新規な結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
【課題】 非吸湿性であり、光学的に安定した結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを含む医薬組成物を提供する。
【解決手段】 式Ｉで表される結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを有効成分として含むヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【解決手段】 式Ｉで表される結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを有効成分として含むヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式IIで表されるベポタスチン（化学名：（＋）−（Ｓ）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ｝酪酸）は、即効性のある選択的な抗ヒスタミン剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−ｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ ａｇｅｎｔ）であって、経口投与する際に眠気や不整脈などのような副作用を引き起こさない。ベポタスチンは（Ｒ）−体を等量含むラセミ体として開示されたことがあるが（日本国特開平２−２５４６５号）、その後、（Ｓ）−体の絶対配置を有するベポタスチンが対応する（Ｒ）−体の光学異性体に比べて薬理活性が顕著に優れており、毒性が低いと知られている（日本国特開平１０−２３７０７０号）。
【化１】
【０００３】
しかし、ベポタスチンは精製しにくいシロップ状で得られ、吸湿性が高いので、薬剤の製造またはその保管過程などで水分の作用によって（Ｒ）−体光学異性体に変形し得る。
【０００４】
従って、これまでベポタスチンを、ラセミ化しない高光学純度の酸性塩の形態で製造するための数多くの研究が行われて来ている。日本国特開平１０−２３７０７０号は比較的に安定性に優れ、非吸湿性のベポタスチンベンゼンスルホン酸とベポタスチン安息香酸塩を開示している。しかし、ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩またはベポタスチン安息香酸塩は高湿条件（４０℃、７５％の相対湿度）に晒される場合、徐々にラセミ化することが明らかになった。
【０００５】
従って、本発明者らは、ベポタスチンの新規な結晶型について鋭意研究した結果、非吸湿性であり、化学的かつ光学的に安定であり、ベポタスチン医薬組成物の製造に有用な新規な結晶型ベポタスチン金属塩水和物を開発して本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本国特開平２−２５４６５号
【特許文献２】日本国特開平１０−２３７０７０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、安定性に優れており、非吸湿性の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のまた他の目的は前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物を有効成分として含む、ヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために本発明は式Ｉで表される結晶型ベポタスチン金属塩水和物を提供する。
【化２】
【００１１】
前記式中、Ｍはカルシウムまたはストロンチウムである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法による結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、非吸湿性であるとともに光学的に安定しており、かつ光学純度が低下しないので、その薬理活性が減少ないために長期間保管することができる。従って、本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物はヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物の有効成分として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物のＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ＸＲＰＤ）スペクトルを示すグラフである。
【図２】本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ；ＤＳＣ）によるＤＳＣ曲線を示す図である。
【図３】本発明によるベポタスチンストロンチウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図４】本発明によるベポタスチンストロンチウム塩水和物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図５】従来の吸湿性ベポタスチンナトリウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図６】従来の吸湿性のベポタスチンカリウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物は非吸湿性であり、かつその光学安定性に優れている。
【００１５】
本発明による前記式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は、２つのベポタスチン分子に２価のカルシウムイオンまたは２価のストロンチウムイオンが配位結合しており、これに２つの水分子が配位結合している結晶性水和物である。本発明の化合物は、ＣｕＫαを光源として用いるＸ線粉末回折パターンにおいて、特定の２θ値で主要ピークを示すことを特徴とする。また、本発明によるベポタスチン金属塩に含有された水分子は示差走査熱量分析によって検出でき、この水分子の数は熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）またはカール・フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）法を用いて確認することができる。
【００１６】
本発明の好適な一実施形態による結晶型ベポタスチンカルシウム塩二水和物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、１５％以上のＩ／Ｉ０値（Ｉ／Ｉ０×１００；Ｉは各ピークの強度；Ｉ０は最大ピークの強度）を有するピークが１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．５、１７．０、１８．７、１９．１、２０．６、２２．８、２３．８、２４．２、２５．５、２８．６及び３１．８の回折角（２θ±０．２）で現われる（図１参照）。また、前記ベポタスチンカルシウム塩二水和物は示差走査熱量分析において、脱水点にあたる吸熱ピークが１１５．９℃で現われ、脱水点で約４．５％の熱重量減少を示す（図２参照）。さらに、カール・フィッシャー法を用いて測定した含水量は約４．３％であり、この値は本発明のベポタスチンカルシウム塩二水和物に含有された理論的含水量（４．２３％）と合致する。
【００１７】
本発明の他の好適な実施形態による結晶型ベポタスチンストロンチウム塩二水和物は、ＸＲＰＤスペクトルにおいて、１５％以上のＩ／Ｉ０値を有するピークが４．８、６．２、７．３、８．４、９．５、１０．６、１２．２、１２．５、１３．３、１４．１、１４．３、１４．６、１６．５、１６．９、１８．７、１９．１、２０．２、２１．３、２２．２、２３．０、２３．９、２５．５、２８．４、２９．７及び３１．８の回折角（２θ±０．２）で現われる（図３参照）。また、前記ベポタスチンストロンチウム塩二水和物は示差走査熱量分析において、脱水点にあたる吸熱ピークが１２２．４℃で現われ、脱水点で約４．２％の熱重量減少を示す（図４参照）。さらに、カール・フィッシャー法を用いて測定した含水量は約４．３％であり、この値はベポタスチンストロンチウム塩二水和物に含有された理論的含水量（４．０１％）と合致する。
【００１８】
本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物の光学的安定性は、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩よりも高い。よって、本発明の結晶型ベポタスチン金属塩水和物は従来の塩に比べて長期間保管時の安定性が優れているという特別な効果がある。
【００１９】
