新規の化合物
本発明は、イミダゾピリダジン置換ピペリジン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリダジニルメチル置換ピペリジン誘導体、および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に有意な生物学的プロセスが、Ｇタンパク質および／または第二メッセンジャーを包含するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって仲介される。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６、およびＷＯ ９６／３４８７７に開示されている。第二のヒトオレキシン受容体オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
【０００４】
オレキシン−１受容体、例えばオレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）についてのリガンドであるポリペプチドおよびポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において発見されており、うつ病；不安；嗜癖；強迫性障害；感情障害／神経症障害；うつ病神経症／うつ病障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；性心理学的機能障害；性障害；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；ハンチントン病およびジルドラトウレット症候群などの重度の精神遅滞およびジスキネジア；生物リズムおよび概日リズム障害；食欲不振、多食症、悪液質、および肥満などの摂食障害；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／下垂体腺腫；視床下部疾患；フローリッヒ症候群；下垂体前葉疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／下垂体腺腫；下垂体性成長ホルモン；下垂体前葉機能低下；下垂体前葉機能亢進；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（無嗅覚、嗅覚減退）；機能的無月経または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏に関する視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏； 低身長症；巨人症；先端巨大症；生物学的リズムおよび概日リズム障害；ならびに神経学的障害、神経因性疼痛およびむずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；外傷性頭部損傷と関連したくも膜下出血などの頭部損傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；グルコース耐性障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー、およびアロディニアなど、疼痛に対する高いまたは誇張された感度；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型的顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；Ｉ型およびＩＩ型複合性局所疼痛症候群；関節痛；スポーツ損傷痛；感染、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群、および帯状疱疹後神経痛と関連した疼痛；幻肢痛；分娩陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後痛；神経痛；吐き気および嘔吐；過敏性腸症候群を含めた内臓痛、片頭痛、および狭心症と関連した容態；膀胱失禁、例えば切迫性尿失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの退薬；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時随伴症；時差症候群；ならびに複合型の脱抑制−認知症−パーキンソン症−筋萎縮などの疾病分類学的な実体を含めた神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、てんかん、および痙攣障害を含むがこれらに限定されない病態を含めた多くの生物学的機能の原因であるかもしれない。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（より詳細に下記に記載）が、自由摂餌ラットにおける食餌摂取を４時間刺激したことが実験によって示されている。この増加は、ビヒクルを受けている対照ラットのおよそ４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが、食欲の内在性調節因子であるかもしれないことを示唆している。それゆえ、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用であるかもしれない。Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３−５８５を参照されたい。
【０００７】
西洋化社会において肥満の有意な発生率がある。ＷＨＯの定義によると、３９件の研究における平均３５％の対象が過体重であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。米国における健康管理の総額の５．７％が肥満の結果であると概算されている。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食事および運動は、すべての肥満者において価値がある。西洋国において診断された糖尿病の発症率は典型的には５％であり、等数が診断されていないと概算される。両方の疾患の発症率は上昇中であり、心臓血管効果を含めて効果がないかまたは毒性の危険性を有するかのいずれかであるかもしれない現行の治療の不適切さを示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いた糖尿病の治療は、低血糖を生じる可能性があるのに対し、メトホルミンはＧＩ副作用を生じる。２型糖尿病の長期の合併症を低下させることを示した該疾患に対する薬剤治療はない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者にとって有用であろうが、抗肥満効果を有さない。
【０００８】
ラットの睡眠／脳波記録研究も、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、正常な睡眠期の開始時に投与されると、覚醒における用量関連増大を生じ、逆説睡眠および徐波睡眠２における低下という犠牲を大きく払うことを示している。それゆえ、オレキシン−Ａの受容体のアンタゴニストが、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用であるかもしれない。
【０００９】
ＷＯ０３／００２５６１は、オレキシンアンタゴニストとしてのＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。ＷＯ０３／００２５６１に開示された化合物には、２位で二環式ヘテロアリールメチル基と置換されたピペリジン誘導体が挙げられる。本発明者らは、２位でイミダゾピリダジニルメチル基と置換されたいくつかのピペリジン誘導体が驚くべきことに、例えば、従来の化合物と比較して高い経口の生物学的利用率を含めた有益な特性を有し、生理学的に関連のある媒体における溶解度を有意に増大させることをいまや期せずして発見した。このような特性によって、これらのイミダゾピリダジニルメチル置換ピペリジン誘導体は、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、睡眠障害、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、または強迫行動の予防または治療において有用であるかもしれない可能性のある医薬剤として非常に魅力的なものとなっている。加えて、これらの化合物は、脳卒中、特に虚血性もしくは出血性脳卒中の治療、および／または催吐性応答を遮断すること、すなわち、吐き気および嘔吐の治療において有用であるかもしれない。
【発明の概要】
【００１０】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
（ここで、Ａｒは、式：
【化２】
からなる群から選択され；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ６は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、式中、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ８はＨまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり；
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル− Ｏ −（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、式中、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；かつ
ｑが、０または１であり；
但し、ｐおよびｑが両方とも０ではないという条件付きである。）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を提供する。
【００１１】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。
【００１２】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基である。
【００１３】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、かつｎは０である。
【００１４】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、かつＲ２はメチルである。
【００１５】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの１つはハロであり、かつその他は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００１６】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３はハロである。
【００１７】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、かつＲ３はクロロである。
【００１８】
一実施態様において、Ａｒは、式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、かつＲ３は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００１９】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、かつＲ３はメチルである。
【００２０】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、かつｎは０である。
【００２１】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、かつＲ２はメチルである。
【００２２】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの１つはハロであり、かつその他は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００２３】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３はハロである。
【００２４】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、かつＲ３はクロロである。
【００２５】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、かつＲ３は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００２６】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、かつＲ３はメチルである。
【００２７】
本発明の化合物の例には下記が挙げられる：
６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；および
６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。
【００２８】
化合物が（Ｃ１−４）アルキル基を含む場合、単独であろうと、より大きな基、例えば（Ｃ１−４）アルコキシの部分を形成しようと、アルキル基は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状、またはこれらの組み合わせであってもよい。（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチルまたはエチルである。（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メチルオキシである。
【００２９】
ハロ（Ｃ１−４）アルキルの例には、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３０】
（Ｃ１−４）アルコキシの例には、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。
【００３１】
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシの例には、トリフルオロメチルオキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００３２】
ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロ（Ｃ１−４）アルキルにおいて使用する場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３３】
本発明が、本明細書で上記に記載した詳細に述べた基および置換基のすべての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓ鏡像異性体である。追加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明には、その範囲内に、それらの混合物を含めてすべての考えられ得る鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。異なる異性体形態は、従来の方法によって互いに分離または分割されてもよく、または任意の所与の異性体は、従来の合成方法によって、または立体特異的合成もしくは非対称性合成によって得られてもよい。本発明はまた、任意の互変異性体形態またはその混合物にも及ぶ。
【００３５】
本発明が、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、かつこれらが本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。
【００３６】
本発明に従った特定の化合物は、実施例に記載されたものおよびその医薬として許容し得る誘導体を含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る誘導体」には、レシピエントへの投与の際に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）の化合物の任意の医薬として許容し得る塩、エステル、またはこのようなエステルの塩が含まれる。
【００３８】
医学において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬的に許容され得るべきであることは認められるであろう。適切な医薬として許容し得る塩は、当業者に明白であろう。医薬として許容し得る塩には、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ （１９７７） ６６， ｐ．１〜１９によって記載されたものが含まれる。このような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１つ以上の等価の酸を用いて酸付加塩を形成してもよい。本発明には、その範囲内に、すべての考えられ得る化学量論的形態および非化学量論的形態が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態で調製されてもよく、結晶の場合、例えば水和物として、任意に溶媒和されてもよい。本発明には、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物が含まれる。
【００４１】
