 (3H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 8.70-8.82 (1H, m), 11.20 (1H, s)
【０１４３】
化合物１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.05-8.25 (2H, m), 8.40-8.55 (2H, m), 9.04 (1H, s), 10.99 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 300 (M+H)+
【０１４４】
化合物１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.10 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J=6.0Hz), 9.53 (1H, d, J=0.9Hz), 11.19 (1H, brs)
【０１４５】
化合物１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.70 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.09 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 10.39 (1H, brs)
【０１４６】
化合物１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.61-7.82 (2H, m), 7.91-8.18 (3H, m), 8.39-8.59 (2H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 11.21 (1H, s)
【０１４７】
化合物１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.46-7.54 (1H, m), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.97-8.16 (3H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.24 (1H, s)
【０１４８】
化合物１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.32-7.88 (5H, m), 8.04 (1H, brs), 8.37 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.2Hz), 11.25 (1H, s)
【０１４９】
化合物１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.30-7.54 (3H, m), 7.97-8.13 (3H, m), 8.36 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J=8.1Hz), 11.22 (1H, s)
【０１５０】
化合物１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (2H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.40-8.60 (3H, m), 11.16 (1H, brs)
【０１５１】
化合物１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.85 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.93 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 10.39 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+
【０１５２】
化合物２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.87 (2H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.96 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J=6.1Hz), 9.32 (1H, s), 10.39(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+
【０１５３】
化合物２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.11-2.55 (7H, m), 3.20-3.80 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 7.94-8.15 (3H, m), 8.37-8.57 (2H, m), 8.71-8.80 (1H, m), 11.26 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)+
【０１５４】
化合物２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.47-1.56 (4H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.07 (1H, brs), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45 (1H, brs), 8.51-8.57 (1H, m), 8.68-8.76 (1H, m), 11.29 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)+
【０１５５】
化合物２３
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)+
【０１５６】
化合物２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.90-3.00 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.98 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.45-8.55 (2H, m), 10.45 (1H, brs)
【０１５７】
化合物２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.74-6.84 (1H, m), 7.30-7.60 (2H, m), 7.95-8.15 (2H, m), 8.30-8.60 (2H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.21 (1H, s)
【０１５８】
化合物２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, q, J=7.5Hz), 6.38-6.48 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.05 (1H, brs), 8.42 (1H, brs), 8.48-8.56 (1H, m), 8.84-8.91 (1H, m), 11.25 (1H, s)
【０１５９】
化合物２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.09 (1H, brs), 8.35-8.45 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.65-8.80 (2H, m), 11.14 (1H, brs)
【０１６０】
実施例２
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２８）
３−（２−ブロモアセチルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物２, 45mg)にイソプロパノール（2mL）を加え、ベンジルアミン（49mg）を加え、マイクロ波合成装置（Initiator，バイオタージ社製）中160℃にて１０分間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルとヘキサンを加え、析出物を濾取し、表題化合物（28mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 3.25-3.40 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 7.20-7.55 (6H, m), 7.96 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m)
【０１６１】
ベンジルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例２と同様の方法により、化合物２９〜３２を合成した。これらを表５に示した。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
化合物２９〜３２の物性値を以下に示した。
【０１６４】
化合物２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.27 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.69 (2H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.00 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.40 (1H, brs)
【０１６５】
化合物３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.13 (3H, t, J=7.1Hz), 2.59 (2H, q, J=7.1Hz), 3.23 (2H, s), 3.72 (2H, s), 7.15-7.50 (6H, m), 8.01 (1H, brs), 8.33 (1H, brs), 8.45-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.47 (1H, brs)
【０１６６】
化合物３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33-1.49 (2H, m), 1.57-1.74 (4H, m), 3.15 (2H, s), 3.27-3.38 (4H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 7.96 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.45-8.54 (1H, m), 8.86-8.97 (1H, m), 11.51 (1H, s)
【０１６７】
化合物３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.75-2.85 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.80 (2H, s), 7.00-7.20 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.93 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 11.38 (1H, brs)
【０１６８】
実施例３
３−［（２−ピペリジン−1−イルエチルアミノオキサリル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３３）
３−（エトキシオキサリルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物８, 65mg)の１−メチル−２−ピロリドン（1mL）溶液に、２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（60mg）を加え、マイクロ波合成装置（Initiator，バイオタージ社製）中200℃にて１０分間加熱した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、表題化合物（56mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 1.40-1.65 (6H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 8.46 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.80-9.05 (2H, m), 11.70 (1H, brs)
【０１６９】
２−ピペリジン−１−イルエチルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例３と同様の方法により、化合物３４〜３６を合成した。これらを表６に示した。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
化合物３４〜３６の物性値を以下に示した。
【０１７２】
化合物３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.35-4.45 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.09 (1H, brs), 8.45 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.70-9.80 (1H, m), 11.68 (1H, brs)
【０１７３】
化合物３５
MS (ESI, m/z): 353 (M+H)+
【０１７４】
化合物３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.75 (6H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.04 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 8.45-8.70 (2H, m), 11.24 (1H, brs)
【０１７５】
試験例１
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用試験
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作製