本発明による前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、湿度が非常に高い条件下で保管する際にも含水量が実質的に増加せず、そのため、非吸湿性である。これに対して、ベポタスチンのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩などのようなアルカリ金属塩；ベポタスチンの亜鉛塩、アルミニウム塩、ビスマス塩または鉄塩などのような転移金属塩；ベポタスチンのアンモニウム塩、エチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩またはＮ−メチルグルカミン塩などのような有機アミン塩；及びベポタスチンのアルギニン塩、リジン塩またはヒスチジン塩などのようなアミノ酸塩は主に非結晶体の形態で得られるが、結晶体の形で得られるとしても吸湿性を示す。例えば、部分結晶構造を有するベポタスチンナトリウム塩は、高吸湿性であり、そのＸＲＰＤスペクトルにおいて、６．２、６．８及び３１．６の２θ回折角のピーク及び１５．０〜２５．０の２θで緩やかなピークを示し（図５参照）；結晶構造を有するベポタスチンカリウム塩は、そのＸＲＰＤスペクトルにおいて、６．３、９．４、９．６、１５．７、１８．０、１８．８、１９．３、２０．７、２７．４及び２８．３の２θ回折角で特徴的なピークを示す（図６参照）結晶体であるが、これらはともに吸湿性が非常に高い。
【表１】
【００２０】
本発明において、前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、（ｉ）（ａ）ベポタスチンを水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムと溶媒中で反応させるか、または（ｂ）ベポタスチンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アムモニア及び有機アミンから選ばれた塩基と溶媒中で接触させて相応するベポタスチンの塩を製造した後、これをカルシウムまたはストロンチウムの反応性塩と反応させる段階；（ii）前記反応物から結晶を沈澱させる段階；及び（iii）沈澱した結晶を回収する段階を含み、前記（ａ）または（ｂ）段階で用いられる溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル及びアセトンで構成よりなる群ら選ばれた１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒または水である。
【００２１】
本発明の方法で用いられる溶媒の量は、ベポタスチン１ｇ当り３〜３０ｍｌ、好ましくは５〜１５ｍｌである。この時、水と有機溶媒との混合溶媒が用いられる場合、有機溶媒の量が混合物の総量に対し３０容量％を超えないことが好ましい。
【００２２】
また、前記段階（ｉ）での反応は０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは１０〜５０℃で行われ、前記段階（ii）での沈澱段階は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で行われることができる。
【００２３】
前記（ａ）段階で用いられる水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムの量は、ベポタスチン１モル当り０．５〜０．７５当量の範囲であることが好ましい。
【００２４】
また、前記（ｂ）段階で用いられる塩基の量は、ベポタスチン１モル当り１．０〜１．４当量であることが好ましく、カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩の使用量は前記塩基１モル当り０．５〜０．７５当量であることが好ましい。
【００２５】
前記有機アミンの好適な例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンなどのような低級の有機アミンが挙げられ、カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩の例としては、そのハロゲン化塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩またはクエン酸塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の方法による一実施例として、ベポタスチンの水溶液に水酸化ナトリウムを加えてベポタスチンナトリウム塩を含む溶液を得た後、これに塩化カルシウム溶液を徐々に添加して攪拌した後、結晶の沈澱を流発し、沈澱した結晶を濾過して得ることができる。
【００２７】
本発明の方法に用いられるベポタスチンは、米国特許第６，３０７，０５２号に開示された方法と類似した方法または他の方法によって製造され得る。
【００２８】
前記得られた式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は、９９．５％以上の高い光学純度を有する非吸湿性の結晶体であり、従って、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩に比べて優れた光学安定性を有する。また、前記式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は医薬組成物に含有される場合、高湿、高温などの多様な条件下で長期間高光学純度を維持することができるので、本発明のベポタスチン金属塩水和物は向上した貯蔵安定性を有するという利点を合わせて提供する。
【００２９】
従って、本発明は前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物及び薬剤学的に許容される担体を有効成分として含むヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物をさらに提供する。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、掻痒症（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）、鼻閉塞（ｎａｓａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、皮膚炎または湿疹の予防または治療に有用である。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、経口、鼻腔、眼球、直腸、注射などの多様な経路を通じて投与することができ、好ましくは経口投与することができる。
【００３２】
経口投与のために、本発明のベポタスチン金属塩水和物は、薬剤学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに製剤することができる。担体、希釈剤及び賦形剤の好ましい例としては、澱粉、糖及びマンニトールのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；滑石、マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水素化ヒマシ油、及び固相ポリエチレングリコールのような潤滑剤；ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；及びポリソルベート、セチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤などが挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、特定量の有効成分とともにこれらのような担体、希釈剤または賦形剤のような添加剤を添加するか、または添加せず、通常の方法によって多様に製造することができる（文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５］参照）。
【００３３】
好ましい実施例において、本発明の経口投与用の医薬組成物は、有効成分として前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物を組成物の総重量に対し０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含むことができる。
【００３４】
前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、ヒトを含む哺乳動物に対して一日に０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で単回投与又は数回に分けて投与することができる。
【００３５】
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、これらにより本発明が限定されるものではない。
【００３６】
光学純度分析
ベポタスチンの光学純度を測定するために、下記の分析条件下でキラルＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ）を行い、下記等式１を用いて光学純度を計算した。
【００３７】
＜分析条件＞