本発明にはまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一である同位体標識された化合物も含まれるが、例外は、天然に最も普遍的に認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００４２】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物ならびに該化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した同位体、すなわち３Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、調製および検出性の簡便さのために特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）において特に有用である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物が、医薬組成物における使用に意図されているので、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で各々好適に提供されることは容易に理解されるであろう（％は、重量を基にした重量に関している。）。化合物の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるさらに純粋な形態を調製するために用いられてもよい。
【００４４】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。下記のスキームは、本発明の化合物に至る合成経路の例を詳述する。下記のスキームにおいて、反応基は、保護基を用いて保護され、十分に確立された技術に従って脱保護されることが可能である。
【００４５】
スキーム
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。下記は、本発明の化合物を合成するために用いてもよい合成スキームの一例である。
【化３】
【００４６】
本発明の特定の化合物が、標準的な化学方法に従って本発明の他の化合物に変換することができることは当業者によって理解されるであろう。
【００４７】
スキームにおいて使用するための出発材料は、市販されており、文献において公知であり、または公知の方法によって調製することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、単一でまたは少なくとも２つの、例えば５〜１０００個の、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製されてもよい。化合物ライブラリは、組み合わせ「分岐および混合」アプローチによって、または溶液相もしくは固相のいずれかの化学反応を用いた複数の並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製されてもよい。
【００４９】
このように、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体を含む化合物ライブラリが提供される。
【００５０】
医薬として許容し得る塩は、適切な酸または酸誘導体との反応によって従来どおり調製されてもよい。
【００５１】
本発明は、人間医学または獣医学における使用のための式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、薬物依存、および／または原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に指定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に指定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害、睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される睡眠障害などの疾患または障害の治療に有用である（列挙した疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ によって刊行されたＤＳＭ−ＩＶ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， 第４版における分類コードを指す。本明細書で述べられる種々のサブタイプの障害は、本発明の一部として考慮される。）。
【００５３】
加えて、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容し得る誘導体は、脳卒中、特に虚血性もしくは出血性の治療に、および／または催吐性応答、すなわち吐き気および嘔吐を遮断する上で有用である。
【００５４】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害を治療または予防する方法であって、該疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体を投与することを含む該方法も提供する。
【００５５】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体も提供する。
【００５６】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の使用も提供する。
【００５７】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、薬物依存、および／または原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に指定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に指定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害、睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される睡眠障害などの疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の使用も提供する（列挙した疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ によって刊行されたＤＳＭ−ＩＶ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， 第４版における分類コードを指す。本明細書で述べられる種々のサブタイプの障害は、本発明の一部として考慮される。）。
【００５８】
治療における使用のために、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、任意の簡便な方法によって、例えば、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、または経皮投与によって、およびそれに応じて適した医薬組成物によって投与されてもよい。
【００６０】
活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、経口で与えられる場合、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤として製剤することができる。
【００６１】
液体製剤は一般的に、適切な液体担体、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。製剤はまた、懸濁剤、保存料、調味料、および／または着色料を含んでもよい。
【００６２】
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、およびセルロースなど、固体製剤を調製するために慣例的に用いられる任意の適切な医薬担体を用いて調製することができる。
【００６３】
カプセル剤の形態の組成物は、慣例の封入手段を用いて調製することができ、例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製した後、硬質ゼラチンカプセルへと充填することができ；あるいは、分散剤または懸濁剤は、任意の適切な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を用いて調製した後、該分散剤または懸濁剤を軟質ゼラチンカプセルへと充填することができる。
【００６４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油における活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥した後に、適切な溶媒を用いて再構成した直後に投与することができる。
【００６５】
経鼻投与のための組成物は、エアゾール剤、点鼻剤、ゲル剤、および散剤として簡便に製剤してもよい。エアゾール製剤は典型的には、医薬として許容し得る水性または非水性溶媒における活性成分の溶液または粒子の細かい懸濁液を含み、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態を取ることのできる密封した容器における滅菌した形の単回用量または複数回用量で通常呈される。あるいは、密封した容器は、単回用量の経鼻吸入器または用量設定弁を取り付けたエアゾール分配器などの使い捨て可能な分配装置であってもよい。剤形がエアゾール分配器を含む場合、圧縮された気体、例えば空気またはフルオロクロロヒドロカーボンまたはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含むであろう。エアゾール剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態も取ることができる。
【００６６】
頬側投与または舌下投与に適した組成物には、活性成分が、糖およびアカシアなどの担体、トラガカントまたはゼラチン、ならびにグリセリンとともに製剤される錠剤、ロゼンジ剤、およびパステル剤が挙げられる。
【００６７】
直腸投与のための組成物は簡便に、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
【００６８】
経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが挙げられる。
【００６９】
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプル剤などの単位用量形態である。
【００７０】
上記の障害または疾患の治療または予防において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の用量は、治療されている特定の障害または疾患、対象の体重、および他の類似の因子とともに通常の方法で変動するであろう。しかしながら、一般則として、適切な単位用量は、１日投薬量の合計が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるよう１日に２回以上、例えば１日に２回または３回投与されてもよく；このような治療は、数週間または数ヶ月間に及んでもよい。医薬として許容し得る誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として算出される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が上記の投薬量範囲で投与される場合、毒物学的効果は示されない／期待されない。
【００７２】
ヒトオレキシン−Ａは、下記のアミノ酸配列を有する：
【表１】
【００７３】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング手順において採用することができる。
【００７４】
一般に、このようなスクリーニング手順は、細胞表面にオレキシン−１受容体を発現する適切な細胞を提供することを包含する。このような細胞には、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ、または大腸菌に由来する細胞が挙げられる。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて細胞に形質移入し、受容体を発現させる。発現した受容体は次に、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触し、適宜、機能応答の阻害を観察する。このようなスクリーニング手順の１つは、ＷＯ ９２／０１８１０に記載された、オレキシン−１受容体を発現させるよう形質移入したメラノフォアの使用を包含する。
【００７５】
別のスクリーニング手順は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをツメガエル卵母細胞に導入して、受容体を一過性に発現させることを包含する。受容体卵母細胞を次に、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させた後、受容体の活性化をリガンドによって阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合のシグナルの阻害を検出する。
【００７６】
別の方法は、標識したオレキシン−１受容体リガンドの、細胞表面にオレキシン−１受容体を有する細胞に対する結合の阻害を決定することによって、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを包含する。本方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するよう、真核細胞にオレキシン−１受容体を形質移入すること、およびオレキシン−１受容体リガンドの標識した形態の存在下で、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを包含する。リガンドは、放射性標識を含んでもよい。受容体に結合した標識したリガンドの量は、例えば放射能を測定することによって測定する。
【００７７】
なおも別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に適宜影響を及ぼすことによって細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの移動を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ機器の使用を包含する。
【００７８】
文脈が別段に必要としない限り、以下の明細書および特許請求の範囲を通じて、語「を含む」ならびに「を含む」および「を含んでいる」などの変形は、記載された整数もしくは級または整数の群を含むことを含意するが、その他の整数もしくは級または整数もしくは級の群を排除しないよう理解されるであろう。
【００７９】
本明細書において引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、各個々の刊行物が完全に示されているかのように引用により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されているかのように、本明細書に引用により組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性のある化合物の調製を説明する。説明１〜６は、本発明の化合物に至る中間体の調製を説明する。
【００８１】
実施例
本発明は、下記に記載される実施例によって説明される。
【００８２】
下記の手順において、各出発材料の後、説明に対する引用が典型的に提供される。このことは単に、当業者に対する助力のために提供される。出発材料は、引用されるバッチから必ずしも調製される必要はなかったかもしれない。
【００８３】
以後に記載される実施例において記載される化合物はすべて、立体化学的に純粋な５−オキソ−Ｌ−プロリン酸メチルまたは５−オキソ−Ｄ−プロリン酸エチルからの第一の工程として調製されている。説明および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−プロリナートの純粋な立体配置が維持されるという仮定の下に与えられている。
【００８４】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学名付与ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名されている。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、３００、４００、もしくは５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ機器において、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ機器においてのいずれかで記録した。化学シフトは、内部標準物質としての残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告している。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として設計されている。
【００８５】
ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。２つ以上の配座異性体が検出される場合、最も多量の配座異性体についての化学シフトを報告する。
【００８６】
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ（５０×２．０ｍｍ）カラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズの機器において実施した（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］、８分、流量＝１ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ）。
