新規ぺプチドデホルミラーゼ阻害化合物とその製造方法
本発明は、ペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗細菌活性を有する新規抗細菌化合物に関する。本発明はさらに、その薬学的に許容され得る塩、それらの製造方法およびそれらを活性成分として含有する医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗菌活性を有する新規抗細菌化合物に関する。この発明は、さらにその薬学的に許容され得る塩、それらの製造方法、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペニシリンは1920年代のフレミングによる偶然の発見以来、1940年代には治療用の注射剤に開発され、それ以来多くの抗生物質が系統的に開発された。ペニシリンやセファロスポリンなどのβ−ラクタム、天然物由来のアミノグリコシド、フェニルプロパノイド、テトラサイクリン、マクロライド、グリコペプチド、ホスホン酸塩、リポペプチド、そして合成物由来のキノロン、オキサゾリジノンなどの多種類の抗生物質が生産されている（Christopher T. Walsh et al., Chem. Review, 2005, 105, 391-395）。
【０００３】
しかし、これらの抗生物質は既存の抗生物質に対する深刻な耐性を引き起こした。近年公表された文献では、細菌がバンコマイシンや、リネゾリドなどの新しい薬剤など、周知の抗生物質に対して急速に耐性を獲得していると指摘している（Staphylococcus aureus resistant to vancomycin- United States, 2002. MMWR 2002, 51(26), 565-567; Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphyrococcus aureus. Lancet 2001, 358(9277), 207-208）。したがって、新しい作用機序を有する抗生物質を発見することが差し迫って必要とされている。
【０００４】
ほとんどの抗生物質は、微生物のタンパク質生合成の１つまたはそれ以上の段階を阻害することにより作用する。細菌と哺乳類細胞のタンパク質合成過程は全体として類似しているが、そこには違いがあり、その違いにより細菌におけるこの過程を選択的に阻害することが可能となる。１つの重要な相違点はメチオニンのホルミル基転移とそれに続く脱ホルミル化である。（Richard J. White et al., Drug Discovery Todday 2001, 6(18), 954-961）
【０００５】
ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は独特な金属酵素であり、細菌において鉄イオン（Ｆｅ2+）を利用し、Ｎ−ホルミル メチオニン（ｆＭｅｔ、Ｎ−ホルミルメチオニン）の脱ホルミル化を触媒する。細菌では、タンパク質合成はＮ−ホルミルメチオニン（ｆＭｅｔ）から始まり、結果として、全ての新規に合成されるポリペプチドは、ホルミル化Ｎ末端をもつ。ＰＤＦは、これらのポリペプチドの大部分からその後のホルミル基の除去を触媒し、その多くは成熟タンパク質を産生するためにメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によってさらなるＮ末端のプロセシングを受ける。真核生物でのタンパク質合成の開始は、Ｎ−ホルミルメチオニン（ｆＭｅｔ）に依存しないため、ＰＤＦ阻害剤は新しい種類の抗微生物剤および抗細菌剤として機能することが期待される。
【０００６】
天然物から得られるアクチノニンなどの多くのＰＤＦ阻害剤には構造的な特徴がある；キレーター＋模倣ペプチド。
【化１】
【０００７】
キレーターの構造に基づき、それらは３つの異なる型：チオール、ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミンに分類することができる。
【０００８】
いくつかのＰＤＦ阻害剤が文献に報告されており、その関連文献のいくつかを以下に示す。
【０００９】
ヒドロキサム酸誘導体：ＷＯ９９／５９５６８、ＷＯ００／４４３７３、ＷＯ０１／４４１７８、ＷＯ０１／４４１７９、ＷＯ０２／２８８２９およびＷＯ０２／０８１４２６。
【００１０】
Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体：ＷＯ０１／８５１６０、ＷＯ０１／８５１７０、ＷＯ０２／０７０５４０、ＷＯ０２／０７０５４１、ＷＯ０２／０７０６５３、ＷＯ０２／０７０６５４、ＷＯ０２／０９８９０１、ＷＯ０３／１０１４４２、ＷＯ００／３５４４０、ＷＯ９９／３９７０４、ＷＯ００／３５４４０、ＷＯ００／５８２９４、ＷＯ００／６１１３４、ＷＯ０１／１０８３４、ＷＯ０１／１０８３５、ＷＯ０３／０８９４１２およびＷＯ２００４／０３３４４１。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
先行技術に記載された多種多様な化合物がペプチドデホルミラーゼ阻害剤として開発されてきたが、それらは臨床上有効な化合物を結果的にもたらさなかった。また、ＰＤＦ阻害剤は既存の抗生物質に対する交差耐性を阻止することが期待される。
【００１２】
多剤耐性細菌の急速な出現という視点から、新しい作用機序を有する抗微生物剤および抗細菌剤を開発することが差し迫って必要とされている。
【００１３】
本発明はこの要求を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明はペプチドデホルミラーゼ阻害剤として強力な抗細菌活性を有する新規ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に関する。この発明はさらにそれらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化２】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化３】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロ、またはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、毒性が低く、グラム陽性菌、特に様々な抗生物質に耐性であるそのような微生物に対しても、抗菌活性を有する。このように、本発明の化合物は耐性菌の感染に対する抗細菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明はペプチドデホスミラーゼ阻害剤として強力な抗細菌活性を有する新規ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に関する。本発明はさらにそれらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化４】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化５】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロ、またはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【００１９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するため、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し得る。したがって、本発明は、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべてを含む。
【００２０】
本発明の化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で、または水和物の形態で、または溶媒和物の形態で注射されてもよい。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、ピルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ステアリン酸およびサリチル酸と形成される酸付加塩があげられる。塩はまた、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩で形成されてもよい。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００２２】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ基である本発明の化合物は、式（III）の化合物をヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後Ｎ−またはＯ−保護基を取り除くことよって製造し得る。
【００２３】
【化６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＷおよびＸは、前記で規定されたものと同じである。
【００２４】
式（III）とヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンとの反応は、標準的なペプチドカップリング条件にしたがって行われてもよい。その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−デメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えば、ペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−デメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＣＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。ベンジル基の脱保護は水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素またはパラジウムブラック）の存在下で実施され得る。その反応は水素雰囲気下で約２〜約２４時間で達成することができる。
【００２５】
tert−ブチル基の脱保護は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で実施され得る。その反応は、約１〜約２４時間の撹拌により達成することができる。
【００２６】
式（III）の化合物は、式（IV）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることにより製造し得る。
【００２７】
式（IV）の化合物の式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩との反応は標準的なペプチドカップリング条件にしたがって行われてもよい。
【００２８】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。
【００２９】
【化７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは、前記で規定されたものと同じであり、Ｒ13はメチル、エチル、tert−ブチルおよびベンジルなどの水酸基保護基である。
【００３０】
式（IV）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００３１】
また、Ａが−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨ基である本発明の化合物は、式（VI）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることによって製造し得る。
【化８】
【００３２】
式（VI）の化合物の式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩との反応は、標準的なペプチドカップリング条件にしたがって実施されてもよい。
【００３３】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。ベンジル基の脱保護は、水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素またはパラジウムブラック）の存在下で行われてもよい。その反応は水素雰囲気下で約２〜約２４時間で達成することができる。
【００３４】
tert−ブトキシカルボニル基の脱保護は、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で行われてもよい。その反応は約１〜約２４時間の撹拌により達成することができる。
【００３５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13は前記で規定されたものと同じである。
【００３６】
式（VI）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００３７】
式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩は式（VII）の化合物を式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物またはその塩と反応させることによって得られてもよい。
【００３８】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。
【００３９】
【化９】
式中、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは前記で規定されたものと同じであり、Ｒ14はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリフェニルメチル基などのアミノ保護基である。
【００４０】
式（VII）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００４１】
Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが０である式（VIIIa）の化合物は、式（Ｘ）の化合物をＹがアミンである式（XIa）の化合物とハロアルカン溶媒中で約４〜約２４時間反応させることにより得られてもよい。その後、その反応は還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて約２〜約２４時間で達成することができる。
【００４２】
Ｘが保護されたアミン、Ｗが炭素、ｎが０である式（VIIIa）の化合物は、Ｗがハロメチルである式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがハロゲンである式（XIa）の化合物から形成されたグリニャール試薬と反応させることによって得られてもよい。
【００４３】
Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが１である式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物は、Ｗがアミンである式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがホルミル（−ＣＨＯ）である式（XIa）の化合物と、アルコール溶媒中で約４〜約２４時間反応することによって得られてもよい。その後、その反応は還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて約２〜約２４時間で達成することができる。
【００４４】
そのほかの方法として、Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが１または２である式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物は、式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがハロメチルまたはハロエチルである式（XIa）（またはXIbまたはXIc）の化合物と反応させることによって得られてもよい。その反応は、典型的には適切な塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１００℃で約２〜約２４時間行われる。
【００４５】
【化１０】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、ＷおよびＸは、前記で規定されたものと同じであり、Ｙはアミン、ホルミル、ブロモ、ハロメチル、ハロエチル基であり、Ｒ15はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基のようなアミノ保護基である。
【００４６】
式（IX）の化合物は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【実施例】
【００４７】
以下に示す例は、本発明の実施態様を説明するが、いかなる点においても範囲を限定することを意図するものではない。
【００４８】
［一般手順Ｉ］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム１）
【化１１】
【００４９】
ステップ１−１：４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝１）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物１−a1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、２．５０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＯ、１．５５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の添加前に４時間還流し、室温で２４時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで用いられる淡黄色オイルとして表題の化合物を得た（３．７９ｇ、１００％）。