検出器：紫外線吸光光度計（検出波長：２２５ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ β−ＣＤｓ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：メタノール／酢酸アンモニウム緩衝溶液＝４５／５５（ｖ／ｖ、％）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
等式１
光学純度（％）＝Ｐｓ／（Ｐｓ＋Ｐｒ）×１００
前記式中、
Ｐｓはベポタスチンのピーク面積であり、
Ｐｒはベポタスチンの（Ｒ）−体の光学異性体のピーク面積である。
【００３８】
比較例１：ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の製造
米国特許第６，３０７，０５２号に開示された工程に従ってベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２５０ｍｌに溶解させ、ベンゼンスルホン酸一水和物（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、冷蔵庫で約１週間放置して少量の結晶を得た。スパチュラでこの結晶をこすった後、２日間放置して結晶を沈澱させた。沈澱した結晶を濾過し、アセトニトリル５０ｍｌを用いて再結晶化して微白色結晶粉末の標題化合物４．２ｇ（収率：６８％）を得た。
【００３９】
次に、ベポタスチン（４５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５０ｍｌに溶解させた後、ベンゼンスルホン酸一水和物（１６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、前記得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩をシードし、室温で１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して標題化合物３３ｇを得た（収率：６６％）。
【００４０】
融点：１６１〜１６３℃（基準値：１６１．５℃）
含水量：０．４％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％。
【００４１】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表２のような２θ値を得た。
【表２】
【００４２】
実施例１：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（４０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解させ、水酸化ナトリウム（４．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム（７．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加し、１２時間攪拌した後、沈殿物を濾過して、白色結晶粉末の標題化合物３５ｇ（収率：８３％）を得た。
【００４３】
含水量：４．３％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．２３％）
光学純度：９９．９％
融点：２３６〜２４０℃（分解）。
【００４４】
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.5(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.2(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.6(m, 4H)。
【００４５】
IR (KBr, cm-1): 3338, 2945, 2825, 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9, 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750。
【００４６】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表３のような２θ値を得た。
【表３】
【００４７】
実施例２：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（８．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を水６０ｍｌとアセトン１５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．９６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム１．６ｇを水２５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して懸濁液を得た。得られた懸濁液を１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物７．９ｇ（収率：８９％）を得た。
【００４８】
含水量：４．６％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００４９】
実施例３：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水３５ｍｌとメタノール２．５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム（０．９３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を水１２．５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して、懸濁液を得た。得られた懸濁液を室温で１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．１ｇ（収率：７８％）を得た。
【００５０】
含水量：４．５％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００５１】
実施例４：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水３５ｍｌとメタノール２．５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化カルシウム（０．５８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間攪拌した。その後、生成された沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．１ｇ（収率：７８％）を得た。
【００５２】
含水量：４．５％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．２３％）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００５３】
実施例５：ベポタスチンストロンチウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（１５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させ、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化ストロンチウム六水和物（３．３６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して懸濁液を得た。得られた懸濁液を１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物１５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００５４】
含水量：４．３％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．０１％）
光学純度：９９．９％
融点：２４０〜２４５℃（分解）。
【００５５】
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.3(brs, 1H), 2.6(m, 2H), 2.1(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.5(m, 4H)。
【００５６】
IR (KBr, cm-1): 3332, 2946, 2825, 1589, 1559, 1490, 1471, 1412, 1308, 1114, 1091, 1014, 994, 807, 775, 751。
【００５７】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表４のような２θ値を得た。
【表４】
【００５８】