【００８７】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）イオン化モードおよびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三重四極子Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）においてもしくはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて、またはＨＰＬＣ機器Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓと連結されたＥＳ（＋）イオン化モードおよびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて得た。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ ｍｍ， ３μｍ）において実施した分析（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］で１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］から５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］で５分間、最後にこれらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ ｍｍ， ３μｍ）で実施した分析（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］で１分間、次いで１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］から５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］で５分間、最後にこれらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ ｍＬ／分］。
【００８８】
質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおけるたった１つのピークを報告する。
【００８９】
マイクロ波照射を包含する反応については、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【００９０】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをシリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙによって供給）上で、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉ充填済みカートリッジもしくは充填済みＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを通じて実施した。
【００９１】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いた溶離剤は、メタノール、次いで、メタノールにおける２Ｎアンモニア溶液である。
【００９２】
いくつかの調製物において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを用いて、精製を実施した。すべてのこれらの機器は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【００９３】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【００９４】
下記の表は、本文中で用いた略語を列挙する：
【表２】
【００９５】
説明
説明１：（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【化４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１．９８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、褐色を形成した。この時点の後、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、これを、鹹水を含む分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を水／氷（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１， Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１００／０〜８５／１５）によって精製した。 回収した画分によって、表題化合物（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９５％収率）が無色の油として与えられた。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： ４．６７ − ４．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， １ Ｈ）， １．６０ − １．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）。
【００９６】
説明２：（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【化５】
室温における窒素下の５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｄ１（１１．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、淡黄色の溶液を与えた。この溶液を−７８℃に冷却し、テッベ試薬（トルエンにおける０．５Ｍ溶液１０４ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。粘稠な混合物をさらなる無水トルエン７０ｍＬで希釈した。得られた褐色−橙色混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、室温までゆっくりと加温し、撹拌下で２時間放置しておいた。反応混合物を滴下漏斗へと負荷した後、０℃に冷却したＮａＯＨの１Ｍ水溶液を最大で４００ｍＬ含む２Ｌの丸底フラスコに滴下して添加した。クエンチの終了時に、得られた灰色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌しておいた（機械的撹拌）。次に、得られた黄色の懸濁液を、Ｇｏｏｃｈ漏斗（Ｓｔｅｒｉｍａｔを用いる）で濾過し：塩をＥｔＯＡｃ（最大５００ｍＬ）で洗浄した。次に、相を分離し、有機層を鹹水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃橙色の油を与えた。この材料を最大５００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し：いくらかの塩が沈殿したので、得られた懸濁液をＧｏｏｃｈ漏斗（Ｓｔｅｒｉｍａｔを用いる）で濾過した。濾液を真空下で濃縮して１２．４ｇの粗（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル１２．４ｇを橙色−褐色の油として与えた。（回収された全体量が、理論値より高かったので）材料はいくらかの残余塩を含んでいた。次の反応において材料をさらに精製せずに用い、８９重量％で純粋であると想定した。室温における窒素下の１Ｌ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解して、淡黄色の溶液を与えた。次に、ＮＢＳ（７．６７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加して、最大１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた灰色の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、５０ｍＬのＴＨＦに溶解した追加的なＮＢＳ（０．２等量、１．５ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去した後、ＥｔＯＡｃ（最大５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で溶媒相抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１７．８ｇの褐色の油を与えた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ、Ｃｙ−ＥｔＯＡｃ、１００−０〜９０−１０）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、Ｄ１からの４３％収率、２工程）をわずかに黄色の油として与え、静置して凝固させた。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．７９， 観察したピーク： ３４４ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］， ３４２ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］， ２６６ ［Ｍ−ｔＢｕ，１００％］および２６４ ［Ｍ−ｔＢｕ，１００％］． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： ４．７２ − ４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７７ − ２．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４９ − １．７５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）。
【００９７】
説明３および４：６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ３）および６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）：
【化６】
２０ｍＬのマイクロ波フラスコに、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２．３０ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびメタノールにおけるＮＨ３の７Ｍ溶液（１０．０８ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射の下で１４０℃で４時間加熱した。この時点の後、暗褐色の溶液を蒸発させ、シリカゲル上でカラム処理した（フラッシュマスター、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ形１００／０〜８０／２０）。回収した画分によって、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミンおよび６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミンの２／１の混合物（０．９１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、４５％）が与えられた。この材料をＥｔＯＡｃから再結晶させ、第一の試行から６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）（０．１３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝１．２１分。ＭＳ： （ＥＳ／＋） ｍ／ｚ： ２８７ ［二量体＋１， １００％］および２８９ ［二量体＋１， ６６％］。Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３は１４４を要する。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．３３， 観察されるピーク： １４４ （Ｍ＋１， １００％）および１４６ （Ｍ＋１， ３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ６．７４ （ｓ， １ Ｈ） ６．４７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）。母液を取り、ＥｔＯＡｃでさらに３回再結晶して、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（０．１３６ ｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝０．７４分。ＭＳ： （ＥＳ／＋） ｍ／ｚ： １６６ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］および１６８ ［Ｍ＋Ｎａ， ３３％］。Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３は１４４を要する。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．３２， 観察されるピーク： １４４ （Ｍ＋１， １００％）および１４６ （Ｍ＋１， ３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ６．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ２．０８ （ｓ， ３ Ｈ）。
【００９８】
説明５：６−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ５）：
【化７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）における（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ３）（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護した化合物および脱保護した化合物の混合物を含む粗物（０．２８０ｇ）が与えられた。この混合物（０．２８０ｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって表題化合物（０．１５２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）が与えられた。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．６６， 観察されたピーク： ２６５ （Ｍ＋１， １００％）および２６７ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４は２６５を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ２．８９ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．７６ − ２．８４ （ｍ， １ Ｈ） ２．６９ − ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４７ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） １．６５ − １．７２ （ｍ， １ Ｈ） １．５６ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ） １．４５ − １．５２ （ｍ， １ Ｈ） １．１９ − １．３５ （ｍ， ２ Ｈ） １．０３ − １．１５ （ｍ， １ Ｈ）。
【００９９】
説明６：６−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ６）：
【化８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）における（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護した化合物および脱保護した化合物の混合物を含む粗物（０．２５４ｇ）が与えられた。この混合物（０．２５４ｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、表題化合物（０．１２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が与えられた。ＵＰＬＣ： ｒｔ ＝ ０．６６， 観察されたピーク： ２６５ （Ｍ＋１， １００％） ａｎｄ ２６７ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４は２６５を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ８．０４ （ｓ， ２ Ｈ） ２．９２ （ｄ， １ Ｈ） ２．７９ − ２．８６ （ｍ， １ Ｈ） ２．６７ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４６ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３５ − ２．３８ （ｍ， ３ Ｈ） １．６７ （ｄ， １ Ｈ） １．５７ （ｄ， １ Ｈ） １．４８ （ｄ， １ Ｈ） １．１８ − １．３６ （ｍ， ２ Ｈ） １．０２ − １．１７ （ｍ， １ Ｈ）。
【０１００】
実施例
実施例１：６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ１）：
【化９】