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をサブコンフルエントまで増殖させた後、トリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン）で調製したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（インビトロジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ５ｘ１０４個／ｗｅｌｌの細胞数で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、以下の実験に使用した。
【０１７６】
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用の測定
被験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化する２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（カルビオケム）およびホスホジエステラーゼ阻害剤である３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、被験化合物を各５０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼおよび３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ）の溶液を各５０μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、ｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキット（アプライドバイオシステムズ）を用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ ＴＲ７１７（アプライドバイオシステムズ）を使用した。試験はデュプリケイトウェルで実施した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する被験化合物の阻害定数Ｋｉは以下の式により算出した。
Ｋｉ= ＩＣ５０／｛１＋（[Ｓ]／ＥＣ５０）｝
ＩＣ５０：５０％阻害率を示す被験化合物の濃度
[Ｓ]：ＮＥＣＡの終濃度
ＥＣ５０：被験化合物と同一プレート上で測定・算出したＮＥＣＡ単独刺激における最大反応の５０％の効果を引き起こすＮＥＣＡの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物−Base）／（Control−Base）｝］ｘ１００
被験化合物 ：ＮＥＣＡと被験化合物共存下でのｃＡＭＰ量
Ｃｏｎｔｒｏｌ：ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量
Ｂａｓｅ： 被験化合物およびＮＥＣＡ非共存下でのｃＡＭＰ量
その結果を下記の表７に示した。
【０１７７】
【表７】
【０１７８】
試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。ラットにドパミンD2受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
雄性ラット(Crj: CD(SD)IGS、体重210-260g、日本チャールズ・リバー株式会社)、1群3-5匹に、ドパミンD2拮抗薬ハロペリドール（セレネース注射液、大日本製薬株式会社）1mg/kgを腹腔内投与し、その5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験 (Morelli and Chiara, Eur. J. Pharmacol. 117: 179-185 (1985))を用いて測定した。被験化合物 (10mg/kg) は、PEG400に溶解しカタレプシー症状観察の2時間前に経口投与した。また対照群として、PEG400を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ10-12cmに設定した棒（直径3mm）に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。最大180秒まで測定し、化合物のカタレプシー持続時間を対照群に対する割合（％）として示した。結果を表８に示した。
【０１７９】
【表８】
本発明の化合物は、優れたカタレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬としての有用性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
一般式（I）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、プリンヌクレオシドの一つであり、生体内において種々の調節機能、生理活性を有している。アデノシン受容体として、４つのサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体）が知られている。アデノシンが示す作用は、Ｇ蛋白共役型受容体ファミリーに属するこれらの膜受容体とアデノシンとの相互作用により媒介されることが知られている。
【０００３】
中枢神経系におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の分布および機能についてはよく認識されており、アデノシンＡ２Ａ受容体はコリン作動性、GABA作動性、グルタミン酸作動性ニューロンの調整に関与していることが明らかとされている。また、アデノシンＡ２Ａ受容体はドパミンＤ２受容体とも機能的に関連しており、アデノシンＡ２Ａ受容体を拮抗することによりドパミンＤ２受容体に対するドパミンの結合能が増加することが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ドパミンニューロンの異常に起因する疾患としてパーキンソン病が知られている。パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする。その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。アデノシンＡ２Ａ受容体は、協調性運動機能の調節に重要な役割を果たしている線条体に豊富に存在し、上述のようにアデノシンＡ２Ａ受容体とドパミンＤ２受容体とは相反性の関係にあることから、アデノシンＡ２Ａ受容体を選択的に拮抗する薬剤はパーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病などの運動機能障害の治療薬として有用であると考えられている（例えば、非特許文献２〜４参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗により、抗うつ作用、抗不安作用および神経保護作用が認められることから、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はうつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献５および６、特許文献１参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体の拮抗は脳虚血後の障害を軽減し、脳梗塞量を低下させることが知られており、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は脳虚血性障害（例えば、脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献７参照）。またアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献２および３参照）。また、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤は睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害など）の治療薬として有用であると期待されている（例えば、特許文献４参照）。
【０００４】
ＷＯ２００１／８３４５６には、フォスファチジルイノシトール３キナーゼ阻害作用を有し、制癌剤として有用である三環式縮合ヘテロ環誘導体を合成するための製造中間体として、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドが開示されている（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、これらの化合物の生物活性については何ら記載されていない。
【０００５】
ＷＯ２００４／１２６７１は、カンナビノイド−１受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストであり、カンナビノイド−１受容体によって媒介される疾患（例えば、記憶障害、認知障害、片頭痛、不安症、てんかん、パーキンソン病、統合失調症、肥満、喘息、肝硬変など）の治療薬として有用である、下記一般式：
【化２】
（式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリールであり；ＲＣはＣ１−１０アルキル、アリール、ＣＮ、−ＣＯＮＲＥＲＦなどであり；ＲＤは水素、ＮＲＧＲＨなどであり；ＲＥおよびＲＦは、それぞれ水素、Ｃ１−１０アルキルなどであり；ＲＧおよびＲＨは、それぞれ水素、−Ｃ（Ｏ）ＲＩなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献６参照）。しかしながら、これらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
【０００６】
ＷＯ２００４／６３２０２は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用である下記一般式：
【化３】
（式中、Ａｒ３は置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり；ＲＪは水素またはアルキルであり；ＲＫは置換されてもよいアミノ、置換されてもよいシクロアルキルなどである）で表される化合物を開示している（例えば、特許文献７参照）。しかしながらこれらの化合物のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用については何ら記載されていない。
【０００７】
ＷＯ２００４／８９９３９には、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、フロピリジン骨格を有する下記一般式：
【化４】
で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献８参照）。しかしながら、これらの化合物と本発明の化合物とはフラン環上の２つの置換基が明らかに異なるものである。
【非特許文献１】Ferre S.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.」, 1991年, 88巻, p.7238-7241
【非特許文献２】Ferre S.ら, 「Neurosci. Lett.」, 1991年, 130巻, p.162-164
【非特許文献３】Mandhane S.N.ら, 「Eur. J. Pharmacol.」, 1997年, 328巻, p.135-141
【非特許文献４】Varani K.ら, 「The FASEB Journal」, 2003年, 17巻, p.2148-2150
【非特許文献５】EL.Yacoubi M.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2001年, 134巻, p.68-77
【非特許文献６】Dall’lgna O.ら, 「British J. Pharmacol.」, 2003年, 138巻, p.1207-1209
【非特許文献７】Phillis J.W.ら, 「Brain Res.」, 1995年, 705巻, p.79-84
【特許文献１】国際公開第２００４/１０８１３７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４/０１９９４９号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１３８２３５号明細書
【特許文献４】国際公開第９９/３０７１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１/８３４５６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４/１２６７１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４/６３２０２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４/８９９３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規な化合物およびそれらの用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、驚くべきことに、一般式（I）で表されるフロピリジン誘導体が極めて強力なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有し、さらにはアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化５】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｍ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｏ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｐ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｑ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｒ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２は、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、ハロ低級アシル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）オキソ基、および
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｒ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２５およびＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｙ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ｙ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｌ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）シアノ基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