実施例６：ベポタスチンストロンチウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解させ、これに水酸化ストロンチウム八水和物（１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加した後、生成された懸濁液を室温で１２時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．８ｇ（収率：８６％）を得た。
【００５９】
含水量：４．２％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．０１％）
光学純度：９９．９％
融点：２３０〜２４０℃（分解）。
【００６０】
試験例１：苛酷な保管条件下での光学純度試験
前記比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と前記実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物をそれぞれ６０℃、７５％の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）の条件に晒されてまたは密閉条件下で４週間放置した。それぞれのベポタスチン塩の光学純度を測定した。その結果は下記表５に示した。
【表５】
【００６１】
前記表５から分かるように、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩は、保管中に光学純度が急激に低くなったが、これに対し本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物は光学純度の変化があまりなかった。
【００６２】
試験例２：吸湿性試験
前記比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と前記実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物をそれぞれ（ｉ）２５℃、７５％の相対湿度、（ii）４０℃、７５％の相対湿度、及び（iii）４０℃、９０％の相対湿度の条件下で１５日間放置した後、１日、３日、７日及び１５日目に含水量を測定した。その結果は下記表６に示した。
【表６】
【００６３】
前記表６から分かるように、二つのベポタスチン塩はいずれも７５％の相対湿度下では含水量が大きく増加しなかった。しかし、４０℃、９０％の相対湿度の条件下で、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の含水量は０．４〜２．５％増加した反面、本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物の含水量の増加は０．７％未満であった。よって、本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物は本質的に非吸湿性であることが確認された。
【００６４】
試験例３：溶解度測定試験
比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物の飽和溶解度をｐＨ１．２とｐＨ６．８の緩衝溶液を用いて測定した。ｐＨ１．２とｐＨ６．８の緩衝溶液はそれぞれ胃液と腸液の条件にあたる。その結果は下記表７に示した。
【表７】
【００６５】
前記表７から分かるように、本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物の溶解度はｐＨ１．２ではベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と類似するが、ベポタスチンが吸収される腸領域の液にあたるｐＨ６．８では本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物の溶解度がベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の溶解度よりも２倍以上高かった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶型ベポタスチン金属塩水和物、その製造方法及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式IIで表されるベポタスチン（化学名：（＋）−（Ｓ）−４−｛４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ｝酪酸）は、即効性のある選択的な抗ヒスタミン剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−ｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ ａｇｅｎｔ）であって、経口投与する際に眠気や不整脈などのような副作用を引き起こさない。ベポタスチンは（Ｒ）−体を等量含むラセミ体として開示されたことがあるが（日本国特開平２−２５４６５号）、その後、（Ｓ）−体の絶対配置を有するベポタスチンが対応する（Ｒ）−体の光学異性体に比べて薬理活性が顕著に優れており、毒性が低いと知られている（日本国特開平１０−２３７０７０号）。
【化１】
【０００３】
しかし、ベポタスチンは精製しにくいシロップ状で得られ、吸湿性が高いので、薬剤の製造またはその保管過程などで水分の作用によって（Ｒ）−体光学異性体に変形し得る。
【０００４】
従って、これまでベポタスチンを、ラセミ化しない高光学純度の酸性塩の形態で製造するための数多くの研究が行われて来ている。日本国特開平１０−２３７０７０号は比較的に安定性に優れ、非吸湿性のベポタスチンベンゼンスルホン酸とベポタスチン安息香酸塩を開示している。しかし、ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩またはベポタスチン安息香酸塩は高湿条件（４０℃、７５％の相対湿度）に晒される場合、徐々にラセミ化することが明らかになった。
【０００５】
従って、本発明者らは、ベポタスチンの新規な結晶型について鋭意研究した結果、非吸湿性であり、化学的かつ光学的に安定であり、ベポタスチン医薬組成物の製造に有用な新規な結晶型ベポタスチン金属塩水和物を開発して本発明を完成するに至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】日本国特開平２−２５４６５号
【特許文献２】日本国特開平１０−２３７０７０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、安定性に優れており、非吸湿性の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のまた他の目的は前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物を有効成分として含む、ヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために本発明は式Ｉで表される結晶型ベポタスチン金属塩水和物を提供する。
【化２】
【００１１】
前記式中、Ｍはカルシウムまたはストロンチウムである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法による結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、非吸湿性であるとともに光学的に安定しており、かつ光学純度が低下しないので、その薬理活性が減少ないために長期間保管することができる。従って、本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物はヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物の有効成分として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物のＸ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；ＸＲＰＤ）スペクトルを示すグラフである。
【図２】本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物の示差走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ；ＤＳＣ）によるＤＳＣ曲線を示す図である。
【図３】本発明によるベポタスチンストロンチウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図４】本発明によるベポタスチンストロンチウム塩水和物のＤＳＣ曲線を示す図である。
【図５】従来の吸湿性ベポタスチンナトリウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【図６】従来の吸湿性のベポタスチンカリウム塩水和物のＸＲＰＤスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物は非吸湿性であり、かつその光学安定性に優れている。