２−メチル−５−フェニル１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。溶液を撹拌下で３０分間放置した後、溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）における６−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ５）（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下して添加した。混合物を撹拌下で室温で１時間放置した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを介して精製した（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ， ＥｔＯＡｃ）。回収した画分によって表題化合物の遊離塩基が与えられた（Ｏ．０３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５０％収率）。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．８２， 観察されたピーク： ４６６ （Ｍ＋１， １００％）および４６８ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳは４６６を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ［本生成物は、配座異性体の混合物として存在する（ｃ比約６０／４０）］。遊離アミン（０．０３１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）における１Ｍ溶液０．１０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏで倍散した後、濾過して、表題化合物（０．０３４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８３％収率）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝４．４５分。
【０１０１】
実施例２：６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２）：
【化１０】
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。溶液を撹拌下で３０分間放置した後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた黄色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）における６−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ６）（０．０３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下して添加した。混合物を撹拌下で室温で１時間放置した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを介して精製した（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ， ＥｔＯＡｃ）。回収した画分によって、表題化合物の遊離塩基が与えられた（０．０３７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６３％収率）。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．８１， 観察されたピーク： ４６６ （Ｍ＋１， １００％） ａｎｄ ４６８ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳは４６６を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ［本生成物は、配座異性体の混合物として存在する（ｃ比約６０／４０）］。遊離アミン（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏにおける１Ｍ溶液０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、得られた固体をＥｔ２Ｏで倍散した後、濾過して、表題化合物（０．０３９ ｇ、０．０７ ｍｍｏｌ、８８％収率）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝４．２０分。
【０１０２】
実施例３：ＦＬＩＰＲを用いたヒトオレキシン−１受容体および２受容体におけるアンタゴニスト親和性の決定
細胞培養
組換えヒトオレキシン−１受容体（ｈＯＸ１）またはヒトオレキシン−２受容体（ｈＯＸ２）を安定して発現する接着性のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、補体を有さない１０％ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， カタログ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬのジェネティシンＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， カタログ番号３４５８１０）を補充したα最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， カタログ番号； ２２５７１−０２０）における培養で維持した。細胞を３７℃で９５％：５％の空気：ＣＯ２の下で単層として増殖させ、３〜４日ごとに継代した。用いた最高の継代は２５回であった。
【０１０３】
本実施例において用いたヒトオレキシン１受容体およびヒトオレキシン２受容体の配列は、Ｓａｋｕｒａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ， ９２ ｐ．５７３〜５８５において刊行されているとおりであったが、例外は、用いたヒトオレキシン１受容体配列が、位置２８０でアミノ酸残基アラニンを有しており、Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．において報告されたグリシンではないということであった。
【０１０４】
ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
ＣＨＯ−ｈＯＸ１細胞またはＣＨＯ−ｈＯＸ２細胞を上記の培地においてウェルあたり２０，０００個の密度で黒色の透明な底の３８４ウェルプレートに蒔種し、一晩維持した（３７℃における９５％：５％の空気：ＣＯ２）。
【０１０５】
実験当日、培地を廃棄し、細胞を、２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄを添加した標準緩衝液（ＮａＣｌ， １４５ｍＭ； ＫＣｌ， ５ｍＭ； ＨＥＰＥＳ， ２０ｍＭ； グルコース， ５．５ｍＭ； ＭｇＣｌ２， １ｍＭ； ＣａＣｌ２， ２ｍＭ）で３回洗浄した。
【０１０６】
次に、プレートを暗所で室温で６０分間、１μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ色素とともにインキュベートして、ＦＬＵＯ−４ＡＭを細胞に取り込ませた後、細胞内エステラーゼによって細胞に残ることができないＦＬＵＯ−４へと変換した。
【０１０７】
インキュベーション後、細胞を標準緩衝液で３回洗浄して細胞外色素を除去し、洗浄後に３０μＬの緩衝液を各ウェルにおいて放置した。本発明の化合物を１．６６Ｅ−０５Ｍ〜１．５８Ｅ−１１Ｍの範囲の最終アッセイ濃度で試験した。
【０１０８】
本発明の化合物を１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらの溶液を３８４化合物プレートにおけるＤＭＳＯで連続希釈し、１μＬの各希釈物を試験化合物プレートに移した。細胞に化合物を添加する直前に、緩衝液（５０μＬ／ウェル）を１μＬの化合物コピープレートに添加した。
【０１０９】
５０μＬ／ウェルのヒトオレキシンＡ（ｈＯｒｅｘｉｎＡ）を含むアゴニスト刺激３８４ウェルプレートを調製した直後に、緩衝液を用いてストックプレートを希釈することによって用い：終濃度は、ｈＯｒｅｘｉｎＡについて算出されたＥＣ８０と等価である。この値を、実験の同じ日に、濃度反応曲線（少なくとも１６個の複製物）におけるｈＯｒｅｘｉｎＡを試験することによって得た。
【０１１０】
次に、負荷した細胞を試験化合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＵＫ）に置き、細胞蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ， λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした（Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｅ， Ｔｕｃｋｅｒ ＥＭ， Ｄａｌｅ ＩＬ． Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ［Ｃａ２＋］ｉ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）． Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＧ （編）， Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ． Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ： Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， １９９９， １２５−１３６に収録）。基線蛍光読み取りを５〜１０秒間行った後、１０μＬのＥＣ８０ ｈＯｒｅｘｉｎＡ溶液を添加した。次に、蛍光を４〜５分間読み取った。
【０１１１】
データ分析
ＦＬＩＰＲを用いた機能的応答を、ピーク蛍光強度−基線蛍光として測定し、同じプレートにおける阻害されていないオレキシンＡによる誘導される応答の百分率として表した。反復性の曲線適合およびパラメータ概算を、４つのパラメータロジスティックモデルおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて実施した（Ｂｏｗｅｎ ＷＰ， Ｊｅｒｍａｎ ＪＣ． Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９５； １６： ４１３−４１７）。アンタゴニスト親和性値（ＩＣ５０）を、改変したＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて機能的ｐＫｉ値に変換した（Ｃｈｅｎｇ ＹＣ， Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ． Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７３， ２２： ３０９９−３１０８）。
【数１】
【０１１２】
式中、［アゴニスト］は、アゴニスト濃度であり、ＥＣ５０は、アゴニスト用量反応曲線に由来する５０％活性を与えるアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾斜である。ｎ＝１のとき、等式は、より見慣れたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に折りたたまれる。
【０１１３】
本方法に従って試験した実施例の化合物のｆｐＫｉ値は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体（位置２８０にアミノ酸残基アラニンを有し、グリシンではない。）で８．８〜９．１、およびヒトクローン化オレキシン−２受容体で７．７〜８．４であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾピリダジニルメチル置換ピペリジン誘導体、および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に有意な生物学的プロセスが、Ｇタンパク質および／または第二メッセンジャーを包含するシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって仲介される。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６、およびＷＯ ９６／３４８７７に開示されている。第二のヒトオレキシン受容体オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定されており、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示されている。
【０００４】
オレキシン−１受容体、例えばオレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）についてのリガンドであるポリペプチドおよびポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示されている。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主において発見されており、うつ病；不安；嗜癖；強迫性障害；感情障害／神経症障害；うつ病神経症／うつ病障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；性心理学的機能障害；性障害；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；ハンチントン病およびジルドラトウレット症候群などの重度の精神遅滞およびジスキネジア；生物リズムおよび概日リズム障害；食欲不振、多食症、悪液質、および肥満などの摂食障害；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／下垂体腺腫；視床下部疾患；フローリッヒ症候群；下垂体前葉疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／下垂体腺腫；下垂体性成長ホルモン；下垂体前葉機能低下；下垂体前葉機能亢進；視床下部性腺機能低下；カルマン症候群（無嗅覚、嗅覚減退）；機能的無月経または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏に関する視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏； 低身長症；巨人症；先端巨大症；生物学的リズムおよび概日リズム障害；ならびに神経学的障害、神経因性疼痛およびむずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；外傷性頭部損傷と関連したくも膜下出血などの頭部損傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；グルコース耐性障害；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；痛覚過敏、カウザルギー、およびアロディニアなど、疼痛に対する高いまたは誇張された感度；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型的顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；Ｉ型およびＩＩ型複合性局所疼痛症候群；関節痛；スポーツ損傷痛；感染、例えばＨＩＶ、ポリオ後症候群、および帯状疱疹後神経痛と関連した疼痛；幻肢痛；分娩陣痛；癌性疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後痛；神経痛；吐き気および嘔吐；過敏性腸症候群を含めた内臓痛、片頭痛、および狭心症と関連した容態；膀胱失禁、例えば切迫性尿失禁；麻薬に対する耐性または麻薬からの退薬；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時随伴症；時差症候群；ならびに複合型の脱抑制−認知症−パーキンソン症−筋萎縮などの疾病分類学的な実体を含めた神経変性障害；淡蒼球−橋−黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、てんかん、および痙攣障害を含むがこれらに限定されない病態を含めた多くの生物学的機能の原因であるかもしれない。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（より詳細に下記に記載）が、自由摂餌ラットにおける食餌摂取を４時間刺激したことが実験によって示されている。この増加は、ビヒクルを受けている対照ラットのおよそ４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが、食欲の内在性調節因子であるかもしれないことを示唆している。それゆえ、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用であるかもしれない。Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３−５８５を参照されたい。
【０００７】
西洋化社会において肥満の有意な発生率がある。ＷＨＯの定義によると、３９件の研究における平均３５％の対象が過体重であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。米国における健康管理の総額の５．７％が肥満の結果であると概算されている。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食事および運動は、すべての肥満者において価値がある。西洋国において診断された糖尿病の発症率は典型的には５％であり、等数が診断されていないと概算される。両方の疾患の発症率は上昇中であり、心臓血管効果を含めて効果がないかまたは毒性の危険性を有するかのいずれかであるかもしれない現行の治療の不適切さを示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いた糖尿病の治療は、低血糖を生じる可能性があるのに対し、メトホルミンはＧＩ副作用を生じる。２型糖尿病の長期の合併症を低下させることを示した該疾患に対する薬剤治療はない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者にとって有用であろうが、抗肥満効果を有さない。