ｋ）ニトロ基を表す；
但し、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００１３】
さらに本発明は、一般式（I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子または塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子であり；Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が好適であり、最も好適には塩素原子であり；Ｒ３０においては、フッ素原子が好適であり；Ｒ３１においては、塩素原子またはフッ素原子が好適であり、さらに好適にはフッ素原子であり；Ｒ３２およびＲ３３においては、塩素原子またはフッ素原子が好適である。
【００１６】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３においては、Ｃ１−４低級アルキル基が好適であり、メチル基、エチル基またはイソプロピル基がさらに好適であり、メチル基が最も好適である。Ｒ２においては、Ｃ２−４低級アルキル基が好適であり、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基がさらに好適である。
【００１７】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３においては、トリフルオロメチル基が好適であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、クロロメチル基またはトリフルオロメチル基が好適である。
【００１８】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。
【００１９】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。Ｒ２においては、シクロプロピル基またはシクロブチル基が好適であり、シクロプロピル基がさらに好適である。
【００２０】
「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキルオキシ基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
「アリールシクロアルキル基」とは、アリール基で置換されたシクロアルキル基を意味し、例えば、２−フェニルシクロプロピル基、２−フェニルシクロペンチル基、３−フェニルシクロペンチル基などが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。また当該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基またはアラルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクロアルキル基としては、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基、ピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル基」とは、ヘテロシクロアルキル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−イソプロピルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イルメチル基、Ｎ−フェネチルピペリジン−４−イルメチル基などが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えば、ビニル基、アリル基などが挙げられる。
【００２７】
「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２８】
「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられ、好適にはベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基または４−フェニルブチル基である。
【００２９】
「アリールアルケニル基」とは、アリール基で置換されたアルケニル基を意味し、例えば、スチリル基、シンナミル基などが挙げられる。
【００３０】
「アリールオキシ基」とは、（アリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが挙げられ、好適にはフェノキシ基である。
【００３１】
「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロポキシ基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシ基である。
【００３２】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
「アリールオキシ低級アルキル基」とは、アリールオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基、１−メチル−１−フェノキシエチル基、３−フェノキシプロピル基、ナフチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはフェノキシメチル基、１−フェノキシエチル基、２−フェノキシエチル基または３−フェノキシプロピル基である。
【００３４】
「アラルキルオキシ低級アルキル基」とは、アラルキルオキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジルオキシメチル基、２−ベンジルオキシエチル基、フェネチルオキシメチル基、ナフチルメチルオキシメチル基などが挙げられ、好適にはベンジルオキシメチル基である。
【００３５】
「低級アルキルスルファニル基」とは、（低級アルキル）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基などが挙げられる。
【００３６】
「アリールスルファニル基」とは、（アリール）−Ｓ−で表される基を意味し、例えば、フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニル基である。
【００３７】
「アリールスルファニル低級アルキル基」とは、アリールスルファニル基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フェニルスルファニルメチル基、１−フェニルスルファニルエチル基、２−フェニルスルファニルエチル基、１−メチル−１−フェニルスルファニルエチル基、３−フェニルスルファニルプロピル基、ナフチルスルファニルメチル基などが挙げられ、好適にはフェニルスルファニルメチル基である。
【００３８】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８においては、Ｃ１−３アルコキシ基が好適であり、メトキシ基またはエトキシ基がさらに好適であり、メトキシ基が最も好適である。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５においては、Ｃ１−４アルコキシ基が好適であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基またはイソプロピル基がさらに好適である。
【００３９】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。
【００４０】
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基である。
【００４１】
「低級アルコキシ低級アルコキシ基」とは、低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基、３−メトキシプロポキシ基、４−メトキシブトキシ基などが挙げられる。
【００４２】
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられ、好適にはアセチル基である。
【００４３】
「ハロ低級アシル基」とは、（ハロ低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基などが挙げられる。
【００４４】
「低級アシルオキシ基」とは、（低級アシル）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが挙げられ、好適にはアセチルオキシ基である。
【００４５】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００４７】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられ、好適にはジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。
【００４８】
「ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基」とは、ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ジメチルアミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、３−ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、２−ジエチルアミノエチル基などが挙げられ、好適には２−ジメチルアミノエチル基である。
【００４９】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択されるヘテロ原子または１つの二重結合を含んでもよい、４〜８員の環状アミンを意味する。環状アミンの具体例としては、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、アゼパン−１−イル基、２，５−ジヒドロピロール−1−イル基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、アゼパン−１−イル基または２，５−ジヒドロピロール−1−イル基である。また当該環状アミノ基は、必要に応じて隣接する環の炭素原子がベンゼン環またはシクロアルキル環と縮合されてもよく、このような縮合環状アミノ基として、例えば、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、オクタヒドロイソインドール−２−イル基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル基などが挙げられる。
【００５０】
「環状アミノカルボニル基」とは、（環状アミノ）-ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基などが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはフリル、チエニル、イソキサゾリルまたはピリジルであり、さらに好適にはフリルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾフラニルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、（ヘテロアリール）−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ピリジルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ベンゾフラニルオキシ基などが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリール低級アルキル基」とは、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、３−ベンゾフリルメチル基、３−ベンゾチエニルメチル基などが挙げられる。
【００５４】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、好適には−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５５】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、炭素数１〜３の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ１−３アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、さらに好適には−ＣＨ２−である。
【００５６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はcis異性体、trans異性体、およびそれらの混合物のいずれも包含する。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン、エチレンジアミン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５８】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００５９】
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグとして、当該カルボン酸基の水素原子と、以下のような基：低級アルキル基、低級アルカノイルオキシメチル、１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、１−メチル−１−(低級アルカノイルオキシ)エチル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−(低級アルコキシカルボニルオキシ)エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、あるいはピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ低級アルキルとの置換により形成されるエステルが挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、公知の方法、例えば、T.W.GreenおよびP.G.H.Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ１は、好ましくは水素原子であり；