【００１５】
本発明による前記式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は、２つのベポタスチン分子に２価のカルシウムイオンまたは２価のストロンチウムイオンが配位結合しており、これに２つの水分子が配位結合している結晶性水和物である。本発明の化合物は、ＣｕＫαを光源として用いるＸ線粉末回折パターンにおいて、特定の２θ値で主要ピークを示すことを特徴とする。また、本発明によるベポタスチン金属塩に含有された水分子は示差走査熱量分析によって検出でき、この水分子の数は熱重量分析（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）またはカール・フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）法を用いて確認することができる。
【００１６】
本発明の好適な一実施形態による結晶型ベポタスチンカルシウム塩二水和物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて、１５％以上のＩ／Ｉ０値（Ｉ／Ｉ０×１００；Ｉは各ピークの強度；Ｉ０は最大ピークの強度）を有するピークが１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．５、１７．０、１８．７、１９．１、２０．６、２２．８、２３．８、２４．２、２５．５、２８．６及び３１．８の回折角（２θ±０．２）で現われる（図１参照）。また、前記ベポタスチンカルシウム塩二水和物は示差走査熱量分析において、脱水点にあたる吸熱ピークが１１５．９℃で現われ、脱水点で約４．５％の熱重量減少を示す（図２参照）。さらに、カール・フィッシャー法を用いて測定した含水量は約４．３％であり、この値は本発明のベポタスチンカルシウム塩二水和物に含有された理論的含水量（４．２３％）と合致する。
【００１７】
本発明の他の好適な実施形態による結晶型ベポタスチンストロンチウム塩二水和物は、ＸＲＰＤスペクトルにおいて、１５％以上のＩ／Ｉ０値を有するピークが４．８、６．２、７．３、８．４、９．５、１０．６、１２．２、１２．５、１３．３、１４．１、１４．３、１４．６、１６．５、１６．９、１８．７、１９．１、２０．２、２１．３、２２．２、２３．０、２３．９、２５．５、２８．４、２９．７及び３１．８の回折角（２θ±０．２）で現われる（図３参照）。また、前記ベポタスチンストロンチウム塩二水和物は示差走査熱量分析において、脱水点にあたる吸熱ピークが１２２．４℃で現われ、脱水点で約４．２％の熱重量減少を示す（図４参照）。さらに、カール・フィッシャー法を用いて測定した含水量は約４．３％であり、この値はベポタスチンストロンチウム塩二水和物に含有された理論的含水量（４．０１％）と合致する。
【００１８】
本発明による結晶型ベポタスチン金属塩水和物の光学的安定性は、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩よりも高い。よって、本発明の結晶型ベポタスチン金属塩水和物は従来の塩に比べて長期間保管時の安定性が優れているという特別な効果がある。
【００１９】
本発明による前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、湿度が非常に高い条件下で保管する際にも含水量が実質的に増加せず、そのため、非吸湿性である。これに対して、ベポタスチンのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩などのようなアルカリ金属塩；ベポタスチンの亜鉛塩、アルミニウム塩、ビスマス塩または鉄塩などのような転移金属塩；ベポタスチンのアンモニウム塩、エチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリエチルアミン塩またはＮ−メチルグルカミン塩などのような有機アミン塩；及びベポタスチンのアルギニン塩、リジン塩またはヒスチジン塩などのようなアミノ酸塩は主に非結晶体の形態で得られるが、結晶体の形で得られるとしても吸湿性を示す。例えば、部分結晶構造を有するベポタスチンナトリウム塩は、高吸湿性であり、そのＸＲＰＤスペクトルにおいて、６．２、６．８及び３１．６の２θ回折角のピーク及び１５．０〜２５．０の２θで緩やかなピークを示し（図５参照）；結晶構造を有するベポタスチンカリウム塩は、そのＸＲＰＤスペクトルにおいて、６．３、９．４、９．６、１５．７、１８．０、１８．８、１９．３、２０．７、２７．４及び２８．３の２θ回折角で特徴的なピークを示す（図６参照）結晶体であるが、これらはともに吸湿性が非常に高い。
【表１】
【００２０】
本発明において、前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、（ｉ）（ａ）ベポタスチンを水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムと溶媒中で反応させるか、または（ｂ）ベポタスチンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アムモニア及び有機アミンから選ばれた塩基と溶媒中で接触させて相応するベポタスチンの塩を製造した後、これをカルシウムまたはストロンチウムの反応性塩と反応させる段階；（ii）前記反応物から結晶を沈澱させる段階；及び（iii）沈澱した結晶を回収する段階を含み、前記（ａ）または（ｂ）段階で用いられる溶媒はメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル及びアセトンで構成よりなる群ら選ばれた１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒または水である。
【００２１】
本発明の方法で用いられる溶媒の量は、ベポタスチン１ｇ当り３〜３０ｍｌ、好ましくは５〜１５ｍｌである。この時、水と有機溶媒との混合溶媒が用いられる場合、有機溶媒の量が混合物の総量に対し３０容量％を超えないことが好ましい。
【００２２】
また、前記段階（ｉ）での反応は０℃〜溶媒の沸点温度、好ましくは１０〜５０℃で行われ、前記段階（ii）での沈澱段階は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で行われることができる。
【００２３】
前記（ａ）段階で用いられる水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムの量は、ベポタスチン１モル当り０．５〜０．７５当量の範囲であることが好ましい。
【００２４】
また、前記（ｂ）段階で用いられる塩基の量は、ベポタスチン１モル当り１．０〜１．４当量であることが好ましく、カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩の使用量は前記塩基１モル当り０．５〜０．７５当量であることが好ましい。
【００２５】
前記有機アミンの好適な例としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンなどのような低級の有機アミンが挙げられ、カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩の例としては、そのハロゲン化塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩またはクエン酸塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の方法による一実施例として、ベポタスチンの水溶液に水酸化ナトリウムを加えてベポタスチンナトリウム塩を含む溶液を得た後、これに塩化カルシウム溶液を徐々に添加して攪拌した後、結晶の沈澱を流発し、沈澱した結晶を濾過して得ることができる。
【００２７】
本発明の方法に用いられるベポタスチンは、米国特許第６，３０７，０５２号に開示された方法と類似した方法または他の方法によって製造され得る。
【００２８】
前記得られた式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は、９９．５％以上の高い光学純度を有する非吸湿性の結晶体であり、従って、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩に比べて優れた光学安定性を有する。また、前記式Ｉのベポタスチン金属塩水和物は医薬組成物に含有される場合、高湿、高温などの多様な条件下で長期間高光学純度を維持することができるので、本発明のベポタスチン金属塩水和物は向上した貯蔵安定性を有するという利点を合わせて提供する。
【００２９】