【０００８】
ラットの睡眠／脳波記録研究も、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、正常な睡眠期の開始時に投与されると、覚醒における用量関連増大を生じ、逆説睡眠および徐波睡眠２における低下という犠牲を大きく払うことを示している。それゆえ、オレキシン−Ａの受容体のアンタゴニストが、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用であるかもしれない。
【０００９】
ＷＯ０３／００２５６１は、オレキシンアンタゴニストとしてのＮ−アロイル環状アミン誘導体を開示している。ＷＯ０３／００２５６１に開示された化合物には、２位で二環式ヘテロアリールメチル基と置換されたピペリジン誘導体が挙げられる。本発明者らは、２位でイミダゾピリダジニルメチル基と置換されたいくつかのピペリジン誘導体が驚くべきことに、例えば、従来の化合物と比較して高い経口の生物学的利用率を含めた有益な特性を有し、生理学的に関連のある媒体における溶解度を有意に増大させることをいまや期せずして発見した。このような特性によって、これらのイミダゾピリダジニルメチル置換ピペリジン誘導体は、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、睡眠障害、不安、うつ病、統合失調症、薬物依存、または強迫行動の予防または治療において有用であるかもしれない可能性のある医薬剤として非常に魅力的なものとなっている。加えて、これらの化合物は、脳卒中、特に虚血性もしくは出血性脳卒中の治療、および／または催吐性応答を遮断すること、すなわち、吐き気および嘔吐の治療において有用であるかもしれない。
【発明の概要】
【００１０】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
（ここで、Ａｒは、式：
【化２】
からなる群から選択され；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ６は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、式中、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ８はＨまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり；
Ｒ３が、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル− Ｏ −（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、式中、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり；
ｎが、０または１であり；
ｐが、０または１であり；かつ
ｑが、０または１であり；
但し、ｐおよびｑが両方とも０ではないという条件付きである。）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩を提供する。
【００１１】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基である。
【００１２】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基である。
【００１３】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、かつｎは０である。
【００１４】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、かつＲ２はメチルである。
【００１５】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの１つはハロであり、かつその他は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００１６】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３はハロである。
【００１７】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、かつＲ３はクロロである。
【００１８】
一実施態様において、Ａｒは、式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、かつＲ３は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００１９】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、かつＲ３はメチルである。
【００２０】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、かつｎは０である。
【００２１】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは０であり、かつＲ２はメチルである。
【００２２】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの１つはハロであり、かつその他は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００２３】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２は（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３はハロである。
【００２４】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はメチルであり、かつＲ３はクロロである。
【００２５】
一実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はハロであり、かつＲ３は（Ｃ１−４）−アルキルである。
【００２６】
別の実施態様において、Ａｒは式（ＩＩＩ）の基であり、ｎは０であり、ｐは１であり、ｑは１であり、Ｒ２はクロロであり、かつＲ３はメチルである。
【００２７】
本発明の化合物の例には下記が挙げられる：
６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；および
６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。
【００２８】
化合物が（Ｃ１−４）アルキル基を含む場合、単独であろうと、より大きな基、例えば（Ｃ１−４）アルコキシの部分を形成しようと、アルキル基は、直鎖、分岐鎖、もしくは環状、またはこれらの組み合わせであってもよい。（Ｃ１−４）アルキルの例は、メチルまたはエチルである。（Ｃ１−４）アルコキシの例は、メチルオキシである。
【００２９】
ハロ（Ｃ１−４）アルキルの例には、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３０】
（Ｃ１−４）アルコキシの例には、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。
【００３１】
ハロ（Ｃ１−４）アルコキシの例には、トリフルオロメチルオキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００３２】
ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロ（Ｃ１−４）アルキルにおいて使用する場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００３３】
本発明が、本明細書で上記に記載した詳細に述べた基および置換基のすべての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓ鏡像異性体である。追加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明には、その範囲内に、それらの混合物を含めてすべての考えられ得る鏡像異性体およびジアステレオ異性体が含まれる。異なる異性体形態は、従来の方法によって互いに分離または分割されてもよく、または任意の所与の異性体は、従来の合成方法によって、または立体特異的合成もしくは非対称性合成によって得られてもよい。本発明はまた、任意の互変異性体形態またはその混合物にも及ぶ。
【００３５】
本発明が、式（Ｉ）の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、かつこれらが本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。
【００３６】
本発明に従った特定の化合物は、実施例に記載されたものおよびその医薬として許容し得る誘導体を含む。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る誘導体」には、レシピエントへの投与の際に、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残基を（直接的にまたは間接的に）提供できる式（Ｉ）の化合物の任意の医薬として許容し得る塩、エステル、またはこのようなエステルの塩が含まれる。
【００３８】
医学において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬的に許容され得るべきであることは認められるであろう。適切な医薬として許容し得る塩は、当業者に明白であろう。医薬として許容し得る塩には、Ｂｅｒｇｅ， Ｂｉｇｈｌｅｙ ａｎｄ Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ （１９７７） ６６， ｐ．１〜１９によって記載されたものが含まれる。このような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において用いてもよく、本発明の範囲内に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１つ以上の等価の酸を用いて酸付加塩を形成してもよい。本発明には、その範囲内に、すべての考えられ得る化学量論的形態および非化学量論的形態が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非晶質形態で調製されてもよく、結晶の場合、例えば水和物として、任意に溶媒和されてもよい。本発明には、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物が含まれる。
【００４１】
本発明にはまた、式（Ｉ）および下記に列挙されたものと同一である同位体標識された化合物も含まれるが、例外は、天然に最も普遍的に認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つ以上の原子が置換されるという事実である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００４２】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物ならびに該化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した同位体、すなわち３Ｈ、および炭素−１４同位体、すなわち１４Ｃは、調製および検出性の簡便さのために特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出型断層撮影法）において特に有用である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物が、医薬組成物における使用に意図されているので、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋な形態で各々好適に提供されることは容易に理解されるであろう（％は、重量を基にした重量に関している。）。化合物の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるさらに純粋な形態を調製するために用いられてもよい。
【００４４】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。下記のスキームは、本発明の化合物に至る合成経路の例を詳述する。下記のスキームにおいて、反応基は、保護基を用いて保護され、十分に確立された技術に従って脱保護されることが可能である。
【００４５】
スキーム
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製のためのプロセスが提供される。下記は、本発明の化合物を合成するために用いてもよい合成スキームの一例である。
【化３】
【００４６】
本発明の特定の化合物が、標準的な化学方法に従って本発明の他の化合物に変換することができることは当業者によって理解されるであろう。
【００４７】
スキームにおいて使用するための出発材料は、市販されており、文献において公知であり、または公知の方法によって調製することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、単一でまたは少なくとも２つの、例えば５〜１０００個の、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリとして調製されてもよい。化合物ライブラリは、組み合わせ「分岐および混合」アプローチによって、または溶液相もしくは固相のいずれかの化学反応を用いた複数の並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製されてもよい。
【００４９】
このように、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体を含む化合物ライブラリが提供される。
【００５０】
医薬として許容し得る塩は、適切な酸または酸誘導体との反応によって従来どおり調製されてもよい。
【００５１】
本発明は、人間医学または獣医学における使用のための式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、薬物依存、および／または原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に指定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に指定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害、睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される睡眠障害などの疾患または障害の治療に有用である（列挙した疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ によって刊行されたＤＳＭ−ＩＶ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， 第４版における分類コードを指す。本明細書で述べられる種々のサブタイプの障害は、本発明の一部として考慮される。）。
【００５３】
加えて、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容し得る誘導体は、脳卒中、特に虚血性もしくは出血性の治療に、および／または催吐性応答、すなわち吐き気および嘔吐を遮断する上で有用である。
【００５４】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害を治療または予防する方法であって、該疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体を投与することを含む該方法も提供する。
【００５５】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体も提供する。
【００５６】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害、例えば、上記の疾患および障害の治療または予防のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の使用も提供する。
【００５７】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者において観察される肥満を含めた肥満、統合失調症、不安、うつ病、強迫性障害、薬物依存、および／または原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に指定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に指定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害、睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される睡眠障害などの疾患または障害の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の使用も提供する（列挙した疾患の後の括弧内の数字は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ によって刊行されたＤＳＭ−ＩＶ： Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， 第４版における分類コードを指す。本明細書で述べられる種々のサブタイプの障害は、本発明の一部として考慮される。）。
【００５８】
治療における使用のために、本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、任意の簡便な方法によって、例えば、経口投与、非経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、または経皮投与によって、およびそれに応じて適した医薬組成物によって投与されてもよい。