Ｒ２は、好ましくは、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなるからなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
さらに好ましくは、Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基；
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）ハロ低級アルコキシ基、
ｅ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｈ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｉ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｊ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基であるか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｉ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｆ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｇ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、または
ｉ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、好ましくは−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、好ましくは以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、または
ｅ）低級アルコキシ基である。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素原子である。
【００６２】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６３】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなるからなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６４】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−である。
【００６５】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１は水素原子であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である。
【００６６】
本発明の好ましい化合物の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−フルオロフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド。
【００６７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１、５、６、７および８に示す方法に従って製造することができる。
【００６８】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義である。）
【００６９】
工程１−１
カルボン酸（XI）を、常法に従って、その反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、４−ニトロフェニルエステル、２，５−ジオキサピロリジンエステルなど）に変換後、塩基の存在下または非存在下に化合物（X）と縮合させることにより、化合物（I）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
また、化合物（I）は、化合物（X）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなど）の存在下にカルボン酸（XI）と縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００７０】
スキーム１で用いられる出発原料（X）は、スキーム２、３または４に示す方法に従って合成することができる。
【００７１】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は上記と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Ｌ２は塩素原子、フッ素原子などの脱離基を表す。）
【００７２】
工程２−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XII）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XIII）と縮合させることにより、化合物（XIV）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７３】
工程２−２
また、この化合物（XIV）は、化合物（XV）とヒドロキシアセトアミド誘導体（XVI）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７４】
工程２−３
続いて化合物（XIV）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（X）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（X）は、工程２−１または２−２で得られる化合物（XIV）を単離することなく、工程２−３を行うことによっても製造することが出来る。
【００７５】
【化８】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義である。）
【００７６】
工程３−１
２−ヒドロキシニトリル誘導体(XII)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物(XVII)と縮合させることにより、化合物（XVIII）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７７】
工程３−２
続いて化合物（XVIII）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XIX）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、およびこれらアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７８】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は上記と同義であり、Ｒ４０は、低級アルキル基を表す。）
【００７９】
工程４−１
ヒドロキシニトリル誘導体（XII）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XX）と縮合させることにより、化合物（XXI）が得られる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸銀、酸化銀、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８０】
工程４−２
また、この化合物（XXI）は、化合物（XV）とヒドロキシ酢酸エステル誘導体（XXII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることによっても得ることができる。この縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８１】
工程４−３
続いて化合物（XXI）を不活性溶媒中、塩基の存在下に閉環させることにより、化合物（XXIII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、tert-ブタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜７２時間である。
また、化合物（XXIII）は、工程４−１または４−２で得られる化合物（XXI）を単離することなく、工程４−３を行うことによっても製造することが出来る。
【００８２】
工程４−４
化合物（XXIII）は、不活性溶媒中、オートクレーブなどの耐圧反応容器を用いてアミン（XXIV）と反応させることにより、化合物（X）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。その反応温度は通常室温〜２００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００８３】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式（Ib）で表される化合物は、一般式（Ia）で表される化合物からスキーム５に示す方法に従って製造することができる。
【００８４】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同義であり、−Ａ１１＝Ａ１２−Ａ１３＝Ａ１４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、−Ａ２１＝Ａ２２−Ａ２３＝Ａ２４−は、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−を表し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は上記と同義である。）
【００８５】
工程５−１
化合物（Ia）を、適切な溶媒中、酸化剤により酸化することにより、化合物（Ib）が得られる。この酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、水、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、ジメチルジオキシラン、オキソン、酸素／イソブチルアルデヒドなどが挙げられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜９６時間である。
【００８６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ic)および（Id）で表される化合物は、スキーム６に示す方法に従って製造することができる。
【００８７】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義であり、Ａ１０はＣ１−３アルキレン基を表し、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｙ１０は−Ｎ（Ｒ２５）−または−Ｓ−であり、Ｙ１０が−Ｎ（Ｒ２５）−である場合、Ｒ４１はＲ２６と同義であり、Ｙ１０が−Ｓ−である場合、Ｒ４１はＲ２７と同義である。）
【００８８】
工程６−１
化合物（X）と化合物（XXV）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ic）が得られる。
【００８９】
工程６−２
続いて、化合物（Ic）を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に化合物（XXVI）と反応させることにより、化合物（Id）が得られる。この反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分〜２４時間である。
【００９０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ie)および（If）で表される化合物は、スキーム７に示す方法に従って製造することができる。
【００９１】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＬ１は上記と同義であり、Ａ２０はＣ１−６アルキレン基を表し、Ｙ１１は−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｙ１１が−Ｎ(Ｒ１０)−である場合、Ｒ４２はＲ１１と同義であり、Ｙ１１が−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｒ４２は非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は上記と同義である。）
【００９２】
工程７−１
化合物（X）と化合物（XXVII）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ie）が得られる。
【００９３】
工程７−２
続いて、化合物（Ie）を、不活性溶媒中、塩基の存在下に化合物（XXVIII）と反応させることにより、化合物（If）が得られる。また、本反応は、必要に応じて耐圧反応容器を用いて行ってもよい。これらの反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常−２０℃〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００９４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、一般式(Ig)および（Ih）で表される化合物は、スキーム８に示す方法に従って製造することができる。
【００９５】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同義である。）
【００９６】
工程８−１
化合物（X）と化合物（XXIX）とを、工程１−１と同様にして縮合させることにより、化合物（Ig）が得られる。
【００９７】
工程８−２
続いて、化合物（Ig）を、溶媒中、塩基の存在下または非存在下に化合物（XXX）と反応させることにより、化合物（Ih）が得られる。また、本反応は、必要に応じて耐圧反応容器を用いて行ってもよい。これらの反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等などが挙げられる。その反応温度は通常室温〜２５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００９８】
上記に示したスキームは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００９９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【０１００】
このようにして製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病など）、うつ病、不安症、認知機能障害（例えば、アルツハイマー病など）、脳虚血性障害（脳卒中、脳血管攣縮後の脳障害など）、レストレスレッグス症候群などの治療または予防薬として有用である。