【００５０】
ステップ１−２：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝１）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１−a1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ブロモメチル、１．３７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３０ｇ、７５％）。
【００５１】
ステップ１−３：４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝０）
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の化合物１−a2（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、３．００ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ2、１．５４ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）および酢酸（１．０２ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ、1.18ｅｑ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２．７０ｇ、６５％）。
【００５２】
ステップ２−１：４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｄ、ｎ＝１、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物１−c（ｎ＝１、３．７７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、４．００ｅｑ）を添加し、0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（３．１８ｍＬ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）をゆっくり添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルとして表題の化合物を得た（４．８２ｇ、８９％）。
【００５３】
ステップ２−２：４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−d、ｎ＝０、Ｒ6＝Ｍｅ）
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の化合物１−ｃ（ｎ＝０、３．０４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（５．２０ｍＬ、８３．５３ｍｍｏｌ、７．６０ｅｑ）および炭酸カリウム（１１．５５ｇ、８３．５６ｍｍｏｌ、７．６０ｅｑ）を添加した。室温で１８時間撹拌したのち、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．２０ｇ、３８％）。
【００５４】
ステップ３：（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１−ｅ）
化合物１−ｄ（４．８２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガス（gaseous hydrochloric acid）で飽和し、反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いられる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（４．１０ｇ、１００％）。
【００５５】
ステップ４：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１−ｆ）
ジクロロメタン中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、１．３４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−e（２．６０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．７７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．３３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２．９４ｇ、９２％）。
【００５６】
ステップ５：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１−ｇ）
化合物１−ｆ（２．９４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いられる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（２．５５ｇ、９８％）。
【００５７】
［一般手順II］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム２）
【化１２】
【００５８】
ステップ１：２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２−ｂ）
メタノール（１９０ｍＬ）中の化合物２−a（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、１０．００ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１０．１３ｇ、１５５．５８ｍｍｏｌ、３．１０ｅｑ）および炭酸アンモニウム（１４．１４ｇ、１５０．５６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）水溶液（１９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間還流したのち、メタノールを蒸発させ、Ｈ2Ｏから再結晶化し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色の固体を得た（８．４０ｇ、６２％）。
【００５９】
ステップ２：２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−１，３，８−トリカルボン酸トリ−tert−ブチルエステル（２−ｃ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２−ｂ（８．３４ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート（１６．９０ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０９６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）をゆっくり添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固したのち、その残渣をジクロロメタンで処理し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色固体として表題の化合物を得た（１４．５４ｇ、１００％）。
【００６０】
ステップ３：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２−ｄ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物２−ｃ（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）水溶液（４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（０．３２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄したのち、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色固体として表題の化合物を得た（０．５５ｇ、７１％）。
【００６１】
ステップ４：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル（２−ｅ）
アセトン（５０ｍＬ）中の化合物２−ｄ（０．９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および硫酸ジメチル（０．２６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加した。１時間還流したのち炭酸カリウムは濾過により除去され、アセトンを蒸発させ乾固した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．９９ｇ、９９％）。
【００６２】
ステップ５：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｆ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２−ｅ（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．１０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．２０ｇ、８６％）。
【００６３】
ステップ６：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｇ）
ベンゼン（２０ｍＬ）中の化合物２−ｆ（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化炭素（１５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加し、ついで４時間還流した。濾過により白色の固体を取り除いたのち、濾液を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．７６ｇ、７２％）。
【００６４】
ステップ７：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｈ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２−ｇ（０．７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および酢酸パラジウム（II）（０．０４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却したのち、ＴＨＦ溶液中の２−ｌ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をゆっくりと添加し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．５７ｇ、７０％）。
【００６５】
ステップ８：［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２−ｉ）
化合物２−ｈ（１．２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで攪拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．９８ｇ、９５％）。
【００６６】
ステップ９：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２−ｊ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、０．４７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−ｉ（０．９２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．４７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．０４ｇ、９２％）。
【００６７】
ステップ１０：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２−ｋ）
化合物２−ｊ（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．８８ｇ、９９％）。
【００６８】
［一般手順III］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム３）
【化１３】
【００６９】
ステップ１：４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３−ｂ）
エタノール（１５０ｍＬ）中の化合物１−ａ1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、４．００ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ａ（Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨＯ、１．９２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の添加前に４時間還流し、さらに室温で２４時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その混合物を真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（５．３８ｇ、９６％）。
【００７０】
ステップ２：４−（ベンジルオキシカルボニル−フラン−２−イルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３−ｃ、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中の化合物３−ｂ（５．３０ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、４．００ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（４．８６ｍＬ、３４．０３ｍｍｏｌ、１．８９ｅｑ）をゆっくり添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の表題の化合物を得た（５．９６ｇ、７６％）。
【００７１】
ステップ３：フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（３−ｄ）
化合物３−ｃ（５．９６ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（５．００ｇ、９９％）。
【００７２】
ステップ４：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（３−ｅ）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、２．７５ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ｄ（５．００ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３．６３ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．７３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４．７1ｇ、７５％）。
【００７３】
ステップ５：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（３−ｆ）
化合物３−ｅ（４．７１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（４．１０ｇ、９９％）。
【００７４】
［一般手順IV］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩の合成（スキーム４）
【化１４】
【００７５】
ステップ１−１：２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピラン−４−オン（４−ｂ、Ｒ10＝ＯＭｅ）
１０％水酸化カリウム水溶液（１３２ｍＬ）中の化合物４−ａ（Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、３０．００ｇ、２１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。硫酸ジメチル（２２．１０ｍＬ、１．１１ｅｑ）をゆっくり添加し、室温で３０分撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、さらに５０分撹拌した。黄色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の表題の化合物を得た（２１．２９ｇ、６５％）。
【００７６】
ステップ１−２：５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン（４−ｂ、Ｒ10＝ベンジルオキシ）