【００６０】
活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容し得る誘導体は、経口で与えられる場合、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、エマルション、錠剤、カプセル剤、またはロゼンジ剤として製剤することができる。
【００６１】
液体製剤は一般的に、適切な液体担体、例えば、水、エタノール、もしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。製剤はまた、懸濁剤、保存料、調味料、および／または着色料を含んでもよい。
【００６２】
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、およびセルロースなど、固体製剤を調製するために慣例的に用いられる任意の適切な医薬担体を用いて調製することができる。
【００６３】
カプセル剤の形態の組成物は、慣例の封入手段を用いて調製することができ、例えば、活性成分を含むペレットは、標準的な担体を用いて調製した後、硬質ゼラチンカプセルへと充填することができ；あるいは、分散剤または懸濁剤は、任意の適切な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油を用いて調製した後、該分散剤または懸濁剤を軟質ゼラチンカプセルへと充填することができる。
【００６４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油、またはゴマ油における活性成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥した後に、適切な溶媒を用いて再構成した直後に投与することができる。
【００６５】
経鼻投与のための組成物は、エアゾール剤、点鼻剤、ゲル剤、および散剤として簡便に製剤してもよい。エアゾール製剤は典型的には、医薬として許容し得る水性または非水性溶媒における活性成分の溶液または粒子の細かい懸濁液を含み、噴霧装置を用いて使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態を取ることのできる密封した容器における滅菌した形の単回用量または複数回用量で通常呈される。あるいは、密封した容器は、単回用量の経鼻吸入器または用量設定弁を取り付けたエアゾール分配器などの使い捨て可能な分配装置であってもよい。剤形がエアゾール分配器を含む場合、圧縮された気体、例えば空気またはフルオロクロロヒドロカーボンまたはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含むであろう。エアゾール剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態も取ることができる。
【００６６】
頬側投与または舌下投与に適した組成物には、活性成分が、糖およびアカシアなどの担体、トラガカントまたはゼラチン、ならびにグリセリンとともに製剤される錠剤、ロゼンジ剤、およびパステル剤が挙げられる。
【００６７】
直腸投与のための組成物は簡便に、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
【００６８】
経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが挙げられる。
【００６９】
好ましくは、組成物は、錠剤、カプセル剤、またはアンプル剤などの単位用量形態である。
【００７０】
上記の障害または疾患の治療または予防において用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る誘導体の用量は、治療されている特定の障害または疾患、対象の体重、および他の類似の因子とともに通常の方法で変動するであろう。しかしながら、一般則として、適切な単位用量は、１日投薬量の合計が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であるよう１日に２回以上、例えば１日に２回または３回投与されてもよく；このような治療は、数週間または数ヶ月間に及んでもよい。医薬として許容し得る誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として算出される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が上記の投薬量範囲で投与される場合、毒物学的効果は示されない／期待されない。
【００７２】
ヒトオレキシン−Ａは、下記のアミノ酸配列を有する：
【表１】
【００７３】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング手順において採用することができる。
【００７４】
一般に、このようなスクリーニング手順は、細胞表面にオレキシン−１受容体を発現する適切な細胞を提供することを包含する。このような細胞には、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ、または大腸菌に由来する細胞が挙げられる。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて細胞に形質移入し、受容体を発現させる。発現した受容体は次に、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触し、適宜、機能応答の阻害を観察する。このようなスクリーニング手順の１つは、ＷＯ ９２／０１８１０に記載された、オレキシン−１受容体を発現させるよう形質移入したメラノフォアの使用を包含する。
【００７５】
別のスクリーニング手順は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをツメガエル卵母細胞に導入して、受容体を一過性に発現させることを包含する。受容体卵母細胞を次に、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させた後、受容体の活性化をリガンドによって阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合のシグナルの阻害を検出する。
【００７６】
別の方法は、標識したオレキシン−１受容体リガンドの、細胞表面にオレキシン−１受容体を有する細胞に対する結合の阻害を決定することによって、受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを包含する。本方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するよう、真核細胞にオレキシン−１受容体を形質移入すること、およびオレキシン−１受容体リガンドの標識した形態の存在下で、細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを包含する。リガンドは、放射性標識を含んでもよい。受容体に結合した標識したリガンドの量は、例えば放射能を測定することによって測定する。
【００７７】
なおも別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に適宜影響を及ぼすことによって細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの移動を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニングのためのＦＬＩＰＲ機器の使用を包含する。
【００７８】
文脈が別段に必要としない限り、以下の明細書および特許請求の範囲を通じて、語「を含む」ならびに「を含む」および「を含んでいる」などの変形は、記載された整数もしくは級または整数の群を含むことを含意するが、その他の整数もしくは級または整数もしくは級の群を排除しないよう理解されるであろう。
【００７９】
本明細書において引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、各個々の刊行物が完全に示されているかのように引用により組み込まれるよう具体的かつ個々に示されているかのように、本明細書に引用により組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性のある化合物の調製を説明する。説明１〜６は、本発明の化合物に至る中間体の調製を説明する。
【００８１】
実施例
本発明は、下記に記載される実施例によって説明される。
【００８２】
下記の手順において、各出発材料の後、説明に対する引用が典型的に提供される。このことは単に、当業者に対する助力のために提供される。出発材料は、引用されるバッチから必ずしも調製される必要はなかったかもしれない。
【００８３】
以後に記載される実施例において記載される化合物はすべて、立体化学的に純粋な５−オキソ−Ｌ−プロリン酸メチルまたは５−オキソ−Ｄ−プロリン酸エチルからの第一の工程として調製されている。説明および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−プロリナートの純粋な立体配置が維持されるという仮定の下に与えられている。
【００８４】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学名付与ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名されている。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、３００、４００、もしくは５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ機器において、または３００および４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ機器においてのいずれかで記録した。化学シフトは、内部標準物質としての残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告している。分裂パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として設計されている。
【００８５】
ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。２つ以上の配座異性体が検出される場合、最も多量の配座異性体についての化学シフトを報告する。
【００８６】
Ｒｔ（ＨＰＬＣ）： ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ（５０×２．０ｍｍ）カラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズの機器において実施した（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］、８分、流量＝１ｍＬ／分、検出波長２２０ｎｍ）。
【００８７】
質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）イオン化モードおよびＥＳ（−）イオン化モードで作動する４ＩＩ三重四極子Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）においてもしくはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて、またはＨＰＬＣ機器Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓと連結されたＥＳ（＋）イオン化モードおよびＥＳ（−）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて得た。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ ｍｍ， ３μｍ）において実施した分析（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］で１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］から５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］で５分間、最後にこれらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３×４．６ ｍｍ， ３μｍ）で実施した分析（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］で１分間、次いで１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］から５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］で５分間、最後にこれらの条件下で２分間）；Ｔ＝４０℃；流量＝１ ｍＬ／分］。
【００８８】
質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおけるたった１つのピークを報告する。
【００８９】
マイクロ波照射を包含する反応については、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを用いた。
【００９０】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーをシリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙによって供給）上で、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉ充填済みカートリッジもしくは充填済みＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを通じて実施した。
【００９１】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いた溶離剤は、メタノール、次いで、メタノールにおける２Ｎアンモニア溶液である。
【００９２】
いくつかの調製物において、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムのいずれかを用いて、精製を実施した。すべてのこれらの機器は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いて作動する。
【００９３】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【００９４】
下記の表は、本文中で用いた略語を列挙する：
【表２】
【００９５】
説明
説明１：（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
【化４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（（２Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジニル）酢酸（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１．９８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、褐色を形成した。この時点の後、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、これを、鹹水を含む分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を水／氷（５×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１， Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１００／０〜８５／１５）によって精製した。 回収した画分によって、表題化合物（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９５％収率）が無色の油として与えられた。１Ｈ−ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： ４．６７ − ４．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９６ − ４．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７９ （ｔ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， １ Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， １ Ｈ）， １．６０ − １．７０ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）。
【００９６】
説明２：（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
【化５】