【０１０１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬または脳虚血性障害治療薬と組み合わせて使用することができる。このような一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できるパーキンソン病治療薬として、例えば、レボドパ、レボドパ／カルビドパ合剤、レボドパ／ベンセラジド合剤、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyltransferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗うつ剤として、例えば、三環系抗うつ薬（例えば、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸デシプラミンなど）、四環系抗うつ薬（塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、マレイン酸フルボキサミンなど）；選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、メシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸ブプロピオンなど）；セロトニン／ノルアドレナリン混合型再取り込み阻害剤（例えば、塩酸ベンラファキシン、塩酸ミルナシプラン、塩酸デュロキセチンなど）、モノアミンオキダーゼ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミド、モクロべミドなど）、５−ＨＴ２拮抗剤（例えば、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドンなど）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬として、例えば、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、フルジアゼパム、エチゾラム、フルトプラゼパムなど）、５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、塩酸ブスピロンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチンなど）、ＣＲＦ（corticotropin releasing factor）受容体拮抗剤（TS-041、DPC-368など）などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる認知機能障害治療薬として、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、メトリフォネート、臭化水素酸ガランタミンなど）；塩酸メマンチン；アリピプラゾール；Ｓ−８５１０；ＡＣ−３９３３などが挙げられる。一般式（I）で表される化合物と組み合わせて使用できる脳虚血性障害治療薬として、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、塩酸アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）；ｓｒｃ阻害剤などが挙げられる。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１０３】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより製剤化することができる。
【０１０４】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【０１０６】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、および認知機能障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の投与量は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【０１０７】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して強力な阻害作用を有する。さらに本発明の好ましい化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用であり、特にパーキンソン病の治療または予防剤として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【０１０９】
参考例１−１
３−アミノフロ[2,3-c]ピリジン−２−カルボキサミド
３−ヒドロキシイソニコチノニトリル(0.4g)のエタノール(40mL)溶液に、２−クロロアセトアミド(0.374g)、炭酸カリウム(0.692g)およびヨウ化カリウム(0.11g)を室温にて加え、アルゴン下で３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水酸化カリウム(0.374g)を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(28.8mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.11 (2H, brs), 7.00-8.00 (3H, m), 8.40 (1H, d, J=5.5Hz), 8.82 (1H, s)
【０１１０】
３−ヒドロキシイソニコチノニトリルの代わりに３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリルを用い、参考例１−１と同様の方法により、参考例１−２を合成した。これを表１に示した。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
参考例１−２の物性値を以下に示した。
【０１１３】
参考例１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.83 (2H, brs), 7.20-7.65 (3H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
【０１１４】
参考例２−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド
２−クロロニコチノニトリル(0.5g)およびＮ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミド(0.473g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加えた。反応混合物を１４０℃にて３時間撹拌後、室温にて水素化ナトリウム(純度55%, 0.165g)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に１mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を１mol/L塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(0.254g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.41 (9H, s), 6.13 (2H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.25-7.45 (1H, m), 8.20-8.46 (2H, m)
【０１１５】
２−クロロニコチノニトリルの代わりに対応するクロロピリジンカルボニトリルを用い、Ｎ-tert-ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドの代わりに２−ヒドロキシ酢酸エチルを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜２−５を合成した。これらを表２に示した。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
参考例２−２〜２−５の物性値を以下に示した。
【０１１８】
参考例２−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 6.52 (2H, brs), 7.33-7.41 (1H, m), 8.39-8.50 (2H, m)
【０１１９】
参考例２−３
１H-NMR（CDCl３）δ ppm：1.44 (3H, t, J=7.3Hz), 4.44 (2H, q, J=7.3Hz), 4.98 (2H, brs), 7.60-7.70 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m)
【０１２０】
参考例２−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.55 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.1Hz), 6.44 (2H, brs), 7.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.27 (1H, d, J=8.0Hz)
【０１２１】
参考例２−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 4.31 (2H, q, J=7.3Hz), 6.60 (2H, brs), 7.56 (1H, dd, J=5.7, 0.9Hz), 8.56 (1H, d, J=5.7Hz), 9.22 (1H, d, J=0.9Hz)
【０１２２】
参考例３−１
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド
（方法１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチル(参考例2-2, 14g)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(15mL)溶液に濃アンモニア水(28%, 45mL)を加え、封管した耐圧反応容器を用いて１２０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、粗結晶を得た。粗結晶をジエチルエーテルにて洗浄後，エタノールから再結晶して表題化合物(2.03g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.16 (2H, s), 7.05-7.80 (3H, m), 8.20-8.50 (2H, m)
【０１２３】
（方法２）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸tert-ブチルアミド(参考例2-1, 0.1g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、濃硫酸(98%, 0.5mL)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物(0.06g)を得た。
【０１２４】
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボン酸エチルの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボン酸エチルを用い、参考例３−１（方法１）と同様の方法により、参考例３−２〜３−４を合成した。これらを表３に示した。
【０１２５】
【表３】
【０１２６】
参考例３−２〜３−４の物性値を以下に示した。
【０１２７】
参考例３−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.14 (2H, brs), 7.32 (1H, brs), 7.62 (1H, brs), 8.15-8.25 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m)
【０１２８】
参考例３−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.54 (3H, s), 6.11 (2H, s), 7.05-7.50 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=7.8Hz)
【０１２９】
参考例３−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.26 (2H, brs), 7.10-7.70 (3H, m), 8.53 (1H, d, J=6.0Hz), 9.13 (1H, d, J=0.9Hz)
【０１３０】
実施例１
３−アセチルアミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(参考例3-1, 177mg)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン(0.254mL)を加え、次いでアセチルブロミド(0.148mL)を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、1mol/L塩酸にて中和し、１時間攪拌した。析出物を濾取し、得られた粗結晶をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（59mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 2.19 (3H, s), 7.39-7.46 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.44-8.55 (2H, m), 10.20 (1H, s)
【０１３１】
３−アミノフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドの代わりに対応する３−アミノフロピリジン−２−カルボキサミドを用い、アセチルブロミドの代わりに対応する酸ハライドを用い、実施例１と同様の方法により、化合物２〜２７を合成した。これらを表４に示した。
【０１３２】
【表４】
【０１３３】
化合物２〜２７の物性値を以下に示した。
【０１３４】
化合物２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.35 (2H, s), 7.43-7.49 (1H, m), 8.01 (1H, brs), 8.36 (1H, brs), 8.47-8.54 (2H, m), 10.81 (1H, s)
【０１３５】