メタノール（２１１ｍＬ）中の化合物４−ａ（Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、３０．００ｇ、２１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（９．３０ｇ、２３２．５０ｍＬ、１．１０ｅｑ）水溶液（２１ｍＬ）を添加した。塩化ベンジル（２７．００ｍＬ、２３４．６３ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を反応混合物に添加し、１７時間還流した。メタノールを真空下で濃縮したのち、残った固体をＨ2Ｏ（８５ｍＬ）およびメタノール（４３ｍＬ）で洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（３８．３８ｇ、７８％）。
【００７７】
ステップ２：２−クロロメチル−５−メトキシ−ピラン−４−オン（４−ｃ、Ｒ10＝ＯＭｅ）
塩化チオニル（１２．８０ｍＬ、１７５．４８ｍｍｏｌ、７．８１ｅｑ）中の化合物４−ｂ（３．５０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサンおよび酢酸エチルを反応混合物に添加し、沈殿物をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体として表題の化合物を得た（３．５０ｇ、８９％）。
【００７８】
ステップ３：４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４−ｄ）
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の化合物１−ａ1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４−ｃ（１．７５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を添加し、１７時間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２．３４ｇ、６９％）。
【００７９】
ステップ４：４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４−ｅ、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物４−ｄ（２．１８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮したのち、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液および０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固体として表題の化合物を得た（２．３３ｇ、７０％）。
【００８０】
ステップ５：（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩（４−ｆ）
化合物４−ｅ（２．２３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（１．９５ｇ、１００％）。
【００８１】
ステップ６：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（４−ｇ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、０．７０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．４９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．７０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を８０分撹拌したのち、化合物４−ｆ（１．６４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（１．１６ｇ、６１％）。
【００８２】
ステップ７：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩（４−ｈ）
化合物４−ｇ（１．０８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．９７ｇ、１００％）。
【００８３】
［一般手順Ｖ］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミドの合成（スキーム５）
【化１５】
【００８４】
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−３−シクロペンチルメチル−コハク酸tert−ブチルエステル（５−ｂ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物５−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝tert−ブチル、１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｇ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１、２．２８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（２．３４ｇ、８７％）。
【００８５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−３−シクロペンチルメチル−コハク酸（５−ｃ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物５−ｂ（２．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄したのち、濃塩酸でｐＨ２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮して白色固体として表題の化合物を得た（１．６５ｇ、９０％）。
【００８６】
ステップ３：｛１−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルバモイル−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５−ｄ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物５−ｃ（１．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．４９ｇ、８５％）。
【００８７】
ステップ４：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミド（５−ｅ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物５−ｄ（１．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１８ｍｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（０．６０ｇ、６８％）。
【００８８】
［一般手順VI］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミドの合成（スキーム６）
【化１６】
【００８９】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６−ｂ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｇ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１、１．３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（１．３９ｇ、８２％）。
【００９０】
ステップ２：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド（６−ｃ、Ｒ6＝Ｈ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物６−ｂ（１．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１８ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．４９ｇ、５６％）。
【００９１】
［一般手順VII］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミドの合成（スキーム７）
【化１７】
【００９２】
ステップ１：｛１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（７−ａ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−ｋ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ、１．３５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、表題の化合物を得た（１．３３ｇ、７８％）。
【００９３】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド（７−ｂ、Ｘ＝ＮＨ2）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物７−ａ（１．２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１７ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．４４ｇ、５２％）。
【００９４】
［一般手順VIII］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミドの合成（スキーム８）
【化１８】
【００９５】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（８−ａ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、１．２６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ｆ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、２．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、表題の化合物を得た（１．７５ｇ、５９％）。
【００９６】
ステップ２：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（８−ｂ、Ｒ6＝Ｈ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物８−ａ（１．７５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．２４ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．５５ｇ、４６％）。
【００９７】
［一般手順IX］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミドの合成（スキーム９）
【化１９】
【００９８】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（９−ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を６０分撹拌した後、化合物４−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｏ、０．８９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（０．６３ｇ、５９％）。
【００９９】
ステップ２：（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（９−ｂ、Ｒ6＝Ｈ）
酢酸（９ｍＬ）中の化合物９−ａ（０．６１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（０．６５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１４．００ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１７時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除いたのち、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．３９ｇ、７９％）。
【０１００】
ステップ３：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（９−ｃ）
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物９−ｂ（０．２９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１３ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．１９ｇ、７７％）。
【０１０１】
［実施例１］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミド
【０１０２】
【化２０】
表題の化合物は、（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル ５−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝tert−ブチル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順Ｖにしたがって製造された。
【０１０３】
［実施例２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２１】
【０１０４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０５】
［実施例３］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２２】
【０１０６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０７】
［実施例４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２３】
【０１０８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０９】
［実施例５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−プロピオンアミド
【化２４】
【０１１０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１１】
［実施例６］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−ホルミル｝−プロピオンアミド
【化２５】
【０１１２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１３】
［実施例７］
４−［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
【化２６】
【０１１４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−（｛［１−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１５】
［実施例８］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２７】
【０１１６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−（アセチルアミノ−ベンジル）−［１−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１７】
［実施例９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２８】
【０１１８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｎ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１９】
［実施例１０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２９】
【０１２０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２１】
［実施例１１］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３０】
【０１２２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジメチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２３】
［実施例１２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３１】
【０１２４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２５】
［実施例１３］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３２】