従って、本発明は前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物及び薬剤学的に許容される担体を有効成分として含むヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患の予防または治療用医薬組成物をさらに提供する。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）、じんま疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、掻痒症（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）、鼻閉塞（ｎａｓａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、皮膚炎または湿疹の予防または治療に有用である。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、経口、鼻腔、眼球、直腸、注射などの多様な経路を通じて投与することができ、好ましくは経口投与することができる。
【００３２】
経口投与のために、本発明のベポタスチン金属塩水和物は、薬剤学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに製剤することができる。担体、希釈剤及び賦形剤の好ましい例としては、澱粉、糖及びマンニトールのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤または増量剤；カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；滑石、マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、水素化ヒマシ油、及び固相ポリエチレングリコールのような潤滑剤；ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；及びポリソルベート、セチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤などが挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、特定量の有効成分とともにこれらのような担体、希釈剤または賦形剤のような添加剤を添加するか、または添加せず、通常の方法によって多様に製造することができる（文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５］参照）。
【００３３】
好ましい実施例において、本発明の経口投与用の医薬組成物は、有効成分として前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物を組成物の総重量に対し０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含むことができる。
【００３４】
前記式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物は、ヒトを含む哺乳動物に対して一日に０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で単回投与又は数回に分けて投与することができる。
【００３５】
以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、これらにより本発明が限定されるものではない。
【００３６】
光学純度分析
ベポタスチンの光学純度を測定するために、下記の分析条件下でキラルＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ）を行い、下記等式１を用いて光学純度を計算した。
【００３７】
＜分析条件＞
検出器：紫外線吸光光度計（検出波長：２２５ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ Ｃｈｉｒａｌ β−ＣＤｓ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
移動相：メタノール／酢酸アンモニウム緩衝溶液＝４５／５５（ｖ／ｖ、％）
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
等式１
光学純度（％）＝Ｐｓ／（Ｐｓ＋Ｐｒ）×１００
前記式中、
Ｐｓはベポタスチンのピーク面積であり、
Ｐｒはベポタスチンの（Ｒ）−体の光学異性体のピーク面積である。
【００３８】
比較例１：ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の製造
米国特許第６，３０７，０５２号に開示された工程に従ってベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２５０ｍｌに溶解させ、ベンゼンスルホン酸一水和物（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル２５０ｍｌを加え、冷蔵庫で約１週間放置して少量の結晶を得た。スパチュラでこの結晶をこすった後、２日間放置して結晶を沈澱させた。沈澱した結晶を濾過し、アセトニトリル５０ｍｌを用いて再結晶化して微白色結晶粉末の標題化合物４．２ｇ（収率：６８％）を得た。
【００３９】
次に、ベポタスチン（４５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４５０ｍｌに溶解させた後、ベンゼンスルホン酸一水和物（１６．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、前記得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩をシードし、室温で１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して標題化合物３３ｇを得た（収率：６６％）。
【００４０】
融点：１６１〜１６３℃（基準値：１６１．５℃）
含水量：０．４％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％。
【００４１】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表２のような２θ値を得た。
【表２】
【００４２】
実施例１：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（４０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解させ、水酸化ナトリウム（４．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム（７．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加し、１２時間攪拌した後、沈殿物を濾過して、白色結晶粉末の標題化合物３５ｇ（収率：８３％）を得た。
【００４３】
含水量：４．３％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．２３％）
光学純度：９９．９％
融点：２３６〜２４０℃（分解）。
【００４４】
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.5(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.2(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.6(m, 4H)。
【００４５】
IR (KBr, cm-1): 3338, 2945, 2825, 1589, 1562, 1490, 1471, 1432, 1412.9, 1308, 1116, 1092, 1061, 1014, 994, 808, 776, 750。
【００４６】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表３のような２θ値を得た。
【表３】
【００４７】
実施例２：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（８．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を水６０ｍｌとアセトン１５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．９６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム１．６ｇを水２５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して懸濁液を得た。得られた懸濁液を１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物７．９ｇ（収率：８９％）を得た。
【００４８】
含水量：４．６％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００４９】