化合物３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.82-0.96 (4H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.93 (1H, brs), 8.26 (1H, brs), 8.43-8.51 (2H, m), 10.48 (1H, s)
【０１３６】
化合物４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.70-1.00 (4H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=5.8Hz), 7.99 (1H, brs), 8.23 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J=5.8Hz), 9.28 (1H, s), 10.49 (1H, s)
【０１３７】
化合物５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.75-0.90 (4H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 7.40-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, brs), 7.96 (1H, brs), 8.05-8.20 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 10.12 (1H, brs)
【０１３８】
化合物６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.85-0.95 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 7.99 (1H, brs), 8.20-8.35 (2H, m), 8.45-8.55(1H, m), 10.48 (1H, brs)
【０１３９】
化合物７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.82-0.96 (4H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.57 (3H, s), 7.27 (1H, d, J=8.1Hz), 7.87 (1H, brs), 8.16 (1H, brs), 8.38 (1H, d, J=8.1Hz), 10.47 (1H, s)
【０１４０】
化合物８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 4.35 (2H, q, J=7.1Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.13 (1H, brs), 8.49 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 11.66 (1H, brs)
【０１４１】
化合物９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.60 (2H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, brs), 8.44 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.22 (1H, s)
【０１４２】
化合物１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.57 (3H, m), 8.03-8.16 (3H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 8.70-8.82 (1H, m), 11.20 (1H, s)
【０１４３】
化合物１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m), 8.05-8.25 (2H, m), 8.40-8.55 (2H, m), 9.04 (1H, s), 10.99 (1H, s)
MS (ESI, m/z) : 300 (M+H)+
【０１４４】
化合物１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.50-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 8.10 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 8.64 (1H, d, J=6.0Hz), 9.53 (1H, d, J=0.9Hz), 11.19 (1H, brs)
【０１４５】
化合物１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.70 (3H, m), 7.80-7.95 (3H, m), 8.09 (1H, brs), 8.10-8.20 (1H, m), 8.60-8.70 (1H, m), 10.39 (1H, brs)
【０１４６】
化合物１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.45-7.55 (1H, m), 7.61-7.82 (2H, m), 7.91-8.18 (3H, m), 8.39-8.59 (2H, m), 8.65-8.75 (1H, m), 11.21 (1H, s)
【０１４７】
化合物１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.46-7.54 (1H, m), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.97-8.16 (3H, m), 8.40-8.60 (2H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.24 (1H, s)
【０１４８】
化合物１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.32-7.88 (5H, m), 8.04 (1H, brs), 8.37 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J=8.2Hz), 11.25 (1H, s)
【０１４９】
化合物１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.61 (3H, s), 7.30-7.54 (3H, m), 7.97-8.13 (3H, m), 8.36 (1H, brs), 8.65 (1H, d, J=8.1Hz), 11.22 (1H, s)
【０１５０】
化合物１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.40-7.50 (2H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.40-8.60 (3H, m), 11.16 (1H, brs)
【０１５１】
化合物１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.85 (2H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.93 (1H, brs), 8.27 (1H, brs), 8.40-8.50 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m), 10.39 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+
【０１５２】
化合物２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.87 (2H, s), 7.20-7.35 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.96 (1H, brs), 8.22 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J=6.1Hz), 9.32 (1H, s), 10.39(1H, brs)
MS (ESI, m/z): 296 (M+H)+
【０１５３】
化合物２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.11-2.55 (7H, m), 3.20-3.80 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 7.94-8.15 (3H, m), 8.37-8.57 (2H, m), 8.71-8.80 (1H, m), 11.26 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 408 (M+H)+
【０１５４】
化合物２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.47-1.56 (4H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz) , 8.07 (1H, brs), 8.19 (2H, d, J=8.4Hz), 8.45 (1H, brs), 8.51-8.57 (1H, m), 8.68-8.76 (1H, m), 11.29 (1H, s)
MS (ESI, m/z): 443 (M+H)+
【０１５５】
化合物２３
MS (ESI, m/z): 460 (M+H)+
【０１５６】
化合物２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.90-3.00 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 6.90-7.05 (3H, m), 7.25-7.50 (3H, m), 7.98 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.45-8.55 (2H, m), 10.45 (1H, brs)
【０１５７】
化合物２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：6.74-6.84 (1H, m), 7.30-7.60 (2H, m), 7.95-8.15 (2H, m), 8.30-8.60 (2H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.21 (1H, s)
【０１５８】
化合物２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.76 (2H, q, J=7.5Hz), 6.38-6.48 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.42-7.53 (1H, m), 8.05 (1H, brs), 8.42 (1H, brs), 8.48-8.56 (1H, m), 8.84-8.91 (1H, m), 11.25 (1H, s)
【０１５９】
化合物２７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.15-7.35 (4H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.09 (1H, brs), 8.35-8.45 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.65-8.80 (2H, m), 11.14 (1H, brs)
【０１６０】
実施例２
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２８）
３−（２−ブロモアセチルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物２, 45mg)にイソプロパノール（2mL）を加え、ベンジルアミン（49mg）を加え、マイクロ波合成装置（Initiator，バイオタージ社製）中160℃にて１０分間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルとヘキサンを加え、析出物を濾取し、表題化合物（28mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 3.25-3.40 (2H, m), 3.78 (2H, brs), 7.20-7.55 (6H, m), 7.96 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m)
【０１６１】
ベンジルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例２と同様の方法により、化合物２９〜３２を合成した。これらを表５に示した。
【０１６２】
【表５】
【０１６３】
化合物２９〜３２の物性値を以下に示した。
【０１６４】
化合物２９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.27 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.69 (2H, s), 7.20-7.55 (6H, m), 8.00 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.40 (1H, brs)
【０１６５】
化合物３０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.13 (3H, t, J=7.1Hz), 2.59 (2H, q, J=7.1Hz), 3.23 (2H, s), 3.72 (2H, s), 7.15-7.50 (6H, m), 8.01 (1H, brs), 8.33 (1H, brs), 8.45-8.50 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.47 (1H, brs)
【０１６６】
化合物３１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.33-1.49 (2H, m), 1.57-1.74 (4H, m), 3.15 (2H, s), 3.27-3.38 (4H, m), 7.39-7.49 (1H, m), 7.96 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.45-8.54 (1H, m), 8.86-8.97 (1H, m), 11.51 (1H, s)
【０１６７】