【０１２６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ9＝Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２７】
［実施例１４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３３】
【０１２８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２９】
［実施例１５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３４】
【０１３０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン 塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３１】
［実施例１６］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）プロピオンアミド
【化３５】
【０１３２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３３】
［実施例１７］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３６】
【０１３４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン 塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３５】
［実施例１８］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−ｐ−トリルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３７】
【０１３６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（４−ｐ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３７】
［実施例１９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−プロピオンアミド
【化３８】
【０１３８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３９】
［実施例２０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−ホルミル｝−プロピオンアミド
【化３９】
【０１４０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４１】
［実施例２１］
４−（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【化４０】
【０１４２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−安息香酸ジメチルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４３】
［実施例２２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４１】
【０１４４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ6＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４５】
［実施例２３］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４２】
【０１４６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４７】
［実施例２４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４３】
【０１４８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４９】
［実施例２５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４４】
【０１５０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ9＝Ｆ、Ｒ10＝モルホリニル、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１５１】
［実施例２６］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４５】
【０１５２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ２−ｋ（一般手順IIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ）から一般手順VIIにしたがって製造された。
【０１５３】
［実施例２７］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４６】
【０１５４】
表題の化合物は（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ３−ｆ（一般手順IIIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順VIIIにしたがって製造された。
【０１５５】
［実施例２８］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４７】
【０１５６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ３−ｆ（一般手順IIIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｎ）から一般手順VIIIにしたがって製造された。
【０１５７】
［実施例２９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４８】
【０１５８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩 ４−ｈ（一般手順IVから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順IXにしたがって製造された。
【０１５９】
［実施例３０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４９】
【０１６０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩 ４−ｈ（一般手順IVから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＢｎ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順IXにしたがって製造された。
【０１６１】
実験例
１．酵素活性試験
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）についてＰＤＦ酵素の活性を、ＰＤＦ／ＦＤＨ共役アッセイを用いて測定した。この共役アッセイでは、ＰＤＦによりその基質であるホルミル−メチオニン−アラニン−セリン（ｆＭＡＳ）から放出されたギ酸（formate）が、共役酵素、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）により酸化され、ＮＡＤ+１分子をＮＡＤＨに還元し、これが３４０ｎｍでの吸収により測定される。
【０１６２】
いくつかの実施例の化合物のＩＣ50（ｎＭ）を表１に示す。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
２．抗菌作用試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ）は９６穴プレートで微量希釈法を用いて測定した。実施例の化合物をそれぞれジメチルスルホキシドに２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、使用するまで４℃で保存した。それらをミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）に希釈し、ＭＩＣ測定に使用した。テストした濃度範囲は、二倍希釈法を用いて６４〜０．００６２５ｇ／ｍＬ最終濃度とした。プレートを３７℃でインキュベートし、ＭＩＣは細菌を２４時間インキュベートしたのちに記録した。ＭＩＣはインキュベーション後に可視的な増殖を生じさせない化合物の最低濃度として定義された。
【０１６５】
リネゾリドおよびバンコマイシンはそれぞれ標準抗生物質として使用した。
【０１６６】
実施例のいくつかの化合物の結果を表２に示す。
【０１６７】
【表２】
【０１６８】
３．急性毒性
本発明の化合物の医薬としての有用性を証明するために本発明者らはマウスにおいて急性毒性試験を行った。
【０１６９】
実施例５、１７および２２の化合物の急性毒性は、ＩＣＲマウスのいくつかの群を用いて試験された、各６個体。４０００ｍｇ／ｋｇ用量の該医薬をそれぞれ、各群のマウスに経口投与し、投与後１４日間体重変化と死亡について観察した。
【０１７０】
実施例の化合物の結果を表３に示す。
【０１７１】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペプチドデホルミラーゼの阻害剤として強力な抗菌活性を有する新規抗細菌化合物に関する。この発明は、さらにその薬学的に許容され得る塩、それらの製造方法、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペニシリンは1920年代のフレミングによる偶然の発見以来、1940年代には治療用の注射剤に開発され、それ以来多くの抗生物質が系統的に開発された。ペニシリンやセファロスポリンなどのβ−ラクタム、天然物由来のアミノグリコシド、フェニルプロパノイド、テトラサイクリン、マクロライド、グリコペプチド、ホスホン酸塩、リポペプチド、そして合成物由来のキノロン、オキサゾリジノンなどの多種類の抗生物質が生産されている（Christopher T. Walsh et al., Chem. Review, 2005, 105, 391-395）。
【０００３】
しかし、これらの抗生物質は既存の抗生物質に対する深刻な耐性を引き起こした。近年公表された文献では、細菌がバンコマイシンや、リネゾリドなどの新しい薬剤など、周知の抗生物質に対して急速に耐性を獲得していると指摘している（Staphylococcus aureus resistant to vancomycin- United States, 2002. MMWR 2002, 51(26), 565-567; Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphyrococcus aureus. Lancet 2001, 358(9277), 207-208）。したがって、新しい作用機序を有する抗生物質を発見することが差し迫って必要とされている。
【０００４】
ほとんどの抗生物質は、微生物のタンパク質生合成の１つまたはそれ以上の段階を阻害することにより作用する。細菌と哺乳類細胞のタンパク質合成過程は全体として類似しているが、そこには違いがあり、その違いにより細菌におけるこの過程を選択的に阻害することが可能となる。１つの重要な相違点はメチオニンのホルミル基転移とそれに続く脱ホルミル化である。（Richard J. White et al., Drug Discovery Todday 2001, 6(18), 954-961）
【０００５】
ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）は独特な金属酵素であり、細菌において鉄イオン（Ｆｅ2+）を利用し、Ｎ−ホルミル メチオニン（ｆＭｅｔ、Ｎ−ホルミルメチオニン）の脱ホルミル化を触媒する。細菌では、タンパク質合成はＮ−ホルミルメチオニン（ｆＭｅｔ）から始まり、結果として、全ての新規に合成されるポリペプチドは、ホルミル化Ｎ末端をもつ。ＰＤＦは、これらのポリペプチドの大部分からその後のホルミル基の除去を触媒し、その多くは成熟タンパク質を産生するためにメチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によってさらなるＮ末端のプロセシングを受ける。真核生物でのタンパク質合成の開始は、Ｎ−ホルミルメチオニン（ｆＭｅｔ）に依存しないため、ＰＤＦ阻害剤は新しい種類の抗微生物剤および抗細菌剤として機能することが期待される。
【０００６】
天然物から得られるアクチノニンなどの多くのＰＤＦ阻害剤には構造的な特徴がある；キレーター＋模倣ペプチド。
【化１】
【０００７】
キレーターの構造に基づき、それらは３つの異なる型：チオール、ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミンに分類することができる。
【０００８】
いくつかのＰＤＦ阻害剤が文献に報告されており、その関連文献のいくつかを以下に示す。
【０００９】
ヒドロキサム酸誘導体：ＷＯ９９／５９５６８、ＷＯ００／４４３７３、ＷＯ０１／４４１７８、ＷＯ０１／４４１７９、ＷＯ０２／２８８２９およびＷＯ０２／０８１４２６。
【００１０】
Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体：ＷＯ０１／８５１６０、ＷＯ０１／８５１７０、ＷＯ０２／０７０５４０、ＷＯ０２／０７０５４１、ＷＯ０２／０７０６５３、ＷＯ０２／０７０６５４、ＷＯ０２／０９８９０１、ＷＯ０３／１０１４４２、ＷＯ００／３５４４０、ＷＯ９９／３９７０４、ＷＯ００／３５４４０、ＷＯ００／５８２９４、ＷＯ００／６１１３４、ＷＯ０１／１０８３４、ＷＯ０１／１０８３５、ＷＯ０３／０８９４１２およびＷＯ２００４／０３３４４１。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
先行技術に記載された多種多様な化合物がペプチドデホルミラーゼ阻害剤として開発されてきたが、それらは臨床上有効な化合物を結果的にもたらさなかった。また、ＰＤＦ阻害剤は既存の抗生物質に対する交差耐性を阻止することが期待される。
【００１２】
多剤耐性細菌の急速な出現という視点から、新しい作用機序を有する抗微生物剤および抗細菌剤を開発することが差し迫って必要とされている。
【００１３】
本発明はこの要求を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明はペプチドデホルミラーゼ阻害剤として強力な抗細菌活性を有する新規ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に関する。この発明はさらにそれらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化２】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化３】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロ、またはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、毒性が低く、グラム陽性菌、特に様々な抗生物質に耐性であるそのような微生物に対しても、抗菌活性を有する。このように、本発明の化合物は耐性菌の感染に対する抗細菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明はペプチドデホスミラーゼ阻害剤として強力な抗細菌活性を有する新規ヒドロキサム酸およびＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体に関する。本発明はさらにそれらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそれらを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化４】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化５】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロ、またはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【００１９】
本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するため、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し得る。したがって、本発明は、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべてを含む。
【００２０】
本発明の化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で、または水和物の形態で、または溶媒和物の形態で注射されてもよい。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸、酢酸、ピルビン酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ステアリン酸およびサリチル酸と形成される酸付加塩があげられる。塩はまた、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩で形成されてもよい。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００２２】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ基である本発明の化合物は、式（III）の化合物をヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後Ｎ−またはＯ−保護基を取り除くことよって製造し得る。