室温における窒素下の５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｄ１（１１．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、淡黄色の溶液を与えた。この溶液を−７８℃に冷却し、テッベ試薬（トルエンにおける０．５Ｍ溶液１０４ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。粘稠な混合物をさらなる無水トルエン７０ｍＬで希釈した。得られた褐色−橙色混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、室温までゆっくりと加温し、撹拌下で２時間放置しておいた。反応混合物を滴下漏斗へと負荷した後、０℃に冷却したＮａＯＨの１Ｍ水溶液を最大で４００ｍＬ含む２Ｌの丸底フラスコに滴下して添加した。クエンチの終了時に、得られた灰色の懸濁液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌しておいた（機械的撹拌）。次に、得られた黄色の懸濁液を、Ｇｏｏｃｈ漏斗（Ｓｔｅｒｉｍａｔを用いる）で濾過し：塩をＥｔＯＡｃ（最大５００ｍＬ）で洗浄した。次に、相を分離し、有機層を鹹水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、濃橙色の油を与えた。この材料を最大５００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し：いくらかの塩が沈殿したので、得られた懸濁液をＧｏｏｃｈ漏斗（Ｓｔｅｒｉｍａｔを用いる）で濾過した。濾液を真空下で濃縮して１２．４ｇの粗（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル１２．４ｇを橙色−褐色の油として与えた。（回収された全体量が、理論値より高かったので）材料はいくらかの残余塩を含んでいた。次の反応において材料をさらに精製せずに用い、８９重量％で純粋であると想定した。室温における窒素下の１Ｌ丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−［２−（メチルオキシ）−２−プロペン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２．４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解して、淡黄色の溶液を与えた。次に、ＮＢＳ（７．６７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加して、最大１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた灰色の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、５０ｍＬのＴＨＦに溶解した追加的なＮＢＳ（０．２等量、１．５ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去した後、ＥｔＯＡｃ（最大５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で溶媒相抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１７．８ｇの褐色の油を与えた。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌ、Ｃｙ−ＥｔＯＡｃ、１００−０〜９０−１０）によって精製して、表題化合物（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、Ｄ１からの４３％収率、２工程）をわずかに黄色の油として与え、静置して凝固させた。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．７９， 観察したピーク： ３４４ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］， ３４２ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］， ２６６ ［Ｍ−ｔＢｕ，１００％］および２６４ ［Ｍ−ｔＢｕ，１００％］． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）： ４．７２ − ４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９１ − ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．７７ − ２．９７ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４９ − １．７５ （ｍ， ６ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）。
【００９７】
説明３および４：６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ３）および６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）：
【化６】
２０ｍＬのマイクロ波フラスコに、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２．３０ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）およびメタノールにおけるＮＨ３の７Ｍ溶液（１０．０８ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射の下で１４０℃で４時間加熱した。この時点の後、暗褐色の溶液を蒸発させ、シリカゲル上でカラム処理した（フラッシュマスター、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ形１００／０〜８０／２０）。回収した画分によって、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミンおよび６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミンの２／１の混合物（０．９１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、４５％）が与えられた。この材料をＥｔＯＡｃから再結晶させ、第一の試行から６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）（０．１３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝１．２１分。ＭＳ： （ＥＳ／＋） ｍ／ｚ： ２８７ ［二量体＋１， １００％］および２８９ ［二量体＋１， ６６％］。Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３は１４４を要する。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．３３， 観察されるピーク： １４４ （Ｍ＋１， １００％）および１４６ （Ｍ＋１， ３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ６．７４ （ｓ， １ Ｈ） ６．４７ （ｓ， ２ Ｈ） ２．１８ （ｓ， ３ Ｈ）。母液を取り、ＥｔＯＡｃでさらに３回再結晶して、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（０．１３６ ｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝０．７４分。ＭＳ： （ＥＳ／＋） ｍ／ｚ： １６６ ［Ｍ＋Ｎａ， １００％］および１６８ ［Ｍ＋Ｎａ， ３３％］。Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３は１４４を要する。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．３２， 観察されるピーク： １４４ （Ｍ＋１， １００％）および１４６ （Ｍ＋１， ３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ６．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ２．０８ （ｓ， ３ Ｈ）。
【００９８】
説明５：６−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ５）：
【化７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）における（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−４−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ３）（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護した化合物および脱保護した化合物の混合物を含む粗物（０．２８０ｇ）が与えられた。この混合物（０．２８０ｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって表題化合物（０．１５２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）が与えられた。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．６６， 観察されたピーク： ２６５ （Ｍ＋１， １００％）および２６７ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４は２６５を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ２．８９ − ２．９５ （ｍ， １ Ｈ） ２．７６ − ２．８４ （ｍ， １ Ｈ） ２．６９ − ２．７２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４７ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） １．６５ − １．７２ （ｍ， １ Ｈ） １．５６ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ） １．４５ − １．５２ （ｍ， １ Ｈ） １．１９ − １．３５ （ｍ， ２ Ｈ） １．０３ − １．１５ （ｍ， １ Ｈ）。
【００９９】
説明６：６−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ６）：
【化８】
ＤＭＦ（２ｍＬ）における（２Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルＤ２（０．２２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−５−メチル−３−ピリダジンアミン（Ｄ４）（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、Ｎ−Ｂｏｃ保護した化合物および脱保護した化合物の混合物を含む粗物（０．２５４ｇ）が与えられた。この混合物（０．２５４ｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＳＣＸカラムに負荷し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨにおける２Ｍアンモニアで溶出した。回収した画分によって、表題化合物（０．１２３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）が与えられた。ＵＰＬＣ： ｒｔ ＝ ０．６６， 観察されたピーク： ２６５ （Ｍ＋１， １００％） ａｎｄ ２６７ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ４は２６５を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ： ８．０４ （ｓ， ２ Ｈ） ２．９２ （ｄ， １ Ｈ） ２．７９ − ２．８６ （ｍ， １ Ｈ） ２．６７ − ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４６ − ２．５３ （ｍ， １ Ｈ） ２．３５ − ２．３８ （ｍ， ３ Ｈ） １．６７ （ｄ， １ Ｈ） １．５７ （ｄ， １ Ｈ） １．４８ （ｄ， １ Ｈ） １．１８ − １．３６ （ｍ， ２ Ｈ） １．０２ − １．１７ （ｍ， １ Ｈ）。
【０１００】
実施例
実施例１：６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ１）：
【化９】
２−メチル−５−フェニル１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。溶液を撹拌下で３０分間放置した後、溶媒を真空下で除去し、得られた黄色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）における６−クロロ−８−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ５）（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下して添加した。混合物を撹拌下で室温で１時間放置した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを介して精製した（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ， ＥｔＯＡｃ）。回収した画分によって表題化合物の遊離塩基が与えられた（Ｏ．０３１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５０％収率）。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．８２， 観察されたピーク： ４６６ （Ｍ＋１， １００％）および４６８ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳは４６６を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ［本生成物は、配座異性体の混合物として存在する（ｃ比約６０／４０）］。遊離アミン（０．０３１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ）における１Ｍ溶液０．１０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏで倍散した後、濾過して、表題化合物（０．０３４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８３％収率）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝４．４５分。
【０１０１】
実施例２：６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２）：
【化１０】
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に、塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加した。溶液を撹拌下で３０分間放置した後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた黄色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＤＣＭ（１ｍＬ）における６−クロロ−７−メチル−２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（Ｄ６）（０．０３０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に滴下して添加した。混合物を撹拌下で室温で１時間放置した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーを介して精製した（Ｖａｃ Ｍａｓｔｅｒ， ＥｔＯＡｃ）。回収した画分によって、表題化合物の遊離塩基が与えられた（０．０３７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６３％収率）。ＵＰＬＣ： ｒｔ＝０．８１， 観察されたピーク： ４６６ （Ｍ＋１， １００％） ａｎｄ ４６８ （Ｍ＋１， ３３％）． Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳは４６６を要する。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ［本生成物は、配座異性体の混合物として存在する（ｃ比約６０／４０）］。遊離アミン（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏにおける１Ｍ溶液０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して、得られた固体をＥｔ２Ｏで倍散した後、濾過して、表題化合物（０．０３９ ｇ、０．０７ ｍｍｏｌ、８８％収率）を与えた。ＨＰＬＣ（階段状）： ｒｔ＝４．２０分。
【０１０２】
実施例３：ＦＬＩＰＲを用いたヒトオレキシン−１受容体および２受容体におけるアンタゴニスト親和性の決定
細胞培養
組換えヒトオレキシン−１受容体（ｈＯＸ１）またはヒトオレキシン−２受容体（ｈＯＸ２）を安定して発現する接着性のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、補体を有さない１０％ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， カタログ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬのジェネティシンＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， カタログ番号３４５８１０）を補充したα最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， カタログ番号； ２２５７１−０２０）における培養で維持した。細胞を３７℃で９５％：５％の空気：ＣＯ２の下で単層として増殖させ、３〜４日ごとに継代した。用いた最高の継代は２５回であった。