化合物３２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.75-2.85 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.80 (2H, s), 7.00-7.20 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.93 (1H, brs), 8.28 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.85-8.95 (1H, m), 11.38 (1H, brs)
【０１６８】
実施例３
３−［（２−ピペリジン−1−イルエチルアミノオキサリル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３３）
３−（エトキシオキサリルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド(化合物８, 65mg)の１−メチル−２−ピロリドン（1mL）溶液に、２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（60mg）を加え、マイクロ波合成装置（Initiator，バイオタージ社製）中200℃にて１０分間加熱した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、表題化合物（56mg）を得た。
１H-NMR (DMSO-d６)δ ppm： 1.40-1.65 (6H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 8.11 (1H, brs), 8.46 (1H, brs), 8.50-8.60 (1H, m), 8.80-9.05 (2H, m), 11.70 (1H, brs)
【０１６９】
２−ピペリジン−１−イルエチルアミンの代わりに対応するアミンを用い、実施例３と同様の方法により、化合物３４〜３６を合成した。これらを表６に示した。
【０１７０】
【表６】
【０１７１】
化合物３４〜３６の物性値を以下に示した。
【０１７２】
化合物３４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.35-4.45 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.09 (1H, brs), 8.45 (1H, brs), 8.45-8.55 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 9.70-9.80 (1H, m), 11.68 (1H, brs)
【０１７３】
化合物３５
MS (ESI, m/z): 353 (M+H)+
【０１７４】
化合物３６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.45-1.75 (6H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 8.04 (1H, brs), 8.39 (1H, brs), 8.45-8.70 (2H, m), 11.24 (1H, brs)
【０１７５】
試験例１
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用試験
１）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現細胞の作製
ＣＨＯ−Ｋ１細胞をサブコンフルエントまで増殖させた後、トリプシン処理し、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地（インビトロジェン）で浮遊状態にした。これにＯＰＴＩ−ＭＥＭ Ｉ（インビトロジェン）で調製したヒトアデノシンＡ２Ａ受容体発現用のプラスミドとトランスフェクション試薬Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（インビトロジェン）の混合液を加えた。この細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンコートの９６ウェルプレートへ５ｘ１０４個／ｗｅｌｌの細胞数で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で２４〜３０時間培養後、以下の実験に使用した。
【０１７６】
２）ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用の測定
被験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し、これに細胞由来のリガンドであるアデノシンを不活化する２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（カルビオケム）およびホスホジエステラーゼ阻害剤である３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマ）を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地を添加して被験化合物の溶液を調製した。
細胞をＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地１５０μｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、被験化合物を各５０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２下で１０分間培養後、２．５ユニット／ｍｌアデノシンデアミナーゼおよび３０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍを含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地で調製した１．２ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ）の溶液を各５０μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２下で２５分間培養した。この反応の停止およびそれ以降のｃＡＭＰの測定は、ｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキット（アプライドバイオシステムズ）を用いて行った。化学発光の検出はＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ ＴＲ７１７（アプライドバイオシステムズ）を使用した。試験はデュプリケイトウェルで実施した。
ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する被験化合物の阻害定数Ｋｉは以下の式により算出した。
Ｋｉ= ＩＣ５０／｛１＋（[Ｓ]／ＥＣ５０）｝
ＩＣ５０：５０％阻害率を示す被験化合物の濃度
[Ｓ]：ＮＥＣＡの終濃度
ＥＣ５０：被験化合物と同一プレート上で測定・算出したＮＥＣＡ単独刺激における最大反応の５０％の効果を引き起こすＮＥＣＡの濃度
ただし阻害率は以下のとおり算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（被験化合物−Base）／（Control−Base）｝］ｘ１００
被験化合物 ：ＮＥＣＡと被験化合物共存下でのｃＡＭＰ量
Ｃｏｎｔｒｏｌ：ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量
Ｂａｓｅ： 被験化合物およびＮＥＣＡ非共存下でのｃＡＭＰ量
その結果を下記の表７に示した。
【０１７７】
【表７】
【０１７８】
試験例２
ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
薬物誘発パーキンソンモデルを用いて化合物のパーキンソン病治療薬としての有用性を評価した。パーキンソン病は、黒質から線条体に投射するドパミン神経細胞の変性・脱落を伴い、線条体のドパミン量が著明に減少することによって引き起こされる運動機能障害である。ラットにドパミンD2受容体遮断作用のあるハロペリドールを投与すると、ドパミン性神経伝達を遮断するためパーキンソン様症状の一つであるカタレプシーを起こす。
雄性ラット(Crj: CD(SD)IGS、体重210-260g、日本チャールズ・リバー株式会社)、1群3-5匹に、ドパミンD2拮抗薬ハロペリドール（セレネース注射液、大日本製薬株式会社）1mg/kgを腹腔内投与し、その5時間後にカタレプシー症状を水平棒試験 (Morelli and Chiara, Eur. J. Pharmacol. 117: 179-185 (1985))を用いて測定した。被験化合物 (10mg/kg) は、PEG400に溶解しカタレプシー症状観察の2時間前に経口投与した。また対照群として、PEG400を同様に経口投与した。ラットの両前肢を高さ10-12cmに設定した棒（直径3mm）に懸け静止したときから両前肢が棒から落ちるまでの時間を測定し、カタレプシー持続時間とした。最大180秒まで測定し、化合物のカタレプシー持続時間を対照群に対する割合（％）として示した。結果を表８に示した。
【０１７９】
【表８】
本発明の化合物は、優れたカタレプシー改善作用を示し、パーキンソン病治療薬としての有用性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【０１８０】
一般式（I）で表される化合物は、優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するのでアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する疾患、例えば、運動機能障害、うつ病、不安症、認知機能障害、脳虚血性障害、レストレスレッグス症候群などの治療または予防剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｍ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｏ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｐ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｑ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｒ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２は、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、ハロ低級アシル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）オキソ基、および
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｒ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２５およびＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｙ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ｙ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｌ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）シアノ基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
ｋ）ニトロ基を表す；
但し、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−が、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、請求項１に記載の通りである、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が、請求項１に記載の通りである、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
以下からなる群：
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−フルオロフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
【請求項１０】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１３】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１４】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１５】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、レストレスレッグス症候群である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、以下のａ）〜ｒ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）アリールシクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル基、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｋ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｌ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールアルケニル基、
ｍ）低級アルコキシ基または低級アシルオキシ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｎ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールオキシ低級アルキル基、
ｏ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキルオキシ低級アルキル基、
ｐ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアリールスルファニル低級アルキル基、
ｑ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｒ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）−（低級アルキレン）−ＮＲ２０Ｒ２１、
ｇ）−（低級アルキレン）−ＯＲ２２、
ｈ）−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、