【００２３】
【化６】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＷおよびＸは、前記で規定されたものと同じである。
【００２４】
式（III）とヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンとの反応は、標準的なペプチドカップリング条件にしたがって行われてもよい。その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−デメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えば、ペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−デメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＣＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。ベンジル基の脱保護は水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素またはパラジウムブラック）の存在下で実施され得る。その反応は水素雰囲気下で約２〜約２４時間で達成することができる。
【００２５】
tert−ブチル基の脱保護は、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で実施され得る。その反応は、約１〜約２４時間の撹拌により達成することができる。
【００２６】
式（III）の化合物は、式（IV）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることにより製造し得る。
【００２７】
式（IV）の化合物の式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩との反応は標準的なペプチドカップリング条件にしたがって行われてもよい。
【００２８】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。
【００２９】
【化７】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは、前記で規定されたものと同じであり、Ｒ13はメチル、エチル、tert−ブチルおよびベンジルなどの水酸基保護基である。
【００３０】
式（IV）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００３１】
また、Ａが−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨ基である本発明の化合物は、式（VI）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることによって製造し得る。
【化８】
【００３２】
式（VI）の化合物の式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩との反応は、標準的なペプチドカップリング条件にしたがって実施されてもよい。
【００３３】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。ベンジル基の脱保護は、水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒（例えばパラジウム炭素またはパラジウムブラック）の存在下で行われてもよい。その反応は水素雰囲気下で約２〜約２４時間で達成することができる。
【００３４】
tert−ブトキシカルボニル基の脱保護は、塩酸もしくはトリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で行われてもよい。その反応は約１〜約２４時間の撹拌により達成することができる。
【００３５】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ13は前記で規定されたものと同じである。
【００３６】
式（VI）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００３７】
式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩は式（VII）の化合物を式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物またはその塩と反応させることによって得られてもよい。
【００３８】
その反応は、典型的には適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中でカップリング試薬（例えばペンタフルオロフェノール、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＤＭＡＰ／ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＭなど）の存在下で行われる。
【００３９】
【化９】
式中、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは前記で規定されたものと同じであり、Ｒ14はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリフェニルメチル基などのアミノ保護基である。
【００４０】
式（VII）のカルボン酸は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【００４１】
Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが０である式（VIIIa）の化合物は、式（Ｘ）の化合物をＹがアミンである式（XIa）の化合物とハロアルカン溶媒中で約４〜約２４時間反応させることにより得られてもよい。その後、その反応は還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて約２〜約２４時間で達成することができる。
【００４２】
Ｘが保護されたアミン、Ｗが炭素、ｎが０である式（VIIIa）の化合物は、Ｗがハロメチルである式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがハロゲンである式（XIa）の化合物から形成されたグリニャール試薬と反応させることによって得られてもよい。
【００４３】
Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが１である式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物は、Ｗがアミンである式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがホルミル（−ＣＨＯ）である式（XIa）の化合物と、アルコール溶媒中で約４〜約２４時間反応することによって得られてもよい。その後、その反応は還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて約２〜約２４時間で達成することができる。
【００４４】
そのほかの方法として、Ｘが水素、Ｗが窒素、ｎが１または２である式（VIIIa）（またはVIIIbまたはVIIIc）の化合物は、式（IX）の化合物またはその塩を、Ｙがハロメチルまたはハロエチルである式（XIa）（またはXIbまたはXIc）の化合物と反応させることによって得られてもよい。その反応は、典型的には適切な塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなど）の存在下、０〜１００℃で約２〜約２４時間行われる。
【００４５】
【化１０】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｑ、ＷおよびＸは、前記で規定されたものと同じであり、Ｙはアミン、ホルミル、ブロモ、ハロメチル、ハロエチル基であり、Ｒ15はtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基のようなアミノ保護基である。
【００４６】
式（IX）の化合物は、文献に記載された種々の方法のいずれかによって製造されてもよい。
【実施例】
【００４７】
以下に示す例は、本発明の実施態様を説明するが、いかなる点においても範囲を限定することを意図するものではない。
【００４８】
［一般手順Ｉ］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム１）
【化１１】
【００４９】
ステップ１−１：４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝１）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物１−a1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、２．５０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＯ、１．５５ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の添加前に４時間還流し、室温で２４時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で濃縮し、さらなる精製をせずに次のステップで用いられる淡黄色オイルとして表題の化合物を得た（３．７９ｇ、１００％）。
【００５０】
ステップ１−２：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝１）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１−a1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ブロモメチル、１．３７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３０ｇ、７５％）。
【００５１】
ステップ１−３：４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｃ、ｎ＝０）
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の化合物１−a2（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、３．００ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｂ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ2、１．５４ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ、１．１２ｅｑ）および酢酸（１．０２ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ、1.18ｅｑ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物を、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２．７０ｇ、６５％）。
【００５２】
ステップ２−１：４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−ｄ、ｎ＝１、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物１−c（ｎ＝１、３．７７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、４．００ｅｑ）を添加し、0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（３．１８ｍＬ、２２．２９ｍｍｏｌ、１．８０ｅｑ）をゆっくり添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルとして表題の化合物を得た（４．８２ｇ、８９％）。
【００５３】
ステップ２−２：４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１−d、ｎ＝０、Ｒ6＝Ｍｅ）
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の化合物１−ｃ（ｎ＝０、３．０４ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（５．２０ｍＬ、８３．５３ｍｍｏｌ、７．６０ｅｑ）および炭酸カリウム（１１．５５ｇ、８３．５６ｍｍｏｌ、７．６０ｅｑ）を添加した。室温で１８時間撹拌したのち、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．２０ｇ、３８％）。
【００５４】
ステップ３：（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１−ｅ）
化合物１−ｄ（４．８２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガス（gaseous hydrochloric acid）で飽和し、反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いられる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（４．１０ｇ、１００％）。
【００５５】
ステップ４：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１−ｆ）
ジクロロメタン中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、１．３４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−e（２．６０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．７７ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．３３ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌した。その混合物を、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２．９４ｇ、９２％）。
【００５６】
ステップ５：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１−ｇ）
化合物１−ｆ（２．９４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いられる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（２．５５ｇ、９８％）。
【００５７】
［一般手順II］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム２）
【化１２】
【００５８】
ステップ１：２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２−ｂ）
メタノール（１９０ｍＬ）中の化合物２−a（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、１０．００ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化カリウム（１０．１３ｇ、１５５．５８ｍｍｏｌ、３．１０ｅｑ）および炭酸アンモニウム（１４．１４ｇ、１５０．５６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）水溶液（１９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０時間還流したのち、メタノールを蒸発させ、Ｈ2Ｏから再結晶化し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色の固体を得た（８．４０ｇ、６２％）。
【００５９】
ステップ２：２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−１，３，８−トリカルボン酸トリ−tert−ブチルエステル（２−ｃ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２−ｂ（８．３４ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボネート（１６．９０ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０９６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）をゆっくり添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固したのち、その残渣をジクロロメタンで処理し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色固体として表題の化合物を得た（１４．５４ｇ、１００％）。
【００６０】