実施例３：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水３５ｍｌとメタノール２．５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（０．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化カルシウム（０．９３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を水１２．５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して、懸濁液を得た。得られた懸濁液を室温で１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．１ｇ（収率：７８％）を得た。
【００５０】
含水量：４．５％（カールフィッシャー水分計）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００５１】
実施例４：ベポタスチンカルシウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水３５ｍｌとメタノール２．５ｍｌとの混合溶媒に溶解させ、水酸化カルシウム（０．５８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間攪拌した。その後、生成された沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．１ｇ（収率：７８％）を得た。
【００５２】
含水量：４．５％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．２３％）
光学純度：９９．９％
融点：２３５〜２３９℃（分解）。
【００５３】
実施例５：ベポタスチンストロンチウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（１５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させ、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３０分間攪拌した。これに塩化ストロンチウム六水和物（３．３６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加して懸濁液を得た。得られた懸濁液を１２時間攪拌してから、沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物１５ｇ（収率：９０％）を得た。
【００５４】
含水量：４．３％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．０１％）
光学純度：９９．９％
融点：２４０〜２４５℃（分解）。
【００５５】
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): δ 8.4(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.5(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.2(t, 2H), 5.6(s, 1H), 3.3(brs, 1H), 2.6(m, 2H), 2.1(t, 2H), 1.9(m, 4H), 1.8(m, 2H), 1.5(m, 4H)。
【００５６】
IR (KBr, cm-1): 3332, 2946, 2825, 1589, 1559, 1490, 1471, 1412, 1308, 1114, 1091, 1014, 994, 807, 775, 751。
【００５７】
得られた結晶粉末をＸ線粉末回折分析を通じて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークを確認した結果、下記表４のような２θ値を得た。
【表４】
【００５８】
実施例６：ベポタスチンストロンチウム塩二水和物の製造
ベポタスチン（５．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解させ、これに水酸化ストロンチウム八水和物（１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を水２５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に添加した後、生成された懸濁液を室温で１２時間攪拌した。生成された沈殿物を濾過して白色結晶粉末の標題化合物４．８ｇ（収率：８６％）を得た。
【００５９】
含水量：４．２％（カールフィッシャー水分計、二水和物の理論値：４．０１％）
光学純度：９９．９％
融点：２３０〜２４０℃（分解）。
【００６０】
試験例１：苛酷な保管条件下での光学純度試験
前記比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と前記実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物をそれぞれ６０℃、７５％の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）の条件に晒されてまたは密閉条件下で４週間放置した。それぞれのベポタスチン塩の光学純度を測定した。その結果は下記表５に示した。
【表５】
【００６１】
前記表５から分かるように、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩は、保管中に光学純度が急激に低くなったが、これに対し本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物は光学純度の変化があまりなかった。
【００６２】
試験例２：吸湿性試験
前記比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と前記実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物をそれぞれ（ｉ）２５℃、７５％の相対湿度、（ii）４０℃、７５％の相対湿度、及び（iii）４０℃、９０％の相対湿度の条件下で１５日間放置した後、１日、３日、７日及び１５日目に含水量を測定した。その結果は下記表６に示した。
【表６】
【００６３】
前記表６から分かるように、二つのベポタスチン塩はいずれも７５％の相対湿度下では含水量が大きく増加しなかった。しかし、４０℃、９０％の相対湿度の条件下で、従来のベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の含水量は０．４〜２．５％増加した反面、本発明によるベポタスチンカルシウム塩水和物の含水量の増加は０．７％未満であった。よって、本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物は本質的に非吸湿性であることが確認された。
【００６４】
試験例３：溶解度測定試験
比較例１で得られたベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と実施例１で得られたベポタスチンカルシウム塩水和物の飽和溶解度をｐＨ１．２とｐＨ６．８の緩衝溶液を用いて測定した。ｐＨ１．２とｐＨ６．８の緩衝溶液はそれぞれ胃液と腸液の条件にあたる。その結果は下記表７に示した。
【表７】
【００６５】
前記表７から分かるように、本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物の溶解度はｐＨ１．２ではベポタスチンベンゼンスルホン酸塩と類似するが、ベポタスチンが吸収される腸領域の液にあたるｐＨ６．８では本発明のベポタスチンカルシウム塩水和物の溶解度がベポタスチンベンゼンスルホン酸塩の溶解度よりも２倍以上高かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物：
【化１】
前記式中、Ｍはカルシウムまたはストロンチウムである。
【請求項２】
前記Ｍがカルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折スペクトル（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）において１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値（Ｉは各ピークの強度；Ｉｏは最大ピークの強度）を有するピークが、１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．５、１７．０、１８．７、１９．１、２０．６、２２．８、２３．８、２４．２、２５．５、２８．６及び３１．８の回折角（２θ±０．２）において現れることを特徴とする請求項２に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項４】
前記Ｍがストロンチウムであることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークが、４．８、６．２、７．３、８．４、９．５、１０．６、１２．２、１２．５、１３．３、１４．１、１４．３、１４．６、１６．５、１６．９、１８．７、１９．１、２０．２、２１．３、２２．２、２３．０、２３．９、２５．５、２８．４、２９．７及び３１．８の回折角（２θ±０．２）において現れることを特徴とする請求項４に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項６】
（ｉ）（ａ）ベポタスチンを水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムと溶媒中で反応させるか、または（ｂ）ベポタスチンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アムモニア及び有機アミンから選ばれた塩基と溶媒中で接触させて相応するベポタスチンの塩を製造した後、これをカルシウムまたはストロンチウムの反応性塩と反応させる段階；
（ii）結晶を沈澱させる段階；
（iii）沈澱した結晶を回収する段階を含み、
前記（ａ）または（ｂ）段階で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル及びアセトンよりなる群から選ばれた１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒または水であることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項７】
前記（ａ）段階で前記水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムが、前記ベポタスチン１モル当り０．５〜０．７５モル当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項８】
前記（ｂ）段階で前記塩基が、前記ベポタスチン１モル当り１．０〜１．４モル当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項９】
前記（ｂ）段階で前記カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩が、前記塩基１モル当り０．５〜０．７５モル当量で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物及び薬剤学的に許容される担体を有効成分として含む、ヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、じんま疹、掻痒症、鼻腔障害、皮膚炎または湿疹であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口、鼻腔または眼球に投与するための製剤であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物が組成物の総重量に対して０．１〜９５重量％範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物が組成物の総重量に対して１〜７０重量％範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの結晶型ベポタスチン金属塩水和物：
【化１】
前記式中、Ｍはカルシウムまたはストロンチウムである。
【請求項２】
前記Ｍがカルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折スペクトル（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）において１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値（Ｉは各ピークの強度；Ｉｏは最大ピークの強度）を有するピークが、１２．３、１４．２、１４．７、１５．１、１６．５、１７．０、１８．７、１９．１、２０．６、２２．８、２３．８、２４．２、２５．５、２８．６及び３１．８の回折角（２θ±０．２）において現れることを特徴とする請求項２に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項４】
前記Ｍがストロンチウムであることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折スペクトルにおいて１５％以上の１００×Ｉ／Ｉｏ値を有するピークが、４．８、６．２、７．３、８．４、９．５、１０．６、１２．２、１２．５、１３．３、１４．１、１４．３、１４．６、１６．５、１６．９、１８．７、１９．１、２０．２、２１．３、２２．２、２３．０、２３．９、２５．５、２８．４、２９．７及び３１．８の回折角（２θ±０．２）において現れることを特徴とする請求項４に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物。
【請求項６】
（ｉ）（ａ）ベポタスチンを水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムと溶媒中で反応させるか、または（ｂ）ベポタスチンを水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アムモニア及び有機アミンから選ばれた塩基と溶媒中で接触させて相応するベポタスチンの塩を製造した後、これをカルシウムまたはストロンチウムの反応性塩と反応させる段階；
（ii）結晶を沈澱させる段階；
（iii）沈澱した結晶を回収する段階を含み、
前記（ａ）または（ｂ）段階で用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル及びアセトンよりなる群から選ばれた１種以上の有機溶媒と水との混合溶媒または水であることを特徴とする請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項７】
前記（ａ）段階で前記水酸化カルシウムまたは水酸化ストロンチウムが、前記ベポタスチン１モル当り０．５〜０．７５モル当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項８】
前記（ｂ）段階で前記塩基が、前記ベポタスチン１モル当り１．０〜１．４モル当量の範囲で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項９】
前記（ｂ）段階で前記カルシウムまたはストロンチウムの反応性塩が、前記塩基１モル当り０．５〜０．７５モル当量で用いられることを特徴とする請求項６に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物を製造する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の結晶型ベポタスチン金属塩水和物及び薬剤学的に許容される担体を有効成分として含む、ヒスタミン調停が関与する疾患またはアレルギー性疾患を予防または治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、じんま疹、掻痒症、鼻腔障害、皮膚炎または湿疹であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口、鼻腔または眼球に投与するための製剤であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物が組成物の総重量に対して０．１〜９５重量％範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記結晶型ベポタスチン金属塩水和物が組成物の総重量に対して１〜７０重量％範囲の量で含まれることを特徴とする請求項１４に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１０−５２２７４７（Ｐ２０１０−５２２７４７Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５００８３７（Ｐ２０１０−５００８３７）
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００１９１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２３７０１
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月４日（２００８．４．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００１９１２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２３７０１
【国際公開日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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