ｉ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｊ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｋ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、または
ｌ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１２は、低級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、ハロ低級アシル基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ２０およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）オキソ基、および
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基
からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、低級アルキル基、アリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｘ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）シクロアルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）シクロアルキルオキシ基、
ｈ）ヘテロシクロアルキルオキシ基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルコキシ基、
ｊ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｋ）水酸基、
ｌ）カルボキシ基、
ｍ）低級アルコキシカルボニル基、
ｎ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｏ）低級アシル基、
ｐ）シアノ基、
ｑ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｒ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｓ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｔ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｕ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｖ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、
ｗ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｘ）アリール基もしくはヘテロアリール基から選択される基で置換される低級アルコキシ基を表すか、
あるいはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つが隣接する場合、それらが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）Ｐ−で表される基を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、ヘテロアリール低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２５およびＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換あるいは以下のａ）〜ｐ）からなる群：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、または環の隣接する炭素原子が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−で置換されるアラルキル基、
ｅ）ヘテロアリール基、
ｆ）ヘテロアリール低級アルキル基、
ｇ）水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、環状アミノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、
ｈ）水酸基、
ｉ）オキソ基、
ｊ）低級アルコキシカルボニル基、
ｋ）アラルキルオキシカルボニル基、
ｌ）カルバモイル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）ベンゾイル基、
ｏ）ジ低級アルキルアミノ基、および
ｐ）ジフェニルメチレン基
から独立して選択される１〜２個の基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｙ１は、結合、Ｃ１−３アルキレン基またはカルボニル基を表し；
Ｙ２は、結合またはＣ１−３アルキレン基を表し；
Ｒ２７は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリール基、または
ｄ）ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基であり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表すか、あるいはＲ２８およびＲ２９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換または以下からなる群：低級アルキル基もしくはアラルキル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、２または３であり；
ｐは、３または４であり；
Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）ヘテロシクロアルキル低級アルキル基、
ｇ）低級アルコキシ基、
ｈ）ハロ低級アルコキシ基、
ｉ）低級アシル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）−Ｙ１−ＮＲ２５Ｒ２６、
ｌ）−Ｙ２−ＳＲ２７、
ｍ）−ＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９、
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェニル基、
ｏ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるフェノキシ基、
ｐ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキル基、
ｑ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｒ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基およびジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるヘテロアリールオキシ基、または
ｓ）アラルキルオキシ基であり；
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−、
ｂ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｃ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｄ）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｅ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ（Ｏ）−、
ｆ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３３）−、
ｇ）−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｎ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−、または
ｈ）−Ｎ（Ｏ）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｃ（Ｒ３３）−であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｋ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）水酸基、
ｇ）シアノ基、
ｈ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロ低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアラルキルオキシ基、
ｉ）ジ低級アルキルアミノ基、
ｊ）低級アルキルスルファニル基、または
ｋ）ニトロ基を表す；
但し、３−（ベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−（ベンゾイルアミノ）−４，６−ジメチルフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−クロロ−４−ピリジニル)カルボニルアミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(２−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、３−[(３−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドおよび３−[(４−メトキシベンゾイル)アミノ]フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミドを除く〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−が、−Ｃ（Ｒ３０）＝Ｃ（Ｒ３１）−Ｃ（Ｒ３２）＝Ｎ−であり、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、請求項１に記載の通りである、請求項２記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｆ）：
ａ）低級アルキル基、
ｂ）シクロアルキル基、
ｃ）−（低級アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、
ｅ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で環が置換されるアラルキル基、または
ｆ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が、請求項１に記載の通りである、請求項３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）シクロアルキル基、
ｂ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群から選択される１〜５個の基で置換されるアリール基、または
ｃ）非置換もしくはＸ６、Ｘ７およびＸ８からなる群から選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基である、請求項４記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基である、請求項５記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
以下からなる群：
３−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセチルアミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−［（５−エチルフラン−２−カルボニル）アミノ］フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−５−フルオロフロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−フルオロ−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）フロ[2,3-b]ピリジン−２−カルボキサミド、
またはその薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患の治療または予防剤。
【請求項１０】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、運動機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記運動機能障害が、パーキンソン病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、うつ病または不安症である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１３】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、認知機能障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１４】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、脳虚血性障害である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１５】
前記アデノシンＡ２Ａ受容体関連疾患が、レストレスレッグス症候群である、請求項９に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤以外のパーキンソン病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、認知機能障害治療薬および脳虚血性障害治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【公開番号】特開２００７−５６００４（Ｐ２００７−５６００４Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２００１５３（Ｐ２００６−２００１５３）
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２４日（２００６．７．２４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【Ｆターム（参考）】
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