ステップ３：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（２−ｄ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物２−ｃ（０．５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）水溶液（４ｍＬ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（０．３２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）をゆっくりと添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄したのち、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ２．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色固体として表題の化合物を得た（０．５５ｇ、７１％）。
【００６１】
ステップ４：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−メチルエステル（２−ｅ）
アセトン（５０ｍＬ）中の化合物２−ｄ（０．９６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）および硫酸ジメチル（０．２６ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を添加した。１時間還流したのち炭酸カリウムは濾過により除去され、アセトンを蒸発させ乾固した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．９９ｇ、９９％）。
【００６２】
ステップ５：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−ジカルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｆ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２−ｅ（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．１０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．２０ｇ、８６％）。
【００６３】
ステップ６：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−クロロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｇ）
ベンゼン（２０ｍＬ）中の化合物２−ｆ（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化炭素（１５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加し、ついで４時間還流した。濾過により白色の固体を取り除いたのち、濾液を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．７６ｇ、７２％）。
【００６４】
ステップ７：４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２−ｈ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２−ｇ（０．７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および酢酸パラジウム（II）（０．０４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却したのち、ＴＨＦ溶液中の２−ｌ（Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、３．６６ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）をゆっくりと添加し、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（０．５７ｇ、７０％）。
【００６５】
ステップ８：［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２−ｉ）
化合物２−ｈ（１．２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで攪拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．９８ｇ、９５％）。
【００６６】
ステップ９：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２−ｊ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、０．４７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−ｉ（０．９２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．４７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．０４ｇ、９２％）。
【００６７】
ステップ１０：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（２−ｋ）
化合物２−ｊ（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．８８ｇ、９９％）。
【００６８】
［一般手順III］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成（スキーム３）
【化１３】
【００６９】
ステップ１：４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３−ｂ）
エタノール（１５０ｍＬ）中の化合物１−ａ1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、４．００ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ａ（Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、Ｙ＝ＣＨＯ、１．９２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（０．８３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の添加前に４時間還流し、さらに室温で２４時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。その混合物を真空下で濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる淡黄色のオイルとして表題の化合物を得た（５．３８ｇ、９６％）。
【００７０】
ステップ２：４−（ベンジルオキシカルボニル−フラン−２−イルメチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３−ｃ、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中の化合物３−ｂ（５．３０ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、４．００ｅｑ）を添加した。その反応混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル（４．８６ｍＬ、３４．０３ｍｍｏｌ、１．８９ｅｑ）をゆっくり添加したのち、室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の表題の化合物を得た（５．９６ｇ、７６％）。
【００７１】
ステップ３：フラン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（３−ｄ）
化合物３−ｃ（５．９６ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（５．００ｇ、９９％）。
【００７２】
ステップ４：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（３−ｅ）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物１−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、２．７５ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ｄ（５．００ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３．６３ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．７３ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（４．７1ｇ、７５％）。
【００７３】
ステップ５：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（３−ｆ）
化合物３−ｅ（４．７１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（４．１０ｇ、９９％）。
【００７４】
［一般手順IV］
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩の合成（スキーム４）
【化１４】
【００７５】
ステップ１−１：２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ピラン−４−オン（４−ｂ、Ｒ10＝ＯＭｅ）
１０％水酸化カリウム水溶液（１３２ｍＬ）中の化合物４−ａ（Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、３０．００ｇ、２１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。硫酸ジメチル（２２．１０ｍＬ、１．１１ｅｑ）をゆっくり添加し、室温で３０分撹拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、さらに５０分撹拌した。黄色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の表題の化合物を得た（２１．２９ｇ、６５％）。
【００７６】
ステップ１−２：５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−ピラン−４−オン（４−ｂ、Ｒ10＝ベンジルオキシ）
メタノール（２１１ｍＬ）中の化合物４−ａ（Ｒ9＝Ｒ11＝Ｈ、３０．００ｇ、２１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（９．３０ｇ、２３２．５０ｍＬ、１．１０ｅｑ）水溶液（２１ｍＬ）を添加した。塩化ベンジル（２７．００ｍＬ、２３４．６３ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を反応混合物に添加し、１７時間還流した。メタノールを真空下で濃縮したのち、残った固体をＨ2Ｏ（８５ｍＬ）およびメタノール（４３ｍＬ）で洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（３８．３８ｇ、７８％）。
【００７７】
ステップ２：２−クロロメチル−５−メトキシ−ピラン−４−オン（４−ｃ、Ｒ10＝ＯＭｅ）
塩化チオニル（１２．８０ｍＬ、１７５．４８ｍｍｏｌ、７．８１ｅｑ）中の化合物４−ｂ（３．５０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ヘキサンおよび酢酸エチルを反応混合物に添加し、沈殿物をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄し、黄色固体として表題の化合物を得た（３．５０ｇ、８９％）。
【００７８】
ステップ３：４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４−ｄ）
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の化合物１−ａ1（Ｒ15＝tert−ブトキシカルボニル、Ｘ＝Ｈ、２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４−ｃ（１．７５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５０ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を添加し、１７時間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（２．３４ｇ、６９％）。
【００７９】
ステップ４：４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−（２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４−ｅ、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物４−ｄ（２．１８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．２０ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ、２．３０ｅｑ）およびクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮したのち、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液および０．６Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固体として表題の化合物を得た（２．３３ｇ、７０％）。
【００８０】
ステップ５：（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩（４−ｆ）
化合物４−ｅ（２．２３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（１．９５ｇ、１００％）。
【００８１】
ステップ６：［１−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル（４−ｇ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ14＝tert−ブトキシカルボニル、０．７０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．４９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．７０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を８０分撹拌したのち、化合物４−ｆ（１．６４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．０６ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（１．１６ｇ、６１％）。
【００８２】
ステップ７：［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩（４−ｈ）
化合物４−ｇ（１．０８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスで飽和し、その反応混合物を出発原料がすべて消費されるまで撹拌した。その混合物を濃縮し、さらなる精製はせずに次のステップで用いる白色結晶性固体としてアミン塩酸塩を得た（０．９７ｇ、１００％）。
【００８３】
［一般手順Ｖ］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミドの合成（スキーム５）
【化１５】
【００８４】
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−３−シクロペンチルメチル−コハク酸tert−ブチルエステル（５−ｂ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物５−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝tert−ブチル、１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｇ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１、２．２８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（２．３４ｇ、８７％）。
【００８５】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［ベンジルオキシカルボニル−（４−メチル−ベンジル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−３−シクロペンチルメチル−コハク酸（５−ｃ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物５−ｂ（２．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄したのち、濃塩酸でｐＨ２に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮して白色固体として表題の化合物を得た（１．６５ｇ、９０％）。