【０１０３】
本実施例において用いたヒトオレキシン１受容体およびヒトオレキシン２受容体の配列は、Ｓａｋｕｒａｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｃｅｌｌ， ９２ ｐ．５７３〜５８５において刊行されているとおりであったが、例外は、用いたヒトオレキシン１受容体配列が、位置２８０でアミノ酸残基アラニンを有しており、Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．において報告されたグリシンではないということであった。
【０１０４】
ＦＬＩＰＲ（商標）を用いる［Ｃａ２＋］ｉの測定
ＣＨＯ−ｈＯＸ１細胞またはＣＨＯ−ｈＯＸ２細胞を上記の培地においてウェルあたり２０，０００個の密度で黒色の透明な底の３８４ウェルプレートに蒔種し、一晩維持した（３７℃における９５％：５％の空気：ＣＯ２）。
【０１０５】
実験当日、培地を廃棄し、細胞を、２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄを添加した標準緩衝液（ＮａＣｌ， １４５ｍＭ； ＫＣｌ， ５ｍＭ； ＨＥＰＥＳ， ２０ｍＭ； グルコース， ５．５ｍＭ； ＭｇＣｌ２， １ｍＭ； ＣａＣｌ２， ２ｍＭ）で３回洗浄した。
【０１０６】
次に、プレートを暗所で室温で６０分間、１μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ色素とともにインキュベートして、ＦＬＵＯ−４ＡＭを細胞に取り込ませた後、細胞内エステラーゼによって細胞に残ることができないＦＬＵＯ−４へと変換した。
【０１０７】
インキュベーション後、細胞を標準緩衝液で３回洗浄して細胞外色素を除去し、洗浄後に３０μＬの緩衝液を各ウェルにおいて放置した。本発明の化合物を１．６６Ｅ−０５Ｍ〜１．５８Ｅ−１１Ｍの範囲の最終アッセイ濃度で試験した。
【０１０８】
本発明の化合物を１０ｍＭのストック濃度のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらの溶液を３８４化合物プレートにおけるＤＭＳＯで連続希釈し、１μＬの各希釈物を試験化合物プレートに移した。細胞に化合物を添加する直前に、緩衝液（５０μＬ／ウェル）を１μＬの化合物コピープレートに添加した。
【０１０９】
５０μＬ／ウェルのヒトオレキシンＡ（ｈＯｒｅｘｉｎＡ）を含むアゴニスト刺激３８４ウェルプレートを調製した直後に、緩衝液を用いてストックプレートを希釈することによって用い：終濃度は、ｈＯｒｅｘｉｎＡについて算出されたＥＣ８０と等価である。この値を、実験の同じ日に、濃度反応曲線（少なくとも１６個の複製物）におけるｈＯｒｅｘｉｎＡを試験することによって得た。
【０１１０】
次に、負荷した細胞を試験化合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＵＫ）に置き、細胞蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ， λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした（Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｅ， Ｔｕｃｋｅｒ ＥＭ， Ｄａｌｅ ＩＬ． Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ［Ｃａ２＋］ｉ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ （ＦＬＩＰＲ）． Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＧ （編）， Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ． Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ： Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ， １９９９， １２５−１３６に収録）。基線蛍光読み取りを５〜１０秒間行った後、１０μＬのＥＣ８０ ｈＯｒｅｘｉｎＡ溶液を添加した。次に、蛍光を４〜５分間読み取った。
【０１１１】
データ分析
ＦＬＩＰＲを用いた機能的応答を、ピーク蛍光強度−基線蛍光として測定し、同じプレートにおける阻害されていないオレキシンＡによる誘導される応答の百分率として表した。反復性の曲線適合およびパラメータ概算を、４つのパラメータロジスティックモデルおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて実施した（Ｂｏｗｅｎ ＷＰ， Ｊｅｒｍａｎ ＪＣ． Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １９９５； １６： ４１３−４１７）。アンタゴニスト親和性値（ＩＣ５０）を、改変したＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いて機能的ｐＫｉ値に変換した（Ｃｈｅｎｇ ＹＣ， Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ． Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７３， ２２： ３０９９−３１０８）。
【数１】
【０１１２】
式中、［アゴニスト］は、アゴニスト濃度であり、ＥＣ５０は、アゴニスト用量反応曲線に由来する５０％活性を与えるアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾斜である。ｎ＝１のとき、等式は、より見慣れたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に折りたたまれる。
【０１１３】
本方法に従って試験した実施例の化合物のｆｐＫｉ値は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体（位置２８０にアミノ酸残基アラニンを有し、グリシンではない。）で８．８〜９．１、およびヒトクローン化オレキシン−２受容体で７．７〜８．４であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩：
【化１】
（上記式中、Ａｒは、式：
【化２】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ６は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ８はＨまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、かつ
ｑは、０または１であり、
但し、ｐおよびｑが両方とも０ではない）。
【請求項２】
Ａｒが式（ＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
Ａｒが式（ＩＩ）の基でありかつｎが０である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、かつＲ２がメチルである、請求項１、２、または４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの一方がハロでありかつ他方が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、２、または４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３がハロである、請求項６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がクロロである、請求項７に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がハロであり、かつＲ３が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、２、４、または６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである、請求項９に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、かつｎが０である、請求項１または３に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、かつＲ２がメチルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの一方がハロでありかつ他方が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３がハロである、請求項１、３、１１、または１３に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がクロロである、請求項１４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がハロであり、かつＲ３が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである、請求項１６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、および
６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
からなる群から選択される化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療のための、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２０に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容される塩の、使用。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された有効量の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩と、ｂ）医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容し得る塩：
【化１】
（上記式中、Ａｒは、式：
【化２】
からなる群から選択され、
Ｒ１は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、かつＲ６は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ８はＨまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ１０は、Ｈまたは（Ｃ１−４）−アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、かつ
ｑは、０または１であり、
但し、ｐおよびｑが両方とも０ではない）。
【請求項２】
Ａｒが式（ＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
Ａｒが式（ＩＩ）の基でありかつｎが０である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、かつＲ２がメチルである、請求項１、２、または４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの一方がハロでありかつ他方が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、２、または４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３がハロである、請求項６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がクロロである、請求項７に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がハロであり、かつＲ３が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、２、４、または６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
Ａｒが式（ＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである、請求項９に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、かつｎが０である、請求項１または３に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが０であり、かつＲ２がメチルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、かつＲ２およびＲ３のうちの一方がハロでありかつ他方が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２が（Ｃ１−４）−アルキルであり、かつＲ３がハロである、請求項１、３、１１、または１３に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がクロロである、請求項１４に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１６】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がハロであり、かつＲ３が（Ｃ１−４）−アルキルである、請求項１、３、または１１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
Ａｒが式（ＩＩＩ）の基であり、ｎが０であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ２がクロロであり、かつＲ３がメチルである、請求項１６に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１８】
６−クロロ−８−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、および
６−クロロ−７−メチル−２−（｛（２Ｓ）−１−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−ピペリジニル｝メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
からなる群から選択される化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項１９】
治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療のための、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２０に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２１に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２４】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容される塩の、使用。
【請求項２５】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１８のいずれか一項に定義された有効量の化合物またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患または障害が睡眠障害である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および他に規定されていない睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；悪夢障害などの睡眠時随伴症（３０７．４７）、夜驚障害（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）、および他に規定されていない睡眠時随伴症（３０７．４７）などの原発性睡眠障害；別の精神障害と関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害と関連した過眠症（３０７．４４）などの、別の精神障害と関連した睡眠障害；一般的な医学的容態による睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心疾患および肺疾患などの疾患と関連した睡眠障害；ならびに、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型、および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）請求項１〜１８のいずれか一項に定義された化合物またはその医薬として許容し得る塩と、ｂ）医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５０９９１２（Ｐ２０１２−５０９９１２Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３７８５３（Ｐ２０１１−５３７８５３）
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６０４７２
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６０４７２
【国際公開日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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