【００８６】
ステップ３：｛１−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルバモイル−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５−ｄ）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物５−ｃ（１．５０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５４ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．４９ｇ、８５％）。
【００８７】
ステップ４：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミド（５−ｅ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物５−ｄ（１．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１８ｍｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、白色固体として表題の化合物を得た（０．６０ｇ、６８％）。
【００８８】
［一般手順VI］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミドの合成（スキーム６）
【化１６】
【００８９】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６−ｂ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１−ｇ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１、１．３４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（１．３９ｇ、８２％）。
【００９０】
ステップ２：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド（６−ｃ、Ｒ6＝Ｈ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物６−ｂ（１．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１８ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．４９ｇ、５６％）。
【００９１】
［一般手順VII］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミドの合成（スキーム７）
【化１７】
【００９２】
ステップ１：｛１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（７−ａ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．７０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２−ｋ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ、１．３５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．７０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、表題の化合物を得た（１．３３ｇ、７８％）。
【００９３】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド（７−ｂ、Ｘ＝ＮＨ2）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物７−ａ（１．２０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１７ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．４４ｇ、５２％）。
【００９４】
［一般手順VIII］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミドの合成（スキーム８）
【化１８】
【００９５】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル（８−ａ）
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、１．２６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３−ｆ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ、２．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．９５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、表題の化合物を得た（１．７５ｇ、５９％）。
【００９６】
ステップ２：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（８−ｂ、Ｒ6＝Ｈ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物８−ａ（１．７５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．２４ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．５５ｇ、４６％）。
【００９７】
［一般手順IX］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミドの合成（スキーム９）
【化１９】
【００９８】
ステップ１：（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イル）−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル（９−ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル、０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加した。その混合物を６０分撹拌した後、化合物４−ｈ（Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｏ、０．８９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。その反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ2Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の表題の化合物を得た（０．６３ｇ、５９％）。
【００９９】
ステップ２：（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（９−ｂ、Ｒ6＝Ｈ）
酢酸（９ｍＬ）中の化合物９−ａ（０．６１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（０．６５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、１４．００ｅｑ）を添加した。その混合物を室温で１７時間撹拌した。不溶性物質を濾過により除いたのち、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．３９ｇ、７９％）。
【０１００】
ステップ３：（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド（９−ｃ）
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物９−ｂ（０．２９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％パラジウム炭（０．１３ｇ）を添加した。水素のバルーンを反応混合物のうえに設置し、２時間撹拌した。その炭を濾過によって除き、濾液を濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィーィにより精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た（０．１９ｇ、７７％）。
【０１０１】
［実施例１］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ1−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−Ｎ4−ヒドロキシ−コハク酸アミド
【０１０２】
【化２０】
表題の化合物は、（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−コハク酸 ４−tert−ブチルエステル ５−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝tert−ブチル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順Ｖにしたがって製造された。
【０１０３】
［実施例２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２１】
【０１０４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０５】
［実施例３］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２２】
【０１０６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０７】
［実施例４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２３】
【０１０８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１０９】
［実施例５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−プロピオンアミド
【化２４】
【０１１０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１１】
［実施例６］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−ホルミル｝−プロピオンアミド
【化２５】
【０１１２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１３】
［実施例７］
４−［（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステル
【化２６】
【０１１４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−（｛［１−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１５】
［実施例８］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−アセチルアミノ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２７】
【０１１６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−（アセチルアミノ−ベンジル）−［１−（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１７】
［実施例９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２８】
【０１１８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｎ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１１９】
［実施例１０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化２９】
【０１２０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２１】
［実施例１１］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３０】
【０１２２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジメチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２３】
［実施例１２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３１】
【０１２４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２５】
［実施例１３］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３２】
【０１２６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ8＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ9＝Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２７】
［実施例１４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３３】
【０１２８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝１）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１２９】
［実施例１５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３４】
【０１３０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン 塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３１】
［実施例１６］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−シアノ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）プロピオンアミド
【化３５】
【０１３２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾニトリル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３３】
［実施例１７］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３６】
【０１３４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン 塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＣＮ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３５】
［実施例１８］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（４−ｐ−トリルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化３７】
【０１３６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（４−ｐ−トリルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３７】
［実施例１９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−プロピオンアミド
【化３８】
【０１３８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１３９】
［実施例２０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−ホルミル｝−プロピオンアミド
【化３９】
【０１４０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＨ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４１】
［実施例２１］
４−（１−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル
【化４０】
【０１４２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および４−［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−安息香酸ジメチルエステル塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４３】
［実施例２２］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４１】
【０１４４】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−［４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ6＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４５】
［実施例２３］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４２】
【０１４６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４７】
［実施例２４］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４３】
【０１４８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ8＝Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１４９】
［実施例２５］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４４】
【０１５０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン塩酸塩 １−ｇ（一般手順Ｉから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝Ｒ8＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ9＝Ｆ、Ｒ10＝モルホリニル、Ｑ＝Ｃ、ｎ＝０）から一般手順VIにしたがって製造された。
【０１５１】
［実施例２６］
（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４５】
【０１５２】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ２−ｋ（一般手順IIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ8＝Ｒ9＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｈ、Ｒ10＝Ｆ、Ｑ＝Ｃ、Ｘ＝ＮＨＣｂｚ）から一般手順VIIにしたがって製造された。
【０１５３】
［実施例２７］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４６】
【０１５４】
表題の化合物は（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ３−ｆ（一般手順IIIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順VIIIにしたがって製造された。
【０１５５】
［実施例２８］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−｛４−［（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−プロピオンアミド
【化４７】
【０１５６】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 ３−ｆ（一般手順IIIから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝ベンジルオキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ10＝Ｒ11＝Ｒ12＝Ｘ＝Ｈ、Ｑ＝Ｎ）から一般手順VIIIにしたがって製造された。
【０１５７】
［実施例２９］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４８】
【０１５８】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩 ４−ｈ（一般手順IVから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＭｅ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順IXにしたがって製造された。
【０１５９】
［実施例３０］
（Ｒ）−２−シクロペンチルメチル−３−（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−｛４−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−プロピオンアミド
【化４９】
【０１６０】
表題の化合物は、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ−ホルミル−アミノ）−２−シクロペンチルメチル−プロピオン酸 ６−ａ（Ｒ2＝シクロペンチルメチル、Ｒ13＝ベンジル）および［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−（５−ベンジルオキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−カルバミン酸２，２，２−トリクロロ−エチルエステル塩酸塩 ４−ｈ（一般手順IVから製造される。Ｒ3＝tert−ブチル、Ｒ6＝２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、Ｒ9＝Ｒ11＝Ｘ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＢｎ、Ｑ＝Ｏ）から一般手順IXにしたがって製造された。
【０１６１】
実験例
１．酵素活性試験
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）についてＰＤＦ酵素の活性を、ＰＤＦ／ＦＤＨ共役アッセイを用いて測定した。この共役アッセイでは、ＰＤＦによりその基質であるホルミル−メチオニン−アラニン−セリン（ｆＭＡＳ）から放出されたギ酸（formate）が、共役酵素、ギ酸デヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）により酸化され、ＮＡＤ+１分子をＮＡＤＨに還元し、これが３４０ｎｍでの吸収により測定される。
【０１６２】
いくつかの実施例の化合物のＩＣ50（ｎＭ）を表１に示す。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】
２．抗菌作用試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣｓ）は９６穴プレートで微量希釈法を用いて測定した。実施例の化合物をそれぞれジメチルスルホキシドに２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、使用するまで４℃で保存した。それらをミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）に希釈し、ＭＩＣ測定に使用した。テストした濃度範囲は、二倍希釈法を用いて６４〜０．００６２５ｇ／ｍＬ最終濃度とした。プレートを３７℃でインキュベートし、ＭＩＣは細菌を２４時間インキュベートしたのちに記録した。ＭＩＣはインキュベーション後に可視的な増殖を生じさせない化合物の最低濃度として定義された。
【０１６５】
リネゾリドおよびバンコマイシンはそれぞれ標準抗生物質として使用した。
【０１６６】
実施例のいくつかの化合物の結果を表２に示す。
【０１６７】
【表２】
【０１６８】
３．急性毒性
本発明の化合物の医薬としての有用性を証明するために本発明者らはマウスにおいて急性毒性試験を行った。
【０１６９】
実施例５、１７および２２の化合物の急性毒性は、ＩＣＲマウスのいくつかの群を用いて試験された、各６個体。４０００ｍｇ／ｋｇ用量の該医薬をそれぞれ、各群のマウスに経口投与し、投与後１４日間体重変化と死亡について観察した。
【０１７０】
実施例の化合物の結果を表３に示す。
【０１７１】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩：
【化１】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニル、またはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化２】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロまたはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチル、Ｒ3がtert−ブチル、イソプロピル、フェニルまたはベンジル、Ｗが炭素または窒素、Ｘが水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｒ6が水素、メチルまたはエチル、ｎが０または１または２、Ｑが炭素または窒素または酸素、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはモルホリニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＮ（ＣＨＯ）ＯＨ、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチル、Ｒ3がtert−ブチル、イソプロピル、フェニルまたはベンジル、Ｗが炭素または窒素、Ｘが水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｒ6が水素、メチルまたはエチル、ｎが０または１または２、Ｑが炭素または窒素または酸素、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはモルホリニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式（III）の化合物をヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後Ｎ−および/またはＯ−保護基を除去することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法：
【化３】
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＷおよびＸは請求項１において規定されたものと同じである。
【請求項５】
請求項４記載の式（III）の化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法：
【化４】
【請求項６】
式（VI）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させ、その後、Ｎ−またはＯ−保護基を除去することを含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法：
【化５】
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは請求項１において規定されたものと同じである。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む抗細菌組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、そのラセミ混合物、光学異性体およびジアステレオ異性体のすべて、またはその薬学的に許容され得る塩：
【化１】
式中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨまたは−Ｎ（ＣＨＯ）ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ1は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ4-6シクロアルキル、ハロゲンまたは水酸基を表し；
Ｒ2は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、窒素もしくは酸素を含むＣ4-6へテロ環、またはベンジル基を表し；
Ｒ3は水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-6アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ2-6アルケニル、Ｃ4-6シクロアルキル、フェニル、またはベンジル基を表し；
Ｘは水素またはＮＲ4Ｒ5を表し；
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基を表し；
Ｗは炭素または窒素を表し；
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または式（IIa）または（IIb）または（IIc）：
【化２】
式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ1-3アルキルアミン、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6ヘテロ環、Ｃ1-3アルコキシル、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、ヒドロキシ、アミド、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、ハロゲン置換Ｃ1-3アルキル、シアノ、ニトロまたはモルホリニル基である
の基を表し；
Ｑは炭素または窒素または酸素を表し；
ｎは０または１または２である。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチル、Ｒ3がtert−ブチル、イソプロピル、フェニルまたはベンジル、Ｗが炭素または窒素、Ｘが水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｒ6が水素、メチルまたはエチル、ｎが０または１または２、Ｑが炭素または窒素または酸素、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはモルホリニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＡがＮ（ＣＨＯ）ＯＨ、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジルまたはシクロペンチルメチル、Ｒ3がtert−ブチル、イソプロピル、フェニルまたはベンジル、Ｗが炭素または窒素、Ｘが水素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｒ6が水素、メチルまたはエチル、ｎが０または１または２、Ｑが炭素または窒素または酸素、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｍｅ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロまたはモルホリニルである化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式（III）の化合物をヒドロキシルアミンまたはＮ−および/またはＯ−保護ヒドロキシルアミンと反応させ、その後Ｎ−および/またはＯ−保護基を除去することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法：
【化３】
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、ＷおよびＸは請求項１において規定されたものと同じである。
【請求項５】
請求項４記載の式（III）の化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させることを含む方法：
【化４】
【請求項６】
式（VI）の化合物を式（Ｖa）（またはＶbまたはＶc）の化合物またはその塩と反応させ、その後、Ｎ−またはＯ−保護基を除去することを含む式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法：
【化５】
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｑ、Ｗ、Ｘおよびｎは請求項１において規定されたものと同じである。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む抗細菌組成物。
【公表番号】特表２０１１−５１６３９９（Ｐ２０１１−５１６３９９Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１１０８（Ｐ２０１０−５１１１０８）
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３１０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５００８９
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３３４６９７）イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月４日（２００８．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００３１０９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５００８９
【国際公開日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【出願人】（５０９３３４６９７）イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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